Фторсодержащие 3-функционализированные 4-алкил(арил)-2,4-диоксобутаноаты и их реакции гетероциклизации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ФОКИН Андрей Сергеевич

ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ 3-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ 4-АЛКИЛ(АРИЛ)-2,4-ДИОКСОБУТАНОАТЫ И ИХ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ЕКАТЕРИНБУРГ 2004

Работа выполнена в лаборатории фторорганических соединений Института органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук.

доктор химических наук, профессор

Салоутин Виктор Иванович

кандидат химических наук старший научный сотрудник Бургарт Янина Валерьевна

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор

Литвинов Виктор Петрович

кандидат химических наук доцент

Уломский Евгений Нарциссович

Волгоградский государственный технологический университет, г. Волгоград

Защита состоится «_19 » апреля 2004 года в 15 ч на заседании

диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском государственном техническом университете по адресу: Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, Уральский государственный технический университет, учёному секретарю совета института, тел. (3433) 75-45-74.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Уральского государственного технического университета.

Автореферат разослан « 19 » марта 2004 года.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, с.н.с.

Т.А. Поспелова

Актуальность работы. Производные 4-алкил(арил)-2,4-диоксобутановых (ацил(ароил)пировиноградных) кислот, впервые синтезированные ещё в 80-х годах 19 века, являются важными полупродуктами в органическом синтезе. Они, обладая несколькими реакционными центрами, служат для синтеза целого спектра различных карбо- и гетероциклических соединений, собственно обладающих полезными свойствами, либо использующихся как предшественники других более сложных структур. Для многих классов соединений, полученных из ацил(ароил)пируватов, обнаружены различные виды физиологической активности, что является сильнейшим стимулом для продолжающегося развития химии 4-алкил(арил)-2,4-диоксобутановых кислот.

Изучение фторированных ацил(ароил)пируватов, вошедших в практику органического синтеза сравнительно недавно, выявило с одной стороны схожую с нефторированными аналогами реакционоспособность, что позволяет ввести в уже известные гетероциклы фторсодержащие группировки, а с другой стороны за счёт специфических свойств атомов фтора становится возможным получение совершенно новых соединений, что особенно характерно для фторароматических соединений.

Функционализация как фторированных, так и нефторированных ацил(ароил)пируватов создаёт новые возможности для расширения их синтетического потенциала, что и обуславливает интерес к химии производных 4-алкил(арил)-2,4-диоксобутановых кислот.

Целью работы является разработка способов модификации фторсодержащих 2,4-диоксоэфиров за счёт введения в третье положение функциональной группировки и изучение синтетических возможностей новых «строительных блоков» в плане создания гетероциклических структур.

Научная новизна. Впервые получены 3-арилгидразоно- и 3-алкил(арил)аминометилиден-4-фторалкил(пентафторфенил)-2,4-диоксоэфиры. Установлено, что они существуют в виде смеси 2,Б-изомеров соответственно гидразо- и енаминодикетоформ. Установлено, что в зависимости от строения динуклеофила и фторированного заместителя циклообразование в З-арилгидразоно-4-фторалкил(пентафторфенил)-2,4-диоксоэфирах может осуществляться по а-, Р- или у-дикарбонильному фрагменту, а в 3-алкил(арил)аминометилиден-4-пентафторфенил-2,4-диоксоэфирах - по а-кетокарбоксиэтильному или кетоенаминному остатку.

Показано, что пентафторфенилсодержащим 3-арилгидразоно(алкил(арил)-аминометилиден)-2,4-диоксоэфирам и продуктам их гетероцикпизацци с

| РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ |

динуклеофилами свойственна внутримолекулярная циклизация за счет ароматического нуклеофильного замещения орто-атома. фтора аминогруппой соответственно арилгидразонного или аминометилиденового фрагмента, приводящая к 3-этоксалил-5,6,7,8-тетрафторциннолонам(хинолонам) и их производным.

Определены пути трансформаций 3-этоксалил-5,6,7,8-тетрафторцинноло-нов(хинолонов) под действием моно- и динуклеофилов. Найдено, что для них характерно присоединение по а-карбонильной группе этоксалильного заместителя или циклоконденсация по а-кетоэтоксикарбонильному фрагменту.

Установлена возможность селективного замещения одного (в 5-ом) или двух атомов фтора в 5 и 7-ом положениях фторароматического кольца полученных 5,6,7,8-тетрафторциннолонов(хинолонов).

Практическое значение работы. Разработаны эффективные способы синтеза фторсодержащих 3-арилгидразоно- и 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксо-эфиров. Показана возможность получения на их основе широкого ряда гетероциклов.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на 2°" Международной конференции по химии фтора (С.-Петербург, Россия, 1997), Международной конференции по органической химии, посвященной 100-летию академика И.Я. Постовского (Екатеринбург, Россия, 1998), 12" Международной конференции по органическому синтезу (Венеция, Италия, 1998), 120М Европейском симпозиуме по химии фтора (Берлин, Германия, 1998), конференции «Органический синтез и комбинаторная химия» (Москва, Звенигород, 1999), первой Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000), 3е" Всероссийском симпозиуме по органической химии (Ярославль, 2001), молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 1998, 1999, 2000, 2002; Новосибирск, 2001), конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Харьков, Украина, 2003). По теме диссертации опубликовано 6 статей.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа общим объёмом 155 страниц состоит из введения, литературного обзора, 6 глав исследований автора, выводов и приложения. Работа содержит 189 ссылок на литературные источники и 8 таблиц.

Работа выполнена при финансовой поддержке ГКТА8 (грант № 00-711), РФФИ (гранты №№ 00-03-32767а, 01-03-06133), государственной поддержке ведущих научных школ (гранты №№ 00-15-97390,1766.2003.3).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и строение фторсодержащих 3-функционализированных 2,4-диоксоэфиров

Литературные данные о возможности получения 3-арилгидразоно- и 3-алкил(арил)аминометилиденпроизводных на основе фторсодержащих ацил(ароил)-пируватов отсутствуют, хотя нефторированные их аналоги известны.

1.1. Синтез фторсодержащих 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров

Реакцией азасочетания эфиров фторацил(ароил)пировиноградных кислот Ы-е с хлоридами арилдиазония в водно-спиртовой среде получен ряд фторалкил- и пентафторфенилсодержащих 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров 2а-н.

1.2. Синтез фторсодержащих 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиров

В результате последовательных превращений с этилортоформиатом и различными аминами из этиловых эфиров фторацил(ароил)пировиноградных кислот 1в,е получены 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиры За-и.

этанол || ||

(абс)

О О

со^

СН(ОЕ03

1в,е

да

СО,Е1

о о За-и, 18-60%

1в,3а 1е, 36 Зв Зг Зд Зе Зж Зз Зи

С^Шч ОД ОД

С6Н4ОМе-4 н Ме Е1 1/-Рг СбН13 РЬ СЛМе-2 СбН40Ме-4

Промежуточные 3-этоксиметилиден-4-фторалкил(пентафторфенил)-2,4-диоксо-эфиры в чистом виде не были выделены из-за сложности отделения от реагентов и

лёгкости их гидролиза. Так, под действием воды 3-этоксиметилидешамещенный пентафторбензоилпируват дает 2-этоксикарбонил-5,6,7,8-тетрафторхромон 4 в качестве конечного продукта.

Для 3-арилгидразоно-2,4-диоксозфиров 2а-н возможна кето-енольная и аза-гидразонная, а для 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиров За-и - кето-енольная и имино-енаминная таутомерии, в связи с чем каждый из них может существовать в виде четырёх таутомеров, из которых по совокупным данным ИК и ПМР-спектроскопии реализуется дикетс-гидразонная и дикето-енаминная формы соответственно. Кроме того, этим соединениям свойственна изомерия, обусловленная различным положением заместителей относительно C=N и С=С связей, в результате чего внутримолекулярная водородная связь может быть реализована по а-карбонилу ^-изомер) или по карбонилу при фторированном заместителе (Е-изомер).

для 3-арилгидразоно- 2а-н и 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиров За-и варьируется в зависимости от природы полифторированного фрагмента и растворителя.

2. Взаимодействие 3-функционализированных-2,4-диоксоэфиров

Синтезированные 3-арилгидразоно- 2а-н и 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиры За-и благодаря присутствию в них, соответственно, трёх и четырёх

1.3. Строение 3-функционализированных фторсодержащих 2,4 -диоксоэфиров.

с динуклеофилами.

электрофильных реакционных центров при взаимодействии в различных комбинациях с динуклеофильными реагентами теоретически могут служить источником для получения разнообразных гетероциклических соединений.

2.1. Реакции фторсодержащих 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров. 2.1.1. Взаимодействие с гидразинами

Установлено, что 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиры2б,д, имеющие в молекуле полифторалкильный заместитель, реагируют с гидразинами по фрагменту, давая пиразолы 5а-г. Гидролизом полученных пиразолов в кислой среде могут быть легко получены соответствующие пиразолкарбоновые кислоты ба,б.

Взаимодействие эфиров 2 с замещёнными гидразинами может приводить к пиразолам региоизомерного строения. В спектрах пиразола 5в сигналы

№метильной и трифторметильной групп имеют вид синглетов, в то время как по литературным данным в спектрах ЯМР региоизомерных 5-К.г-пиразолов наблюдается спин-спиновое взаимодействие с КССВ порядка 1,5 Гц между протонами метильного и атомами фтора вицинально расположенного трифторметильного заместителя. Эти данные свидетельствуют о З-й.' строении пиразола 5в. Сопоставление ЯМР и ИК-спектральных данных пиразолов 5в,г позволяет сделать вывод об их одинаковом региоизомерном строении.

Замена фторалкильного заместителя в молекуле З-арилгидразоно-2,4-диоксоэфира на пентафторфенильный приводит к существенному изменению направления реакции с гидразинами. Так, при взаимодействии эфира 2и с гидразингидратом в уксусной кислоте вместо ожидаемого пиразола из смеси продуктов удалось выделить доминирующий 5,6-диоксо-4-(4-

метоксифенилгидразоно)-3-пентафторфенил-1,4,5,6-4Н-пиридазин 7, образующийся в результате присоединения динуклеофила по у-дикарбонильной системе.

Аналогично эфиры 2и,к реагируют с фенилгидразином в кипящем диэтиловом эфире, образуя пиридазины 8а,б. Реакции образования пиридазинов 8а,б приводят к образованию гетероциклов одного региоизомерного ряда, являющихся результатом первичного присоединения динуклеофила по сложноэфирной группе эфиров 2и,к.

Региоизомерное строение пиридазинов 8а,б было подтверждено невозможностью их внутримолекулярной циклизации в пиридазоциннолины 9.

При проведении реакции эфира 2к с фенилгидразином в кипящем этаноле был выделен 3,4-диоксо-2-(4-метилфенил)-7,8,9,10-тетрафтор-2-фенил-2Д4,4а-тетра-

гидропиридазо[4,3-с]-б,1а-дигидроциннолин 9. По-видимому, в условиях термодинамического контроля сначала происходит присоединение динуклеофила по

у-карбонилу, как и в случае фторалкильных аналогов, но далее следует не образование пиразола, а циклизация в циннолон, и уже затем осуществляется циклообразование термодинамически более устойчивой (в данном случае) пиридазиновой системы.

Причиной образования как пиразолов 5а-г, так и пиридазинов 7, 8а,б и 9 может быть значительное перераспределение электронной плотности, вызванное присутствием- полифторалкильного(пентафторфенильного) и арилгидразонного заместителей. Это приводит в общем случае к снижению вероятности нуклеофильной атаки аминогруппами гидразина а-карбонила (т.е. направлению, как правило, характерному для нефторированных диоксоэфиров).

2.1.2. Взаимодействиес ароматическими 1,2-динуклеофилами

Показано, что гетероциклизация эфиров 2б,з,к,м с ароматическими динуклеофилами (о-фенилендиамин, о-аминофенол) в мягких условиях протекает по а-дикарбонильному фрагменту независимо от строения полифторированного заместителя, давая замещённые хиноксалоны 10а-в и бензоксазиноны 11а,б. Следует отметить регионаправленность циклоконденсации эфиров 2 с о-аминофенолом, поскольку были получены только производные бензоксазин-2-онов. Этот факт может свидетельствовать о том, что при образовании гетероциклов 10а-в и 11а,б первичной стадией, по-видимому, является конденсация эфиров 2 по а-карбонилу с аминогруппой данных динуклеофилов.

Для пентафторфенилсодержащих 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров 2з,л в среде кипящего метанола возможно получение продуктов дальнейшей внутримолекулярной циклизации - гетарилзамещённых циннолонов 12а, 13а, 14а.

12а,13а,14а, 36-46%

№ . Х- . . - У ' . Я-

12а мн Р н

13а О Б Вг

14а Б БСбЩЧНг-г Вг

Причем при использовании о-аминотиофенола дополнительно происходит замещение атома фтора по 7-му положению образовавшегося 5,6,7,8-тетрафторциннолона. Возможность протекания нуклеофильного замещения по фторароматическому кольцу в указанных условиях обусловлена высокой нуклеофильностью атома серы

2.1.3. Взаимодействие с этилендиамином и диэтилентриамином.

Взаимодействие как фторалифатических, так фторароматических 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров 2 с этилендиамином протекает также по а-дикарбонильному фрагменту, но в несколько более мягких условиях. При этом были получены соответствующие производные тетрагидропиразинона 15а,б. Попытки провести реакции 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров 2 с диэтилентриамином неизменно приводили к образованию трудноразделимой смеси продуктов Единственным индивидуальным продуктом, который удалось выделить из этих реакций, явился тетрациклический 8а-гидрокси-10-(4-метоксифенил)-11,12,13,14-тетрафторпиперазо[Г,2'-1,2]2,3,8а,9а-тетрагидрод иазепино[3,4-с] 1 а, 10-д игидро-циннолин 16 - результат исчерпывающего эквимолярного взаимодействия диэтилентриамина с эфиром 2и, сопровождавшегося одновременным замещением opmo-axoua фтора пентафторфенильного фрагмента Образование такого гетероцикла и неудачи во всех иных случаях, по-видимому, объясняются с одной стороны значительными реакционными возможностями данного полинуклеофила по отношению к полиэлектрофилам, а с другой - высокой стабильностью и низкой растворимостью в реакционной среде соединения 16. Строение гетероцикла 16

подтверждено методами ЯМР 'Н, 13С, "И, масс-, ИК-спектроскопии и элементным анализом.

Таким образом, нами показано, что варьированием динуклеофильных реагентов и условий проведения синтеза можно вовлекать в реакцию с динуклеофилами различные типы дикарбонильных систем фторсодержащих 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров 2а-н, причём, в случае З-арилгидразоно-4-пентафторфенил-2,4-диоксоэфиров 2ж-н взаимодействие с динуклеофилами может сопровождаться замещением атомов фтора.

1.2. Реакции фторсодержащих 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиров.

2.1.1. Взаимодействие с гидразинами

3-Ариламинометилиден-2,4-диоксоэфиры Зж-и реагируют с гидразинами с замещением амина и последующей внутримолекулярной циклизацией давая с хорошими выходами 4-пентафторбензоил-5-этоксикарбонилпиразолы 17а,б.

Зж-и 17а,б, 56-75%

. ' К" -

17а н

176 РЬ

Причём первая стадия является лимитирующей, т.к. скорость реакции существенно зависит от характера арильного фрагмента исходного соединения. Так, при комнатной температуре для полной конверсии эфира Зж (ЯИ) в пиразол 17а потребовалось 2 ч, тогда как для соединения Зз (Я=СНз) уже 48 ч. Это обусловлено более высокой электронной плотностью на винильном атоме углерода эфира Зз по сравнению с Зж, что сказывается на скорости присоединения гидразина. Попытка использовать в качестве исходных веществ 3-алкиламинометилиден-2,4-диоксоэфиры в этих условиях была полностью безуспешной.

Для интермедиата реакции - этил 3-гидразинометилиден-пентафторбензоилпирувата, не выделенного в свободном состоянии, возможны два направления внутримолекулярной атаки

результатом которых являются пиразолы различного строения (А и Б). Достоверность предложенной структуры (Б) была установлена на основании данных масс-спектрометрии.

Так, в масс-спектре пиразола 17а присутствуют интенсивные пики осколков распада молекулярного иона по связи пиразол-пентафторбензоильная группа (т/е=139 [М-СОС^] и т/е=195 [СУ^СО]) и - отсутствует пик пентафторфенилпиразола, который мог бы наблюдаться при распаде иона альтернативного пиразола (А).

Нами показано, что синтезировать пиразолы 17а,б можно, минуя стадию получения 3-ариламинометилиден-2,4-диоксоэфиров 3.

2.1.2. Взаимодействие с ароматическими 1,2-динуклеофилами

Эфир Зи с о-фенилендиамином в метаноле с каталитическим количеством трифторуксусной кислоты реагирует по а-дикарбонильному фрагменту с образованием 3-(1 -(4-метоксифениламино)-3-оксо-3-пентафторфенилпроп-1 -ен-2-ил)-1,2-дигидрохиноксалин-2-она 18.

При проведении реакции без трифторуксусной кислоты, циклоконденсация о~ фенилендиамина по этоксалильной группе может сопровождаться переаминированием ариламинной группы - второй молекулой о-фенилендиамина. Причём оба промежуточных продукта претерпевают внутримолекулярную циклизацию в соответствующие хинолонилхиноксалоны 19 и 20.

В случае же фторалкилсодержащего 3-ариламинометилиден-2,4-диоксоэфира За в тех же условиях, после стадий образования хиноксалона и переаминироваяия путём атаки второй аминогруппы динуклеофила по активированной двойной связи и

отщепления бензимидазола, реакция приводит к 3-(2-оксо-3,3,4,4-тетрафтор-бушлиденил)-1,2Д4-тетрагидрохиноксалин-2-ону 21.

Таким образом, исследованные фторсодержащие 3-алкил(арил)амино-метилиден-2,4-диоксоэфиры 3 демонстрируют иную реакционную способность по отношению к динуклеофилам по сравнению с их азааналогами - З-арилгидразоно-2,4-диоксоэфирами. Атака нуклеофила в этих случаях может осуществляться как по карбонильным группам, так и по активированной двойной связи.

3. Синтез 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-З-этоксалилциннолонов(хинолонов) и их производных.

З-Арилгидразоно- 2ж-н и 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиры 36-е,з, содержащие в молекуле пентафторфенильный фрагмент, способны к внутримолекулярной циклизации путем ароматического нуклеофильного замещения ортяо-атома фтора аминогруппой. При воздействии оснований образуются соответствующие 1 -арил(алкил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксал илциннолоны(хинолоны) 22а-д, 23а-е. Причем оказалось, что 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиры 2з-л,н циклизуются с высокими выходами в значительно более мягких условиях (кипячение в хлороформе в присутствии триэтиламина в течение 5-20 мин), тогда как для циклизации 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиров- Зб^з требуется нагревание в ДМСО в присутствии гидрида лития. Кроме того, способность к циклизации 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров 2ж-н в описанных условиях

существенно зависит от заместителя при атоме азота - более электронодонорные заместители, повышающие нуклеофильность аминогруппы, способствуют процессу циклизации.

Кислотным гидролизом в смеси серной и уксусной кислот из эфиров 22а-д и 23а-е был получен ряд циннолонил(хинолонил)-3-глиоксиловых кислот 25, 26а-в. Интересно, что в случае циннолонов выделяемым продуктом гидролиза являются моногидраты соответствующих кислот 24а,б. Последние могут быть легко превращены в безводные кислоты 25 кипячением в толуоле с азеотропной отгонкой воды. Соединения 24а,б по данным ИК- и ПМР-спектроскопии являются устойчивыми геминальными диолами, образовавшимися за счет присоединения воды по а-карбонильной группе оксалильного фрагмента.

Для получения 3-гетарилпроизводных 5,6,7,8-тетрафторциннолонов были использованы полученные ранее гетероциклические соединения, имеющие в своём составе пентафторфенильный заместитель и арилгидразонный фрагмент. Так, тетрагидропиразинон 156 циклизуется в 1-(4-метоксифенил)-3-(1,2,5,6-тетра1идропиразин-2-он-3-ил)-5,6>7,8-тетрафтор-1>4-дигидроциннолин-4ч)н 27 при кипячении в толуоле в присутствии триэтаноламина

Интересно, что хиноксалоны 10б,в можно количественно превратить в соответствующие 1 -арил-3-( 1,2-д игидрохиноксал ин-2-он-З -ил)-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидроциннолин-4-оны • 12а,б нагреванием до температуры 260-280°С без использования растворителя и основания.

Таким образом, нами показана возможность получения 3-замещбнных 1-алкил(арил)-5,б,7,8-тетрафторциннолонов(хинолонов) из содержащих пентафтор-фенильный фрагмент 3-арилгидразоно- и 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиров и их гетероциклических производных.

4. Взаимодействие 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-З-этоксалилциннолонов(хинолонов) и их производных с нуклеофильными реагентами

1-Алкил(арил)-3-этоксалил-5,6,7,8-тетрафторциннолоны(хинолоны) 22а-д и 23а-е благодаря наличию в молекуле а-кетокарбоксиэтильного заместителя имеют значительные возможности для их дальнейшей модификации. При этом взаимодействие с нуклеофильными реагентами может проходить, как. по одной карбонильной группе, так и сразу по двум. Кроме того, для таких фторсодержащих гетероциклических систем возможны реакции ароматического нуклеофильного замещения атомов фтора, обладающих высокой уходящей способностью.

4.1. Взаимодействие 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалил-циннолонов(хинолонов) с динуклеофилами.

3-Этоксалил-5,6,7,8-тетрафторциннолоны(хинолоны) 226, 23е реагируют с фенилгидразином по а-карбонилу этоксалильного фрагмента, образуя гидразоны 28а,б.

Показано, что циннолоны 22а,б и хинолоны 23г,е взаимодействуют с о-фенилендиамином и о-аминофенолом по этоксалильному фрагменту, давая соответствующие гетероциклические ансамбли: хиноксалонилциннолон 12в, циннолонилбензоксазиноны 13б,в, хинолонилхиноксалоны 29а,б,

хинолонилбензоксазиноны 30а,б.

Следует заметить, что циннолоны 22а,б легче вступают в реакции с данными ароматическими динуклеофилами по сравнению с аналогичными превращениями хинолонов 23г,е. Так, в случае хинолонов для полного протекания реакции требуется увеличивать время реакции и использовать вместо метанола более высококипящий спирт - н-бутакол.

В отличие от о-фенилендиамина и о-аминофенола, о-аминотиофенол взаимодействует с 226 и 23е с образованием продуктов 31а,б, соответственно. Структура последних является результатом образования имина одной молекулой о-аминотиофенола по а-карбонильной группе и нуклеофильного замещения атома фтора в ароматическом кольце по положению 7 на 2-аминофенилентиогруппу второй молекулы динуклеофила. Выделение в ходе реакции ациклических иминов 31а,б может быть объяснено их низкой растворимостью в реакционной среде, а также возможными стерическими затруднениями при циклизации, вызванными большим размером атома серы.

Соединение 31а при кипячении в ксилоле в течение 10 ч претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием замещенного циннолонил-бензотиазинона 146.

• X - • ^

31а N ОМе-4

316 СН Ме-2

Таким образом было показано, что для 1-алкил(арил)-3-зтоксалил-5,6,7,8-тетрафторциннолонов(хинолонов) 22, 23 в реакциях с К-нуклеофилами характерно образование продуктов присоединения-отщепления по а-карбонилу этоксалильного фрагмента. На следующей стадии в циклоконденсацию может вовлекаться сложноэфирная группа, при этом образуются новые гетероциклические системы.

4.2. Реакции нуклеофильного ароматического замещения 1-арил-5,6,7,8-тетрафтор-З-этоксалилциннолонов(хинолонов) и их производных.

Литературные данные по превращениям близких по строению соединений показывают, что в реакциях замещения с алкиламинами преимущественно образуются продукты монозамещения по положениям С-5 или С-7 гетероцикла, замещение по положению С-8 происходит в особых случаях. Образование 5,7-дизамещенных продуктов отмечается достаточно редко, а положение С-6 является, как правило, нереакционоспособным.

Нами найдены условия, позволяющие селективно осуществлять замещение атомов фтора в 3-замещенных 1-арил-5,6,7,8-тетрафторциннолонах(хинолонах) в реакциях с вторичными аминами на примере морфолина. Так, получению 7-монозамещенных продуктов 32а-г способствует проведение реакции при комнатной температуре в среде ДМСО, а для 5,7-дизамещенных производных ЗЗа-ж - в кипящем пиридине. Исключениями оказались 3-этоксалил- 22г,д и 3-оксалил-1-арил-5,6,7,8-тетрафторциннолоны 25, для которых оказалось невозможным получить монозамещенный продукт, вероятно, вследствие незначительного различия в

реакционной способности 5 и 7 положений. Для образования замещенных 3-гетарилциннолонов(хинолонов) 32а,б,г и ЗЗг,д,ж требовалось значительно увеличивать время реакции по сравнению с эфирами 22, 23 и кислотами 25. По отношению к морфолину циннолоны вели себя значительно более активно, чем хинолоны, что может быть связано с большей электронодефицитностью циннолонового цикла.

Направление замещения было установлено на основании рассмотрения констант спин-спинового взаимодействия в спектрах ЯМР ИР в совокупности с литературными данными.

Следовательно, исследованным 5,6,7,8-тетрафтор-З-этоксалилциннолонам-(хинолонам) 12,13,22,23,25,29 , свойственны реакции ароматического нуклеофильного замещения атомов фтора, которые в описанных условиях проходят селективно и дают хорошие выходы целевых продуктов

ВЫВОДЫ

1. Разработаны способы получения фторалкил(пентафторфенил)содержащих 3-арилгидразоно- и 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиров. Установлено, что они существуют в виде смеси 2,Б-изомеров гидразо(енамино)дикетоформ.

2. Найдено, что 3-арилгидразоно-4-фторалкил(пентафторфенил)-2,4-диоксоэфиры являются полифункциональными соединениями, способными к циклоконденсации с динуклеофильными реагентами по дикарбонильным фрагментам в зависимости от строения фторированного заместителя, типа динуклеофила и реакционных условий.

3. Обнаружено, что для 3-ариламинометилиден-4-пентафторфенил-2,4-диоксоэфиров в реакциях с К,К-динуклеофилами конкурирующим являются циклообразование по кетоенаминному и а-дикарбонильному фрагментам.

4. Показано, что пентафторфенилзамещенные 3-арилгидразоно-, З-алкил(арил)-аминометилиден-2,4-диоксоэфиры и их гетеропроизводные обладают дополнительной возможностью циклопостроения за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения орто-атома фтора.

5. Установлено, что 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалилциннолонам-(хинолонам) свойственны реакции, присоединения-отщепления, проходящие в зависимости от природы динуклеофила либо по одному (а), либо сразу по двум карбонилам этоксалильного фрагмента.

6. Разработаны методы селективного замещения атомов фтора в 3-этоксалил-5,6,7,8-тетрафторциннолонах(хинолонах) и их производных, позволяющие получать продукты 7-монозамещения или 5,7-дизамещения.

Основное содержание работы отражено в следующих публикациях:

1. Бургарт Я.В., Фокин А.С., Салоутин В.И. Синтез фторсодержащих 3-арилгидразо-2,3,4-трикетоэфиров и реакции их гетероциклизации // Журн. Орг. Химии. -1999. - Том 35; №2. - С. 309-314.

2. Synthesis of fluorinated 2(3)-arylhydrazones of l,2,3-tri(l,2,3,4-tetra)carbonyl compounds and their reaction ofheterocyclization / Burgart Y.V., Fokin A.S., Kuzueva O.G., Saloutin V.I // J. Fluor. Chem. - 1998. - Vol. 92.- P. 101-108.

3. Взаимодействие 1-арил(алкил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-зтоксалил-1,4-дигидро-циннолин(хинолин)-4-онов с ароматическими динуклеофилами / Фокин А.С., Бургарт Я.В., Рыжков О.В., Салоутин В.И. // Изв. АН. Сер. хим. - 2001. - №4. - С. 662-665.

4. Синтез N-замещенных 2-(4-оксо-5,6,7,8,-тетрафтор-1,4-дигидрохинолин-3-ил) глиоксиловых кислот / Обанин ГА., Фокин А.С., Бургарт Я.В., Рыжков О.В. и др. // Изв. АН. Сер. хим. - 2000. - №7. - С. 1234-1239.

5. Synthesis of 2-(l-alkyl(aryl)-4-oxo-5,6,7,8-tetrafluoro-l,4-dihydroquinolin-3-yl)-glyoxilic acids derivatives / Fokin A.S., Burgart Y.V., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. // J. Fluor. Chem.- 2001. - Vol. 108; №2. - P. 187-194.

6. Фокин А.С., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Взаимодействие 3-замещенных 1-арил-5,6,7,8-тетрафторхинолонов(циннолонов) с морфолином // Изв.- АН. Сер. хим.-200!.-№12.-С. 2307-2310.

7. Салоутин В.И., Бургарт ЯВ., Кузуева О.Г., Фокин АС. Синтез фторсодержащих 2-сксимино-, 2-арилгидразозамещенных 1,3-ди- и трикарбонильных соединений и их реакции с динуклеофилами // 2" Международная конференция по химии фтора. Сборник тезисов. С.-Петербург, 1997. -С. 133-134.

8. Фокин А.С., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез арилгидразонов фторацил (фторароил)пируватов и их реакции гетероциклизации // Молодежная школа по органической химии. Сборник тезисов. Екатеринбург, 1998. - С. 15.

9. BurgartY.V., Kuzueva O.G., Fokin A.S., Saloutin V.I. Heterocyclization of fluorinated di- and tricarbonyl compounds // International Memorial I.Postovsky Conference. Abstracts. Ekaterinburg, Russia, 1998. -P. 51.

10. Burgart Ya.V., Kuzueva O.G., Fokin A.S., Saloutin V.I. Fluorinated di- and tricarbonyl compounds in synthesis fluoroheterocycles // 12th International Conference on Organic Synthesis. Abstracts. Venezia, Italy, 1998. - P. 439.

11. Saloutin V.I., Fokin A.S., BurgartY.V., Chupakhin O.N. Synthesis and reactions with amines of fluorocinnolones // 12b European Symposium on Fluorine Chemistry. Abstracts. Berlin, Germany, 1998. - PI42.

12. Фокин АС, Бургарт Я.В., Салоутин В.И.; Чупахин О.Н. Реакции с динуклеофилами 1 -замещенных-3-этоксалил-5,6,7,8-тетрафторциннолонов-(хинолонов) // Молодежная школа по органической химии. Тезисы докладов. Екатеринбург, 1999. - С. 125.

13. Бургарт Я.В., Фокин А.С, Салоутин В.И. Синтез и реакции с динуклеофилами 1-арил-5,6,7,8-тетрафторциннолин-4-онов // Органический синтез и комбинаторная химия. Тезисы докладов. Москва, Звенигород, 1999. - П-28.

14. Фокин А.С, Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Взаимодействие производных 5,6,7,8-тетрафторциннолон(хинолон)глиоксиловых кислот с морфолином // Молодежная научная школа по органической химии. Тезисы докладов. Екатеринбург, 2000. - С. 237.

15. Фокин А.С., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. 1-Алкил(арил)-3-этоксалил-5,6,7,8-тетрафторхинолин-4-он в реакциях с динуклеофилами // Г Всероссийская конференция по химии гетероциклов. Тезисы докладов. Суздаль, 2000. - С. 119.

16. Фокин АС, Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Получение полифторалкилсодержащих 3-ариламинометиленсвых производных 2,4-диоксоэфиров // Третий Всероссийский симпозиум по органической химии. Тезисы докладов. Ярославль, 2001.-С. 106.

17. Фокин АС, Рыжков О.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез 2(3)-этоксиметилен-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров фторалифатического ряда // Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. Новосибирск, 2001. - С. 277.

18. Фокин А.С., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Взаимодействие этил-3-арилгидразоно-пентафторбензоилпирувата с этилендиамином и дизтилентриамином // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. Екатеринбург, 2002. - С. 461.

19. Fokin A.S., Saloutin V.I. Novel 3-substituted 1,2,5,6-tetrahydropyrazinones // Chemistry of nitrogen containing heterocycles. Abstracts. Kharkiv, Ukraine, 2003. - P. 76.

fiï - 6 О A 3

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЗАМЕЩЁННЫХ АЦИЛ(АРОИЛ)ПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ И НЕКОТОРЫЕ ИХ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ С ДИНУКЛЕОФИЛЬ-НЫМИ РЕАГЕНТАМИ.

1.1. Получение 3-замещённых ацил(ароил)пируватов.

1.2. Химические свойства (гет)ароилпируватов.

1.2.1. Реакции с гидразином и его производными.

1.2.2. Реакции с гидроксиламином.

1.2.3. Реакции с мочевиной и сульфамидами.

1.2.4. Реакции с 1,2-этилендиамином и его производными.

1.2.5. Реакции с 2-аминоэтанолом.

1.2.6. Реакция с 2-меркаптоэтиламином.

1.2.7. Реакции с 1,2-фенилендиамином, его производными и другими карбоциклическими диаминами.

1.2.8. Реакции с гетероциклическими диаминами.

1.2.9. Реакции с 2-аминофенолом и его производными.

1.2.10. Реакции с 2-аминотиофенолом.

1.3. Биологическая активность ацил(ароил)пируватов и их гетероциклических производных.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ З-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ

ФТОРСОДЕРЖАЩИХ 2,4-ДИОКСОЭФИРОВ.

2.1. Синтез фторсодержащих 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров

2.2. Синтез фторсодержащих 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиров.

2.3. Строение 3-функционализированных эфиров фторацил-(ароил)пировиноградных кислот.

ГЛАВА 3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3- ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ

2,4-ДИОКСО-ЭФИРОВ С ДИНУКЛЕОФИЛАМИ.

3.1. Реакции фторсодержащих З-арилгидразоно-2,4диоксоэфиров.

3.1.1. Взаимодействие с гидразинами.

3.1.2. Взаимодействие с ароматическими 1,2-динуклеофилами

3.1.3. Взаимодействие с этилендиамином и диэтилентриамином

3.2. Реакции фторсодержащих 3-алкил(арил)аминометилиден

2,4-диоксоэфиров.

3.2.1. Взаимодействие с гидразинами.

3.2.2. Взаимодействие с ароматическими 1,2-динуклеофилами

ГЛАВА 4. СИНТЕЗ 1-АЛКИЛ(АРИЛ)-5,6,7,8-ТЕТРАФТОР

З-ЭТОКСАЛИЛЦИННОЛОНОВ(ХИНОЛОНОВ) И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ.

ГЛАВА 5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 1-АЛКИЛ(АРИЛ)-5,6,7,8-ТЕТРАФТОР-З-ЭТОКСАЛИЛЦИННОЛОНОВ(ХИНОЛОНОВ) И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

5.1. Взаимодействие 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-З-этоксалилциннолонов(хинолонов) с динуклеофилами.

5.2. Реакции нуклеофильного ароматического замещения 1-арил-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалилциннолонов-(хинолонов) и их производных.

ГЛАВА 6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Производные 4-алкил(арил)-2,4-диоксобутановых (ацил(ароил)-пировиноградных) кислот, впервые синтезированные ещё в 80-х годах 19 века, являются важными полупродуктами в органическом синтезе. Они, обладая несколькими реакционными центрами, служат для синтеза целого спектра различных карбо- и гетероциклических соединений, собственно обладающих полезными свойствами, либо использующихся как предшественники других более сложных структур. Для многих классов соединений, полученных из ацил(ароил)пируватов, обнаружены различные виды физиологической активности, что является сильнейшим стимулом для продолжающегося развития химии 4-алкил(арил)-2,4-диоксобутановых кислот.

Изучение фторированных ацил(ароил)пируватов, вошедших в практику органического синтеза сравнительно недавно, выявило с одной стороны схожую с нефторированными аналогами реакционоспособность, что позволяет ввести в уже известные гетероциклы фторсодержащие группировки, а с другой стороны за счёт специфических свойств атомов фтора становится возможным получение совершенно новых соединений, что особенно характерно для фторароматических соединений.

Функционализация как фторированных, так и нефторированных ацил(ароил)пируватов создаёт новые возможности для расширения их синтетического потенциала, что и обуславливает интерес к химии производных 4-алкил(арил)-2,4-диоксобутановых кислот.

Целью работы является разработка способов модификации фторсодержащих ацил(ароил)пируватов за счёт введения в третье положение функциональной группировки и изучение синтетических возможностей новых «строительных блоков» в плане создания гетероциклических структур.

Работа состоит из шести глав, выводов и приложения, содержит 189 ссылок на литературные источники и восемь таблиц.

выводы

1. Разработаны способы получения фторалкил(пентафторфенил)содержащих 3арилгидразоно- и 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиров. Установлено, что они существуют в виде смеси Z,E- изомеров гидразо(енамино)дикетоформ.

2. Найдено, что 3-арилгидразоно-4-фторалкил(пентафторфенил)-2,4диоксоэфиры являются полифункциональными соединениями, способными к циклоконденсации с динуклеофильными реагентами по ос-, (3- или у-дикарбонильным фрагментам в зависимости от строения фторированного заместителя, типа динуклеофила и реакционных условий.

3. Обнаружено, что для 3-ариламинометилиден-4-пентафторфенил-2,4диоксоэфиров в реакциях с А^/У-динуклеофилами конкурирующим является циклообразование по кетоенаминному или а-дикарбонильному фрагментам.

4. Показано, что пентафторфенилзамещенные 3-арилгидразоно-, З-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиры и их гетеропроизводные обладают дополнительной возможностью циклопостроения за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения орто-атома фтора.

5. Установлено, что 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалилциннолонамхинолонам) свойственны реакции, присоединения-отщепления проходящие в зависимости от природы динуклеофила либо по одному (а), либо сразу по двум карбонилам этоксалильного фрагмента.

6. Разработаны методы селективного замещения атомов фтора в 3-этоксалил

5,6,7,8-тетрафторциннолонах(хинолонах) и их производных, позволяющие получать продукты 7-монозамещения или 5,7-дизамещения.

1. Radl S., Maural J., Bendova R. Synthesis and antibacterial activity of some 1-aryl-l,4-dihydro-4-oxocinnoline-3-carboxylic acid // Collect. Czect. Czech. Chem. Com. 1990. - Vol.55; № 55. - C. 1311-1320.

2. Андрейчиков Ю.С., Гельт Н.В., Козлов А.П. Химия оксалильных призводных метилкетонов. XXXVII. Синтез и термическое декарбоксилирование 5-арил-4-галогено-2,3-дигидро-2,3-фурандионов // Журн. орг. химии. 1984. - Том 20. - С. 1749-1755.

3. Фридман А.Л., Андрейчиков Ю.С, Гейн В.Л. Реакции алифатических диазосоединений. III. Синтез 2-диазо-3-(арилсульфонил)пропаноатов // Журн. орг. химии. 1977. - Том.13. С.1589-1593; С.А. - 1977. - Vol.87. -167665d.

4. Бригаднова Е.В., Масливец А.Н., Андрейчиков Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов. XLVII. Реакции N-арилароилпирувамидов с дифенилдиазометаном // Журн. орг. химии. 1990. - Том 26. - С. 327-330.

5. Beyer С., Claisen L. Ein beitrag zur kenntniss der gemischen Azoverbinndungen // Chem. Ber. 1888. - Jg.21. - S. 1697-1705.

6. Biilow C., Nottbohm E. Ueber der /?-N-benzylbreuztrubensaureathylester.-dimetypyrrol dicarbonsaurediathylester // Chem. Ber. 1903. - Jg.36. - Bd.l. -S. 392-397.

7. Biilow C., Nottbohm E. Ueber diketone und tetreketone aus p-Amidoacetophenon // Chem. Ber. 1903. - Jg.36. - S. 2695-2700.

8. Biilow C. Beitrag zur Kenntniss des Benzoylbrenztrauben saureesters und seiner Derivate. // Ber. Deut. Chem. Ges. 1904. - Jg.37; Bd.2. - S. 2198-2209.

9. Химия оксалильных производных метилкетонов. Сообщение 6. 1-(Хинокса-лон-2-ил-З)- 1-фенилазоацетофеноны. / Ю.С. Андрейчиков, Л.Ф.Гейн, В.Л.Гейн, Е.Л.Пидэмский // Хим. фарм. журн. - 1977. - Том. 11;№4.-С. 17-19.

10. Е.В.Пименова, Ю.С.Андрейчиков. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXIII. Синтез 1-Арил-3-ароил-4,5-дигидро-4,5-пиразолдионы и их реакции с водой и спиртами. Журн. орг. химии. 1992. - Том 28. - С. 376389.

11. Синтез 1-арил-3-ароил-4,5-дигидро-4,5-пиразолдионов и их взаимодействие с бинуклеофилами. / Е.В.Пименова, А.Н.Масливец, Р.А.Хаматгалеев, Ю.С.Андрейчиков // В сб.: Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов. 1996. - С. 124.

12. Синтез и антимикробная активность замещеных амидов 4-арил-З-фенилгидразоно-2,4-диоксобутановых кислот. / Е.В.Пименова, Р.А.Хаматгалеев, Э.В.Воронина, Ю.С.Андрейчиков // Хим. фарм. журн. -1999. - Том. 33; № 8. - С. 22-23.

13. Пятичленные 2,3-Диоксогетероциклы. XXXVIII. Взаимодействие 3-ароил-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-4,5-пиразолдионов с ариламинами. / Е.В.Пименова, А.Н.Масливец, С.Н.Шуров, Ю.С.Андрейчиков // Журн. орг. химии. 1995. - Том 31; вып.4. - С. 604-609.

14. Ger Offen. 2.612.442 {CI. С0.77С69/73} (1977); 14 pp. f3,y-01efinically unsaturated oc-ketoacids and their acids / W.Trowitzsch, H.Sahm // C.A. 1978. -Vol.88.-22152v.

15. Ger. Offen. 2.705.881 {CI. C07C69/73} (1978) Appl. (1977) 29pp. Olefinically unsaturated a-oxocarboxylic acid and its derivatives / W.Trowitzsch, H. Sahm; C.A. 1978. - Vol.89. - 196972y.

16. Конформационное строение эфиров фторированных ацилпировиноградных кислот / П.Н.Кондратьев, З.Э.Скрябина, В.И.Салоутин, М.Н.Рудая и др. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. - № 6 -С. 1410-1414.

17. Studies on Hypolipidemic Agents. II. Synthesis and Pharmacological Properties of Alkylpyrazole Derivatives / K.Seki, J.Isegawa, M.Fukuda, M.Ohki. // Chem. Farm. Bull. 1984. - Vol 32; № 4. - P. 1568-1577.

18. Лапкин И.И., Андрейчиков Ю.С. Химия сложных эфиров кетонокислот ацетиленового ряда. VI. Взаимодействие эфиров фенилэтинил-глиоксалевой кислоты с гидразинами, гидразидами и гидроксиламином. // Журн. орг. химии. 1966. - Том 2; вып. 11. - С. 2075-2078.

19. Piloty О., Will Н. Uber die kondensation von oxalester mit acetylpyrrol // Chem. Ber. 1913. - Jg.46. - S. 2607-2612.

20. Горбунова В.П., Суворов H.H. Производные индола. LXXXIX. Синтез некоторых индолдикетоэфиров и полученных из них индолпиразолов // Химия гетероцикл. соединений. 1973. - Том. 11. - С.1519-1522; С.А. -1974.-Vol. 80. - 70640j.

21. Elguero J., Guiraud G., Jacquier R. Recherches dans la serie des azoles. IV.-Carbethoxy-3(5)pyrazoles et leurs derives. // Bull. Soc. Chim. France. 1966. -Fasc.2.-P. 619-624.

22. Reaction of heterylhydrazones with l,l,l-trifluoropentene-2,4-dione and ethyl 2,4-dioxovalerate / S.P.Singh, D.Kumar, Savita, M.D.Threadgill // Indian J.Chem., Sect B. 1992. -Vol.31B. - № 4. - P. 233-237; C.A. - 1992. -Vol.l 16. - 235505w.

23. Tracy A.H., Elderfield R.C. The pyridine series. IV. Ethyl Propionylpyruvate: it's condensation with phenylhydrazine and use for the synthesis of ethylisonicotinic acid // J. Org. Chem. 1941. - Vol.6; № 1. - P. 70-76.

24. Взаимодействие эфиров полифторацилпировиноградных кислот с N-динуклеофилами. / П.Н.Кондратьев, З.Э.Скрябина, В.И. Салоутин, Л.М.Халилов // Журн. орг. химии. 1992. - Том 28; вып.7. - С. 1380-1387.

25. Салоутин В.И., Кондратьев П.Н., Скрябина З.Э. Переэтерификация борнеолом медных хелатов эфиров ацетил- и полифторацилпировиноградных кислот. // Изв. Рос. Акад. наук. Сер. химич. 1993. - № 5. - С. 902-904.

26. Взаимодействие медных хелатов эфиров полифторацил-(пентафторбензоил)пировиноградных кислот с гидразином и орто-фенилендиамином. / В.И.Салоутин, З.Э.Скрябина, П.Н.Кондратьев, С.Г.Перевалов // Журн. орг. химии. 1995. - Т.31; вып.2. - С. 266-269.

27. Fatutta S., Balestra М. Ethyl 2-furoylpyruvate. Heterocyclic compounds containing the furan nucleus // Gazz. Chim. Ital. 1958. - Vol.88. - P. 979-898; C.A. - 1959. - Vol. 53. - 18943g.

28. Musante C., Fatutta S. Ethyl 2-furoylpyruvate. Heterocyclic compounds containing the furan nucleus // Gazz. Chim. Ital. 1958. - Vol. 88. - P. 879898; C.A. - 1959. - Vol.53. - № 20. -Col. 18943g - 18945c.

29. US 3.449.350 {Cl.260-295.5; C07d, A61k}, 10.06.69, Appl. 23.09.68; 3pp.

30. G.N. Walker 5-Substituted pyrazole-3-carboxylic acid hydrazides; C.A. 1969. - Vol.71.-70595n.

31. Загоревский В.А., Зыков Д.А. К вопросу о конденсации о-оксиацето-фенона с диэтилоксалатом. // Журн. общ. химии. 1963. - Том 33; вып.8. -С. 2469-2471.

32. Якимович С.И., Зерова И.В. Таутомерия в серии диметилгидразонов метилового эфира 4-арил-2,4-диоксобутановой кислоты // Журн. орг. химии. 1978. - Том. 14. - С. 42-48; С.А. - 1978. - Vol. 88. - 135993р.

33. Якимович С.И., Зерова И.В., Гаврилова Н.Н. Таутомеризм диметилгидразонов метил // Ж. Орг. Хим. 1977. - Том 13; № 2. - С. 263271.

34. Якимович С.И., Николаев В.Н. Таутомерия в ряду бензоилгидразонов метиловых эфиров 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот. // Журн. орг. химии. 1981. - Том 17; вып. 2. - С. 284-291.

35. Japan 73 02,540 {С1/ C07d,A61k} (1973); Appl. 68 45.409.26 (1968) 3 pp. 1-Acyl-3-Carbalkoxy-5-methylpyrazoles / M.Fukumara, K.Shimaji, S.Okano,

36. H.Nakaya et al. // C.A. 1973. - Vol.78. - 147950j.

37. Cattelain E., Chabrier P. Comparison of the action of semicarbazide and thiosemicarbazide of penzoylpyryvic acid // Bull. Soc. Chim. Fr. 1947. - P. 1098-1101; C.A. - 1948. - Vol.42. - 2592h.

38. Cattelain E., Chabrier P. Transformation of the monosemicarbazone of benzoylpyruvic acid to 4-isopyrazole-3-carboxylic acid // Bull. Soc.Chim. Fr. -1947. P. 1101-1103; C.A. - 1948. - Vol 42. - 2593c.

39. Musajo L., Spada A., Bulgarelli E. Synthesis of o-nitrobenzoilpyruvic acid and it's catalytic reduction // Gazz. Chim. Ital. 1950. - Vol. 80. - P. 161-170; C.A.- 1957.-Vol.45.-624a.

40. Синтез оксо- и тиоксопроизводных 1,2,4-триазинов. / Ю.С.Андрейчиков, С.В.Кольцова, И.А.Жикина, Д.Д.Некрасов // Журн. орг. химии. 1999. -Том 35; вып. 10. - С. 1567-1573.

41. Czech. 182.117 {CI. C07D261/080} (1980) Appl. 76/3.938 (1976) 2 pp. Methyl 5-methylisoxazole-3-carboxylate / J.Leiner, A.Svab, A.Novacek, L.Novotny // C.A. 1981. - Vol.94. - 84096n.

42. Gardner T.S., Wenis E., Lee J. Synthesis of 5-Substituted 3-Isoxazole-carboxylic Acid Hydrazides and Derivatives // J. Org. Chem. 1961. - Vol.26; №5.-P. 1514-1518.

43. Sumimoto S. Ratio of formation alkoxycarbethoxyisoxazole isomers in the ringclosure reaction of ethyl acetylpyruvate with hydroxylamine salts // Kogyo Kagaku Zassi. 1963. -Vol.66; № 12.-P. 1831-1837; C.A. - 1964. - Vol.60.- 14489g.

44. Butenandt A., Beckmann R. Synthesis of C14-labeled kynurenine // Ann. Acad. Sci., Fennicae (A II). 1655. - Vol. 60. - P. 275-284; C.A. - 1956. - Vol.50. -7806c.

45. Musante C., Fatutta S. Furyl and isoxazolylfurochromones and derivatives // Ann. Chim. 1959. - Vol. 49. - P. 91-94; C.A. - 1960. - Vol.54. - 21075c.

46. Ethyl 2,4-Dioxoalkanoates as Starting Materials for a Convenient Route to 3(2H) Furanones and 3(2H) Furanimines. / P.G.Baraldi, A.Barco, S.Benetti, S.Manfredini et al. // Tetrahedron. 1987. - № 1. - P. 235-242.

47. Synthesis of 2-(5'- Substituted Isoxazole-3'-yl)-4-oxo-3-thiazolidinylalkanoic Acids. / P.G.Baraldi, D.Simoni, F.Moroder, S.Manfredini et al. // J. Heterocyclic Chem. 1982. - Vol. 19; № 3. - P. 557-560.

48. Quilico A., Freri M. The isoxazole group and action of nitric acid on unsaturated compound. XVI. Diisoxazolyl ketone // Gazz. Chim. Ital. — 1946. -Vol.76 . P.3-29; C.A. - 1947. - Vol.41 - 384f.

49. Sumimoto S. Reaction utilizing azeotropic distillation. IV. Reaction of acetylpyruvic acid and hydroxilamine sulphate utilizing the azeotropic dehydration // Shionogi Kenkyusho Nempo. 1961. - Vol.11. - P. 77-80; C.A. - 1962.-Vol.56.-4599i.

50. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот. / А.В.Милютин, Л.Р.Амирова, И.В.Крылова, Ф.Я.Назметдинов и др. // Хим. -фарм. журн. 1997.-Том 31; № 1.-С. 32-35.

51. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XI. Синтез и химические превращения (3-ароилгидразидов ароилпировиноградных кислот / А.Н.Масливец, О.П.Тарасова, И.С.Бердинский, Ю.С.Андрейчиков // Журн. орг. химии. 1989. - Том 25; вып.5. - С. 1039-1045.

52. Minato Н., Nagasaki Т., Katsuyama Y. Synthesis of some carbon-14-labeled isoxazole derivatives // J. Labeled Compd. 1975. - Vol.11; № 2. - P. 275279; C.A. - 1976. - Vol.84. - 30949t.

53. Kim J.N., Chung K.H., Ryu E.K. Regeneration cyclohexanone from its oxyme with various dicarbonyl compounds // Bull. Korean. Chem. Soc. 1991. -Vol.12; № i. p. 8-9; C.A. - 1990. - Vol.114. - 228414w.

54. Rom. 67.529 {CI. C07D261/10} (1978) Appl. 90.490 (1977) 2pp. Methyl 5-methylisoxazole-3-carboxylate / M.M.Lazaresu, S.I.Cilianu, M.Ionescu, M.Vitan, L.M.Popescu-Pimofte, V.Czun // C.A. 1980. - Vol. 93. - 220725a.

55. Химия оксалильных производных метилкетонов. XIX. Синтез и биологическая активность 5-фенацилидентетрагидроимидазолдионов-2,4. /

56. B.С.Залесов, Ю.С.Андрейчиков, Ю.А.Налимова, С.П.Тендрякова и др. // Хим. фарм. журн. - 1978. - Том 12; № 7. - С. 93-96.

57. Андрейчиков Ю.С., Плахина Г.Д. Химия оксалильных производных метилкетонов. XLVI. Взаимодействие эфиров 3-бромароилпировиноградных кислот с мочевиной // Журн. орг. химии. -1987. Том 23; вып.4. - С. 872-876.

58. А.С. 674414 СССР. МКИ С07 D 239/60. Способ получения 6-ароил-5-оксиурацилов / Ю.С. Андрейчиков, Г.Д. Плахина, B.JI. Гейн, А.А. Онорин // Заявл. 2.02.1978. Опубл. 25.02.1980. РЖ Химия. - 1980. - 160 83П;

59. C.А. 1980. - Vol.93 - 150271 у.

60. А.С. 794007 СССР. МКИ С07 D233/70, А61 КЗ 1/415. Способ получения 5-ароил-4-карбоксиметил-имидазолонов-2 / Ю.С.Андрейчиков, Г.Д.Плахина, А.А.Онорин // Заявл. 25.07.1978. Опубл. 7.01.1981. РЖ Химия. - 1981. - 180 69П; С.А. - 1981. - Vol.95. - 25060u.

61. Wright J.B. The reaction of sulfamide with a- and f3-diketones. The preparation of 1,2,5-thiadiazole 1,1-oxides and 1,2,6-thiadiazine 1,1-dioxides // J. Org. Chem. 1964. -Vol.29; №7. -P. 1905-1909; C.A. - 1964. - Vol.61. - 5652a.

62. US 3.223.703 {CI 260-243} 14.12.65, Appl. 01.08.63 5pp. 3-Carbalkoxy- and 3-carbamoyl-5-substituted-(2H)-1,2,6-thiadiazine-1,1 -dioxides / B.John, M.Wright // C.A. 1966. - Vol.64. - 8217h.

63. Химия оксалильных производных метилкетонов. IV. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с этилендиамином. / Ю.С.Андрейчиков, Т.Н.Токмакова, Л.Н.Воронова, Ю.А.Налимова // Журн. орг. химии. 1976. - Том 12; вып.5. - С. 1073-1076.

64. Синтезы гетероциклических соединений, содержащих циклопентадиенил-трикарбонилмарганец. / Ю.С.Андрейчиков, З.Д.Белых, Е.В.Калмыкова, М.Д.Решетова // Тез. докл. 4-й Всесоюз. конф. по металлоорганической химии. Казань. 1988. - 4.1. - с. 15.

65. А.С. 1544773 СССР. МКИ С07 D295/10. Способ получения 3-ароилметилен-2-пиперазинонов. / Ю.С.Андрейчиков, А.В.Милютин, Е.В.Дормидонтова, Р.Ф.Сараева// Заявл. 18.01.1988. Опубл. : Бюл. изобр. 1990. - № 7; С.А. - 1990. - Vol.113. - 23949g.

66. Синтез и биологическая активность 3-ацилметилензамещенных 2-пиперазин-онов. / А.В.Милютин, Н.В.Сафонова, А.Ф.Голенева, Ю.С.Андрейчиков и др. // Хим. фарм. журн. - 1994. - Том 28; № 12. - С. 37-39.

67. Синтез и биологическая активность 3-ароилметилензамещенных 1-метил(фенил)-пиперазин-2-онов. / А.В.Милютин, Н.В.Сафонова, Р.Р.Махмудов, Г.Н.Новоселова и др. // Хим.- фарм. журн. 1996. - Том 30; № 3. - С. 42-44.

68. Hughes J.S., O'Connor M.J. Cobalt(III) amine complexes containing acetylpyruvic acid derivatives. I. Preparation and characterization of the complexes. // Austr. J. Chem . 1974. - Vol.27. - № 6. - P. 1161-1165.

69. Перевалов С.Г. Производные пентафторбензоилпировиноградной кислоты в синтезах фторсодержащих гетероциклических соединений. Дисс. канд. хим. наук. Екатеринбург, 2000. - 153с.

70. Saloutin V. I., Perevalov S. G. Reactions of pentafluorobenzoylpyruvic ester and its copper (II) chelate with dinucleophiles. // J. Fluorine Chem. 1999. -Vol. 96.-P. 87-93.

71. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность б-метил (фенил)-3-ароилметиленпиперазин-2-онов/ А.В.Милютин, Н.В.Сафонова, Р.Р.Махмудов, Ю.С.Андрейчиков и др. // Хим. фарм. журн. - 1998. - Том 32; № 1.-С. 27-29.

72. А.С. 910627 СССР. МКИ С07 D265/32. Способ получения 2-фенацилиден-5,6-дигидро-1,4-оксазин-3-онов / Ю.С.Андрейчиков, Л.А.Воронова, Л.Н.Кудрина // Заявл. 4.08.1980. Опубл. : Бюл. изобр. 1982. - № 9; С.А. -1982.- Vol.97. -92298g.

73. Взаимодействие пентафторбензоилпировиноградной кислоты с аминами. / В.И.Салоутин, И.Т.Базыль, З.Э.Скрябина, П.Н.Кондратьев и др. // Изв. Акад. наук. Сер. хим. 1994. - № 2. - С. 299-302.

74. Interaction of pentafluorobenzoylpyruvic acid and its ester with N-nucleophiles. Synthesis of 4-oxoquinoline-2-carboxylic acid. / V.I.Saloutin, Z.E.Skryabina, I.T.Bazyl', P.N.Kondrat'ev et al. // J. Fluorine Chem. 1994. - Vol.69. - P. 119-126.

75. Химия оксалильных производных метилкетонов. XXIX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с тиофенолами и меркаптанами / Ю.С.Андрейчиков, С.П.Тендрякова, Ю.А.Налимова, И.В.Крылова // Журн. орг. химии. 1982. - Том 18; вып. 1. - С. 193-198.

76. Fatutta S., Stener A. Condensazione fra o-fenilendiammina ed a,y-dichetoesteri; nuovi derivati della chinossalina.// Gazz. Chim. Ital. 1958. - Vol.88; №1.- P. 89-100.

77. Андрейчиков Ю.С., Ионов Ю.В. Химия оксалильных производных метилкетонов. XXVI. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3дионов с основаниями Шиффа. // Журн. орг. химии. 1982. - Том 18; вып. 11.-С. 2430-2435.

78. Синтез и биологическая активность замещенных пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / А.В.Милютин, Л.Р.Амирова, Ф.Я.Назметдинов, Р.Р.Махмудов и др. // Хим. фарм. журн. - 1996. - Т. 30; № 5. - С. 47-49.

79. Гейн В.Л., Коньшина Л.О., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы XXX. Циклизация 1,5-диарил- и 1-метил-5-фенил-4-етоксалилацетилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их ариламино-производных // Журн. орг. Химии. 1992. - Том 28. - С. 2134-2140.

80. S.Bodforss Quinoxalone studies. 2-Styryl-3-quinaxalone // Liebigs Ann. Chem.- 1957. Vol.609. - P.103-125; C.A. - 1958. - Vol.52. - 16361f.

81. Производные дигидро-1,2-диазафеназина. / Г.С.Предводителева, Т.В.Карцева, М.Н.Щукина, Т.Н.Зыкова и др. // Хим. фарм. журн. - 1968.- Том 2; № 11.-С. 19-26.

82. Андрейчиков Ю.С., Сараева Р.Ф., Фридман А.Л. 2-Арилфуро2,3-Ь. хиноксалины. // Химия гетероциклич. соед. 1973. - № 2. - С. 259-261.

83. Iwanami Y., Seki Т., Inagaki Т. Heterocycles Structurally Influenced by a Side Chain. I. Phenacyl-2(lH)-quinoxalinones and 3-Phenacyl-2H-l,4-Benzoxazin-2-ones. / Bull. Chem. Soc. Japan. 1971. - Vol.44; № 5. - P. 1316-1321.

84. Iwanami Y., Inagaki T. 3-Aroylmethyl Derivatives of 2(1H) Quinoxalinone and 2H-l,4-Benzoxazin-2-ones Existing in the Enamine Form (1) // J. Heterocyclic Chem. 1976. - Vol. 13; № 4. - P. 681-684.

85. З-Фенацилхиноксалоны-2 и 3-фенацилиден-3,4-дигидрохиноксалоны-2. / Ю.С.Андрейчиков, С.Г.Питиримова, Р.Ф.Сараева, В.Л.Гейн и др. // Химия гетероциклич. соед. 1978. - № 3. - С. 407-410.

86. Химия оксалильных производных метилкетонов. XI. Взаимодействие о-фенилендиамина с производными ароилпировиноградных кислот / Ю.С.Андрейчиков, С.Г.Питиримова, С.П.Тендрякова, Р.Ф.Сараева и др. // Журн. орг. химии. 1978. - Том 14; вып.1. - С. 169-172.

87. Winterfeld К., Buschbeck Н. Synthesis of 1,3-dioxoquinalizidine // Arch. Pharm. 1961. - Vol.294. - P. 468-474; C.A. - 1962. - Vol.56. - 2421q.

88. А.С. 895893 СССР. МКИ С07 D 239/70. Способ получения 2-алкоксикарбонил- и 2-карбоксиацеперимидинов / Ю.С.Андрейчиков, Т.Н.Токмакова // Заявл. 30.05.1980. Опубл.: Бюл. изобрет. 1982. - № 1; С.А. - 1982. - Vol.96. - 92303е.

89. Seki Т., Sakata Н., Iwanami Y. 3-Phenacylidene-3,4-dihydro-lH-pyrido(2,3-b)pyrazin-2-ones and 2-Phenacylidene-l ,2-dihydro-4H-pyrido(2,3-b)pyrazin-3-ones // J. Heterocyclic Chem. 1995. - Vol 32; № 1. - P. 347-348.

90. Производные дигидро-1,2-диазафеназина / Г.С.Предводителева, Т.В.Карцева, Т.Н.Зыкова, М.Н.Щукина и др. // Хим. фарм. журн. - 1972.- Том 6; № 10. С. 3-5.

91. Синтез и биологическая активность ароилпирувоиламинобензонитрилов и 3-фенацилиден-67.-циано-3,4-дигидро-2-хиноксалонов. / Ю.С.Андрейчиков, Д.Д.Некрасов, С.Г.Питиримова, А.С.Закс и др // Хим. -фарм. журн. 1989. - Том 23; № 8. - С. 946-949.

92. Тетрациклические аналоги пиридазинохиноксалинов. VI / Т.В.Карцева, Г.С.Предводителева, В.И.Шведов, Н.Б.Лапаева и др. // Хим. фарм. журн.- 1978. Том 12; № 7. - С. 89-93.

93. Машевская И.В., Толмачева И.А., Масливец А.Н. Региоселективные реакции гетароилпировиноградных кислот с 2,3-диаминопиридоном // Химия гетероцикл. соединений. 2000. - Том 36; № 9. - С. 1277-1278.

94. Bodforss S. Azachinoxaline. // J. Lieb. Ann. Chemie. 1964. - Bd.676. - S. 136-140.

95. Предводителева Г.С., Карцева T.B., Щукина M.H. Синтез дипиридазино3,4-Ь : 4'5'-е.пиразина // Хим. фарм. журн. - 1974. - Том 8; №9.-с. 7-10.

96. Конденсированные имидазо-1,2,4-азины. 13. Взаимодействие 1,2-диамино-бензимидазола с З-бензоил-пропанон-2-овыми кислотами / В.П.Кругленко,

97. B.П.Гнидец, Н.А.Клюев, Е.В.Логачев и др. // Химия гетероциклич. соед. -1985. -№ 10.-С. 1402-1405.

98. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXIV. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с 4,5-диамино-З-метил-1-фенилпиразолом / Т.Н.Янборисов, И.А.Жикина, О.А.Янборисова,

99. C.Н.Шуров и др. // Журн. орг. химии. 1992. - Том 28; вып. 12. - С. 25542560.

100. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с несимметричными гетероциклическими вицинальными диаминами / Д.Д.Некрасов, С.Н.Шуров, О.И.Иваненко, Ю.С.Андрейчиков // Журн. орг. химии. 1994. -Том 30; вып. 1.-С. 126-132.

101. Iwanami Y., Seki Т. Heterocycles structurally influenced by side chain. II. 7-Phenacylxantopterines and 6-phenacilzantopterines // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1972. Vol.45. - P.2829-2834. C.A. - 1973. - Vol.78. - 29723j.

102. Seki Т., Sakata H., Iwanami Y. Unambiguously Confirmed Structure of 2-Phenacylidene-l,2-dihydro-4H-pyrido(2,3-b)pyrazin-3-one and 3-Phenacylidene-3,4-dihydro-lH-pyrido(2,3-b)pyrazin-2-one // J. Heterocyclic Chem. 1995. - Vol.32; № 2. - P. 703-704.

103. JP 72 45.753 {Cl.C07b, C12d} 17.11.72, Appl. 69 56.753, 19.07.65, 3pp. Pirimidine derivatives for use as microbial growth stimulants / Y. Iwanami // C.A. 1973. - Vol.78. - 97697d.

104. Андрейчиков Ю.С., Воронова Л. А., Милютин А. В. Химия оксалильных производных метилкетонов. XXI. Взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с 1,2-оксиаминосоединениями // Журн. орг. химии. 1979. - Том. 15; вып.4. - С. 847-850.

105. Biekert Е., Hoffman D., Meyer F. J. Uber 1.4-Oxazine, I. Darstellung kondensierter 1.4-Oxazinone-(2) durch Umsetzung von o-Aminophenolen mit a-Ketoestern. // Ber. Deut. Chem. Ges. 1961. - Jg.94; № 6. - S. 1664-1675.

106. Андрейчиков Ю.С., Воронова JI.A., Козлов А.П. Химия оксалильных производных метилкетонов. XX. Кинетика взаимодействия бензоилпировино-градных кислот с о-аминофенолом // Журн. орг. химии. 1979. - Том 15; вып.З. - С. 520-526.

107. Салоутин В.И., Перевалов С.Г., Скрябина З.Э. Пентафторбензоилпировиноградный эфир и его производные в реакциях с о-аминофенолом // Журн. орг. химии. 1996. - Т. 32, вып.9. - С. 13861389.

108. Реакция 3(г)-бензоилметилиден-6-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-она с оксалил хлоридом / З.Г.Алиев, О.П.Красных, А.Н.Масливец, Л.О.Атовмян. // Изв. АН. Сер. хим. 2000. - №12. - С. 2080-2082.

109. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с о-аминофенилдифенилметанолом. / Н.В.Колотова, В.О.Козьминых, Э.В.Долбилкина, Е.Н.Козьминых // Изв. Рос. Акад. наук. Сер. хим. 1998. -№ 11.-С.2317-2319.

110. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных с орто-аминофенилдифенилметанолом / Н.В.Колотова, В.О.Козьминых, Э.В.Долбилкина, Е.Н.Козьминых, и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. - Том 32; № 9. - С.32-35.

111. Химия оксалильных производных метилкетонов. V. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с о-аминотиофенолом. / Ю.С.Андрейчиков, С.П.Тендрякова, Ю.А.Налимова, Л.А.Воронова // Химия гетероциклич. соед. 1977. - № 6. - С. 755-757.

112. Салоутин В. И., Перевалов С. Г., Чупахин О. Н. Взаимодействие метилового эфира пентафторбензоилпировиноградной кислоты и его производных с 2-аминотиофенолом. // Журн. орг. химии. 2000. - Том 36; № 5. - С. 727-732.

113. Синтез и фармакологическая активность гетероилпировиноградных кислот и их производных. / Т.Н.Янборисов, И.А.Жикина, Ю.С.Андрейчиков, А.В.Милютин и др. // Хим.- фарм. журн. 1998. - Том 32; №9. с. 26-28.

114. Синтез и противомикробная активность О-ароилпирувоил- и О-ароилацетилоксимов альдегидов фуранового ряда. / Ю.С.Андрейчиков, Д.Д.Некрасов, Е.А.Колеватова, М.А.Трушуле // Хим. фарм. журн. - 1990. -Том 24;№ 12.-С. 33-35.

115. О-ароилпирувоил- и О-ароилацетилоксимы : синтез и исследование биологической активности / Д.Д.Некрасов, В.Г.Чиж, Ю.С.Андрейчиков, Р.Р.Махмудов // Хим. фарм. журн. - 1994. - Том 28; № 4. - С. 30-34.

116. Синтез и фармакологическая активность бис(0,0'-ароилпирувоил)- и бис(0,0'-ароилацетил)-1,2-диоксимов / Д.Д.Некрасов, В.Г.Чиж, Ю.С.Андрейчиков, Г.А.Тульбович и др. // Хим. фарм. журн. - 1997. -Том.31; № 3. - С. 34-36.

117. Burch Н.А., Gray J.E. Acylpyruvates as potential antifungicidal agents // J. Med. Chem. 1972. - Vol.15. - P. 429-431.

118. Синтез и биологическая активность гетариламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-З-карбоновых кислот. Ю.С.Андрейчиков, А.В.Милютин, И.В.Крылова, Р.Ф.Сараева, и др. // Хим.-фарм. журн. 1990. - Том 24; № 7. - С. 33-35.

119. Поиск биологически активных соединений в ряду 3-ацетиламино- и (З-арилсульфониламиноэтиламидов ароилпировиноградных кислот / А.В.Милютин, Р.Р.Махмудов, Ю.С.Андрейчиков, А.Ф.Голенева и др. // Хим. фарм. журн. - 1996. - Том 30; № 6. - С. 20-22.

120. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 28. Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с тиоамидами и тиосемикарбазонами. / Ю.С.Андрейчиков, Д.Д.Некрасов, И.В.Крылова, В.И.Бачурина. // Химия гетероцикл. соединений. 1992.-№ 11.-С. 1461-1464.

121. Синтез и биологическая активность (З-ацилгидразидов ароилпировино-градных кислот / В.О.Козьминых, Н.М.Игидов, В.И.Ильенко, А.В.Милютин и др. // Хим. фарм. журн. - 1992. - Том 26. - № 7-8. - С. 28-31.

122. Амиды и гидразиды ароилпировиноградных кислот. 2. Синтез и биологическая активность некоторых арилиденгидразидов ароилпировино-градных кислот / В.О.Козьминых, Н.В.Сафонова,

123. A.В.Милютин, В.Г.Армагинова и др. // Хим. фарм. журн. - 1994. - Том 28; № 3. - С. 42-45.

124. Синтез, свойства и биологическая активность ароилпирувоилгидразидов N-метил- и N-фенилантраниловых кислот. / А.В.Милютин, Н.В.Сафонова,

125. B.П.Чесноков, Ф.Я.Назметдинов и др. // Хим. фарм. журн. - 1996. - Том 30; №5.-С. 26-28.

126. C.А. 1982. - Vol.96. - 28650t.

127. А. С. 1623134 СССР. МКИ С07 С243/32, А61 К31/16. Бензилиденгидразид п-толуоилпировиноградной кислоты, проявляющий противовирусную активность. / В.О.Козьминых, Ю.С.Андрейчиков, В.И.Ильенко,

128. B.М.Гусева и др. // Заявл. 24.04.1989. Опубл. : Бюл. изобр. 1996. - № 1;

129. C.А. 1997. - Vol. 126. - 70116m.

130. Eur.Pat.Appl. Ер 459.887 {C1.C07D231/14} (1991) Fr.Appl. 90/6.735 (1990) 21 рр Preperation of 3-(Phenyl carbamoyl)pyrazoles and analogs as antyconvulsants / F.Lepage, B.Hublot. // C.A. 1992. - Vol.116. - 128914g.

131. PCT Int. Appl. WO 98 57,937 {CI. C07D231/00} (1998), US Appl. 76,691 (1998) 259 pp. Preparation of phenylpirazolecarboxamides as coagulation factor Xa inhibitors / R.A.Galemo Jr., C.Domingues, J.M.Fevig, Q.Han., P.Y.Lam,

132. D.J.P.Pinto, J.R.Pruitt //C.A. 1999.-Vol.130.-81510u.

133. Czech. 147.921 {CI. C07d} (1973) Appl. 2136-69.26 (1969) 3 pp. Isomeric fluorescent whiteners / J.Pirkl // C.A. 1973. - Vol.79. - 106149b.

134. Бургарт Я.В., Фокин А.С., Салоутин В.И. Синтез фторсодержащих 3-арилгидразо-2,3,4-трикетоэфиров и реакции их гетероциклизации // Журн. Орг. Химии. 1999. - Том 35; № 2. - С. 309-314.

135. Synthesis of fluorinated 2(3) -arylhydrazones of l,2,3-tri(l,2,3,4-tetra)carbonyl compounds and their reaction of heterocyclization / Burgart Y.V., Fokin A.S., Kuzueva O.G., Saloutin V.I // J. Fluor. Chem. 1998. - Vol. 92. - P. 101-108.

136. Синтез N-замещенных 2-(4-оксо-5,6,7,8,-тетрафтор-1,4-дигидрохинолин-3-ил) глиоксиловых кислот / Г.А.Обанин, А.С.Фокин, Я.В.Бургарт, О.В.Рыжков и др. // Изв. АН. Сер. хим. 2000. - № 7. - С. 1234-1239.

137. Synthesis of 2-(l-alkyl(aryl)-4-oxo-5,6,7,8-tetrafluoro-l,4-dihydroquinolin-3-yl)glyoxilic acids derivatives / A.S.Fokin, Y.V.Burgart, V.I.Saloutin, O.N.Chupakhin // J. Fluor. Chem. 2001. - Vol.108; № 2. - P. 187-194.

138. Al-Rawi J.M.A., Khayat M.A.R. High-resolution !H and 13C NMR spectroscopy of some hydrazo compounds // Magn. Reson. Chem. 1989. -Vol.27.-P.l 12-116.

139. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскогшя в органической химии. Ленинград: Химия. - 1983. - 272с.

140. Mitchell A., Nonhebel D. Spectroscopic studies of tautomeric system-Ill. 2-Arylhydrazones of 1,2,3-triketones // Tetrahedron. 1979. - Vol.35. - P.2013-2019.

141. Севенард Д.В. 2-Полифторацилзамещённые циклоалканы и лактоны: структура и химические свойства: Дисс. . канд.хим.наук. / Уральский гос. тех. ун-т. Екатеринбург. -2001.

142. Umada A., Okano Н., Eguchi S. Heterocyclyzation of 5-trifluoroacetyltricyclo-4.3.1. l3'8.undecan-4 -one to some triflurometylated 5 membered nitrogen heterocycles // Synthesis. 1994. - №12. - P. 1457-1462.

143. Залесов B.C., Пулина H.A., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XIII. Синтез и свойства 2-ацилметиленгидразонов 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов. // Журн. орг. химии. 1989. - Том 25; вып. 5.-С. 1054-1059.

144. Терентьев П.Б., Станкявичус А.П Масс-спектрометрический анализ биологически активных азотистых оснований.-Вильнюс: Мокслас. 1987. -280с.

145. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М: Мир. 1984. - 480 с.

146. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М:Мир. 1976. - 541 с.

147. Направленный синтез фторхинолонкарбоновых кислот / Г.А.Мокрушина, С.Г.Алексеев, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин // Журн. Всесоюзн. Химич. Общ. им. Д. И. Менделеева. 1991. - Том 36. - № 4. - С. 447-455.

148. Перевалов С.Г., Скрябина З.Э., Салоутин В.И. Реакция внутримолекулярного нуклеофильного замещения 3-пентафторбензоил-метилен-2Н-1,4-бензоксазин-2-она // Журн. орг. химии. 1997. - Том 33, вып.9.-С. 1418-1420.

149. Fluoroarylcontainong (3,(3'-dioxoesters in synthesis of flurobenzopyran-4(2)-ones / S.P.Kisil', Y.V.Burgart, V.I.Saloutin, O.N.Chupakhin // J. Fluor. Chem. -2001.-Vol.2.-P. 125-131.

150. Взаимодействие этилового эфира 2-метил-5,6,7,8-тетарфторкумарина с S-нуклеофилами / И.Т.Базыль, С.П.Кисиль, С.Н.Фролов, Я.В.Бургарт и др. // Изв. АН. Сер. хим. 1999. - №.8. - С. 1557-1561.

151. Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. В 4-х т. Том 2. М: Мир. 1987. - 504 с.

152. Mitzutani М., Shirishita М., Sakari М. Cinnoline derivative process for preparing the same and herbicidal composition containing the same // Bull. Chem. Soc. Japan. 1989. - Vol.62; № 21. - C.2304-2305.

153. Некоторые реакции пентафторбензоил уксусного эфира / А.Т.Прудченко, Г.С.Щеголева, В.А.Бархаш, Н.Н.Ворожцов-мл. // Журн. общ. химии. -1967. -T.XXXVII; вып. 11.-С. 2478-2493.

154. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. Т.2. М: Медицина. 1986. - 576с.

155. Mitzutani М., Shirishita М., Sakari М. Cinnoline derivative process for preparing the same and herbicidal composition containing the same // Bull. Chem. Soc. Japan. 1989. - Vol.62; № 21. - C. 2304-2305.

156. Взаимодействие 1 -арил(алкил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалил-1,4-дигидроциннолин-(хинолин)-4-онов с ароматическими динуклеофилами / А.С.Фокин, Я.В.Бургарт, О.В.Рыжков, В.И.Салоутин // Изв. АН. Сер. хим. -2001.- №4.- С. 662-665.

157. Reactions of 4-hydroxy-5,6,7,8-tetrafluorocumarin derivatives with S-nucleophiles /I.T.Basil', S.P.Kisil', Y.V.Burgart, V.I.Saloutin //J. Fluor. Chem. -2000.-Vol.103.-P. 125-131.

158. Производные 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина в реакциях с о-аминотиофнолом / И.Т.Базыль, С.П.Кисиль, Я.В.Бургарт, В.И.Салоутин // ЖОрХ. 2000. - № 36; вып. 6. - С. 938-943.

159. Полициклические фторхинолоны / Г.А.Мокрушина, Э.В.Носова, Г.Н.Липунова, В.Н.Чарушин // Журн. орг. химии. 1999. - Том 35, вып. 10. -С. 1447-1463.

160. Фокин А.С., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Взаимодействие З-замещенных 1-арил-5,6,7,8-тетрафторхинолонов(циннолонов) с морфолином // Изв. АН. Сер. хим. 2001. -№ 12. - С. 2307-2310.