Гетероциклизация N-(2-гетерил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот под действием диазосоединений

Гаврилова, Наталья Евгеньевна

Гетероциклизация N-(2-гетерил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот под действием диазосоединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Гаврилова, Наталья Евгеньевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Пермь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2004 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Гетероциклизация N-(2-гетерил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот под действием диазосоединений»

Автореферат диссертации на тему "Гетероциклизация N-(2-гетерил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот под действием диазосоединений"

На правах рукописи

ГАВРИЛОВА Наталья Евгеньевна

ГЕТЕЮЦИКЛИЗАЦИЯ Ы-(2-ГЕТЕРИЛ)АМИДОВ 4-АРИЛ-2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-2-БУТЕНОВЫХ КИСЛОТ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ДИАЗОСОЕДИНЕНИЙ

(02.00.03-органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь 2004

Работа выполнена в НИИ вакцин и сыворток при ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "БИОМЕД"

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Залесов Владимир Васильевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Масливец Андрей Николаевич кандидат химических наук, доцент Петриченко Василий Михайлович

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный университет

Защита состоится « 27 » апреля 2004 г в 4Ь часов на заседании специализированного совета Д 212.189.04 в Пермском государственном университете по адресу: 614990, г. Пермь ГСП, ул. Букирева, 15, ПермГУ, в зале заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.

Автореферат разослан марта 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

И.В. Петухов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы/ Одной из фундаментальных задач препаративной органической химии • является синтез гетероциклических соединений и конденсированных гетероциклических систем, имеющих практическое применение в качестве биологически активных соединений или структурных блоков для построения гетероциклических ансамблей. С этой точки зрения, значительный интерес представляют, первичные ^(2-гетерил)амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (АПК), имеющие атом азота в а-положении гетеро-цикла. Амиды подобного строения представляют широкие возможности для синтеза гетероциклических соединений в реакциях с диазоалканами. В зависимости от активности диазоалкана возможно протекание О-алкилирования по енольному гидроксилу в положении 2, образование производных оксирана в результате реакции диазоалкана по карбонильной группе С4=О или производных пиразола в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения диазоалкана по кратной связи С^^. Кроме того, под действием диазоалкана N-(2-пиридил)амиды АПК могут внутримолекулярно циклизоваться в производные имидазо[1,2-а]пиридинов. При столь различных направлениях реакции гетери-ламидов АПК с диазоалканами несомненно актуальным является целенаправленный синтез гетероциклов за счет варьирования условий реакций и заместителей в арильной и гетерильной частях карбонильного субстрата, а так же за счет нуклеофильности используемого диазонуклеофила.

Цель работы. Определение закономерностей гетероциклизации N-(2-гетерил)амидов. 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот под действием диазосоединений. Для этого должны быть решены следующие задачи:

1. Разработаны методы синтеза ^(2-гетерил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, имеющих атом азота в а-положении гетеро-цикла.

2. Исследовано взаимодействие ^(2-гетерил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с диазометаном, диазоэтаном, диарилдиазоме-танами, 9-диазофлуореном.

3. Определены основные направления протекания реакций и изучены особенности строения ациклических и гетероциклических продуктов реакции.

Научная новизна. Исследовано взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов (АФД) с 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазолом и показано, что он, в отличие от реакции с 2-амино-5-этилмеркапто-1,3,4-тиадиазолом, реагирует лишь в условиях термического декарбонилирования АФД с образованием К-[2-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)]амидов З-ярил-Уоутпропяпппы* кислот.

Установлено влияние заместителей в гетерильной части N-[5(6)^-2-пиридил)]амидов АПК на протекание реакции с диазосоединениями. Введение СН3-группы в пиридиновое кольцо не снижает реакционной способности пири-диламидов АПК по отношению к диазосоединениям, но помимо гетероцикли-зации в имидазо[1,2-а]пиридины реализуется второе реакционное направление с образованием производных пиразола. Напротив, введение атома брома в пиридиновое кольцо инактивирует пиридиламиды АПК в реакциях с диазосоеди-нениями и взаимодействие протекает только с диазометаном и диазоэтаном с преимущественным образованием О-алкильных производных N-(2-пиридил)амидов АПК.

Показано, что №(5-Я-2-тиазолил)амиды АПК, подобно N-(5-^2-пиридил)амидам АПК, внутримолекулярно циклизуются в производные имида-зо[2,1-в]тиазолов, но только под действием диазометана и диазоэтана, с последующим О-алкилированием енольного гидроксила.

№[2-(5-МерКапто-1,3,4-тиадиазолил)]амиды З-арил-З-оксопропановых кислот взаимодействуют со всеми изученными диазоалканами с образованием 8-алкильных производных, а гетероциклизации не подвергаются.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее: №(5-Я-2-тиазолил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, №[2-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)]амидов З-арил-З-оксопропановых кислот, №[2-(5-этилмеркапто-1,3,4-тиадиазолил)]амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, 3-ароилметил-2,3-дигидро-3-(4-бромфенил)фенилметокси-2-оксоимидазо[1,2-а]пиридинов, 3-(2-гидрокси-2-фенилэтенил)-2,3-дигидро-5-метил-3-дифенилметокси-2-оксоимидазо[1,2-а]пи-ридина, 3-ароилметил-2,3-дигидро-2-оксо-3-(9-флуоренилметокси)имидазо[ 1,2-а]пиридинов, гидрохлоридов 3-алкокси-3-(2-арил-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-2-оксоимидазо[1,2-а]пиридинов, N-(2-пиридил)амиды 4-арил-2-диарил-метиленгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот, ^2-пиридил)амиды 4-арил-2-флуоренилиденгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот, 5-(2-арил-2-метокси-этенил)-5,6-дигидро-5-метокси-6-оксоимидазо[2,1-Ь]тиазолов, №[2-(5-алкил-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)]амидов З-арил-3-оксопропановых кислот.

У вновь синтезированных соединений 5-(2-фенил-2-метоксиэтенил)-5,6-дигидро-5-метокси-6-оксоимидазо[2,1-Ь]тиазола и 5-(2-(4-хлорфенил)-2-метоксиэтенил)-5,6-дигидро-5-метокси-6-оксоимидазо[2,1-Ь]тиазола обнаружена анальгетическая активность на уровне контроля - вольтарена, а 5-(2-(4-хлорфенил)-2-метоксиэтенил)-5,6-дигидро-5-метокси-6-оксоимидазо[2,1-Ь]тиа-зол имеет средне выраженную противовоспалительную активность.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 статьи в центральной печати и 7 работ в материалах конференций.

Апробация. Результаты работы доложены на Всероссийской научной конференции, посвященной 95-летию Уфимского НИИВС им. И.И. Мечникова Государственного унитарного предприятия "Иммунопрепарат" "Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов" (Уфа, 2000), на Международной научной конференции "Перспективы развития естественных наук в высшей школе" (Пермь, 2001), на Молодежной научной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2001), на конференции "Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений" (Москва, 2001), на Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2001), 13-ой Международной конференции по химии соединений фосфора, на 4-ом Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийор-ганических соединений (Санкт-Петербург, 2002).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 115 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 13 таблиц. Список литературы включает 100 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Основное содержание работы. Глава 1. Методы синтеза производных 2-оксо- и З-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридинов и их строение.

Литературный обзор, на основании которого сделан выбор объекта исследования.

Глава 2. Обсуждение экспериментальных результатов.

2.1. Синтез ^(2-гетерил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.

Синтез исходных №[5(6)^-2-пиридил]амидов и тиазолил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот был осуществлен по известной методике. Соединения (IV д, е) получены впервые.

IVa-e Ila-c

II: R=H, Аг-СбНз (а), 4-CH:AH4 (б), 4-СН3ОСбН4 (в), 4-С1СбН4 (г), 4-Вг-С6Н4 (д), г^ЧСНзЬСбНз (е); R=6-CH3, Аг=С6Н} (ж), 4-СН3СбН4 (з), 4-С2Н3ОСбН4 (и), 4-С1С6Н4 (к). 2,4-(СНз)2С6Нз (л); R=5-Br, АгКГ6Н3 (м), 4-СН3ОС6Н4 (н), 4-С2Н,ОСбН4 (о), 4-С1СЛ (п), 4-ВгОД (р), 4-РСбН4 (с). IV: R'=H, Ar=C6H5 (а), 4-СН3ОС6Н4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 4-ВтСбН, (г); R'=N02, Аг=С6Н5 (д); R'=UHKno-C3H5, Аг=4-СН3ОСбН4 (е).

При взаимодействии 2,3-дигидро-5-фенил-2,3-фурандиона (ФФД) (I а) с 2-амино-4-метилпиримидином в подобных условиях образуется 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеноат 4-метилпиримидинаммония (III а). Соль (III а) была получена прямым взаимодействием 2-амино-4-метилпиримидина с 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-/-2-бутеновой кислотой (ВПК).

2.2. Синтез ^[2-(5-меркапто-1.3.4-тиадиазолил)]амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, N-[2-(5-меркапто-1.3.4-тиадиазолил)]амидов 3-

арил-3-оксопропановых_кислот._N- [2 - (5 -этилмеркапто-1.3.4-

тиадиазолил)1амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновой кислоты.

При кипячении ФФД (I а) с 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадитазолом при соотношении регентов 1:1 в среде хлороформа был выделен №[2-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (V)

(выход 2%), который в растворе ОМБО-«^ по данным спектра ЯМР 'Н существует в двух формах А и Б с соотношением 4:1.

В более жестких условиях - кипячение в течение 1 часа в среде бензола 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазол реагирует с АФД (I а-в, д) с образованием N [2-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)]амидов З-арил-3-оксопропановых кислот (VI а-г), которые в растворах DMSO-d6 по данным спектров ЯМР 'Н существуют в двух формах В и Г с соотношением 4:3.

Образование соединений (VI а-г) объясняется взаимодействием 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола не с фурандионами, а с ароилкетенами, которые образуются при термическом декарбонилировании фурандионов и ароилацили-руют гетериламин по первичной аминогруппе.

Реакция АФД (I а, в, д) с 2-амино-5-этилмеркаито-1,3,4-тиадиазолом при соотношении реагентов 1:1 в среде хлороформа при 20-25°С завершается образованием ^[2-(5-этилмеркапто-1,3,4-тиадиазолил)]амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (VII а-в), которые в растворах 0М50-<1б по данным спектров ЯМР существуют в двух формах Д и Е с соотношением 1:6.

n-n

¡4A,

п H2N^S^SC2H5

n-RC6H4

ЛЛо

I а-в, д

chci3

-rc6h4

VII а-в

НЛА

87-93%

sc2h5

n-RC^

ifVU н íf TW

o o

o. Ó л

Форма E

Форма Д VII: R=H (а), СН,0 (б), CI (в).

2.3. Взаимодействие диазосоединений с ^[5(6)^-2-пиридил]амидами 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.

Реакции №[5(6)^-2-пиридил]амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с диазометаном и диазоэтаном протекают в нескольких направлениях, а состав и стабильность образующихся соединений зависят от характера заместителей в арильной и гетерильной частях молекулы.

В реакции №(2-пиридил)амидов АПК (II а-е) с диазометаном образуются преимущественно имидазо[1,2-а]пиридины (VIII а-е) с выходами до 50%. Соединения (VIII е-з) получены впервые.

Образование имидазо[1,2-а]пиридинов начинается, по-видимому, с про-тонирования диазоалкана атомом водорода енольного гидроксила и перегруппировки 2-пиридиламидного фрагмента в пиридонимидный с образованием интермедиата (И1). Образование имидазольного цикла сопровождается разрушением кратной связи С(2)=С(3), элиминированием азота и миграцией атома водорода к углеродному атому С(з).

При взаимодействии М-(5-бром-2-пиридил)амидов АПК (II м, н, п, р) с диазометаном и диазоэтаном по данным ТСХ в реакционной смеси присутствуют имидазо[1,2-а]пиридины, но выделить их не удается. В качестве основных продуктов реакции были получены О-алкильные производные амидов - N-(5-бром-2-пиридил)амиды 2-алкокси-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот (ГХ б-ж).

•М Им,н,п,р К ^СН2Я2 IX б-ж

11-61%

IX: Я^Я^Н, Я=Н (б), СН30 (в), С1 (г), Вг (д); Я^СНз, К=Н (е), СНэО (ж).

При введении метальной группы в пиридиновое кольцо М-(6-метил-2-пиридил)амиды АПК (II ж, и) в реакции с диазометаном и диазоэтаном образуют имидазо[1,2-а]пиридины (VIII ж, з), но с меньшим выходом. В этой же реакции удается выделить продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения диазо-метана или диазоэтана по кратной связи С2=С3 амидов (II ж, и) - М-(6-метил-2-пиридил)амид 3-бензоил-4-гидроксипиразол-4-карбоновой кислоты (X а) иМ-(6-метил-2-пиридил)амиды 3-ароил-5-метилпиразол-4-карбоновой кислоты (X б, в) соответственно.

Образование пиразолов (IX а-в) начинается с 1,3-диполярного циклопри-соединения диазоалкана по связи С2=С3 амидов (II ж, и). В случае пиразолов (IX б, в) реакция завершается элиминированием воды или этанола от интерме-диата И2.

В реакции ^(6-метил-2-пиридил)амида БПК (И л) с диазометаном образуется исключительно продукт О-метилирования - ^(6-метил-2-пиридил)амид 4-(2,4-диметилфенил)-2-метокси-4-оксо-2-бутеновой кислоты (IX а).

В результате взаимодействия ^[5(6)^-2-пиридил]амидов АПК (II а, б, д, з) с дифенилдиазометаном и (4-бромфенил)фенилдиазометаном в среде толуола при 25°С или при нагревании образуются З-диарилметокси-З-ароилметил-2,3-дигидро-2-оксоимидазо[1,2-а]пиридины (XI а-г) и 3-(4-бромфенил)фенилметокси-3-ароилметил-2,3-дигидро-2-оксоимидазо[1,2-а]пи-ридины (XI д-ж).

32-69%

XI: Я'=Я2=Н, Я=Н (а), СН3 (б), Вг (в); Я=Я'=СН3, Я^Н (г); Я^Вг, К'=П; Я=Н (д), СН3 (е); Я=Я'=СН3 (ж).

^(5-Бром-2-пиридил)амиды АПК (II м-п) не вступают во взаимодействие с дифенилдиазометаном и (4-бромфенил)фенилдиазометаном даже при длительном нагревании.

В результате реакции ^(6-метил-2-пиридил)амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (И ж) с дифенилдиазометаном был получен 3-(2-гидрокси-2-фенилэтенил)-2,3-дигидро-5-метил-2-оксо-3-дифенилметоксиими-дазо[1,2-а] пиридин (XII).

XII

62%

При взаимодействии ^(2-пиридил)амида БПК (II а) с (4-бромфенил)фенилдиазомета1юм из смеси продуктов был выделен N-(2-пиридил)амид 2-(4-бромфенил)фенилметиленгидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (XIII г).

Образование соединения (XIII г) объясняется взаимодействием амида (II а) с гидразоном фенил(4-бромфенил)кетона, всегда присутствующим в минимальных количествах в растворах диазосоединения в тех случаях, когда его получают окислением гидразона фенил(4-бромфенил)кетона желтой окисью ртути.

Для подтверждения строения соединения (XIII г), а так же установления методом ТСХ контроля наличия или отсутствия в реакционных смесях соединений подобной структуры, взаимодействием ^[5(6)^'-2-пиридил]амидов АПК (И а, ж, з) с гидразоном бензофенона и гидразоном фенил(4-бромфенил)кетона в толуоле при нагревании были синтезированы N-(6-^-2-пиридил)амиды 4-арил-2-диарилметиленгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот (XIII а-д).

По данным спектров ЯМР 'Н в растворе DMSO-d6 соединение (XIII б) характеризуется одним набором сигналов протонов, принадлежащим кетоенгид-разинной /-форме (/-КЕГ), соединение (XIII г) двумя группами сигналов, принадлежащие /-КЕГ- и Е-КЕГ-формам, соединения (XIII а, в) характеризуются тремя группами сигналов протонов, принадлежащие - кетогидразонной КГ), /-КЕГ- и Е-КЕГ-формам.

№(5-Бром-2-пиридил)амиды АПК (II м, н, п) в условиях реакции не вступают во взаимодействие с гидразоном бензофенона и гидразоном фенил(4-бромфенил)кетоном даже при длительном кипячении.

Взаимодействием №(2-пиридил)амидов АПК (II а, в) с гидразоном 9-флуоренона при кипячении в толуоле в течение 36 часов были синтезированы №(2-пиридил)амиды 4-арил-4-оксо-2-флуоренилиденщдразино-2-бутеновых кислот (XIV а, б).

NN42

*. тт^* II о о • »»' XI

ЧН" II а, в XIV: Я=Н (а), СНэО (б).

48-51%

XIV а, б

Установлено, что 9-диазофлуоренон взаимодействует с N-(2-пиридил)амидами АПК (II а, в) при нагревании в толуоле в течение 72 ч с образованием продуктов внутримолекулярной циклизации 3-ароилметил-2,3-ди-гидро-2-оксо-3-(9-флуоренилметокси)имидазо[1,2-а]пиридинов (XV а, б).

Поскольку имидазо[1,2-а]пиридины являются потенциально биологически активными соединениями, нами предпринята попытка синтезировать водорастворимые соли имидазопиридинов. Изучено взаимодействие имидазо[1,2-а]пиридинов (VIII а, б, г-е, XI а, XII) с концентрированной хлороводородной кислотой и установлено, что имидазопиридины (VIII а, б, г-е) гладко образуют гидрохлориды 3-алкокси-3-(2-арил-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-2-оксоимидазо[1,2-а]пиридина (XVI а-д).

XVI: Я'^Н, Я=Н (а), СН3 (б), С1 (в), Вг (г); К=Я1=СН3 (д).

Напротив, имидазо[1,2-а]пиридины (X а, XI) под действием хлороводородной кислоты дециклизуются с образованием гидрохлоридов N-(2-пиридил)амида БПК (XVII а) и ^(6-метил-2-пиридил)амида БПК (XVII б) соответственно.

Поскольку, при взаимодействии ^[5(6)^-2-пиридил]амидов АПК (II) с диазоалканами наряду с циклизацией в имидазо[1,2-а]пиридины в большинстве случаев протекает конкурентная реакция О-алкилирования енольного гидро-ксила, нами предпринята попытка инактивировать данный реакционный центр. С этой целью, взаимодействием ^(5-^-2-пиридил)амидов АПК (II а, м, р) с дихлоридом меди в среде этанола были получены бис{3-арил-1-^-(2-пиридил-5^1)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}меди (II) (XVIII а-в).

XVIII: Я=Н (а); К'=Вг, Я=СН30 (б), Р (в)

Нами установлено, что медные соли (XVIII а-в) в реакцию с диазомета-ном и диазоэтаном не вступают, по-видимому, по причине плохой растворимости в реакционной смеси.

2.4. Взаимодействие диазоалканов с Н-С5-К|-2-тиазолил')амидами 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.

Нами изучено взаимодействие №(5-Я'-2-тиазолил)амидов АПК (IV а, в-д) с диазометаном и установлено, что в результате реакции в среде бензол-эфир при 0-5°С и соотношении реагентов 1:4 образуются 5-(2-арил-2-метоксиэтенил)-5-метокси-6-оксо-5,6-дигидроимидазо[2,1 -Ь]тиазолы (XIX а-г).

XIX: Я'=Н, Я=Н (а), С1 (б), Вг (в); Я=Н, яЧГОг (г). " К'

Механизм данной реакции требует специального изучения, но можно предположить, что образование соединений (XIX а-г) протекает через интерме-диат (Из). Последний образуется, по-видимому, в результате протонирования диазометана атомом водорода енольного гидроксила гетериламида и перегруппировки амидного фрагмента в свой имидный гетероаналог. Интермедиат (Из) может внутримолекулярно циклизоваться, за счет атаки внутреннего NH-нуклеофила на электрофильный атом углерода С2 кратной связи С2=С3 с элиминированием азота и образованием интермедиата (И4) Енолизация последнего приводит к образованию интермедиата (Из), который О-метилируется избытком диазометана до имидазо[2,1-в]тиазола (XIX а-г).

При взаимодействии №(2-тиазолил)амидов АПК (IV а, в) с диазоэтаном в условиях, подобных реакции с диазометаном, были выделены 5-(2-гидрокси-2-фенилэтенил)-5,6-дигидро-6-оксо-5-этоксиимидазо[2,1-b]тиазол (XX) и N-(2-тиазолил)амид 3-(3-хпорбензоил)-5-метилпиразол-4-карбоновой кислоты (XXI).

С2Н\ О

ОН О II

•■.Н'

я'=н, С2Н5.

IV а, в

-ы,

.С6н

26%

-я'он

п-С1С6Н^

0 XXI 0 _

Б" 29%

В реакции N-(2-тиазолил)амида БПК (IV а) с диазоэтаном помимо имида-зо[2,1-b]тиазола (XX) нам удалось выделить ^2-тиазолил)амид 4-оксо-4-фенил-2-этокси-2-бутеновой кислоты (XXII).

Нами изучено взаимодействие №(2-тиазолил)амида БПК (IV а) с дифе-нилдиазометаном в среде толуола при кипячении в течение 48 часов. В результате реакции был выделен продукт [1,3] сигматропной перегруппировки - N-(2-тиазолил)амид 3-дифенилметил-2,4-диоксо-4-фенилбутановой кислоты (XXIII). Ранее образование С3-дифенилметильных производных наблюдалось при взаимодействии ариламидов АПК с дифенилдиазометаном.

2.5. Взаимодействие диазоалканов с К-[2-(5-меркапто-1.3.4-тиадиазолил)]ами-дами З-арил-З-оксопропановых кислот.

Установлено. что в результате реакции тиадиазолиламидов ароилуксус-ных кислот (VI а-г) с диазометаном и диазоэтаном при соотношении реагентов 1:4 в среде бензол-5-эфир при 0-5°С образуются ^[2-(5-метилмеркапто-1.3.4-тиадиазолил)]амиды З-арил-3-оксопропановых кислот (XXIV а-г) и №[2-(5-этилмеркапто-1.3.4-тиадиазолил)]амид 3-(4-хлорфенил)-3-оксопропановой кислоты (XXIV д) соответственно. Амиды (XXIV а-е) с избытком диазосоедине-ния в реакцию не вступают.

IV: Я'Ч^Н,Я=Н(а),СН3(б),СН30(в), С1 (г); Яг=С1, Я'=Н,Я^СНзЫ,

В результате реакции К-[2-(5-меркапто-1.3.4-тиадиазолил)]амида 3-оксо-3-фенилпропановой кислоты (VI а) с дифенилдиазометаном в среде толуола при кипячении в течение 1 часа образуется К-[2-(5-дифенилметилмеркапто-1.3.4-тиадиазолил)]амид 3-оксо-3-фенилпропановой кислоты (XXIV е). 2.6. Биологическая активность синтезированных соединений.

Ряд синтезированных соединений был подвергнут биологическим испытаниям. Имидазо[2.1-в]тиазолы (XIX а. б) обладают анальгетической активностью; сравнимой с активностью контроля - вольтарена. а соединение (XIX б) имеет средне выраженную противовоспалительную активность.

ВЫВОДЫ

1. Установлено. что в отличие от взаимодействия 5-арил-2.3-дигидро-2.3-фурандионов (АФД) с 2-амино-5-Я-тиазолами и 2-амино-5-этилмеркапто-1.3.4-

тиадиазолом, приводящего к соответствующим ^(2-гетерил)амидам 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновой кислоты, реакция АФД с 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазолом при кипячении в бензоле заканчивается образованием N-[2-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)]амидов З-арил-3-оксопропановой кислоты.

2. Определены основные направления взаимодействия N-[5(6)-R-2-пиридил]амидов АПК с диазометаном, диазоэтаном, дифенилдиазометаном, (4-бромфенил)фенилдиазометаном, 9-диазофлуореном и установлено, что в результате реакции образуются от 3 до 9 продуктов, из которых удается выделить наиболее термодинамически устойчивые: производные имидазо[1,2-а]пиридина, О-алкильные производные, 3,4-дизамещенные производные пиразола.

3. Установлено, что ^(2-пиридил)амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновой кислоты реагируют со всеми изученными диазосоединениями с преимущественным образованием производных имидазо[1,2-а]пиридинов, а в случае ^(6-метил-2-пиридил)амидов АПК наряду с имидазопиридинами образуются продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения диазоалканов по кратной связи С2=С3 - 3,4-дизамещенные производные пиразола. N-(5-БpoM-2-пиридил)амиды АПК реагируют только с диазометаном и диазоэтаном с пре-имущественым образованием О-алкильных производных Ы-(5-бром-2-пиридил)амидов АПК.

4. Показано, что ^(5^-2-тиазолил)амиды АПК реагируют с диазомета-ном, диазоэтаном и при нагревании с дифенилдиазометаном с образованием продуктов внутримолекулярной циклизации - производных имидазо[2,1-в]тиазолов.

5. Установлено, что в реакциях N-[2-(5-MepKaптo-l,3,4-тиадиазолил)]амидов З-арил-3-оксопропановых кислот с диазоалканами основными и единственными продуктами реакции являются S-алкильные производные амидов.

6. Синтезировано 66 новых, не описанных ранее в литературе соединений, структура которых подтверждена данными спектров УФ, ИК ЯМР JH, a так же данными хромато-масс спектрометрии, индивидуальность - данными

тех.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Гаврилова Н.Е., Глебова Е.А., Залесов В.В., Ковыляева Н.В., Махмудов P.P., Некрасов Д.Д., Скворцов В.А. Биологически активные соединения, полученные на основе производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // Тез. докл. Всероссийской науч. конф., посвященной 95-летию Уфимского НИИВС им. И. И. Мечникова Государственного унитарного предприятия

"Иммунопрепарат" "Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов". Уфа, 2000. Ч. 2. С. 48-51.

2. Пименова Е.В., Гаврилова Н.Е., Милютин А.В., Залесов В.В. Внутримолекулярная циклизация амидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот под действием дифенилдиазометана // Тез. докл. Международной науч. конф. "Перспективы развития естественных наук в высшей школе". Пермь, 2001. С. 74-78.

3. Гаврилова Н.Е., Милютин А.В., Залесов В.В. 2-Пиридиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо^-2-бутеновых кислот в реакции с дифенилдиазометаном // Тез. докл. Молодежной научной школы-конференции "Актуальные проблемы органической химии". Новосибирск, 2001. С. 82.

4. Гаврилова Н.Е., Залесов В.В., Катаев С.С. Внутримолекулярная гете-роциклизация гетериламидов 2,4-диоксобутановых кислот под действием диа-зоалканов // Тез. докл. Конференции "Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений". Москва, 2001. Т. 2. С. 74.

5. Gavrilova N.E., Zalesov V.V., Kataev S.S. Intramolecular heterocyclization of heterylamides of 4-aryl-2,4-dioxobutanoic acid with diazoalkanes // Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids. Indium Press. Moscow. 2001. V 2. P. 90.

6. Гаврилова Н.Е., Залесов В.В., Катаев С.С, Сыропятов Б.Я. Синтез гидрохлоридов 2,3-дигидро-2-оксоимидазо[1,2-а]пиридинов и их биологическая активность // Тез. докл. V Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург, 2001. С. 124.

7. Гаврилова Н.Е., Залесов В.В., Кашин Д.Н. Внутримолекулярная циклизация 2-тиазолиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксол-2-бутеновых кислот в производные имидазо[2,1-в]тиазолов // ХГС. 2002. № 6. С. 853-855.

8. Zalesov V.V., Kovylyaeva N.V., Gavrilova N.E., Roubtsov A.E., Bogaty-ryov D.V. Biologically active derivatives 2-aminothiazole synthesis // 13th International Conference of Phosphorus Chemistry: Saint-Peterburg, 2OO2.-Sect. 2.-P. 292.

9. Катаев С.С, Гаврилова Н.Е., Залесов В.В. №(2-Пиридил)амиды 2,4-диоксобутановых кислот в реакциях с диазоалканами // ХГС 2003. № 10. С. 1506-1513.

Лицензия ПД-11-0002 от 15.12.99

Подписано в печать 22.03.2004. Набор компьютерный Формат 60X84/16 Усл. печ. л. 1,0 Заказ № 191/2004 Тираж 100 экз.

Отпечатано на ризографе в отделе Электронных издательских систем ОЦНИТ Пермского государственного технического университета 614000, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к.113, т.(3422) 198-033

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Гаврилова, Наталья Евгеньевна

Введение

Глава 1. Методы синтеза производных 2-оксо- и 3-оксо-2,3-дигидроимидазо-[1,2-а]пиридинов и их строение

1.1 Методы синтеза 2-оксо- и 3 -оксо-2,3 -дигидроимидазо [ 1,2-а]пиридинов

1.2 Синтез 2-оксо- и 3-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридинов внутримолекулярной циклизацией N-ацилированных производных 2-аминопиридина

1.2.1. Синтез 2,3-дигидро-2-оксоимидазо[1,2-а]пиридинов внутримолекулярной циклизацией экзо-М-ацилированных производных 2-аминопиридинов

1.2.2. Синтез 2,3-дигидро-3-оксоимидазо[1,2-а]пиридинов внутримолекулярной циклизацией эндо-М-ацилированных производных 2-аминопиридинов

1.3. Синтез 2-оксо- и 3-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридинов внутримолекулярной циклизацией N-алкилированных производных 2-аминопиридина 17 1.3.1 Синтез 2,3-дигидро-2-оксоимидазо[1,2-а]пирииднов внутримолекулярной циклизацией эндо-№-алкилированных производных 2-аминопиридинов 17 1.3.2. Синтез 2,3-дигидро-3-оксоимидазо[1,2-а]пиридинов внутримолекулярной циклизацией экзо-К-алкилированных производных 2-аминопиридинов

1.4. Синтез 2,3-дигидро-2(3)-оксоимидазо[1,2-а]пиридинов на основе превращений 1Я,1\Г-дизамещенных производных 2-иминопиридина

1.5. Синтез 2,3-ДИгидро-2(3)-оксоимидазо[1,2-а]пиридинов модификацией ими-дазопиридинов

1.6. Спектральные характеристики 2-оксо- и 3-оксо-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиридинов

1.6.1. Спектральные характеристики 2,3-дигидро-2-оксоимидазо[1,2-а]пири-динов

1.6.2. Спектральные характеристики 2,3-дигидро-3-оксоимидазо[1,2-а]пири-динов

1.7. Биологическая активность производных имидазо[1,2-а]пиридинов

Глава 2. Обсуждение экспериментальных результатов

2.1. Постановка задачи

2.2. Синтез исходных соединений

2.2.1. Синтез М-[5(6)-К-2-пиридил]амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-2-бутеновых кислот

2.2.2. Синтез ]\Г-(5-К-2-тиазолил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот

2.2.3. Синтез N-[2-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)]амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, К-[2-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)]амидов 3-арил-З-оксопропановых кислот, К-[2-(5-этилмеркапто-1,3,4-тиадиазолил)] амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот

2.3. Взаимодействие диазосоединений с К-[5(6)-К-2-пиридил]амидами 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-2-бутеновых кислот

2.4. Взаимодействие диазоалканов с М-(5-Я-2-тиазолил)амидами 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот

2.5. Взаимодействие диазоалканов с ]\Г-[2-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)] амидами 3 -арил-3 -оксопропановых кислот 87 Экспериментальная часть 91 Приложение. Биологическая активность синтезированных соединений 99 Выводы 102 Литература

Введение диссертация по химии, на тему "Гетероциклизация N-(2-гетерил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот под действием диазосоединений"

Актуальность проблемы. Одной из фундаментальных задач препаративной органической химии является синтез гетероциклических соединений и конденсированных гетероциклических систем, имеющих практическое применение в качестве биологически активных соединений или структурных блоков для построения гетероциклических ансамблей. С этой точки зрения, значительный интерес представляют первичные >Т-(2-гетерил)амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (АПК), имеющие атом азота в а-положении гетеро-цикла. Амиды подобного строения представляют широкие возможности для синтеза гетероциклических соединений в реакциях с диазоалканами. В зависимости от активности диазоалкана возможно протекание О-алкилирования по енольному гидроксилу в положении 2, образование производных оксирана в результате реакции диазоалкана по карбонильной группе С4=0 или производных пиразола в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения диазоалкана по кратной связи С2=С3. Кроме того, под действием диазоалкана N-(2-пиридил)амиды АПК могут внутримолекулярно циклизоваться в производные имидазо[1,2-а]пиридинов. При столь различных направлениях реакции N-(2-пиридил)амидов АПК с диазоалканами несомненно актуальным является целенаправленный синтез гетероциклов за счет варьирования условий реакций и заместителей в арильной и гетерильной частях карбонильного субстрата, а так же за счет нуклеофильности используемого диазонуклеофила. Цель работы. Определение закономерностей гетероциклизации N-(2-гетерил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот под действием диазосоединений. Для этого должны быть решены следующие задачи:

1. Разработаны методы синтеза К-(2-гетерил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, имеющих атом азота в а-положении гетероцик-ла.

2. Исследовано взаимодействие К-(2-гетерил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с диазометаном, диазоэтаном, диарилдиазоме-танами, 9-диазофлуореном.

Научная новизна. Исследовано взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов (АФД) с 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазолом и показано, что он, в отличие от реакции с 2-амино-5-этилмеркапто-1,3,4-тиадиазолом, реагирует лишь в условиях термического декарбонилирования АФД с образованием N- [2-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)] амидов 3 -арил-3 -оксопропановых кислот.

Установлено влияние заместителей в гетерильной части N-[5(6)-R-2-пиридил)]амидов АПК на протекание реакции с диазосоединениями. Введение СН3-группы в пиридиновое кольцо не снижает реакционной способности пири-диламидов АПК по отношению к диазосоединениям, но помимо гетероцикли-зации в имидазо[1,2-а]пиридины реализуется второе реакционное направление с образованием производных пиразола. Напротив, введение атома брома в пиридиновое кольцо инактивирует пиридиламиды АПК в реакциях с диазосоединениями и взаимодействие протекает только с диазометаном и диазоэтаном с преимущественным образованием О-алкильных производных N-(2-пиридил)амидов АПК.

Показано, что М-(5-К-2-тиазолил)амиды АПК, подобно N-(5-R-2-пиридил)амидам АПК, внутримолекулярно циклизуются в производные имида-зо[2,1-в]тиазолов, но только под действием диазометана и диазоэтана, с последующим О-алкилированием енольного гидроксила.

N- [2-(5-Меркапто-1,3,4-тиадиазо лил)] амиды 3-арил-3-оксопропановых кислот взаимодействуют со всеми изученными диазоалканами с образованием S-алкильных производных, а гетероциклизации не подвергаются.

Практическая ценность Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее: 1\Г-(5~К-2-тиазолил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-[2-(5-MepKanTO-1,3,4-тиадиазо лил)] амидов З-арил-З-оксопропановых кислот, N- [2-(5-этилмеркапто-1,3,4-тиадиазолил)] амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, 3-ароилметил-2,3-дигидро-3-(4-бромфенил)фенилметокси-2-оксоимидазо[ 1,2-а]пиридинов, 3-(2-гидрокси-2-фенилэтенил)-2,3-дигидро-5-метил-3-дифенилметокси-2-оксоимидазо[1,2-а]пи-ридина, 3-ароилметил-2,3-дигидро-2-оксо-3-(9-флуоренилметокси)имидазо[1,2-а]пиридинов, гидрохлоридов 3 -алкокси-3 -(2-арил-2-оксоэтил)-2,3 -дигидро-2-оксоимидазо[ 1,2-а]пиридинов, К-(2-пиридил)амиды 4-арил-2-диарил-метиленгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот, М-(2-пиридил)амиды 4-арил-2-флуоренилиденгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот, 5-(2-арил-2-метокси-этенил)-5,6-дигидро-5-метокси-6-оксоимидазо[2Д-Ь]тиазолов, №[2-(5-алкил-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)]амидов З-арил-З-оксопропановых кислот.

У вновь синтезированных соединений 5-(2-фенил-2-метоксиэтенил)-5,6-дигидро-5-метокси-6-оксоимидазо[2,1 -Ь]тиазола и 5-(2-(4-хлорфенил)-2-метоксиэтенил)-5,6-дигидро-5-метокси-6-оксоимидазо[2,1 -Ь]тиазола обнаружена анальгетическая активность на уровне контроля - вольтарена, а 5-(2-(4-хлорфенил)-2-метоксиэтенил)-5,6-дигидро-5-метокси-6-оксоимидазо[2,1-Ь]тиа-зол имеет средне выраженную противовоспалительную активность.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что в отличие от взаимодействия 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов (АФД) с 2-амино-5-К-тиазолами и 2-амино-5-этилмеркапто-1,3,4-тиадиазолом, приводящего к соответствующим 1Ч-(2-гетерил)амидам 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновой кислоты, реакция АФД с 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазолом при кипячении в бензоле заканчивается образованием N-[2-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)]амидов З-арил-З-оксопропановой кислоты.

3. Установлено, что М-(2-пиридил)амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновой кислоты реагируют со всеми изученными диазосоединениями с преимущественным образованием производных имидазо[1,2-а]пиридинов, а в случае К-(6-метил-2-пиридил)амидов АПК наряду с имидазопиридинами образуются продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения диазоалканов по кратной

2 3 связи С =С - 3,4-дизамещенные производные пиразола. N-(5-BpoM-2-пиридил)амиды АПК реагируют только с диазометаном и диазоэтаном с пре-имущественым образованием О-алкильных производных N-(5-6poM-2-пиридил)амидов АПК.

4. Показано, что N-(5-К-2-тиазолил)амиды АПК реагируют с диазометаном, диазоэтаном и при нагревании с дифенилдиазометаном с образованием продуктов внутримолекулярной циклизации - производных имидазо[2,1-в]тиазолов.

5. Установлено, что в реакциях N-[2-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазолил)] амидов З-арил-З -оксопронановых кислот с диазоалканами основными и единственными продуктами реакции являются S-алкильные производные амидов.

6. Синтезировано 66 новых, не описанных ранее в литературе соединений, структура которых подтверждена данными спектров УФ, ИК ЯМР 3Н, а так же данными хромато-масс спектрометрии, индивидуальность - данными тех.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Гаврилова, Наталья Евгеньевна, Пермь

1. Tschitschibabin А.Е. Tautomeric des a-Amino-pyridins, П.): Uber die Bildung von bicyclischen Derivaten des a-Amino-pyridins // Chem. Ber. 1924. Bd. 57. S. 1168-1172.

2. Reindel F. Uber eine neue Klasse indigoider Farbstoffe // Chem. Ber. 1924. Bd. 57. S. 1381-1386.

3. Tschitschibabin A. E. Zur Tautomeric des a-Amino-pyridines, Ш. Mitteil: bicy-clische Derivate der tautomeren Form des a-Amino-pyridines mit Imidazol-Kern // Chem. Ber. 1924. Bd 57. S. 2092-2101.

4. Чичибабин A.E. Бициклические производные таутомерной формы а-аминопиридина, содержащие пятичленное (имидазольное) кольцо // ЖРФХО. 1925. Т. 57. С. 406-421.

5. Reindel F., Rauch Н. Zur Konstitution des aus Pyrimidazolon-2 durch Oxidation mit Kaliumferricyanid entstehenden Farbstoffs // Chem. Ber. 1926. Bd 59. S. 2921-2925.

6. Сулоева E., Юре M., Гудриниеце Э. Синтез 2,3-дигидроимидазо1,2-а]пиридинов и их солей // ХГС. 1999. № 10. С. 1299.

7. Mosby W.L. The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms / Ed. Weissberger A. New York: Intersci, 1961. Vol. 15. Part I.-Chapter V. P. 460-469, 480-485, 498-505.

8. Blewitt H.L. Special Topics in Heterocyclic Chemistry / Ed. Weissberger A. New York; London; Sydney; Toronto: Intersci, 1977. Vol. 30. P. 117.

9. Montgomery J.A., Secrist J.А. 1П Comprehensive Heterocyclic Chemistry / Ed. Katritzky A.R., Rees C.W. New York: Pergamon Press, 1984. № 5. P. 612-614, 631-634.

10. Сулоева E., Юре M., Гудриниеце Э. Синтез 2,3-дигидроимидазо1,2-а]пиридинов и их солей // ХГС. 1999. № 10. С. 1299-1321.

11. Сулоева Е., Юре М., Гудриниеце Э. Свойства 2,3-дигидроимидазо1,2-а]пиридинов // ХГС. 2000. № 8. С. 1011-1027.

12. Магидсон О. Ю., Елина А.С. О химическом строении 2-сульфаниламидопиридина (сульфидина) // ЖОХ. 1946. Т.16. 1933-1942.

13. Knott Е.В. The Abnormalities of Dyes Derived from 3:7a-Diazaindan-2-one // J. Chem. Soc. 1951. № 11. P. 3033-3038.

14. Schmid L., Griindig K. Uber Pyrimidazol-derivate und das neue Ringsystem Triaza-3,9,11-pentanthren // Monatsh. Chem. 1953. Vol. 84. P. 491-497.

15. Bristow N.W., Charlton P.T., Peak D.A., Short W.F. Meso-ionic Compounds derived from Pyridino(l':2'-l:2)glyoxaline// J. Chem. Soc. 1954. P. 616-629.

16. Kato Т., Yamamoto Y., Takeda S. Изучение кетена и его производных. LXI. Реакция первичных аминов с диэтилацеталем хлоркетена // Yakugaku Zasshi. 1974. Vol. 94. № 5. P. 627-632. РЖХим. 1974. 23Ж293.

17. Сыч Е. Д.,Горб JI. Т. 2-Оксо(ЗН)-имидазо(1,2-а)пиридин и его производные // Укр. хим. журн. 1976. № 9. С. 961-964.

18. Finger Н., Kraft F. Uber indigoide Farbstoffe in der Pyridin-Reibe // Chem. Ber. 1924. Bd 57. S. 1950-1954.

19. Alcaide В., Plumet J., Sierra M.A. The reaction of а-diketones with primary heteroaromatic amines. Synthesis and reactions of imidazol,2-a]pyridin-3(2H)-ones and N-heteroaryl a-iminoketones // Tetrahedron. 1989. Vol. 45. № 21. P. 6841-6856.

20. Cignarella G., Pirisino G., Loriga M. 2,6-dialkylpiperazines. 7 Synthesis of n4-(2 -pyridyl)-2,6-dimethylpiperazine and separation of its geometrical isomers // Farmaco. En.sci. 1976. Vol. 31. № 3. P. 194-200.

21. Sugiura S., Kakoi H., Inoue S., Goto T. Synthesis of Cypridina Luciferin and related compound 6. // Yakugaku Zasshi. 1970. Vol. 90. P. 436-440; C.A. 1970, 73,45461.

22. Hash V., Protiva M. Lokalni anestetika. I. Synthesa nekolika analog xylokainu // Chem. Listy. 1953. Vol. 47. № 5. S. 729-735.

23. Гах В., Протива М. Местно анестезирующие вещества. I Синтез некоторых аналогов "ксилокаина" // Сборник Чехослов. химических работ. 1953. Т. 18. С. 684-693.

24. Вашпагш М.Е., Bosshard Н., Breitenstein W., Rist G. Herstellung von disub-stituierten Maleiensaure-anhydriden mit Hilfe von reaktiven 2-Oxo-3H-imidazol,2-a]pyridinium-Verdindiingen // Helv. chim. acta. 1986. Vol. 69. P. 396-403.

25. Argade N.P., Naik R.H. A simple and efficient synthesis of the ras farnesyl-proteintransferase inhibitor chaetomellic acid// Bioorg. Med. Chem. 1996. Vol. 4. P. 881-884.

26. Mosby W.L., Boyle R.J. Reactions of 2,3-Dichloro-l,4-naphthoquinone with 2-Aminopyridine and Related Amines // J. Org. Chem. 1959. Vol. 24. P. 374-380.

27. Tomimatsu Y., Satoh K., Sakamoto M. Reaction of diphenylketene with conjugated sulfilimines //Heterocycles. 1977. Vol. 8. P. 109-114.

28. Sakamoto M., Miyazawa K., Kuwabara K., Tomimatsu Y. Cycloaddition reactions of diphenylketene with l-aza-l,3-diene and conjugated sulfilimines // Heterocycles. 1979. Vol. 12. № 2. P. 231-237.

29. Sakamoto M., Miyazawa K., Kuwabara K., Tomimatsu Y. Addition reactions of heterocumulenes. IV. Reactions of diketene and diphenylketene with N-aryl-S,S-dimethylsulfilimines // Chem. Pharm. Bull. 1979. Vol. 27. № 9. P. 21162121.

30. Petersen S., Heitzer H., Born L. Uber Isatin-N-carbonsaureamide und ihre Reaktionen // Liebigs. Ann. Chem. 1974. № 12. S. 2003-2014.

31. Norris C.P., Berke H., Lombardino J.D. Spiro(2,3-dihydro-2-oxo-imidazo[l,2-a]pyridine)-3,3-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l ,2-benzothiazine 1Дdioxide).-A Novel Product Derived from Piroxicam // J. Heterocycl. Chem. 1985. Vol. 22. P. 837-839.

32. Сулоева E., Юре M., Гудриниеце Э. Синтез 2,3-дигидроимидазо1,2-а]пиридинов и их солей И ХГС. 1999. № 10. С. 1305.

33. А.с. 2137772 РФ 3-Алкокси-3-(2-арил-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-2-оксоимидазо1,2-а]пиридины, проявляющие флуоресцентные свойства, и способ их получения / В.В. Залесов, С.С. Катаев. Бюл. Изобр. 1999. № 26.

34. Катаев С.С. Производные ароилпировиноградных кислот в реакциях с диазосоединениями и их трифенилфосфазинами // Дисс. .канд. хим. наук. Пермь. 1999. 158 С.

35. А.с. 203685 СССР. Способ получения 3-арилгидразоно-2-оксоимидазо 1,2-а]пиридинов / М.О. Лозинский, П.С. Пелькс. РЖХим. 1969. 1Н219П.

36. Лозинский М.О., Шиванюк А.Ф., Пелькис П.С. Синтез гетероциклических соединений на основе ариламидов карбоновых кислот. Ш. Реакции с участием дихлорангидрида (фенилимино)щавелевой кислоты // ХГС. 1971. № 4. С. 471-474.

37. Лозинский М.О., Пелыас П.С., Шиванюк А.Ф., Кисиленко А.А. Арил-пдразоно-2(3)-оксо-1мщазо 1,2-а]шридины // Donobigi АН УРСР. 1967. Сер. Б. № 8. С. 717-720.

38. Лозинский М.О., Шиванюк А.Ф., Пелькис П.С. Синтез замещенных диа-зинов, диазолов и конденсированных тиа- и оксадиазолов // ХГС. 1971. № 7, С. 930-936.

39. Patent 2927026 US. Merocyanines and planar undissociated cyanines / Hesel-tine D.W., Brooker L.G.S. C.A. 1960. Vol. 54. 19241-19242.

40. Gray A.P., Heitmeier D.E. Aminopyridines. I. p-Hydroxyalkylaminopyridines via glycolamidopyridines // J. Amer. Chem. Soc. 1959. Vol. 81. № 16. P. 43474350.

41. Patent 451733 DE. Darstellung von dicyclischen und polycyclischen Ver-bindungen, die hydrierte oder nichthydrierte bnidazol- oder Pyrimidinkerne enthalten / A. E. Tschitschibabin. Chem. Zbl. 1928. Bd I. P. 586-587.

42. Chemiakine M.M., Tchaman E.S., Denisova L.I. Syntheses et proprietes des a-aminoacides a-substitues // Bull. Soc. Chim. France. 1959. № 3. P. 530-536.

43. Dornow A., Fischer K. Synthesen stickstoffhaltiger Heterocyclen, XXXV. Uber einige Reaktionen von Hydroximsaurechloriden // Chem. Ber. 1966. Bd 99. S. 72-80.

44. Florae C., Baudy-Floch M., Robert A. Synthese de n-amino maleimides et d'anhydrides maleiques disubstitues a partir d'a-halogeno hydrazides.Etude du mecanisme de la reaction // Tetrahedron. 1990. Vol. 46. № 2. P. 445-452.

45. Guinamant J.L., Robert A. Reaction des dicyanoepoxydes avec les reactifs bi-nucleophiles azotes ou avec leurs halohydrates. Nouvelles syntheses en serie imidazole et imidazole condense // Tetrahedron. 1986. Vol. 42. № 4. P. 11691177.

46. Inoue S., Sugiura S., Kakoi H., Goto T. Cypridina bioluminescence VI. A new route for the synthesis of cypridina luciferin and its analogs // Tetrahedron Lett. 1969. Vol. 20. P. 1609-1610.

47. Alcaide В., Perez-Ossorio R., Plumet J., Sierra M.A. On the reaction of phenyl-glyoxal with 2-aminopyridine // Tetrahedron Lett. 1986. Vol. 27. № 14. 16271630.

48. Alcaide В., Plumet J., Sierra M.A., Vicent C. Reaction of arylglyoxals with 2-aminoheterocycles //J. Org. Chem. 1989. Vol. 54. № 24. P. 5763-5768.

49. Deady L.W., Stanborough M.S. A synthesis of 2-arylimidazol,2-a]pyridin-3-ols // J. Heterocycl. Chem. 1979. Vol. 16. № 1. 187-188.

50. Deady L.W., Stanborough M.S. The synthesis of 2-heteroarylimidazol,2-a]pyridin-3-ols and related compounds // Aust. J. Chem. 1981. Vol. 34. № 6. P. 1295-1302.

51. Соков П.Г. Реакции а-аминопиридина с дикетонами // ЖОХ. 1940. Т. Вып. 16. С. 1457-1461.

52. Alcaide В., Perez-Ossorio R., Plumet J., Sierra M.A., Garcia B.S., Martines C.S. The reaction of benzil and 2-aminopyridine. A correction // Tetrahedron Lett. 1985. Vol. 26. № 2. 247-248.

53. Signor A., Biondi L., Bordignon E. On Cyclic Intermediates in Hydrolytic Reactions. I. The Alkaline Hydrolysis of Dinitro-2-pyridylalanylglycine // J. Org. Chem. 1966. Vol. 31. P. 1403-1407.

54. Paolini J.P., Robins R.K. Aromaticity in Heterocyclic Systems IE. The Structure and Proton Magnetic Resonance Spectra of Certain Imidazol,2a.pyridines (1) // J. Heterocycl. Chem. 1965. Vol. 2. № 1. p. 53-62.

55. Vanelle P., Madadi N., Roubaud Ch.5 Maldonado J., Crozet M.P. Synthese par Reaction SrnI de Nouveaux Derives en Serie Imidazo(l,2-a)pyridine a Poten-tialites Pharmacologiques // Tetrahedron. 1991. Vol. 47. № 28. P. 5173-5184.

56. Yamanaka M., Suda Sh., Yoneda N., Ohhara H. Imidazo(l,2-a)pyridines and Synthesis of Cardiotonic Agents // Chem. Pharm. Bull. 1992. Vol. 40. № 3. P. 666-674.

57. Kubo K., Ito N., Isomura Y., Sozu I., Homma H., Murakami M. Изучение методов получения производных 2(1Н)-пиридона. IV. Синтез конденсированных гетероциклических 2(1Н)-пиридонов // Yakugaku Zasshi. 1979. Vol. 99. P. 880-888. РЖхим 1980. 13Ж289.

58. Patent 4 284 778 US. Nitrogen-containing heterocyclic ring derivatives / Kubo K., Ito N., Souzu I., Isomura Y., Homma H., Murakami M. РЖхим 1982. 1Ю154П.

59. Милютин А.В., Амирова Л.Р., Назметдинов Ф.Я., Махмудов P.P., Голова-ненко А.Л., Андрейчиков Ю.С., Колла В.Э. Синтез и биологическая активность замещенных пиридиламидов ароилпировиноградных кислот // Хим. фарм. журн. 1996. Т. 30. № 5. С. 47-49.

60. Терней А. Современная органическая химия. М. Т. 1. 1981. С. 678.

61. Гетероциклические соединения. Под ред. Эльдерфилда, М. T.V. 1961. С. 444.

62. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л., Залесов В.В., Козлов А.П., Колленц Г., Масливец А.Н., Пименова Е.В., Шуров С.Н.: под редакцией проф. Андрейчикова Ю.С. Изд-во Перм. универс. Пермь. 1994. С. 211.

63. Катаев С.С., Залесов В.В. Взаимодействие амидов ароилпировиноградных кислот с диазоалканами // Достижения современной фармацевтической науки и образования практическому здравоохранению: Тез. докл. Пермь. 1997. С. 80.

64. Залесов В.В., Катаев С.С. Синтез и химические свойства 2-пиридиламидов ароилпировиноградных кислот // Материалы юбилейной межвуз. научн. практ. конф.: Тез. докл. Пермь. 1998. С. 80-81.

65. Катаев С.С., Гаврилова Н.Е., Залесов В.В. К-(2-Пиридил)амиды 2,4-диоксобутановых кислот в реакциях с диазоалканами // ХГС. 2003. № 10 (436). С. 1506-1513.

66. Gavrilova N.E., Zalesov V.V., Kataev S.S. Intramolecular heterocyclization of heterylamides of 4-aryl-2,4-dioxobutanoic acid with diazoalkanes // Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids. Iridium Press. Moscow. 2001. V 2. P. 90.

67. Масливец A.H., Тарасова О.П., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXVII. 4,5-Дифенил-2,3-дигидро-2,3-фурандион: синтез и реакции с аминосоединениями // ЖорХ. 1992. Т. 28. № 6. С. 12871295.

68. Kozlov А.Р., Konovalov A.Yu., Maslivets A.N., Andreichikov Yu.S. Nucleo-philic reactions of 2,3-dihydrofuran-2,3-diones: regiospecificity and reaction mechanism // V th International Symposium on Furan Chemistry: Abstracts. Riga. 1988. P. 134-135.

69. Тарасова О.П., Масливец А.Н. Поиск биологически активных веществ среди производных 4,5-дифенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона // Человек: перспективы исследования: Тез. докл. межвуз. конф. молодых ученых. Пермь. 1990. С. 107-108.

70. Андрейчиков Ю.С., Масливец А.Н., Тарасова О.П., Иваненко О.И., Си-мончик О.Л. 4,5-Диарил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы: синтез и свойства // Кислородосодержащие гетероциклы: Тез. докл. Всесоюз. совещ. Краснодар. 1990. С. 116.

71. Гаврилова Н.Е., Милютин А.В., Залесов В.В. 2-Пиридиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-2-бутеновых кислот в реакции с дифенилдиазометаном // Актуальные проблемы органической химии: Тез. докл. Новосибирск. 2001. С. 82.

72. Перевалов С.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные "строительные блоки" для органического синтеза" // Усп. химии. 2001. Т. 70. №11. С. 1039-1058.

73. Якимович С.И., Зерова И.В. Таутомерия в ряду диметилгидразонов метиловых эфиров 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // ЖорХ. 1978. Т. XIV. Вып. 1. С. 42-48.

74. Якимович С.И., Зерова И.В. Таутомерия в ряду алкиларилгидразонов метилового эфира 4-фешш-2,4-диоксобутановой кислоты // ЖорХ. 1980. Т. XVI. Вып. 8. С. 1633-1639.

75. Якимович С.И., Зерова И.В. Таутомерия в ряду алкиларилгидразонов метилового эфира 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты // ЖорХ. 1981. Т. XVH. Вып. 2. С. 284-291.

76. Красных О.П., Масливец А.Н., Стуков В.Р., Андрейчиков Ю.С. Химия физиологически активных соединений. Всесоюзный семинар. Черноголовка. 1989. С. 137.

77. Н.Е. Гаврилова, В.В. Залесов, Д.Н. Кашин Внутримолекулярная циклизация 2-тиазолиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо^-2-бутеновых кислот в производные имидазо2,1-в]тиазолов // ХГС. 2002. № 6. С. 853-855.

78. Zalesov V.V., Kovylyaeva N.V., Gavrilova N.E., Roubtsov A.E., Bogatyryov D.V. Biologically active derivatives 2-aminothiazole synthesis // Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids. Iridium Press. Moscow. 2001. V 2. P. 90.

79. Бригаднова E.B., Масливец A.H., Андрейчиков Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. XLVII. Взаимодействие ариламидов ароилпи-ровиноградных кислот с дифенилдиазометаном // ЖорХ. 1990. Т. 26. № 2. С. 327-330.

80. Hardy Р.Н., Nell Е.Е. Isolation and pyrification of Treponema Pallidum from syphilitic lesions in rabbits. Infect, bnmun. 1975. № 11. S. 1296-1299.

81. Сидоров K.K. // Токсикология новых промышленных химических веществ. М.: 1973. Вып. 13. С. 47-51.

82. Randell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic on inflamed tissue// Arch. Internal Pharmacodyn. etther. 1957. Vol. ll.S. 409-419.

83. Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. (Одобрены Фармакологическим комитетом МЗ СССР 11 ноября 1982 г. Протокол № 22).

84. Салямон П.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса // JI.: Медицина. 1958. С. 47-51.