Гетероилпировиноградные кислоты

Толмачева, Ирина Анатольевна

Гетероилпировиноградные кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Толмачева, Ирина Анатольевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Пермь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2000 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Гетероилпировиноградные кислоты»

Автореферат диссертации на тему "Гетероилпировиноградные кислоты"

РГО ОД

На правах рукописи

(0% бслЛ М о (

ТОЛМАЧЕВА Ирина Анатольевна

ГЕТЕРОИЛПИРОВИНОГРАДНЫЕ КИСЛОТЫ: СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ. ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

Автореферат дисссрташи на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь-2000

Работа выполнена в лаборатории биологически активных веществ Инстг та технической химии УрО РАН (г. Пермь)

Научные руководители: заслуженный деятель науки Российской Федераш

доктор химических наук, профессор

Андрейчиков Юрий Сергеевич

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

кандидат химических наук Шуров Сергей Николаевич

доктор химических наук, профессор Козлов Анатолий Павлович доктор химических наук, ст.ц. с. Филякова Вера Ивановна

Пермская фармацевтическая государственная академия

Зашита состоится 21 декабря 2000 г. в 14 часов на заседании диссертациош совета Д 200.61.01 в Институте технической химии УрО РАН но адресу: 614( Пермь, ул. Ленина, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Автореферат разослан « /у» ноября 2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор

г^б-НуО

Г9Р/£ П

Федоров А.А

Актуальность темы. Ди- и трикарбонильные соединения уже более 100 лет привлекают внимание химиков-органиков. Особенно велико их значение как исходных для синтеза разнообразных гетероциклических систем, отличающихся размером цикла и взаимным расположением гетероатомов. Важное место среди этого класса соединений принадлежит 4-замещенным 2,4-диоксобутановым кислотам и их эфирам. Но, если эфиры 4-алкил- и 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот и сами кислоты исследованы достаточно подробно, 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислоты (ГПК) практически не исследованы, а литературные данные о них носят отрывочный характер.

Известно, что некоторые 4-замещенные 2,4-диоксобутановые кислоты и гетероциклические соединения, полученные ранее на их основе,'проявляют высокую физиологическую активность.

По этой причине синтез 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот, исследование их строения и химического поведения в реакциях с нуклеофильными и электрофильными реагентами несомненно является актуальной задачей. Цель работы. Целью настоящей работы является:

1 .Синтез 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот и их метиловых эфиров, изучение особенностей их строения.

2. Исследование взаимодействия гетероилпировиноградных кислот с би-нуклеофильными реагентами - гидразинами, о-фенилендиамином, о-ами-нофенолом, 2,3-диаминопиридином, аминодимедоном, с электрофильными реагентами - бензальдегидом и ортомуравьиной эфиром, уксусным ангидридом.

3. Поиск биологически активных соединений среди продуктов синтеза. Научная новизна. Впервые исследована геометрия молекул 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот полуэмпирическим методом ССП МО JIKAO в приближениях MNDO, AMI, MNDO-PM3, неэмпирическим (базис STO 3-21G). Показана высокая региоселективность реакции 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот с 2,3-диаминопиридином. Установлено, что реакции 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот и их метиловых эфиров с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном протекают с образованием 4-гетерил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновых кислот. Проведено моделирование циклизации 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот в 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фуран-дионы полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении MNDO/M и установлен механизм гетероциклизации. Полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближениях MNDO, AMI, MNDO-PM3 исследованы геометрическая и электронное строение 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов. Установлено, что 5-гетрил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы реагируют с фенилбензоилдиазометаном с образованием 5-гетерил-З-дифенил-метилен-2,3-дигидро-2-фуранонов. Полуэмпирическим методом ССП МО JIKAO в приближении AMI исследованы возможные интермедиаты и продукты реакции. Показано, что реакция 4-гетерил-2,4-диоксобутановых 'кислот с орто-муравьиным эфиром в уксусной кислоте приводит к образованию 1,6-дигетерил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов. Взаимодействием (Z)-3 -гетроилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов, (2)-2-гетероилметилен-1,2,-3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]-пиразин-2-онов и (г)-3-гетероилметилен-3,4-

ди-гид-ро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов с оксалилхлоридом впервые синтезированы З-гетероилметилен-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-три-оны. 3-гетероил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]пиридазо[2,3-Ь]пиридин-1,2,4-трионы и 3-гетероил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с]бензоксазин-1,2,4-трионы. Практическая ценность. Разработаны удобные методы синтеза разнообразных производных 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот, получено значительное число новых соединений. Выявлены закономерности их образования. Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи в центральной печати и тезисы 6 докладов.

Апробация. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 1999г., 2000 г.), на 2-ой международной конференции молодых ученых (С.-Петербург, 1999 г.), на Всероссийской научной конференции «Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение» (Астрахань, 2000 г.), на IX Всероссийской научной конференции (Саратов, 2000 г.), на ежегодных научно-технических конференциях ИТХ УрО РАН (Пермь, 1995 г., 1998 г, 2000 г.). Структура и объем работы. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и содержит 42 таблицы, 3 рисунка. Работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения собственных результатов, экспериментальной части, приложения, выводов и списка литературы, включающего 171 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Первая глава представляет собой обзор литературы по строению и химическим свойствам ацилпировиноградных кислот.

Во второй главе описаны результаты проведенных исследований.

1. Синтез 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот и их метиловых эфиров.

Натриевые соли ГПК (1, 2), сами кислоты (3-12) и их метиловые эфиры (13-15) были получены в результате конденсации Кляйзена гетерилметилкето-нов с диэтилоксалатом в присутствии метилата натрия (соотношение реагентов 1:1:2 для синтеза соединений (1-12) и 1:1:1 для синтеза соединений (13-15). Соединения (3-12) представляют собой желтые кристаллические вещества, плохо растворимые в обычных органических растворителях, в отличие от соединений (13-15), растворимых в бензол, толуоле, диоксане. Спектральные характеристики (понижение частоты валентных колебаний кетонной карбонильной группы до 1595-1625 см"1, и обнаружение в спектрах ПМР сигнала винильного протона С3Н при 6,52-7,10 м.д.) свидетельствуют о существовании соединений (3-15) в енольной форме. Содержание дикетонной формы (сигнал метиленовых протонов при 4,3 5-4,44 м.д.) не превышает ~ I %.

1:1:1 Het

HetCCHj + (COOC2H5): О

NaOCH,

COOCH,

1:1:2

HeU

^COONa Het

оу О

Na U

COOH

Q ,0 '•H 3-12

"A_____,сн3

2. Геометрическое и электронное строение 4-гетерил-2,4-диоксобутановых

кислот.

Геометрическое и электронное строение возможных енольных и дике-тонной форм молекул ГПК было исследовано неэмпирическим (базис 3-21G) и полуэмпирическим (приближение MNDO, AMI, MNDO-PM3) ССП МО ЛКАО методами.

Длины связен и валентные углы в молекуле 4-(2-фурнл)-2,4-дноксобутановойкислоты (3)

-О

102.9 110.7

о .о

1.809 тиш0

Еполн. = -1777699,8 кДж/моль

-о

d'1,5 1,806

■ 1777695,7 кДяУмоль О

он

= -17776733 кДж/моль

о 10>

2.050 jj^o.976

" поли. =-270732 зВ (AMI)

пал в.

полн.

Согласно данным неэмпирических расчетов наиболее стабильной является форма с енолизованным а-карбонилом, а наименее - дикетонная. Молекулы енольных форм практически планарны. В молекуле дикетонной формы можно выделить две плоскости, в одной из которых лежат карбоксильная и карбонильная группы и атом углерода С3 цепи, а во второй — карбонильная группа С4=0 и гетероциклический заместитель. Угол между этими плоскостями равен 112,1°. Основные геометрические характеристики молекул различных форм соединения (3) приведены на схеме.

Заряды ато.мов и орбитальные коэффициенты молекулы 4-(2-фурил)-2,4-диоксобутановой кислоты (3)

1+0,914 //

+0.539 +0.483

он

-0.570

-0.493

ab initio

+0,339

+0.124 ОН 0.476

-0.330

О -0.263

АМ1

-0.204

Согласно расчетам атомы С1, С2, С4 - электронодефицитны, что следует из сравнения величин полных зарядов. Причем вне зависимости от формы наибольший заряд локализован на атоме С4карбонильной группы, а наименьший -на атоме С2. Наибольший вклад в НСМО дает 2рл орбиталь атома С2 а-енольной формы, атома С4 у-енольной формы и атома С2 дикетонной формы. Полуэмпирические методы ССП МО ЛКАО за исключением МЫБО/М отдают предпочтение дикарбонильной форме. Однако геометрические и электронные характеристики различных таутомерных форм качественно совпадают с аналогичными величинами, полученными в неэмпирических расчетах. Несмотря на то, что по данным спектров ПМР енольная форма доминирует, не следует исключать возможность смещения таутомерного равновесия и участия синтезированных соединений в химических реакциях минорными таутомерными формами.

3. Взаимодействие ГПК с бинуклеофильными реагентами 3.1. Взаимодействие ГПК с гидразинами.

В результате взаимодействия ГПК с гидразином и фенилгидразином получены, соответственно, 3(5)-гетерилпиразол-5(3)-карбоновые (16-19) и 5-гетерил-1-фенилпиразол-З-карбоновые (20-25) кислоты.

NH;

Het-^^TOOH

jf н + H2N-NHR ■

He,.J" "eL I-f-C°OH

YN-COOll NH

jl I -► HON —

° °H И,(А) ft Ц,(Б)

4,6-10, 12 AHf=-476,04 кДж/моль Allf=-6I5,32 кДж/моль

R=H. --¿-COOH

Het N И,(В)

COOH COOH

t = r-f

.. .JO

Het N Het N"

AHf=-362,96 кДж/моль ^ 16-19

_^.COOH

=c6H, hoJ 5 ,

— XI

-H20 Hct^N-R

COOH

Het

R 20-25

aij CHJ

N-rf

сн3 ai, ch,

Соединения (16-25) - бесцветные кристаллические вещества. Их строение подтверждено данными ИК и ПМР спектров. Возможная схема образования включает атаку атомом азота аминогруппы гидразина или фенилгидразина атома углерода С2 молекулы дикарбонильной формы ГПК и образования интерме-диата И!(А), который затем циклизуется в интермедиат И|(Б). Дегидратация последнего протекает по-разному, в зависимости от природы радикала R: через интермедиат И](В) при R=H и И'¡(В) при R=C6H5. Дегидратация интермедиата И;(А) до гидразона или енгидразина, по-видимому, не происходит. Рассчитанные в приближении AMI энтальпии образования интермедиатов (Het=2-Menm-5-фурил и R=H) приведены на схеме.

3.2. Взаимодействие ГПК с о-фенилендиамином н 2,3-диаминопиридином.

В качестве вицинальных диаминов в реакциях с ГПК (3,4,6-12) использовали о-фенилендиамин и 2,3-диаминопиридин. Установили, что нагревание эквимолекулярных количеств реагентов в ДМСО в течение 5-10 минут приводит к (2)-3-гетероилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонам (26-34) и (Z)-2-гетероилметилен-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3-онам (35-37), соответственно. Соединения (26-37) представляют собой высокоплавкие кристаллические вещества. Существование соединений (26-37) в форме с В MB С подтверждается обнаружением сигнала винильного протона в спектрах ПМР (6,26-6,66 м.д.) и сигнала протона N'H группы в слабом поле (13,10-13,40 м.д.). Сигнал протона группы HNCO находится в области 11,94-11,99 м.д. [соединения (26-34)] и 12,32-12,47 м.д. [соединения (35-37)]. Смещение этого сигнала в область слабых полей при переходе от соединений (26-34) к соединениям (35-

37) объясняется электроноакцепторным влиянием пиридинового атома азота. По этой причине структура региоизомерного пиридопиразинона Г нами отвергнута.

Путь В

Ней

Yr " ГГ -

о о

3,4.6-12 Х-СН(26-34). N(35-37)

гиа

А Л U,I J Н

Д(£г«-234,19 кДж/мпль

-ОС

X N Н

C3II

NH-t-aii-COUel ^^.M(-C=CH-C01It[

:i 1:0011 ^сх io°H -

Путь Г

• llj(A) Дн( --478.64 кДж/моль

X NII-£-CH:-COIIct

'Ь(Б)

Allf =-229,00 кДас/моль

'Nil,

И,(А)

X NH-C=CH-COHet j ¿ООН nh2

И4(Б)

l днг=-п6,12 кДж/моль

да»

.X Я

ИДВ) ,CHj

Het= 1^26,35^ J^(27), ^(28), пДХ<29>' ^Р***

iijc ___.ch, _ cii,

Вероятно, на первой стадии реакции наиболее нуклеофильная аминогруппа H?N-C3 молекулы 2,3-диаминопиридина (в случае о-фенилендиамина обе аминогруппы равноценны) атакует атом углерода С2 ГПК, далее продукт присоединения элиминирует молекулу воды с образованием енамина И3(Б), который последовательно превращаясь в циклический интермедиат И3(В), который дегидратируется до соединений (26-37). Реализация альтернативной первичной нуклеофильной атаки могла бы привести к региоизомеру Г, но этот путь не реализуется, вероятно, вследствие больших энергетических затрат. Действительно, расчеты величин AHf (приближение AMI) интермедиата И3(А) показывают большую стабильность по сравнению с альтернативными.

3.3 Взаимодействие ГПК с о-амннофенолом.

Нагревание эквимолекулярных количеств ГПК и их метиловых эфиров с о-аминофенолом в диоксане в течение 3-5минут приводит к образованию (z)-3-гетероилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов (38-44).

Не(

ГУ

о о

соох

N11,

ОН

Х=Н(3,4,7-П), СН3(13-15)

N11

ОН

-С—СН2СОНе< СООХ —

он

И5(А)

УН-

ОЙ

С=СН-СОНе! ¿ООХ -.

0«

И5(Б)

И5(В)

,СН-С0Нс1

.он

он

сн,ч

Не!

1к(

_,С">

.„ДХ(43)- СМ44)

Соединения (38-44) существуют в форме с ВМВС, что подтверждается спектральными данными. Схема образования аналогична схеме образования 2-хиноксалонов (26-34). По-видимому, реакция начинается с атаки более нуклео-фильной аминогруппой атома углерода С'дикетонной формы ГПК или ее эфира. Меньшая нуклеофильность атома кислорода гидроксильной группы, вероятно, не препятствует образованию интермедиата И5(В).

3.4. Взаимодействие ГПК с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-опом.

В качестве реагента, содержащего центры разной нуклеофильностя в реакциях с ГПК и их метиловыми эфирами был исследован 3-амино-5,5-дииетил-2-циклогексен-1-он.

В результате кипячения в уксусной кислоте эквимолекулярных количеств реагентов в течение 1 часа были выделены 4-гетерил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновые кислоты (45-47) и их метиловые эфи-ры (48,49). Схема образования включает атаку атомом азота углерода С' дике-тонной формы ГПК или эфира и далее превращение интермедиата И<;(А) в интермедиа™ Иб(Б), И6(В) и конечный продукт. Энтальпии образования возможных интермедиатов приведены на схеме.

А А

Х=Н(3,4,8) СН3(14,15)

СН

+ СН3 СН3

О НО Не!

УН,

СИ," —

И„(Б) Н

ДН 852Д2 к-Дж/моль

И4(А) О НО Не!

СОНе!

¿н2 _

¡ЧН-С-ОН -Н'-° ¿ООН

СН,.

СН,'' ^ "У' ~ТООН И«(В) Н

___ СН3

-Н20 СН3

Не!

М^СООН

45-49

Д И ,—587,78 кДж/моль

нее= ^(45)ЧсХ^\<46,48), ^(47,49)

x = щ45-47), сн3(48,49)

4. Взаимодействие ГПК с электрофнльными реагентами. 4.1. Взаимодействие с бензальдегидом.

Взаимодействие эквимолекулярных количеств ГПК(3, 4, 8), и их эфиров (13) и бензальдегида в присутствии каталитических количеств НС1 приводит к образованию 4-гетероил-3-гидрокси-5-фенил-2,5-дигидро-2-фуранонов (50-52).

1Ш

ГУ'

о „о н

3,4,8,13

соох

С^СНО

Не!—/ О

рь-сн у« он ох

ЩА)

НеГ

-НОХ

Г"!

РЬ

Ит(Б)

НаСО

ОН

РЬ' О ^о 50-52

= (50,^^(51),^ (52)

X = Н(3,4, 8), СН3(13)

Образование соединений (50-52) можно объяснить участием молекулы ГПК в а-енольной форме. Вероятно, образующийся интермедиат И7(А) - продукт присоединения молекулы бензальдегида - превращается далее в тетрагид-рофурандион, который существует в Д3 форме. Как потенциальные 1,2-дикарбонильные соединения фураноны (50-52) реагируют с о-фенилен-диамином. Оказалось, что при взаимодействии эквимолекулярных количеств реагентов происходит рециклизация фуранового цикла в 3-(1-бензилиден-2-гетерил-2-оксо)этил-1,2-дигидро-2-хиноксалоны (53-55), и 3-гетероилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалоны (26, 27, 30). Соотношения полученных соединений почти сопоставимы.

ОН ц,ч

РЬ О О

50-52

СОНе(

'А • ОС

N11; О^ О С6Н5 И^А)

°уНе<

N. СН

сон«

о сьн5

и,(Б)

= ОССг"

И,(В)

•Н20

X <53-35>

О Не Г

Гр\Г "Г (26,27,30)

<53)' ЛДа„<54>- X? <55>

Механизм взаимодействия гетероилтетрагидро-2,3-фурандионов с о-фенилендиамином может быть объяснен первоначальной атакой аминогруппой

о-фенилендиамина атома С3 и образованием интермедиата И8(А), который в результате атаки второй аминогруппой атома углерода С2 фуранона превращается в интермедиат И8(Б). Отщепление молекулы воды или бензальдегида приводит к образованию продуктов реакции (26, 27, 30) и (53-55).

4.2. Взаимодействие ГПК с ортомуравьиным эфиром.

Желая вовлечь во взаимодействие метиленовую группу С3Н? молекул ГПК, мы провели реакцию с ортомуравьиным эфиром. Неожиданно оказалось, что при их кипячении в уксусной кислоте в течение 1 часа с ортомуравьиным эфиром независимо от соотношений реагентов образуются 1,6-дигетерил-2,3-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы (53-55).

ЛЬ. о -о

Не1

ещеоои

СООН сН(ОС2Н5)з

3,4,8

-Х- не1

Н ОС2Н5

I Т Не^О-^О

° 0 )}< вд

Не!

Л"

ИеГ О ^О -СО И,(А)

Не1С0СН=С=0 И9(Б)

Не1 =

О О

Не1

а ^о

••Н 56-58

Образование соединений (56-58) можно объяснить, допустив дегидратацию ГПК и образование 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона И9(А), который в условиях эксперимента подвергается термическому декарбонилированию с образованием гетероилкетена И9(Б). Однако последний по непонятным до конца причинам не димеризуется с образованием соответствующего пиранона И9(В), а превращается в соединения (56-58). В ИК спектрах присутствует широкая полоса валентных колебаний карбонильных групп (1615-1630 см"1). С целью подтверждения структуры соединений (56-58) мы ввели их в реакцию с о-фенилендиамином, в результате которой были получены описанные нами выше (Е)-3-гетероилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалоны (26, 27, 30). Ге-терилметилкетоны фиксируются в реакционной массе методом ТСХ.

о о

Het

hj,n hjn

О ^o ••н 56-58

-н,о

Het

И10(А)

Het

O^Het

NvJ

Loh

N H

И10(Б)

CH2 I 2 COHet

26,27,30

Схема взаимодействия тетракетонов (56-58) с о-фенилендиамином во многом аналогична схеме взаимодействия данного диамина с 4-гетерил-2,4-диоксобутановой кислотами. Однако, в данном случае интермедиат ИШ(Б) стабилизируется не путем дегидратации, а путем отщепления молекулы гетерил-метилкетона. Как показали расчеты в приближении AMI, геометрия этого ин-термедиата благоприятствует как отщеплению гетерилметилкетона, так и дегидратации. Отщепление воды должно привести к образованию 2,3-бис(гетероилметилен)-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалина.Но эта молекула может быть стерически напряженной, так как в ней должно иметь место сильное отталкивание атомов водорода двух винильных групп, что делает молекулу неплоской и тем самым препятствует эффективному сопряжению, а также стабилизации за счет образования водородных свяей. По этой причине данная молекула не образуется.

4.3. Взаимодействие ГПК с уксусным ангидридом.

Взаимодействие ГПК с уксусным ангидридом при температуре, не превышающей 60°С, приводит к 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандионам (59-62).

3.4,8,10

-СН3СОО!1

о^аъ И»(А'> к о

¿•Vе"1

И„(В)

о' о

" X

О^СНз

Не!

.О

и„(а)

и--о

"■¡(А') X ^^ л

о о

О^СН,

Ч ..-о

Нп(К)

И„(А) И.

.1 О

О СИ]

и ^

ii,, (л) • ■ сг^сн,

-сн3соон

59-62

-СН3С001!

Вероятно, первой стадией реакции происходит образование смешанного ангидрида ГПК и уксусной кислоты Иц(А). Формирование фуранового цикла происходит за счет взаимодействия атома кислорода, связанного с атомом С4 и атома С1. Образование О-С связи и перенос протона к карбонильной группе ацетильного фрагмента дают молекулу соединения (59-62) и уксусной кислоты. Моделирование этой реакции методом ММЮ/М подтверждает предложенную схему.

4.3.1. Синтез оксо- и тиоксопроизводных 1,2,4-трнонов.

3-Гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы легко рециклизуются под действием бинуклеофильных реагентов. Так, исследования показали, что 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы взаимодействуют с тиосемикарбазидом и гидроиодидом 8-метилизотиосемикзрбазида с образованием гетероилметилен-1,2,4-триазинов (65-67).

N11

Не^О^О 61,62

О I '

О н II

О ^О N11

" и

^ N

-Н20 НесСОСН У ^СН н

66,67

СН)

н«- 1Шд^Об7>

Схема образования соединений (65-67) включает атаку первичной аминогруппой реагента атома С2 фурандионового цикла с образованием промежуточных продуктов, которые циклизуются с участием аминогруппы и енольного гидроксила в остатке кислоты.

4.3.2. Взаимодействие 5-гетерил-2,3-Днгндро-2,3-фурандионов с фенилбензоилдиазометаном.

Установлено, что нагревание эквимолекулярных количеств реагентов в четыреххлористом углероде (76°С) при бензоле (80°С) приводит к образованию 5-гетерил-3-дифенилметилен-2,3-дигидро-2-фуранонов (68, 69). Схема образования соединений (68, 69), вероятно, включает первоначально термолиз фенил-бензоилдиазометана, сопровождающийся перегруппировкой Вольфа.

РЬ

РЬСРЧ)2С0РЬ

"N2

[РЬ2С=С=0]

НсГ "О' "О 59,61

РИ-

НйА

-г

-О

Не^Ч

О-^О

,о

✓ рЬ

-С02 Нс1

СРЬ,

о ^о

68,69

О-

-РЬ

И,,

-СО

2 Нс(

/ч

И19

СРЬ2

РЬ-

Р11

о ^о

Не 1 =

Иг

Образовавшийся дифенилкетен вступает в реакцию (2+2)-цикло-присоединения к карбонильной группе С3=0 фурандиона. Однако в условиях реакции спироаддукг (Ип) распадается на фуранон и диоксид углерода. Присоединение кетена по связи С2=0 фурандиона (59, 61), которое могло бы при-

вести к альтернативному спироаддукту (H|g) и далее 3-фуранону (И19), не происходит. Расчеты энтальпий образования и полных энергий возможных интер-медиатов в приближении AMI подтверждают большую стабильность интерме-диата И17, что, вероятно, и определяет протекание реакции с его участием.

4.4. Взаимодействие гетероциклических производных ГПК с оксалилхлорндом.

Взаимодействие З-гетероилметилен-2-хиноксалонов (26, 30, 33), 3-гете-роилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов (35, 38, 41), 2-гетероилметиленпиридо-[2,3-Ь]пиразин-3-онов (42, 44) с оксапилхлоридом при кипячении в безводном хлороформе при температуре 60-63°С в течение 2-2,5 часов приводит к образованию с практически количественными выходами соответствующих 3-ге-тероил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]-хиноксалин-1,2,4-трионов (70-72), 3-гетероил-2,4-дигидро- 1Н-пирроло[2,1 -с][ 1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (73-75) и З-гетероил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]пиридазо[2,3-Ь]пиридин-1,2,4-трионов (76, 77).

26,30,33 70.72

Het = ^70), Q^ (71),

(СОС1)2

^ ос,

35,38,41 73.75

Het=^73), (74), *(Д(75)

(COCIh

N' ^

H 1 O^Het

36, 37

Het = ^(76), ^(77)

4.4.1. Рециклизация гетероилпнрроло-1,2,4-трионов под действием бинуклеофильных реагентов

Присутствие в молекулах пирролобензоксазинтрионов нескольких элек-трофильных центров в гетероядре и заместителях, сочетание напряженного ди-гидропирролдионового цикла и нескольких карбонильных групп делает их перспективными объектами для изучения реакций рециклизации под действием бинуклеофильных реагентов.

3-Гетероил-2,4-дигидро-1 Н-пирроло[2,1 -с] [1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (73-75) реагируют с о-фенилендиамином в среде диоксана с образованием N-o-гидроксифениламидов 4-гетерил-2,4-диоксо-(2)-3-(2-оксо-1,2,3,4-тетерагидро-3-хиноксалинилиден)бутановых кислот (78-80).

H,N

COHet

ГШ2

N11,

73-75

ОН

»те

COHet

ОН

ИиБ)

он

Het = XI Х~Х <7?)'Л (80)

^ О ^O CHj ^ s

Схема образования соединений (78-80), по-видимому, включает две стадии. На первой стадии идет присоединение аминогруппы о-фенилендиамина к атому С5 пирролдионового цикла. Последующая же атака второй аминогруппой реагента лактонной карбонильной группы приводит к раскрытию оксазинового цикла по связям С4-05 и С3а-Ыш.

Взаимодействие исходных пирролохиноксалинтрионов (70-72) с о-аминофенолом приводит к образованию соединений, идентичных соединениям, полученным нами ранее реакцией пирролобензоксазинтрионов (73-75) и о-фенилендиамином, что подтверждает их структуру и может служить встречным синтезом.

Но в данном случае реализуется иной механизм взаимодействия. Происходит атака аминогруппы о-аминофенола атома углерода С" дигидропиррол-дионового цикла [атома С1 молекул соединений (70-72)] и последующее раскрытие его по связи М|0-С'. Альтернативный путь - атака аминогруппой реагента атома С3а молекул исходных соединений с последующим размыканием хиноксалонового цикла - не осуществляется, что, возможно, связано с недостаточной нуклеофильностью фенольной ОН группы.

З-Гетероилпирролохиноксалинтрионы (70-72) реагируют с о-фенилен-диамином при кратковременном кипячении в безводном диоксане с образованием 8-гетерил-б,7,9,14,15,16-гексагидрохинокса-лино[ 1,2-а]пирроло[2,3-Ь][ 1,

о НЗЧ

геч ^^

81-83

И25(Б)

Не»- 1^(81),(82), 1^(83)

Возможно, соединения (81-83) образуются в результате первоначальной атаки о-фенилендиамином атома углерода С°а молекулы пирролохинокс&чин-триона, последующей атаки второй аминогруппой реагента карбонильной группы гетероильного фрагмента и замыкания бенздиазепинового цикла.

В третьей главе приводятся методики синтеза описанных соединений.

Состав синтезированных соединений подтвержден данными элементного анализа, строение данными спектроскопии ИК и ПМР, индивидуальность -данными ТСХ.

Соединения (3-10, 12, 23-25, 31, 34, 38, 39, 66, 67) испытаны на противо-бактериальную активность по отношению к штаммам E.Coli Мр и Р-209, изучена противовоспалительная активность соединений (17, 22). Исследования показали, что соединения (17, 22) в дозе 50 мг/кг внутрь лишены противовоспалительной активности, соединения (3-10, 12, 23-25) обладают слабой антимикробной активностью.

ВЫВОДЫ

1. Проведено исследование геометрического и электронного строения 4-ге-терил-2,4-диоксобутановых кислот. Неэмпирическим (базис STO 3-21G) и полуэмпирическим ССП МО ЛКАО (приближение MNDO, АМ1 и MNDO-РМЗ) методами.

2. Показана высокая региоселективность взаимодействия 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот и 2,3-диаминопиридина.

3. Найдено, что в реакциях 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот и их метиловых эфиров с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном образуются 4-гетерил-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновые кислоты и их метиловые эфиры.

4. Предложена схема образования 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов из 4-гетерил-2,4-бутановых кислот под действием уксусного ангидрида.

5. Показано, что продуктами реакции 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с фенилбензоилдиазометаном являются 5-гетерил-3-дифенилметилен-2,3-диги-дро-2-фураноны. Возможные интермедиаты и продукты реакции исследованы полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении АМ1.

6. Установлено, что продуктами реакции 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот с ортомуравьиным эфиром являются 1,6-дигетерил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы.

7. Показано, что при взаимодействии ^)-3-гетероилметилен-1,2,3,4-тетра-гидро-2-хиноксалонов, (2)-2-гетероилметилен-1,2.3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3-онов и ^)-3-гетероилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов с оксалилхлоридом образуются 3-гетероилметилен-1,2.4,5-тетра-гидропирроло-[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионы, З-гетероил-метилен-1,2.4,5-тетрагидропирро-ло[1,2-а]пиридазо[2,3-Ь]пиридин-1,2,4-трионы и 3-гетеро-илметилен-2,4-дигидро-1 Н-пирроло [2,1 -с]бензоксазин-1,2,4-трионы.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах: 1. Жикина И.А., Янборисов Т.Н., Андрейчиков Ю.С., Милютин A.B., Плаксина А.Н. Синтез и фармакологическая активность гетероилпировиноградных кислот и их производных // Хим.-фарм. ж., 1998. № 7. С. 26-28.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Толмачева, Ирина Анатольевна

Введение.

Глава 1. Синтез и химические превращения ацилпировиноградных кислот и их эфиров

1.1. Методы синтеза АПК и их эфиров

1.1.1. Конденсация Кляйзена метилкетонов и эфиров щавелевой кислоты.

1.1.2. Иные способы получения АПК и их эфиров.

1.2. Строение АПК.

1.3. Химические свойства АПК

1.3.1. Реакции АПК с моноаминами.

1.3.2. Исследование механизма реакции АПК и их эфиров с ароматическими аминами.

1.3.3. Реакции АПК с бинуклеофильными реагентами

1.3.3.1. Реакции с гидразинами.

1.3.3.2. Реакции АПК с гидроксиламином.

1.3.3.3. Реакции АПК с 1,1-бинуклеофильными реагентами.

1.3.3.4. Реакции с АПК 1,2-бинуклеофильными реагентами.

1.3.3.5. Реакции АПК с бинуклеофильными реагентами, содержащими неравноценные нуклеофильные центры.

1.3.3.6. Реакции с 1,3-бинуклеофилами.

1.3.4. Реакции АПК, протекающие по атому углерода С

1.3.4.1. Галогенирование АПК.

1.3.4.2. Реакции АПК с дифенилдиазометаном.

1.3.4.3. Взаимодействие АПК с альдегидами.

Глава 2. 4-гетерил -2,4-диоксобутановые кислоты,синтез, строение, химические свойства

2.1. Постановка задачи.

2.2. Синтез 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот и их метиловых эфиров.

2.3. Геометрическое и электронное строение 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот.:.

2.4. Взаимодействие 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот с бинукле-офильными реагентами

2.4.1. Взаимодействие с гидразинами.¡

2.4.2. Взаимодействие с о-фенилендиамином.

2.4.3. Взаимодействие с 2,3-диаминопиридином.

2.4.4. Взаимодействие с о-аминофенолом.

2.4.5. Взаимодействие с аминодимедоном.

2.5. Взаимодействие 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислотс электро-фильными реагентами

2.5.1. Взаимодействие с бензальдегидом.

2.5.2. Взаимодействие с ортомуравьиным эфиром.

2.5.3. Взаимодействие с уксусным ангидридом.

2.5.3.1. Синтез оксо- и тиоксопроизводных 1,2,4-триазинов.

2.5.3.2. Взаимодействие 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с фенилбензоилдиазометаном.

2.6. Взаимодействие гетероциклических производных 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот с оксалилхлоридом

2.6.1. Синтез 3-гетероил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хинокса-лин-1,2,4-трионов.

2.6.2. Синтез 3-гетероил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов. 2.6.3. Синтез 3-гетероил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а] пиридазо [2,3 -Ь]ииридин-1,2,4-трионов.

2.7. Рециклизация 3-гетероил-1,2,4-трионов под действием бинуклеофильных реагентов.

Введение диссертация по химии, на тему "Гетероилпировиноградные кислоты"

Актуальность темы. Ди- и трикарбонильные соединения уже более 100 лет привлекают внимание химиков-органиков. Особенно велико их значение как исходных для синтеза разнообразных гетероциклических систем, отличающихся размером цикла и взаимным расположением гетероатомов. Важное место среди этого класса соединений принадлежит 4-замещенным 2,4-диоксобутановым кислотам и их эфирам. Но, если эфиры 4-алкил- и 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот и сами кислоты исследованы достаточно подробно, 4-гетерил-2,4-диоксобутановые кислоты (ГПК) практически не исследованы, а литературные данные о них носят отрывочный характер.

Известно, что некоторые 4-замещенные 2,4-диоксобутановые кислоты и гетероциклические соединения, полученные ранее на их основе, проявляют высокую физиологическую активность.

Синтез 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот и их метиловых эфиров, изучение особенностей их строения.

2. Исследование взаимодействия гетероилпировиноградных кислот с бинуклеофиль-ными реагентами - гидразинами, о-фенилендиамином, о-аминофенолом, 2,3-диаминопиридином, аминодимедоном, с электрофильными реагентами - бензальдегидом и ортомуравьиным эфиром, уксусным ангидридом.

3. Поиск биологически активных соединений среди продуктов синтеза.

Научная новизна. Впервые исследована геометрия молекул 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближениях MNDO, AMI, MNDO-РМЗ, неэмпирическим (базис STO 3-21G). Показана высокая региоселективность реакции 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот с 2,3-диаминопиридином. Установлено, что реакции 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот и их метиловых эфиров с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном протекают с образованием 4-гетерил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновых кислот. Проведено моделирование циклизации 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот в 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении MNDO/M и установлен механизм гетероциклиза-ции. Полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближениях MNDO, AMI, MNDO-РМЗ исследованы геометрическое и электронное строение 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов. Установлено, что 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандионы реагируют с фенил-бензоилдиазометаном с образованием 5-гетерил-3-дифенилметилен-2,3-дигидро-2-фуранонов. Полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении AMI исследованы 2 возможные интермедиаты и продукты реакции. Показано, что реакция 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот с ортомуравьиным эфиром в уксусной кислоте приводит к образованию 1,6-дигетерил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов. Взаимодействием (2)-3-гете-роилметилен-1,2,3,4-тетрагидро^2-хиноксалонов, (2)-2-гетероилметилен-1,2,-3,4-тетрагидро-пиридо[2,3-Ь]-пиразин-2-онов и (2)-3-гетероилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов с оксалилхлоридом впервые синтезированы 3-гетероилметилен-1,2,4,5-тетрагидро-пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионы. 3-гетероил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[ 1,2-а]пирида-зо[2,3-Ь]пиридин-1,2,4-трионы и 3-гетероил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с]бензоксазин-1,2,4-трионы.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот и их метиловых эфиров, 5-гетерил-1 Я-пиразол-З -карбоновых кислот, (2)-3-гете-роилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов, (Е)-2-гетероилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[2,3-Ь]пиразин-3-онов, (2)-3-гетероил-метилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов, 4-гетерил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновых кислот и их метиловых эфиров, 4-гетероил-3-гидрокси-5-фенил-2,5-дигидро-2-фуранонов, 3-[1-бензил иден-2-гетерил-2-оксо]-этил- 1,2-дигидро-2-хиноксалонов, 1,6-дигетерил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов, 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов, 5-гетероилметилен-З-метилтио-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-онов, 5-гетероил-3-дифенилметилен-2,3-дигид-ро-2-фуранонов, З-гетероил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов, 3-гетероил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]пиридазо[2,3-Ь]пиридин-1,2,4-трионов, 3-гетероил-2,4-дигидро-1 Н-пирроло[2,1 -с] [1,4]бензоксазино-1,2,4-трионов, И-о-гидроксифенилен-амидов 4-гетерил-2,4-диоксо-(2)-3-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-3-хиноксалинилиден)бута-новых кислот, 8-гетерил-6,7,9,14,15,16-гексагидрохиноксалино[1,2-а]пирроло[2,3-Ь]бенз-диазепин-6,7,15-трионов.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи в центральной печати и тезисы 6 докладов.

Апробация. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 1999г., 2000 г.), на 2-ой международной конференции молодых ученых (С.-Петербург, 1999 г.), на Всероссийской научной конференции «Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение» (Астрахань, 2000 г.), на IX Всероссийской научной конференции (Саратов, 2000 г.), на ежегодных научно-технических конференциях ИТХ УрО РАН (Пермь, 1995 г., 1998 г., 2000 г.). Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 173 страницма-шинописного текста состоит из введения, трех глав: обзора литературы, обсуждения собственных исследований, экспериментальной части и выводов. Список литературы включает 172 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 49 таблиц, 3 рисунка.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Проведено исследование геометрического и электронного строения 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот. Неэмпирическим (базис STO 3-21G) и полуэмпирическим ССП МО JIKAO (приближение MNDO, AMI и MNDO-РМЗ) методами.

2. Показана высокая региоселективность взаимодействия 4-гетерил-2,4-ди-оксобутановых кислот и 2,3-Диаминопиридина.

5. Показано, что продуктами реакции 5-гетерил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с фенилбензоилдиазометаном являются 5-гетерил-3-дифенилметилен-2,3-дигидро-2-фураноны. Возможные интермедиаты и продукты реакции исследованы полуэмпирическим методом ССП МО J1KAO в приближении AMI.

6. Установлено, что продуктами реакции 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот с ортомуравьиным эфиром являются 1,6-дигетерил-3,4-дйгидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы.

7. Показано, что при взаимодействии (2)-3-гетероилметилен-1,2,3,4-тетра-гидро-2-хиноксалонов, (2)-2-гетероилметилен-1,2.3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3-онов и (2)-3-гетероилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов с оксалилхлоридом образуются 3-гетероилметилен-1,2.4,5-тетра-гидропирроло[ 1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионы, 3-гетерой лметилен-1,2.4,5-тетрагидропирроло[ 1,2-а]пиридазо[2,3-Ь]пиридин-1,2,4-трионы и 3-гетеро-илметилен-2,4-дигидро- 1Н-пирроло-[2,1-с]бензоксазин- 1,2,4-трионы.

160

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Толмачева, Ирина Анатольевна, Пермь

1. Kuhn R., Lutz P. Uber Formyl-brenztraubensäure und den Farbstoff der Wairen-Reaction. - Biochem. Z., 1963, Bd.338, S.554-560.

2. Beyer C., Ciaisen L. -Ber, 1887, Bd.20, S.2078-2081.

3. FreriM., Gazz. Chim.ital., 1938, Bd.68, S.612-614.

4. Royals E. The Use of Sodium Methoxide in the Ciaisen Reaktion. -3. Am. Chem. Soc.,1945, Vol. 67, pp. 1508-1509.

5. Keskin H., Yanco Y. a,y-Diketoacid propil esteri. Rev. Fac. Schi Univ. Istanbul, 1966, Ser. C. 31, №4 pp. 147-160.

6. Keskin H. a,y-Diketoacid propil esteri. Rev. Fac. Schi Univ. Istanbul, 1946, Sec.C. 11, №4, pp. 143-146.

7. Keskin H, Onural I. Les esters propiligues de l'acide a,y-diketonigues. Rev. Fac. Schi Univ. Istanbul, 1969, Sec. C. 34, №4, pp. 95-106.

8. Keskin H, Erkmen I. Über a,y-Diketofett säure butylester. - Instan bul univ. Fen. Fac.

9. Mecmuasi, 1965, Ser.S. 30, №1, pp. 1-15.

10. Keskin H, Safgonül V. Sur la preparation et les propriétés des esters N-phenyligues des acides 2,4-diketonigues. Chim. acta. Turc., 1977, Vol. 5, №1, pp. 7-25.

11. Keglevic D., Malnak M., Tomljenovik T.A. Synthesis of some; a,y,ô,s-tetraketones polyoxo compounds. Archiv ehem., 1954, Vol. 25, №2, pp. 67-68.

12. Liberman D., Rist N., Grumbach F., Calz Y., Moyeux M., Ronaix О. Nouveaux thio-amides pyridiniques et leur procédé de prépation. Bull. Soc. Chim. France, 1958, pp. 687-689.

13. Фр. пат. 73108 (1960). Nouveaux thioamides et leur procédé de préparation. Liber-man D. РЖХим, 1977612 Ж 90.

14. Ksander G.M., MC Murry I.E. A newmehod for the synthesis of vinyl ketones. Tetrahedron Lett., 1976, №51, pp.4691-4694.161

15. Trogolo С., Bianko A., Scazpati M.L., Bonini C.C. Autcaddizione di a,y-dichetoesteri Applicationi sintetiche dell'addotto da a,y-dicheto-5-metossivalerianato di metile. -Ann. Chim., 1972, Bd.62, №10, S.693-708.

16. Burch H.A., Gray I.E. Acylpyruvates as potential antifungal agents. -3. Med. Chem., 1972, vol.15, №4, pp.429-431.

17. Ksander G.M., Mc Murry I.E., Johnson M. A method for the synthesis of unsaturated carbonyl compounds. J. Org. Chem., 1977, vol.42, №7, pp.1180-1185.

18. Payard M., Paris I., Conguelet I. Contribution ä E'etude de la fonction end en serie aroylacriligue. Trav . Soc. Pharm. Montpellier, 1976, Vol. 36, №2, pp. 115-127.

19. Butenandt A., Hallman G. Synthesis of dl-kynirenine and dl-hydroxykynireine. Z. Naturfordch., 1955, S.446-447.

20. Proffit E., Runge R., Blanke H.I. J. Pract.Chem., 1954, pp.1190-1191.

21. Nowak L., Protiva M. Skupina derivatu-6-methoxy-2-acetonaftonu a kyseliny ß-(6-methoxy-2-nafty l)propionove. Chem. Listy, 1956, Bd.50, №10, S.1610-1616.

22. Gardner T.S., Wenis E., Lee I. Aldonic acid derivatives of aralkyhydrazines. J. Org. Chem., 1964, vol.28, pp. 1514-1516.

23. Eiden F., Dobinsky H. 4-Pyrono(2,3-b)-pyrrole. Arch. Pharm., 1975, vol.308, №8, S.598-602.

24. Англ. Пат. 1291571 (1972). Azachromone-2-carboxylic acids. — Hubert H.W., Barry H.J. РЖХим, 1973, 11Н331П.

25. Claisen L., Stylos N. Über die Einwirkung des Oxaläthers auf Aceton. Ber., 1888, Bd.21, S.l 141-1143.

26. Bzömme E., Ciaisen L. Über die Einwirkung des Oxaläthers auf Acetophenon. Ber., 1888, Bd.21, S.l 131-1135.

27. Ciaisen L„ Stylos N. Ber., 1887, Bd.20, S.2188-2189.

28. Кляйзен JI. Сб. Органические реакции, 1956, т.8, с.202.

29. Салоутин В.И., Скрябина З.Э., Базиль И.Т., Чупахин О.Н. Синтез 5,6,7,8-тетрафтор-2(3)-этоксикарбонилхромонов. Изв. АН СССР. Сер. хим., 1993, №2, с.362-364.

30. Салоутин В.И., Базиль И.Т., Скрябина З.Э., Кондратьев П.Н., Чупахин О.Н. Взаимодействие пентафторбензоилпировиноградной кислоты с аминами. Изв. АН СССР. Сер. хим., 1994, №2, с.299-302.162

31. Görlitzer К., Engler E. Untersuchungen an 1,3-Dicarbonylverbindungen. 14. Mitt. 4-Oxo-4H-l.benzofuro[3,2-b]pyrane und 4-oxo-4H[l]benzothieno[3,2-b]pyrane. -Arch.Pharmazie, 1980, Bd.313, №5,S.385-398.

32. Görlitzer K., Engler E. Untersuchungen an 1,3-Dicarbonylverbindungen. 16. Mitt. 4,5-Dihydro-4-oxoindenol,2-b.pyran-2-carbonsäure. Arch.Pharmazie, 1980, Bd.313, №5, S.429-435.

33. Ciaisen L. Ber., 1889, Bd.22, S.3271-3273.

34. Biekert E., Enslein L. Die Kondesation bifunktioneller Ketoester mit o-Aminophenolen und o-Phenylendiaminen zu symmetrischen Cyaniden. Chem. Ber., 1961, Bd.94, №7, S.1851-1860.

35. Андрейчиков Ю.С., Налимова Ю.А., Плахина Г.Д., Сараева Р.Ф., Тендрякова С.П. 5-Арил-2,3-фурандионы. ХГС, 1975, №11, с. 1468-1470.

36. Андрейчиков Ю.С., Налимова Ю.А., Тендрякова С.П., ВиленчикЯ.М. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аммиаком и ароматическими аминами.-ЖОрХ, 1978, т.14,№1,с.160-163.

37. Андрейчиков Ю.С., Тендрякова С.П., Налимова Ю.А., Плахина Г.Д. Раскрытие цикла 5-арил2,3-фурандионов. Синтез эфиров ароилпировиноградных кислот. -ХГС, 1977, №8, с.1030-1031.

38. A.c. 852855 (СССР). Способ получения ароилпировиноградных кислот. Ю.С.Андрейчиков, С.П.Тендрякова, Ю.А.Налимова, А,А,Онорин. Опубл. в Б.И., 1980, №22.

39. Michael А. Justus Liebigs Am. Chem., 1908. 363, 20.

40. Michael А. Justus Liebigs Am. Chem., 1908. 363, 37.

41. Battesti P., Battesti O., Selim M. Recherches sur des pyrazolo-pyradazines et pyrimido-pyridazines. I. Eguilibres ceto-enoligues de ß-dicetones et cetoesters. Bull. Soc. Chim. France, 1974, XXVI, №9-10, pp.2214-2220.

42. Sheldrick W.C., Trowitzsch W. Stereochemistry and tautomerism of aminoacid antagonist: a,y-diketoacids and esters and their cyclisation products. Z. Naturforsch., 1983, Bd. 38, №2, pp.220-225.

43. Haider А., Wyler Н. The Methyl Enol Ethers of Ethyl 2,4 Dioxopentanoate. - Helv. Chem. Acta., 1983, vol.66, №2, pp.606-610.

44. Хатинов A.C., Шапетько H.H., Богачев Ю.С., Андрейчиков Ю.С. Влияние температуры и изотопного замещения енольного протона на химические сдвиги ЯМР1 1 "3

45. Ни С ß-дикарбонильных соединений с сильной внутри-молекулярной водородной связью. Ж.Физич. хим., 1985, t.LIX, вып.8, с.2097-2099.

46. Хатинов A.C., Шапетько H.H., Андрейчиков Ю.С., Мулдахматов З.М. Влияние температуры на химические сдвиги ЯМР 13С ß-дикарбонильных соединений и их ВР2-хелатов. Ж.Физич. хим., 1985, t.LIX, вып.11, с.2843-2846.

47. Gufhric J.P. Acetylpyruvic acid. Rate and Equilibrium Constant of Hydration and Enoli-sation. J.AW .Chem.Soc., 1972, vol.94, №20, pp.7020-7024.

48. Курковская JI.H., Шапетько H.H., Андрейчиков Ю.С., Сараева Р.Ф. Исследование внутримолекулярной водородной связи ряда карбалкоксильных производных ß-дикарбонильных соединений. -ЖСХ, 1972, т.13, с.1026-1032.

49. Шуров С.Н., Подвинцев И.Б., Косвинцева JI.C., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XLIV. Синтез и нуклеофильные реакции 5-фстирил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов. ЖОрХ, 1997, т.ЗЗ, с.1192.

50. Pat. DDR 62321 (1968) Verfahren zur Herstellung von Enaminen. Domschke G., Gel-man H. РЖХим, 1969, 23Н290П.

51. Кондратьев П.Н., Скрябина З.Э., Салоутин В.Н., Рудая М.Н., Синицына Т.А., Пашкевич К.Н. Конформационное строение эфиров фторированных ацилпирови-ноградных кислот. --Изв. АН СССР. Сер.хим., 1990, №6, с.1410-1414.

52. Manfredini S., Simoni D., Zanirato V., Gasolari A. A convenieht synthesis of у-oxoacrylates. Tetrahedron Lett., 1988, vol.29, №32, pp.3997-4000.

53. Курковская JI.H., Шапетько H.H., Андрейчиков Ю.С., Сараева Р.Ф. Исследование внутримолекулярной водородной связи в карбалкоксипроиз-водных енаминокетонов.-ЖСХ, 1975,Т.16, №1, с.139-141.

54. Дженкс У.Р. Современные прблемы физической органической химии. М.: "Мир", 1967, с.342-346, 359,383.

55. Лейднер К. Кинетика органических реакций. М.: "Мир", 1966, с.18,25, 259.164

56. Eistern В., Merkel E., Reiss W. Haloehromic und Basizität enddisiertbarer. Ber. Chem., 1954, Bd.87, S.1513.

57. Андрейчиков Ю.С., Козлов А.П., Токмакова Т.Н., Тендрякова С.П. Кинетика взаимодействия метиловых эфиров бензоилпировиноградных кислот. ЖОрХ, 1978, т.14, №1, с.163-169.

58. Андрейчиков Ю.С., Козлов А.П., Воронова JI.A. Химия оксалилиьных производных метилкетонов. XVIII. Кинетика взаимодействия бензоилпировино-градных кислот с анилином. ЖОрХ, 1978, т. 14, №12, с.2559-2564.

59. Bülow С. Beitrag zur kenntniss des Benzoylbrenztrauben säurs esters und seiner Derivate. Ber. Dtsch. Chem. Gess., 1904, Bd.37, S.2198-2210.

60. Elkyero J., Guiraung G., Jacguier R. Carbethoxy-3(5)pyrazoles et leurs derives. Bull. Soc. Chim. France, 1966, №2, pp.619-624.

61. Fusko R., Rossi S. Reaktion of phosphorus pentachloride with 4-nitropyrazoles. Tetrahedron, 1958, vol.3, №3, P.209-224.

62. Kadern H., Harfei Z., Rateb L., Mokntar H. Synthesis of pyrasoles and oxyguisoxalines from 2,4-dioxohexenoates. J. Heterocycl Chem., 1973, vol.10, №1, pp.15-19.

63. Yamanaka H., Hizugaki M., Sakamoto Т., Sagi M., Nakagana Y., Takagama H., Ishi-bashi M., Miyazaki H. Synthesis of Heteroaromatic Carboxylic Acid Closely Related to Fusaric Acid. Chem. Pharm. Bull., 1983, vol.31, №12, pp.4549-4553.

64. Автомян A.A., Джанджананян A.H., Дангян H.T. Исследования в области ненасыщенных лактонов. XXXV. Синтез и свойства эфиров 5-бутенолидо-пиразол-З-карбоновых кислот. -ХГС, 1978, №12, с.1611-1614.

65. Seki К., Isegawa J., Fukuda М., Ohki М. Studies on Hypolipidemic Agents II. Sunthesis and Pharmokologikal properties of Alkylpyrazole Derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1984, vol.32, №4, pp.1568-1577.

66. Gardner T.S., Wenis E., Lee J. Synthesis of 5-substituted 3-isoxazolecarboxylic acid hy-drazides and derivatives. J.Org. Chem., 1961, vol.28, №5, pp.1514-1518.

67. Nozoe Т., Takase K., Suzuki K. l,2-Aryl-5-hydroxy-3-methyl-6(2H)cyclopenta-cjpyrazoles: The cyclisation products of 5-arylazo-4-ethyltropolone and its related compound. Bull. Chem. Soc. Japan, 1965, vol.38, №3, pp.362-366.

68. Hupptz J.L. An anusual diazonium salt reaction. Tetrahedron Lett., 1972, №35, p.3637.165

69. Soliman G., Rateb L. Synthesis of heterocyclic compounds from 5-unsaturated 1:3 -diketoesters. J. Chem. Soc., 1956, Sept. P.3663-3668.

70. Soliman R., Mokhtar H., El Ashry E.S.H. The Scope of the Reaktions of Hydrazines and Hydrazones. Part 4: Trisubstituted Pyrazoles of Possible Hydroglycemic and Antibacterial Activity. Pharmazie., 1978, Bd.33, N 4, S. 184-185.

71. Elguero J., Guirsud G., Jaguier R. Recherches dans la serie des azoles. IV. Car-bethoxy-3(5)pyrazoles et leurs derives. - Bull. Soc. Chim. France, 1966, №2, pp.612624.

72. Wahlberg E. Uber zwei Methylpyrazoldicarbonsäurediäthylester. Arkiv. Kemi., 1961, Bd. 16, №4-5, S.369-372.

73. Mokhtar Hassan M. Synthesis of hydrazones with antituberkulous activity: Pharmazie,1979, vol.34, №3,рр.150-152.

74. Кондратьев П.Н., Скрябина З.Э., Салоутин В.И., Халилов JI.M. Взаимодействие эфиров полифторацилпировиноградных кислот с N-динуклеофилами. ЖОрх, т.28, вып.7, с.1380-1386.

75. Amer А., Zimmer Н. Ring Closure Reaktions Involving 1+Hydrasinophtalazine. Reaction with 1,2,4-Tricarbonyl and 1,3-Dicarbonyl Compounds. J. Heterocycl. Chem., 1983, vol.20, №5, pp.1231-1238.

76. Mallory W., Morrison R.W., Styles V.L. pyrimido4,5-c.pyridazines. 3. Preferential formation of 8-amino-lh-pyrimido[4,5-c]-l,2-diazepin-6(7H)-ones by Cyclization with a,y~Diketo Esters. J.Org.Chem., 1982, vol.47, №4, pp.667-674.

77. Mokhter H.M., Faid-Allah H.M. Potential Antineoplestics 1-Substituted Thiocarbeno-cyl-3,5-disubstituted Pyrazoles. - Pharmazie, 1987, vol.42, №7, pp.481.

78. Андрейчиков Ю.С., Кольцова С.В., Жикина И.А., Некрасов Д.Д. Синтез оксо- и тиоксопроизводных 1,2,4-триазинов. -ЖОрХ, 1999, т.35, выл. 10, с.1567-1573.

79. Bany V.C., Conalty M.L., O'Lallaghan C.N., Twomey D. Anticancer agents. III. Synthesis and anticancer activity of some bisthiosemicarbazones and thoosemicarbazides. Proc. Roy Irich Acad., 1967, Bd.1365, №13, pp.309-324.

80. Сумимото Сидзабуро. Синтезы производных изоксазола. IV. Отношение изомеров метилкарбэтоксиизоксалола реакции циклизации этилацетилпирувата и гидрокси-ламина. J.Chem. Soc. Japan, Industr. Chem. Sec., 1963, vol.66, №12, pp.1831-1837.

81. Сумимото С. Синтез производных изоксазола . V. Отношение образующихся изо-мерныхт алкилкарбэтоксиизоксазолов при циклизации этилового эфира ацилпиро-виноградной кислоты с помощью солей гидроксиламина. Когё кагану дзасси, 1963, т.66, №12, с.1838-1841.

82. Pat.USА 3661977 (1972). Novel dioximes and processen for preparing the same. Uchi-motoTsutomu. РЖХим, 1973, 10Н241П.

83. Saikachi H., Kitagawa T. Synthesis of furan derivatives. LVII. The reaktion of keto acetylenic esters with carbonyl reagents. Chem. And Pharm. Bull., 1971, vol.19, №8, pp. 1562-1566.

84. Япон. Пат. 22283 (1963). Способ получения З-алкил-5-карбалкоксиизоксазолов. Накагава Кунио, Сумимото Синдзабуро. РЖХим, 1966, 6Н168П.

85. Пат. США 3524001 (1970). Составы, содержащие 3,5-дизамещенные изоксазолов, для уменьшения свободных жирных кислот и холестерина в крови млекопитающих. Wright John В. РЖХим, 1971, 19НЗ 84П.

86. Япон.пат. 17231 (1962). Способ получения 5-алкил-З-карбоалкоксиизоксазолов. Накагава Кунио, Сумимото Синдзабуро. РЖХим, 1966, ЗН257П.

87. Япон. Пат. 18106 (1965). Получение 5-метил-З-карбалкоксиизоксазола. Накагава Кунио, Сумимото Синдзабуро. РЖХим, 1967, 22Н258П.

88. Япон.пат. 13631 (1961). Способ получения производных изоксазола. Сумимото Синдзабуро. РЖХим, 1963, 10Н140П.

89. Shinzaburo Sumimoto. Способ получения производных изоксазола. Kenkyusho Netro, 1961, №11, рр.63-65, С.А. 1962, №56, 45931.167

90. Baraldi P.G., Barco A., Banetti S., Manfredini S., Pollini G.P., Simoni D. Ethyl 2,4-dioxoalkanoates as starting materials for a convenient route to 3(2H)-furanimines. Tetrahedron, 1987, vol.43, №1, pp.235-242.

91. Cookson G.H. The ultraviolet absorbtion spectra of some pyrroles. -J. Chem. Soc., 1953, Sept. Pp.2785-2795.

92. Budesinsky Z., Roubinek F. Reaktion der Acylbienztraubensäure methylester mit Ver-bindngen vom Harnstoff-Typus. - Collect. Czechos L. Chem. Commun., 1961, Bd.26, №11, S.2871-2885.

93. A.C. 615071 (СССР). Способ получения 2-фенацилиден-1,4-тиазин-3-онов. Ю.С.Андрейчиков, С.П.Тендрякова, Ю.А.Налимова, Л.А.Воронова. Опубл. в Б.И., 1978, №26.

94. Сирикава К. Изучение производных пиримидина. V. (1,2,4)-триазолопирими-дины. Якугаку Дзасси, 1959, вып.79, №12, с.1482-1487.

95. Ried W., Peuchert К.-Р. Synthesisen und reaktionen von Pyrazolol,5-a.py-imidmnen. II. -Liebigs Ann. Chem,, 1912, Bd.600, S. 104-117

96. Ridi M. Papini P., Checchi S. Ricerchi nella serie pirazolo2,3-a.pirimidinica e pira-zolo[3,4-b]piridinika. Gazz. Chim. ital., 1961, vol.91, №8-9, pp.973-990.

97. Auzzi G., Cecchi L., Costanzo A., Pecori Vettori L. Condensazione del 3-fenil-5-aminopirazolo cou esteri acilpiruvici ed etossimetilenacilaceliki. Farmaco Ed. Sei., 1979, vol.34, №10, pp.898-906.

98. Ridi M., Checchi S. Ricerche sopra derivati della piridina. Nota 1. Recerche nella serie cincomeronica. Ann. Chemica., 1957, vol.47, №6, pp.728-742.

99. Fattuta S. Su alcuni derivati del sistema pirido2,3-a.pirimidina. Gazz. Chim. ital., 1963, vol.93, №56 ззю576-584ю

100. Fatutta S., Stener A. Condensazione fra o-fenilendiammina ed a,y-dichetoesteri: nuovi derivati della chinossalina. Gazz. Chim. ital., 1958, vol.88, №16, pp.89-100.

101. Albert A., Reich F. Pteridine studies. Part XIII. Addition to 6-hydoxy-pteridines. J. Chem. Soc., 1961, Jap., pp.127-135.

102. Barlin G., Pfleiderer W. Purine. VIII. Uber die Umsetzungen heterocyclischer o-Diamino-Verbindungen mit Acetylbrenztraubensäureester. Chem. Ber., 1969, Bd. 102, №12, S.4032-4042.168

103. Карцева Т.В., Олешко О.Н., Лазарева Л.И., Предводителева Г.С., Шведов В.И., Филитис Л.Н. Синтез и противотуберкулезная активность замещенных стирилхи-ноксалинов. -Хим.-фарм. ж., 1987, т.21, №12, с.1450-1453.

104. Предводителева Г.С., Карцева Т.В., Щукина М.Н., Зыкова Т.Н., Першин Г.Н. Производные дигидро-1,2-диазафеназина. ХФЖ, 1968, т.2, №11, с.19-26.

105. Андрейчиков Ю.С., Питиримова С.Г., Сараева Р.Ф., Гейн В.Л., Плахина Р.Д., Воронова Л.А. З-Фенацилхиноксалоны-2 и 3-фенацилиден-3,4-дигидро-хиноксалоны-2. ХГС, 1978, №3, с.409-410.

106. Abdel-Hady S.A.L., Badawi М.А., Mosselhi M.A.N. Synthesis and Structure of 6-and 7-(Acylmethyl)pteridines. J. Heterocykl. Chem. 1985, vol.22, №3, pp.801-803.

107. Iwanami Y., Inagaki T. 3-Aroylmrthyl Derivatives of 2(lH)Quinoxalinone and 2H-1,4-Benzoxazin-2-ones Existing in the Enamine Form. J. Heterocycl. Chem., 1976, vol.13, №4, pp.681-684

108. Seki T., Sakata H., Iwanami Y. 3-Phenacylidene-3,4-dihydro-lH-pyrido2,3-b.pyrazin-2-ones and 2-Phenacyliden-l,2-dihidro-4H-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-ones. J. Heterocycl. Chem., 1995, vol.32, pp.347-348.

109. Карцева Т.В., Предводителева Г.С., Шведов В.И., Лапаева Н.Б., Першин Т.Н. Тетрациклические аналоги пиридозинохиноксалинов. VI. Хим.-фарм. ж., № , с.89-93.

110. А.С. 529162 (СССР). Способ получения производных 1,4-бензоксазина. Ю.С.Андрейчиков, Л.А.Воронова, Т.Н.Токмакова, С.П.Тендрякова, А.А.Онорин. -Опубл. в Б.И, 1976, №35.169

111. Bodforss S. a-Ketocarbonsäuren und Athylendiamin. Justus Liebigs Ann. Chem., 1965, Bd.681, №1, S.89-99.

112. Андрейчиков Ю.С., Тендрякова С.П., Налимова Ю.А., Крылова И.В. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с тиофенолами и меркаптанами. -ЖОрХ, 1982, т. 18, №1, с.193-198.

113. Андрейчиков Ю.С., Воронова Л.А., Козлов А.П. Кинетика взаимодействия бен-зоилпировиноградных кислот с о-аминофенолом. ЖОрХ, 1979, №3, т. 15, с.520-526.

114. Салоутин В.И., Перевалов С.Г., Скрябина З.Э. (Пентофторбензоил)-пировиноградный эфир и его производные в реакциях с о-аминофенолом. -ЖОрХ, 1996, Т.32, вып.9, с.1386-1389.

115. Андрейчиков Ю.С., Тендрякова С.П., Налимова Ю.А., Воронова JI.A. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с о-аминотиофенолом. -ХГС, 1977, №6, с.755-757.

116. A.C. 666799 (СССР). 2-Фенацилиден-2,5-дигидро-4,1-бензоксазепиноны-3, проявляющие противомикробную активность и способ их получения. Ю.С.Андрейчиков, Л.А.Воронова, З.Д.Белых, А.Н.Плаксина.,

117. Maier К.А., Hromatka О. Synthesen in der Thiazolreine 5—Benzoylthiazol-4-carbonsäuren. Monatsch. Chem., 1971, Bd.102, S.102-107.

118. Андрейчиков Ю.С., Плахина Г.Д., Питиримова С.Г., Ощепкова Е.П., Плаксина А.И. Эфиры Рхлорароилпировиноградных кислот и их антибактериальная и фун-ницидная активность. -Хим.-фарм. ж., 1978, №1, с.76-78.

119. Фридман А.Л., Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л. Взаимодействие эфиров ароилпировиноградных кислот с дифенилдиазометаном. ЖОрХ, 1977, т. 13, с. 14221426.

120. Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Пидэмский Е.Л. 1-(Хиноксало-2-ил-3)-1-фенилазаацетофеноны. Хим.-фарм. ж., 1977, т.4, с.17-19.

121. Orphanôs D.G., Taurins A. The synthesis of some 6,7-methylendioxy and 6,7-dimethoxy -l,4-benzoxazin-2-ones. -Canad. J. Chem., 1966, vol.44, №15, pp. 17951800.

122. Földi L., Fodor G., Demjen J. Synthesis of patulin. J. Chem. Soc.,1948, pp. 12951299.170

123. Ksander G.M., McMurry J.E., Johnson M. A Method for the synthesis of Unsaturated of CarbonylCompounds. J. Org. Chem., 1977, vol.42, №7, pp.1180-1182.

124. Гейн B.JI., Гейн Л.Ф., Безматерных Э.Н., Воронина Э.В. Синтез и противомик-робная активность 4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов и их производных. -Хим.-фарм. ж., 2000, №5, с.31-33.

125. Scarpati M.L., Trogolo С., Iavarone С. Trausformazioni del prodotto di autoad-dirione dell acetilpiruvato di metile. Gazz. Chim. ital., 1969, vol.99, №11, pp.11671176.

126. Keskin H. Rev. Fukulte sei. Univ. Istanbul, 1944, vol.9A, pp. 135-142.

127. Химия пятичленных 2,3-гетероциклов. Андрейчиков Ю.С., Гейн B.JI., Залесов B.B. и др. Пермь, 1994, Изд-во Перм. Ун-та, с. 148-150.

128. Wastphal G. Heterocyclen aus Lävulinsäure. VI. Über die Bildung von Pyrrolo3,4-c.pyrazolen. J. Prakt. Chem, 1969, Bd.31, №3, S.379-382.

129. Pfaffli P., Tamm Ch. Revidierte Struktur von Verrukarin. E. Eine Synthese des Anti-bioticums und verwadter ß-Acetyl-Pyrrol Derivative. Verrukarine und Roridine. 18 Mitt. Helv. Chim. Acta, 1969, Bd.52, №7, S.1911-1920.

130. Jones R.G., Whitehead C.W. vic-Dicarboxyl acid derivatives of pipazole isoxazole, and pyrimidirie. J. Org. Chem., 1955, vol.20, №10, pp.1342-1347.

131. Обанин Г.А., Фокин A.C., Бургарт Я.В., Рыжков O.B., Скрябина З.Э., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Синтез N-замещенных 2-(4-оксо-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидрохинолин-3-ил)глиоксиловых кислот. Изв. АН Сер.хим., 2000, №7, с. 12341239.

132. Fehnel Е.А. Acid-catalyzed condensations of o-aminobenzophenone with poli-funkctional carbonyl compounds. J. Heterocycl. Chem., 1967, vol.4, ;4, pp.565-570.

133. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground States of Molekules. 38. The MNDO Method Ap-proximotions and Parameters. J.Am.Chem.Soc., 1977, vol.99, №15, p.4899-4907.

134. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. A new general purpose qantum mechanical molekular model. J.Am.Chem.Soc., 1985, vol.107, №13, p.3902-3909.

135. Stewart J.J.P. Applications of "MNDO" -type semiempirical ethods. -J.Comp.Chem, 1989, vol.10, №2, p.209-220.171

136. Bliznyuk A.A., Voityuk A.A. MNDO/M calculations on hydrogen bonded systems. -J. Mol.Struct. (Theochem)., 1988, vol.164, p.343-349.

137. Реакционная способность и пути реакций. Под ред. Клопмана, М.: Химия, 1977, с.176.

138. Гауптман 3., Грефе Ю., Ремане X. Органическая химия. М.: Химия, 1979, с.572.

139. Селиванов С.И., Богаткин Р.А., Ершов Б.А. Изучение интермедиатов, образующихся при взаимодействии 1,3-дикетонов с метилгидразином, методом ЯМР спектроскопии в обычном и струевом режиме. ЖОрХ, 1981, т.17, с.886.

140. Селиванов С.И., Богаткин Р.А., Ершов Б.А. Изучение механизма образования гетероциклов методом спектроскопии ЯМР. II. Интермедиаты в реакции получения пиразолов из 1,3-дикетонов и гидразинов. ЖорХ, 1982, т. 18, вып.5, с.909-916.

141. Машевская И.В., Толмачева И.А., Масливец А.Н. Региоселективное взаимодействие гетероилпировиноградных кислот с 2,3-диаминопиридином. ХГС, 2000, №9, с.1277-1278.

142. Игидов H.M., Козьминых Е.Н., Софьина О.А., Широнина Т.М., Козьминых В.О. 1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения. ХГС, 1999, №11, с.1466-14-75.

143. Игидов Н.М., Софьина О.А., Широнина Т.М., Козьминых Е.Н., Березина Е.С., Козьминых В.О. Синтез биологически активных цепных и кольчатых производных пивалоилпирувамидов и гидразидов. Тёз. докл. 1-ой Международной конференции, Звенигород, 1999, с.78.

144. Kozminykh V.O., Igidov N.M., Kozminykh E.N., Aliev Z.G. Reactions of 5-aryl-furen-2,3-diones with acylmethylenetriphenylphosphoranes: Synthesis and biological activity of 3(2H)-furanone derivetives. Pharmazie, 1993, vol.48, №2, p.99-106.

145. A.C. 476254 (СССР). Способ получения арил-2,3-фурандионов. Ю.С.Андрейчиков, Ю.А.Налимова, Р.Ф.Сараева, А.П.Фридман. Опубл. в Б.И., 1975, №25.

146. Saithoh Т., Oyama I., Horigachi Y., Toda J., Sano Т. Thermal addition of reaction of avoylkenones with cyclic tnol ethers. Chem. and Pharm.Bull., 1996, vol.44, №7, p. 1298-1304.172

147. Андрейчиков Ю.С., Сычев Д.И. ЖОрХ, 1995, т.31, вып.10, с.1581.

148. Близнюк A.A., Войтюк A.A. Исследование комплексов с водородными связями методомMNDO/M.-KX, С-51"37

149. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Крылова И.В., Бачурина В.И. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 28*. Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с тиоа-мидами и тиосемикарбазидами. ХГС, 1992, №11, с.1461-1464.

150. Залесов В.В., Катаева С.С., Пименова Е.В., Некрасов Д.Д. Взаимодействие кислородсодержащих 2,3-диоксогетероциклов с алифатическими диазосоединения-ми. ЖОрХ, 1998, т.38,вып.1,с.112-117.

151. Андрейчиков Ю.С., Гейн B.JL, Гейн Л.Ф. 2-Дигидро-1,5-диарил-1,3,5-пентатрион. ЖОрХ, 1978, т. 14, вып.10, с.2234-2235.

152. Пименова Е.В., Залесов В.В., Катаев С.С., Некрасов Д.Д. Синтез пиранонов димеризацией ароилкетенов. ЖОрХ, 1997, т. 16, вып,4, с.674-677.

153. Filier Р., Leipold H.A. Lactones. IX. Reactions of highley conjugated butenolides un-des Fridel-Crafts conditions. Sunthesis of polynuclear and arylsubstituted butadiene car. boxylic acids. J.Org.Chem., 1962, vol.27, №12, p.4440-4443.

154. Вацуро K.B., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. М.: Химия, 1976, с. 124-125.

155. Вейганд-Хигельтаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с.882.

156. Penn G., Kollenz G., Peters К. Cycloadditions- und Umlagurungsreaktionen Hetero-cyclischer Funfring-2,3-dione mit Heterocumulinen. Osterr. Chem.-Z., 1983, Bd.84, №9, S.234.

157. Реакционная способность и пути реакции. Под ред. Клопмана. М.: Мир, 1977, с 63-174.

158. Sustmann R. Pure Appl. Chem., 1974, vol.40, №4, p.569-593.

159. Pople J.A., Santry D.P., Segal G.A. Approximate self-consistent molekular orbital theory. I. Invariant procedures. J.Chem.Phus., 1965, vol.43, №10, Part.2, p.129-135.173

160. Bingham R.C., Dewar M.J.S., Lo D.H. Ground states of molekules. XXV. MINDO/3. An imp rawed version of the MINDO semiempirikal SCF-MO method. -J.Am.Chem.Soc., 1975, vol.97, №6, p.1285-1298.

161. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов. Под ред. проф. Андрейчикова Ю.С.-Пермь, 1994, с.93.

162. Масливец А.Н.,Машевская И.В., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Нуклео-фильная рециклизация пирроло5,1-с.[1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с одновременным расщеплением оксазинового и пиррольного циклов. ХГС, 1991, №10, с.1431.

163. Оцека антиагрегационной активности лекарственных средств, Б.И., Мосва, 1281, с.9-10.

164. Sewart J.J.P. MOP AC. Version 7.0 Frank J. Seiler Research Laboratory US Air Force Academy QCMP175.