Реакции гетероциклизации цианамидов, их производных и структурных аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005539125 "

Шестаков Александр Станиславович

РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ЦИАНАМИДОВ, ИХ ПРОИЗВОДНЫХ И СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

г 1 ноя 2оп

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Воронеж - 2013

005539125

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежский государственный университет» (ФГБОУ ВПО «ВГУ»)

Научный консультант - доктор химических наук, профессор

Шихалиев Хидмет Сафаровмч Официальные оппоненты - Бабаев Евгений Вениаминович, доктор химических наук,

профессор, ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова», ведущий научный сотрудник лаборатории органического синтеза химического факультета

Абрамов Игорь Геннадьевич, доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет», заведующий кафедрой общей и физическом химии

Егорова Алевтина Юрьевна, доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского», профессор кафедры органической и биоорганической химии

Ведущая организация - Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

Защита состоится 18 декабря 2013 г. в 14 час. в ауд. 439 на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.038.19 при Воронежском государственном университете по адресу: Воронеж, Университетская пл., 1, ауд. 439.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Воронежского государственного университета.

Автореферат разослан ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент ( / Столповская Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Успехи химии цианамидов и возможность их использования в синтезе ряда гетероциклов обусловили повышенное внимание к этим соединениям. Ненасыщенность связи С=Ы и ее биполярный характер позволяют цианамидам участвовать в реакциях циклизации с различньми соединениями, содержащими одновременно электрофильный и нуклеофильный реакционные центры. Наличие аминного атома азота в составе цианамид-ной группы и участие в реакциях гетероциклизации эндоциклических атомов азота в составе гетарилцианамидов еще более расширяют синтетические возможности этого класса соединений.

Высокая реакционная способность цианамидного углерода по отношению к нуклеофи-лам позволяет получать в реакциях с арил-, гетарил- и апкиламинами широкий спектр гуани-динов, которые как представляют самостоятельный интерес в качестве потенциальных физиологически активных веществ - доноров N0, так и являются удобными «строительными блоками» для формирования гетероциклических ядер с двумя атомами азота. Практика органического синтеза в последнее время ориентирована на создание билдинг-блоков, позволяющих создавать большие химические библиотеки для высокоскоростного скрининга органических соединений с целью выявления их биологической активности. Основную массу физиологически активных веществ составляют гетероциклы. Таким образом, разработка методов синтеза органических цианамидов и гетероциклических соединений на их основе является актуальной задачей.

Возможность существования монозамещённых цианамидов в таутомерной форме К-К=С=ЫН подчёркивает сходство этих соединений с такими активными электрофилами, как изоцианаты, используемых при получении хиназолин-2,4(1#,ЗЯ)-дионов - аналогов пу-риновых нукпеотидов.

Таким образом, цианамиды, продукты их взаимодействия с аминами (гуанидины) и их структурные аналоги (изоцианаты и изотиоцианаты), учитывая хемо- и региоселективность их взаимодействий, обладают значительными возможностями в синтезе физиологически активных соединений. Следует отметить, что и сами цианамиды проявляют широкий спектр биологической активности.

Вместе с тем, направление реакций гетероциклизации и, следовательно, структура полученных соединений часто не являются однозначными. Это диктует необходимость развития не только синтетических подходов, но и методов установления структуры, в т.ч. с использованием квантовохимических методов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Федеральных целевых программ Мино-брнауки РФ «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт № 14.740.11.0368) и «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (госконтракт № 16.512.11.2205), аналитической ведомственной целевой программы Минобр-науки РФ "Развитие научного потенциала высшей школы (2009-2011 годы)" (проект № 2.1.1/11994) и госзадания Минобрнауки РФ ВУЗам, проект № 3.1930.2011 (2012-2013 гг.).

Целью работы является изучение новых аспектов синтеза монозамещенных гетарилцианамидов, комплексного исследования их реакционной способности и определение роли цианамидной, изоцианатной, изотиоцианатной групп, гуанидинового фрагмента в осуществлении направленного синтеза новых гетероциклов и гетероциклических систем, а также новых направлений и механизмов гетероциклизации.

Для достижения намеченной цели необходимо решение следующих задач:

- разработка новых методов синтеза гетарилцианамидов;

- изучение реакционной способности цианамидной и гуанидиновой групп;

- теоретическое обоснование реакционной способности на основе квантовохимических

подходов;

- разработка новых методов синтеза различных азот-, кислород- и серусодержащих циклических соединений на основе цианамидов, гуанидинов, изоцианатов и изотиоцианатов;

- изучение структуры синтезированных гетероциклов или гетероциклических систем современными экспериментальными и теоретическими методами;

- изучение направлений практического применения синтезированных соединений.

Научная новизна работы. Разработаны и систематизированы новые синтетические подходы к гетарилцианамидам, основанные на взаимодействии енаминонов и 3-этоксиметиленовых производных p-дикарбонильных соединений с цианогуанидином.

Впервые систематически исследована реакция арил-, ароил- и гетарилцианамидов с moho- и бифункциональными аминами, результатом которой является образование гуанидинов. Использованы новые подходы к прогнозированию реакционных путей дизамещенных гуанидинов, основанные на квантовохимических расчетах. Геометрическая форма высшей занятой молекулярной орбитали (ВЗМО) и распределение зарядов молекулярного электростатического потенциала (МЭП) подтвердили направление электрофильной атаки полученных гуанидинов.

Обнаружено региоселективное образование 2-аминоимидазольных гетероциклов при взаимодействии 1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2-арилгуанидинов с диэлектрофилами и на основании данных квантовохимических расчетов, спектроскопии ЯМР NOESY и РСА предложен механизм циклизации, заключающийся во взаимодействии незамещенного атома азота гуанидина с карбонильным атомом углерода и последующем циклообразовании.

Проведено обширное систематическое исследование реакций гетероциклизаоти цианамидов с N,N и НЭ-бинуклеофилами и 2-меркаптоарил(гетарил)карбоновыми кислотами. Установлено, что взаимодействие 4,6-диметилпиримидин-2-ил- и ароилцианамидов с 1,2- и 1,3 N.N-бинуклеофилами приводит к производным имидазол-2-амина и 2-перимидинамина, соответственно, а взаимодействие гетерил-, ароил- и арилцианамидов с 2-меркаптобензойной кислотой и 1,2 1Ч,5-бинуклеофилами - к производным бензотиазин-4-она и тиазол-2-амина соответственно. Установлено, что в присутствии комплексных соединений никеля 4,6-диметил-2-пиримидилцианамид реагирует с гетероциклическими метиленактивными соединениями, выступающими в качестве С-нуклеофилов, с образованием кетенаминалей. С гидразином этот же цианамид реагирует хемоселективно и результатом взаимодействия, в зависимости от условий, являются аминогуанидин или 4,6-диметилпиримидин-2-ил гидразин. Последний является удобной матрицей для конструирования линейно связанных гетероциклических систем: 2-пиримидинилпиразолов, 2-пиримидинил-2,3,4,7-тетрагидроиндазолонов и [ 1,2,4]-триазоло-[4,3-а]пиримидинов.

Разработаны новые синтетические подходы к получению производных хиназолина и пиразино[1,2-с]пиримидинона циклизацией арил-, ароил- и ЛА(пиримидин-2-ил)цианамидов с ариламинокетонами и метил 2-(3-оксо-2-пиперазинил)ацетатом, соответственно, и к получению 3-аминотриазолов взаимодействием Л^-(пиримидин-2-ил)цианамидов и бензоилциана-мидов с гидразидами карбоновых кислот.

Циклизацией арил-, ароил- и ЛЦпиримидин-2-ил)цианамидов с ариламинокетонами получены ранее неизвестные производные хиназолина и пиразино[1,2-с]пиримидинона. Взаимодействием гидразидов карбоновых кислот с Л'-(пиримидин-2-ил)цианамидами и бензо-илцианамидами получен ряд новых 3-аминотриазолов.

Найдены новые направления трехкомпонентной реакции на основе 1,3-дикарбонильных соединений, бензальдегидов и цианамида, в результате чего получен ряд ранее неизвестных 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1Я пиримидинов. Установлено, что алкилирование полученных соединений протекает одновременно по двум атомам азота тетрагидропиримидино-вого цикла, а окисление диоксидом марганца приводит, в зависимости от условий, к соответствующим 1-(пиримидин-2-ил)карбамидам или пиримидин-2-аминам.

Найдено, что реакция эфиров 2-аминоарил(гетарил)карбоновых кислот с цианамидами, изоцианатами и изотиоцианатами протекает региоселективно с образованием пиримидин-2,4-дионов с различными конденсированными ароматическими и гетероциклическими фраг-

ментами. Установлено, что в соответствии с данными РСА тандемное взаимодействие мети-лантранилата с арил(алкил)изоцианатами приводит к 3-арил(апкил)хиназолин-2,4(1Я,ЗЯ)-дионам. Направление циклизации подтверждено квантовохимическими расчетами.

Обнаружено, что N-акилирование пиридин-2-ил и пиримидин-2-ил цианамидов протекает хемоселективно: реакционным центром в случае пиридин-2-ил цианамида является атом азота в составе гетероцикла, в то время как 4,6-диметилпиримидин-2-ил цианамид подвергается алкилированию по экзоциклическому аминному атому азота в составе цианамидной группы. Алкилирование данных цианамидов фенацилбромидом с последующей внутримолекулярной циклизацией приводит к аннелированной и линейной гетероциклическим системам.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза Л'-(4-Я-пиримидин-2-ил)- цианамидов, АЧ5-ацетил-4-метилпиримидин-2-ил)-цианамидов, ЛЧ5-Я'-6-оксо-1,6-дигидро-пиримидин-2-ил)-цианамидов и Л^-(5-метоксикарбонил-4-метилпиримидин-2-ил)цианамидов основанные на взаимодействии 1-Я-(3-диметиламино)пропенонов, 2-этоксиметиленовых или 2-диметиламинометиленовых производных 1,3-дикарбонильных соединений с дешевым, коммерчески доступным цианогуанидином.

Предложены препаративные методы синтеза Ы-гетарил-К'-арил(алкил)гуанидинов, 2-(2-пиримидиламино)-5-арилтриазолов, производных 2-иминоимидазолидин-4-она, метил-(2-имино-5-оксо-имидазолидин-4-илиден)ацетата, 2-имино-5-оксо-имидазолидин-4-ил уксусной кислоты и 1,4-дифенил-1Я-имидазол-2-амина, 3-арил(алкил)хиназолин-2,4(1//,ЗЯ)-дионов, их гетероциклических аналогов и алкильных производных.

Взаимодействием цианамидов алкилгалогенидами, фенацилбромидами, эфирами и амидами хлоруксусной кислоты получен обширный набор ранее неизвестных их алкильных производных.

На основе виртуального скрининга in silico и первичного скрининга in vitro (по отношению к ингибированию тирозиновых и серин-треониновых киназ) полученных соединений выявлены структуры с высокой вероятностью проявления различных видов биологической активности.

Показана возможность применения алкильных производных пиридин-2-ил цианамида в качестве флуоресцентных меток.

Положения, выносимые на защиту.

Способы получения пиримидин-2-ил цианамидов на основе 2-этоксиметиленовых или 2-диметиламинометиленовых производных 1,3-дикарбонильных соединений.

Методы синтеза пяти- и шестичленных азот- и серусодержащих гетероциклических соединений путем циклизации цианамидов с N,N-, N.S-бинуклеофилами, гидразидами кислот, р-аминокетонами и р-аминоэфирами.

Закономерности циклообразования с участием N, N'-дизамещенных гуанидинов и бис-электрофилов: фенацилбромидов, этилбромацетата, диметилацетилендикарбоксилата и ма-леинового ангидрида.

Закономерности реакции алкилирования пиримидин-2-ил- и пиридин-2-ил цианамидов, 2-цианоимино-3,4-дигидро-1Я-пиримидинов, хиназолин-2,4(1//,3//)-дионов и их гетероциклических аналогов.

Методы синтеза гетероциклических соединений, включающих пиримидиновый и пира-зольный фрагменты, с использованием 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в ведущих научных журналах и прошли апробацию на региональной конференции "Проблемы химии и химической технологии" (Воронеж, 2000), I, II и III конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000; Москва, 2005 и 2010), IV всероссийской конференции «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003), III, V и VI международных конференциях CNCH-2003, CNCH-2009 и CNCH-2012 (Харьков, Украина, 2003, 2009 и 2012), 3 и 4 всероссийских конференциях «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологиче-

ски активных веществ» (Воронеж, 2007 и 2010), международной конференции «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008), всероссийской конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), I, II и III международных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009; Железноводск, 2011, Пятигорск 2013), IX международном конгрессе «YoungChem 2011» (Краков, Польша, 2011), всероссийской конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012).

По материалам работы опубликовано 32 статьи (из них 30 входят в перечень ВАК) и тезисы 29 докладов.

Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор определял цель и задачи научного направления и разрабатывал методы их решения, проводил интерпретацию и описание результатов, формулировал выводы.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 6 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.

1. Выбор объектов исследования и методы синтеза цианамидов и цианоиминов

В работе были использованы цианамиды 1-21 (схема 1). Для соединений 1, 2, 12, 14-17, 21 были использованы известные из литературы методы получения. В остальных случаях нами были разработаны собственные методики синтеза (схема 2). Цианамиды 1-12 получены взаимодействием с цианогуанидином 23: 1-2 - 1,3-дикарбонильных соединений, 3-6 - 1-Я-(3-диметиламино) пропенонов, 7-11 - 2-этоксиметиленовых или 2-диметиламинометиленовых производных 1,3-дикарбонильных соединений, 12 - алкиламина и формальдегида. Остальные цианамиды получены следующим образом: 13-15 - десульфуризацией соответствующих тиокарбамидов, 16 - ацшмрованием цианамида кальция, 17 - алкилированием 2,3-дигидро-2-имино-4Я-1,3-бензотиазин-4-она с раскрытием тиазинового цикла, 18-20 - взаимодействием Ы.М-динуклеофилов с Ы-цианодиметилтиоимидокарбонатом или (20) - диазотированием 2-бензимидазолилгуанидина. 2-Цианоимино-6-метил-4-арил-3,4-днгидро-1Я-пиримидины 21 получены в результате многокомпонентной реакции Биджинелли с использованием 1,3-дикарбонильных соединений, бензальдегидов и цианамида.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Схема 1

О

10

11

7

8

9

В некоторых случаях структура образующихся соединений потребовала дополнительного рассмотрения. Так квази-о-хиноидная форма для соединений 2, 9-11 предложена на основании квантово-химических расчетов, а таутомерная форма соединения 21 - на основании расчетов и данных спектроскопии ЬЮЕБУ.

Схема 2

Ч

ын 1) МвОН, 70 °С. 20 мин II ^М 2) МаШа. 70 °С. 16-25 ч

Н,М N "

2 н

23

К

(I N

и.

л

н

3 а-п

°г

-к

1) МвОН, 70 °С, 20 мин

2) МвОЛа, 70 °С, 16-25 ч

Ме->

хж^ ОХ

\1в 22

4 а, б

N N Н

5

гЬэ^. х-у-сооЕ'

в а, б

О

Х = Ас,У = СООМвМе 7

м А-Чг^ в

22, 5: Я - № (•), 4-аСбН, (в). 4-РСвНч (в), 4^02СеН4 (г), 2-МвОСвН4 (д), 3-МеОС,Ч4 (•), 4-ВпОСвНч (ж), 4-РЪСвН4 (з), 2-нафтил (и). 2-лиридил (к), 3-лиридил (л), 4-лиридил (м), 2-фурип (н), 2-таенил (о), 3-швннп {(1); 4, в: I* = Н (а), Ме (б)

2. Реакции присоедииения по цианогруппе

2.1. Получение гуанидинов взаимодействием цианамидов с М-нуклеофилами

Одним из распространенных способов получения К,Ы'-дизамещенных гуанидинов является взаимодействие цианамидов с аминами. Нами были исследованы реакции цианамидов 1, 3, 13 и 15 с ароматическими и алифатическими аминами (схема 3). При взаимодействии с цианамидами ароматические амины обычно используются в виде гидрохлоридов, НС1 играет роль кислотного катализатора. Механизм катализа заключается, по-видимому, в образовании промежуточных реакционоспособных иминохлоридов А. Гуанидины 29, 30 были получены встречным синтезом с использованием бигуанидов 31.

С алифатическими аминами взаимодействие протекает иначе. Такие амины являются достаточно сильными основаниями и образуют в реакционной среде неактивные гидрохлориды. Так нагревание цианамида 1 с алкипаминами в условиях кислотного катализа приводит к смеси исходных веществ и продукта реакции. В отсутствие кислоты получены соответствующие гуанидины с хорошими выходами. Таким образом, в этом случае кислота препятствует протеканию реакции. Для построения линейно связанных конформационно лабильных гетероциклических систем данная реакция была изучена с такими аминами, как морфо-

лин, пиперидины, пиперазины, триптамины, гистамин, тетрагидроизохииолин и их производные. Установлено, что оптимальными условиями проведения процесса является кипячение реагентов в изопропиловом спирте в течение 3-7 часов.

Схема 3

Ж—^

Н С1 !Н

Л.'

1,3,13

н н

Н

ын

"2 „2

цмвь

я« 28-30

н Мн

а к'-Р^Ма. К!=Н. К4 - Н. И'-Н (а). 2-Ма (в), З-Ме (в). 4-ЕЮ (Г). 4-В (Я), У-Г (•). 4-РЬ (»), 4-Ви (»), 2-МеО («). «Я («). 3-СРЭ (Л), 4-Ма (И). 2-ЕЮ (И), 4-МеО (о). 2-Вг (п), 4-Г (р). 3-С1 (с). Р® - 3-МеО. Рв=4-МеО (т), Й5 = 3-С1. Р'-4-С1 (у),

= 2-МаО. Р"=5-М«0 (ф). Н5 = 2-а. йМ-С! (*). 29: Р'-Р^К3-^ -Р!-Н; 30: Р1-4-С1С„Н«, Р3=Я,=Р5=Н, Г^=4-а (■), Р'г^-МеСдН*, Н2=Н3=Р5-Н, Р*-4-С1 (в).

УуЧЛ ^ ^^И ^^н

кА^ ^ЮН.Д^Ч * / „«-Г"!

Я' 32 К 33 34

1,3,7,13

32: Р1^3 » Мв, Кг-Н; Р4+Р5=пипередин <■): Р4+Р5=2-мвтилпмпар«дин (б); Р4+Р5М-банэипп»1лвридин {■): Р4+Кв=морфолин (Г); В4+Р5=изоттрападрохинолин (д); Р4+Рв=м«гсжс»1фенилпипераэ«н (•); рМаСвН,, к^к'-морфолич (ж);

(Ч'=4-МвС^Ч4, р^р^н, Р4+й5= 4-(2-годроксиэтил)л*1траэин (»): Р4+Р3=4-фвнилпипаразин (и); Р4^5-*! (4 мото«сифанип)пипердэин (к): Р4+Р5=4-<пир«дин-2-ил)пипвразин (л); р4+р5=шндолин (м); р'=Ме, Р2 = Ас. Й^Н; К4+р5=морфопин (н); р*+р5=4-фениппилераэин (о); Р*+Рв=4-(4-мето1Ссифенил)пипераэин (п);

33: Р'=Г13 = Мв. И!=Н; К<= 4-МеС.Н, (.у, 2-фурип (»): К1"«!: Я^Ч3 =Н Я^РП (■);

34: = Ме. Р2=Н; ^»З.^ди-МвОС.Н, (а); Р!"=М-иорфо™н (6): Н-имидаэол-4-мл (■); Й^Ш-ИНЛОЛ-З-ИЛ (г): Р*-(5-МвО-1Н-индол)-3-ил <д); р*-(5-СМ Н-«ндол)-3-«л (•); Р*=1Н-<$^-индол>-3-«л («); Р^^Р^Н; Р*= 1Н-индоп-3-«л (1).

Схема 4

Ме

Й^ъ ^ Л> ^

О сА| диоксан, 20 °С. ^ ВИО^.ЕШ

„^35 а,6 5-15 мин П „„ 20-60 °С, 1-3 ч

М|

28

утр

36 в

Я 35: Р=Н (»); 2-ЕЮ (в); 3«: Р=Н (а); З-СР, (в); 4-Мв (в); 37: К-Н (в); 2-Ме (в)

9 \W-n-8 р

37 а,б

Я1 НЫ _

М 38 а,6 34 г-ж 59ачд

38: Р = Н, Р1 = 3-С1С,Н4 (а); Я = ОМв, И1 = 3,4-С1СеН, (5); 39: Я = Н, Р' = Мв (а), цииюпропил (6). Р|1 (в), 2-С1СвН4 (г). з-аСцН, (я); я - оме, р'= сн2а (в), рь (*), (Ен^сн-р.л-меосен,) (з), 2-аСбН4 (и); р = а, я1 = 2-меОС,н, (к),

3-МеОС,Н4 (л); Я'ч-Рг (м)

Гуанидины 28 и 34 энергично реагируют с электрофильными реагентами: ароилхлори-дами, тозилхлоридом, арилизоцианатами (схема 4). Электрофильной атаке подвергается свободная, обладающая наибольшей нуклеофильностью иминогруппа гуанидинового фрагмента. Этот вывод, вполне очевидный для гуанидинов 28, потребовал подтверждения для соединений 34, так как атом азота гуанидиновой группы, связанный с апкильным фрагментом, также является достаточно нуклеофильным. Для этого были проведены квантово-химические расчеты в пакете Gaussian 03 методом DFT (B3LYP/6-3 1G*). В этом и во всех последующих случаях расчеты осуществляли по методу функционала плотности, с использованием функционала B3LYP. Полную оптимизацию геометрии молекулы и расчёт электронной структуры проводили в базисе 6-31G**.

Как оказалось, область, где волновая функция ВЗМО отлична от нуля и велика электронная плотность, сконцентрирована на триптаминовом фрагменте и полностью отсутствует на гуанидиновой части (рис. 1). Это позволяет предположить, что реакции с электрофилами будут протекать под зарядовым контролем. В этом случае наиболее вероятным представляется участие в реакции в качестве нуклеофила незамещенного атома азота, у которого, согласно карте МЭП (рис. 2), локализуется самая отрицательная область молекулы. Данные ЯМР 'Н спектроскопии полученных соединений, подтверждают этот вывод.

Рис.1 Вид волновой функции гуанидина 34г

Рис. 2 Карта МЭП гуанидина 34г. Сплошные линии соответствуют распределению положительного заряда, точечные - отрицательного. В плоскости карты находятся пиримидиновый и гуанидиновые фрагменты

Полученные гуанидины, как будет показано ниже, вступают в реакции циклообразова-ния с диэлектрофилами. С целью расширения возможностей гетероциклизации нами были получены 4,6-диметилпиримидин-2-иламино-амидоксим 40 и 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразин 42 (схема 5).

Схема 5

Ме

nh2ohhci

11 Ms N^NH '

nh2nh2 hci ■

XX

Me-N NH HCI

ЕЮН, K2CO3, Д.ЗЧ

41 HN^N

XX

Me N NH

h2N^N

40 ¿H

nh2nh2h2o

мЛАн""»

42

В общем случае результатом взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида 1 с гидроксиламином, может быть как 4,6-диметилпиримидил-2-аминоамидоксим 40 так и О-

аминокарбамид 40', образующийся в результате присоединения гидроксильной группы гид-роксиламина к нитрилыюй цианамида. Ранее при кипячении цианамида 1 и гидрохлорида гидроксиламина в бутаноле был получен гидрохлорид амидоксима 40, который переводили в основание обработкой раствором аммиака1.

Как оказалось, амидоксим 40 может быть непосредственно получен кипячением цианамида 1 с гидрохлоридом гидроксиламина в этаноле с карбонатом калия. Выход продукта в этом случае составил 80%.

При кипячении в пропаноле-2 цианамида 1 с гидразингидратом вместо ожидаемого 4,6-диметилпиримидин-2-иламидразона 41 нами был получен 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразин 42. Получить целевой амидразон 41 удалось при кипячении 4,6-диметипиримидин-2-илцианамида 1 и гидрохлорида гидразина в бутаноле в течение 3-х часов.

2.2. Взаимодействие цианамида 1 с С-нуклеофильными соединениями

Известно, что цианамид 1 в присутствии ацетилацегоната или ацетата никеля взаимодействует с р-дикетонами с образованием кетенаминалей2. Как оказалось, в роли С-нуклеофилов могут выступать различные метиленактивные соединения: 5-метилпиразолон-З 43, 5-метил-1-фенилпиразолон-3 44, барбитуровая кислота 45 и 4-гидроксикумарин 46 (схема 6).

Схема 6

R = 4,&-диметилпиримидин-2-ил; ДМФА. Ni(acac)2,120 °С, 1-8 ч

Для этих веществ в присутствии ацетилацегоната никеля можно предположить образование хелатных комплексов соединений 47-50.

При использовании 4-гидроксикумарина вместо ожидаемого Ы-(4,6-диметилпири-мидин-2-ил)диаминометиленхромана В нами выделен аддукт 50, являющийся продуктом конденсации диаминометиленхромана с еще одной молекулой 4-гидроксикумарина. Его образование, помимо указанного на схеме варианта, может протекать и через предварительную стадию самоконденсации двух молекул 4-гидроксикумарина.

3. Реакции алкилирования гетарилцианамидов и цианоиминов

Электроноакцепторный характер нитрильной группы обусловливает МН-кислотность цианамидов. Так значения рКа составляют 7 для ЫНгСЫ и 6.95 для цианамида 1. Гетарилциа-намиды легко дают соответствующие калиевые или натриевые соли, которые при взаимодействии с акилгалогенидами приводят к алкильным производным цианамидов. Реакция

1 Bee J. A., Rose F.L. J.Chem.Soc., 1966,2031-2038.

2 Дорохов B.A., Гордеев М.Ф., Демьянец З.К., Бочкарева М.Н., Богданов B.C. Изв. АН СССР. Сер.хии. 1989, №8, 1806-1812; Дорохов В.А., Гордеев М.Ф. Изв.АНСССР. Сер.хим. 1989, №5, 1211-1212.

алкилирования, учитывая наличие как эндо-, так и экзоциклических атомов азота и таутомерию гетарилцианамидов, может протекать по нескольким реакционным центрам. Таким образом, для пиридин-2-ил и пиримидин-2-ил цианамидов можно ожидать образования регио-изомеров 1а-г и На-г (схема 7). В результате хемо- и региоселективного алкилирования получены производные 51-55 цианамидов 1, 3, 7, 13, 14. Л-(6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)цианамиды 2, 9-11 дают смесь продуктов алкилирования, цианамиды 15-17 в щелочных условиях неустойчивы.

Структура соединений 51-55 подтверждена данными ИК-, ЯМР 'Н-, |3С и ЫСЖУ-спектроскопии. Так в ИК-спектрах соединений 52 и 53 нитрильная группа представлена полосой 2225-2240 см'1, что соответствует структуре -М(К)-Сг]\[, в то время как в спектрах соединений 51, 54, 55 нитрильному фрагменту соответствует полоса поглощения при 21502190 см"1, что соответствует образованию цианоимино группы =Ы-С=Ы: В спектрах ЯМР 'Н соединений 53 метальные группы в 4 и 6 положениях представлены одним синглетом, а в спектрах 13С как углероды в 4 и 6 положениях, так и углероды метильных групп представлены одним сигналом. Такая магнитная эквивалентность была бы невозможна при появлении алкильного заместителя в положении 1 или 3. Структура соединений 516, 51в, 53г, 53д, 53е, 54г однозначно установлена методом рентгеноструктурного анализа.

Схема 7

я3

А|к

А|к

Я3

"Х-

^k

51 а-в

Л

52а«

Ме

м

55а-в

51: №Ме(а), СН2СООМе(б). Вп(в), 2-РВп(г), РЬСОСН2(д), 4-МеОС6Н«СОСНг(е); 52: №СН2СООМе(а). РЬСОСН2(б). 4-С1Вп{в); 53: Я=Ме(а), Е1(6), СН2СООЕЦв), Вп(г), 4-МвВп(д). 2-МеВп(е), 4-С1Вп(ж), 3-С1Вп(э), 2-С|Вп(и). 4-ВгВп(к), 3-М02Вп(п), нафпш-1-ип метилен (м), РПСОСН2<н); 54 Я,=Н, Я=Рг(а). 4-С|Вп(б), СН2СЩа), Я,=4-а, й=Вп(г), СН2СМ(Д);55: №Ме(а), Вп(6), 4-С1Вп(в)

Различие в направлении реакции алкилирования для цианамидов 1 и 14 было продемонстрировано на примере такого бис-электрофила, как фенацилбромид (схема 8). При его использовании в случае образования алкильного производного по аминному атому азота ци-анамидной группы 53н можно ожидать образования 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5-фенилоксазол-2(ЗЯ)-имина 56. Действительно, наличие магнитно эквивалентных протонов и углеродов в спектрах ЯМР 'Н и 13С соединения 56 свидетельствует о неизменности структуры пиримидинового гетероцикла в ходе превращений. Кроме того структура 56 подтверждается наличием в спектре ЯМР 'Н синглетов при 8.16 и 8.40 м.д., которые соответствуют протонам оксазольного цикла и иминогруппы соответственно. В ИК-спектре иминогруппа представлена полосами поглощения при 3290 и 1686 см"1, которые соответствуют валентным колебаниям N-11 и С=К

В свою очередь, для соединения 51д вероятно образование аннелированной 2-аминоимидазо[1,2-я] пиридиновой системы 57, что и подтверждается спектральными дан-

ными. Так в ЯМР 'Н спектре полученного соединения наблюдается характерный синглет -NH2 группы при 5.61 м.д., а в ЯМР |3С спектре характерный сигнал карбонильного углерода при 181.9 м.д. В ИК-спектре присутствуют полосы поглощения 3300 и 3481 см'1 (симметричные и асимметричные валентные колебания -N42 группы) и 1699 см"1 (карбонильная группа).

Цианоимины 21 могут существовать в разных таутомерных формах (схема 9). Согласно данным спектроскопии МОЕ8У предпочтительной является форма А. В спектре наблюдается корелляционный пик 5.27/9.15, соответствующий взаимодействию протонов в положении 4 и 3 дигидропиримидинового цикла и корреляционные пики 5.27/7.26 м.д. и 7.26/9.15 м.д., которые соответствуют взаимодействию этих протонов с ор/яо-протонами ароматического кольца. Кроме того, в спектре наблюдается корреляционный пик 2.32/10.21, соответствующий взаимодействию протонов метальной группы с протоном в положении 1 пиримидино-вой системы. Спектральные данные подтверждаются квантовохимическими расчетами. Энергия таутомера А на 10.5 ккал/моль ниже энергии таутомера Б и на 18.3 ккал/моль ниже энергии таутомера В.

Схема 9

Наличие достаточно подвижных протонов в положениях 1 и 3 таутомерной формы А дигидропиримидинов 21 позволяет использовать эти соединения в реакциях алкилирования. Попытки получить моноалкильные производные обработкой их натриевых солей избытком бензилхлорида приводили к диалкильным производным 58. Действительно, согласно данным квантовохимических расчетов энергия отрыва протона в положениях 1 и 3 составляет 345.5 ккал/моль и 351.4 ккал/моль соответственно, что указывает на практически одинаковую вероятность участия в алкилировании атомов азота в этих положениях.

4. Реакции гетероциклизации с участием цианогруппы

4.1. Взаимодействие с М,1Ч-бинуклеофилами

Дефицит электронной плотности на атоме углерода нитрильной группы позволяет использовать его в качестве одноатомного фрагмента в реакциях гетероциклизации с бинук-леофилами, протекающих по схеме [п+1]. Этот подход был использован нами для синтеза гетероциклов, содержащих М-С-И фрагмент.

Одним из наиболее распространённых N. Ы-бинуклеофилов, используемых в синтезе гетероциклических соединений, является о-фенилендиамин. Нами установлено, что в отсутствие НС1 реакция о-фенилендиамина с цианамидами 1, 3 и 15 практически не протекает. При добавлении НС1 образуются производные 2-аминобензимидазола 59 (схема 10). По-видимому, так же как и с анилинами (разд. 2.1 Использование соляной кислоты позволяет повысить электрофильность цианамидов превращением их в хлороформамидины. В этом случае становится возможным взаимодействие с ароматической аминогруппой в составе о-фенилендиамина. Образующийся на первой стадии гуанидин подвергается внутримолекулярной атаке с отщеплением молекулы аммиака и образованием бензимидазола. Наиболее вероятно отщепление именно атома азота гуанидинового фрагмента, а не ароматической аминогруппы. Нами было показано (разд. 4.2.1.), что при взаимодействии дизамещённых гу-анидинов с изатовым ангидридом атакующим нуклеофилом является ароматическая аминогруппа, а уходящим является атом азота в фрагменте гуанидина.

Схема 10

*

НС1

г

1Н

(-РЮН, Д, 3 ч

.N42 >|Нг

¿1

сг

-Ь1Н4С|

1.3,15

59а-г

1.59: П1=4,6-диметиппиримидин-2-ил. (а), К2 Ме {б);

3.59: П1=4-фенилпиримидин-2-ил, Рг=Н (в): 19,59 Я^г-МеОСвНд. [»"-н (г)

Схема 11

К = 4,6-димвтилпиримидин-2-ил (а), Вг (б), 4-С)Си11дСО (а)

В реакции с этилендиамином, который является алифатическим N. Ы-бинуклеофилом, образуются производные 2-аминоимидазола 60. Нельзя исключить из рассмотрения и структуру 60', однако она не подтверждается спектральными данными. Во-первых, в спектре ЯМР 'Н полученного соединения наблюдаются два синглета в области 8,3 м.д. и 3,52 м.д., соответствующие протонам -ЫН- и -СН2- групп имидазольного фрагмента. Отсутствие расщепления сигналов свидетельствует о полной магнитной эквивалентности упомянутых групп, что возможно только для структуры 60, причем в виде полностью симметричной таутомер-ной формы.

Во-вторых, в масс-спектре полученного соединения наблюдаются сигналы, соответствующие фрагментам с массами 123 и 68. Такие фрагменты могут образоваться в результате распада по связи между С-2 углеродом имидазолина и экзоциклическим атомом азота.

Наконец, с N. Ы'-дибензилэтилендиамином было получено соединение, в ЯМР 'Н спектре которого присутствуют сигналы десяти ароматических протонов в области 7,21-7,38 м.д. и синглет двух СНг-групп бензильного фрагмента при 3,3 м.д., что возможно только для структуры 61.

В аналогичных условиях в реакцию с цианамидом 1 вступает и эпициклический аналог этилендиамина - т/ганс-циклогександиамин. Как и в случае с этилендиамином, согласно данным ЯМР *Н спектроскопии, полученные соединения существует преимущественно в виде таутомера 62.

Полученные производные имидазолина являются циклическими гуанидинами, и нами изучена их реакционная способность в превращениях, характерных для этих нуклеофильных соединений. Установлено, что они гладко и с хорошими выходами реагируют с изоцианата-ми и изотиоцианатами по наиболее основному атому азота с образованием соответствующих карбамидных и тиокарбамидных производных 63 и 64 (схема 12). При изучении реакции соединения 60 с хлорангидридами, было найдено, что образуются устойчивые диацильные производные 65. По-видимому, выделяющийся хлороводород смещает таутомерное равновесие, связываясь с гуанидином, основность которого даже после модификации достаточно высока.

Схема 12

«3: V » О, К - Е! (а), РЦб). З-СК^Нд (»). 4-С|С,Н|М: |!«Р|, (д), 3,4-М«С,Н, (•); М: |Г » РИ (а). 3.4-С1С,Н, (6): «5:1« ■ РЬ (а). 4-МвОС.Н, (0)

Схема 13

N4

1);-Ргон. на, л. з ч_

2) КОН. НгО

66 а

1,16 в

1, М: Я = 4,&-диметмлпиримиди№-2-ип (а); 16,66: Г* = Вг (б), 4-С1С6Н,СО (в)

Если в реакциях цианамидов с 1,2 Ы, Ы-бинуклеофилами образуются производные имидазола, то с 1,3 N. М-бинуклеофилами - производные пиримидина. Установлено, что цианамиды 1 и 16 с нафтален-1,8-диамином реагируют с образованием производного (1Н-перимидин-2-ил)-амина 66 (схема 13). В данном случае процесс проводили при кипячении в изопропиловом спирте в присутствии эквимолярного количества соляной кислоты.

4.2. Реакции с гетерофункциональными реагентами

4.2.1. Гетероциклизации с р-ам инок-стонами н р-аминоэфирами

В качестве бифункциональных реагентов были использованы метилантранилаты, 2-аминоацето- и 2-аминобензофеноны, 2-аминобензонитрил и метил 2-(3-оксо-2-пиперазинил)ацетат. Последний получали взаимодействием этилендиамина с диметилмале-атом.

дз Схема 14

1,3,7,13 ¿М к 15

^МоОСбН. (д), 2МеОС,Н4 (•), 4-С|С,Н4СО (ж), 4-МеОСвН4СО (а). 2-Ме8С,Н,С0 (н), 2-Е13С,Н,СО («);

68: (^^МеО, ^=пирииидин-2-ил (•). 4-МиОС,Н, (В). Вг (»), 4-С|С,Н4СО (г). 4-МеОС,Н4СО (д), 4-РС,Н4СО (•),2-Е18С,Н4СО (ж); 69: Я2=Вг, Р3=Н. (^гпиримидин-г^л <•). 4-РСйН,СО (б); 70: К'»РП. Я2=С1, К3=Н Г^зпиримиднн-г-ип (■), 4,6-димв1)|лпиримиди№-2-ил (б), 4-фенилпиримидин-2-ип (в), 2-МеОСяН, (г); 71: Л^Ме, ЯгЛэМХ)Н20-, Р^М.&.диметилпиримидин-г-ил (■), Вг (б), 4-ЫвОСвН4СО (в), 2-МвОС,Н4СО (г). 4-аСвН«С0 (д|, 4-РС,Н4СО (•), г-ЕКСЛСО (ж): 72: Р!2=Я3=Н. Ж4=4МеОС,Н,СО (•), 4-С|С,Н„СО (б),

2-Ме5С,Н|С0 (в); 73: К'=Ме, Р(г=(}3=Н. ^М-фвнилпиримидин-г-ил (а). 4-МеОС6Н4СО (б)

Циклизация цианамидов 1, 3, 7, 13, 15-17 с метилантранилатами и 2-аминофенонами протекает, по-видимому, в две стадии, первой из которых является образование гуанидинов А (схема 14). На второй стадии происходит образование хиназолинонов 67, 68 и хиназолинов 70, 71, 73. Ранее нами было показано, что пиримидинилцианамиды 1,3,13 с ароматическими аминами реагирует только в присутствии НС1 (схема 3), поэтому с арил- и пиримидинилциа-намидами реакции проводили в условиях кислотного катализа. Хиназолинон 676 был полу-

чен встречным синтезом Ы-фенил-Ы'-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гуанидина с изатовым ангидридом. Бензоилцианамиды 16 и 17 гладко реагировали с метилантранилатами и 2-аминофенонами без участия катализатора.

Установление структуры хиназолинонов 67 потребовало отдельного изучения. Это связано с тем, что в интермедиате А в дальнейшей циклизации возможно участие как незамещенного атома азота N , так и атома азота Ы2 (схема 14). Согласно литературным данным возможно образование как производных 3-замещённого 2-аминохиназолин-4(3//)-она 67', так и замещённого по 2-аминогруппе хиназолин-4(ЗЯ)-она 67. Мы выяснили направление циклизации гуанидина А, образующегося при взаимодействии доступного (4,6-диметилпиримидин-2-ил)цианамида 1 с метилантранилатом (схема 15, рис. 3).

Схема 15

X

Н

1

* гГт змв

н

676

н н В

Н Ме N ЦТ

n Нв76"

I

К' 676'

МН,

-МвОН

Ме

Ы'

„л л

Рис. 3. Строение 2-[(4,6-диметштпиримидин-2-ил) амино]хиназолин-4(3//)-она 676 по данным РСА

Попытка получить данным способом производное 2,4-диаминохиназолина из 2-аминобензонитрила и 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида 1 привела к производному 2-амино-3,4-дигидро-4-хиназолинона 676. Это можно объяснить гидролизом нитрильной груп-

пы бензонитрила в присутствии воды в кислой среде. Введение в реакцию гидрохлорида 2-аминобензонитрила в безводном диоксане позволило получить гидрохлорид (4,6-диметилпиримидин-2иламино)-4-аминохиназолина 74 (схема 16). В этом случае на первой стадии также образуется гуанидин А.

Схема 16

Закономерности, установленные для циклизации цианамидов с антранилатами справедливы и для их гетероциклических аналогов. В реакции с цианамидами были использованы метил 3-амино-1#-индол-2-карбоксилаты, метил З-аминотиофен-2-карбоксилат, алкил 2-аминотиофен-3-карбоксилаты, производные (2-аминотиофен-3-ил)(фенил)метанона. Результатом их взаимодействия с цианамидами являются аннелированные пиримидиноны 75-82 (схема 17).

Схема 18

диоксан, ВО°С, Зч^

И1" "М' N4 1,3,13 ¿N

Ме< N NN

А. А.

и2

диоксан, 80 °с, 3 ч

/Г

1в, 17

Ме!

Лн

I?3

1*1

хд,

я'=я^я3=н (а), ^И^Ме, Я2=Н (б), К'=И|. Я^Я3^ (в)

о

" Он

К'Н^Н (а), РЧ'-Н иг=МеО (б), ^МвО, Кг--Ц (в), кг=С1 (г), к'-н, кг=( (д). и^н (в).

Удобным и доступным р-аминоэфиром для построения тетрагидропиримидинового цикла является 2-(3-оксо-2-пиперазинил)ацетат - карбоциклический аналог с эндо «азотом» и экзо сложноэфирной группой. Учитывая то, что реагирующий атом азота не связан с ариль-ным или гетарильным фрагментом циклизация с цианамидами I, 3, 13, 16, 17 протекает гладко в отсутствие катализатора (см. раздел 2.1). Образованию конденсированной гетероциклической системы октагидропиримидопиримидина предшествует стадия образования со-

ответствующего гуанидина А (схема 18). Наличие в спектре ЯМР ]Н соединений 83 и 84 в слабом поле синглетов в области 8,3 и 12-13 м.д. позволяет отнести эти сигналы к протонами амидной и гуанидиновой групп. В области 4,30-4,80 м.д. наблюдается два дублета дублетов, соответствующие сигналам протонов группы -СНг- в 4-ом положении гетероциклической системы.

4.2.2. Гетероциклизация с участием структурных аналогов цианамидов

В предыдущем разделе было обсуждено получение 2-Я-аминохиназолин4(3//)-онов 6769, которые можно рассматривать в качестве аналогов пуриновых азотистых оснований, что позволяет ожидать от них высокой биологической активности. В этой связи представляло интерес использовать для получения подобных соединений структурные аналоги цианамидов - изоцианаты. На первой стадии процесса образуется карбамид 87, который, в отличие от гуанидинов, стабилен (схема 19). Дальнейшая циклизация этого карбамида, как следует из литературных данных, катализируется как кислотами, так и основаниями. Кислотный катализ в мягких условиях приводит к изомерным 2-(11-амино)-4#-бензо[с/][1,3]оксазин-4-онам 88'-88", которые в более жёстких условиях превращаются в целевые соединения 88. В условиях основного катализа или при нагревании в концентрированных кислотах из карбамидов образуются 3-К-хиназолин-2,4(1Я,3//)-дионы 88. Можно было предположить, что образование соединения 88 протекает под термодинамическим контролем.

Нами были произведены квантовохимические расчёты геометрии и электронной структуры соединений 88'-88" и 88 (Я1 = Я2 = Н, Я3 = 4-С1Сг,Н4). Сравнение энергии изолированных молекул региоизомеров 88 и 88* и их таутомеров 88а и 88" показывает, что наиболее низкое значение соответствует соединению 88. Разница в энергиях между соединениями 88 и 88' составляет 13,02 ккал/моль. Таутомерные формы 88' и 88 более выгодны чем 88" и 88а (разница в энергиях 6,22 и 13,03 ккал/моль соответственно). Таким образом, соединение 88 является более устойчивым, что позволяет сделать вывод о термодинамическом контроле реакции его образования.

Схема 19

85: н'.^н. ОМе; М^Аг.А» «7 Т 1 I --" 1 I I

Расчет геометрии показывает, что структура соединений 88 не является планарной. Торсионный угол между плоскостью бензольного ядра и плоскостью гетероцикла составляет 63°. Поворот ароматического кольца в плоскость гетероциклического фрагмента требует затрат энергии в размере 9,31 ккал/моль, что существенно выше непреодолимого барьера вращения вокруг углерод-углеродной связи (-3 ккал/моль).

Нами был получен ряд хиназолиндионов 88 с различными заместителями в положениях 3, 6 и 7 (схема 20). Нагревание антранилатов 85 с изоцианатом 86 приводит к образованию карбамидов, которые после выделения подвергаются циклизации в соответствующие хина-золиндионы 88 при кипячении в спиртовом растворе КОН. Гидроксид калия (можно также использовать гидроксид или алкоголят натрия) выполняет роль катализатора, который, взаимодействуя с промежуточным карбамидом, приводит к депротонированию атомов азота и, как следствие, возрастанию их нуклеофильности. При использовании арилизоцианатов образуются Ы, N -диарилкарбамиды, в которых отрыв протона от обоих атомов азота примерно равновероятен. В случае алкилизоцианатов образуются N - арил, N - алкилкарбамиды. В этих соединениях атом азота, связанный с алкильным заместителем и выполняющий роль нук-

леофильного центра в циклизации, является менее «кислым», чем, по-видимому, объясняются более низкие выходы при получении 3-апкилхиназолин-2,4(1Я,ЗЯ)-дионов. Подтверждением того, что при циклизации карбамидов 87 образуются именно З-Я-хиназолин-2,4(1Я,ЗЯ)-дионы 88, а не изомерные им 2-(К-амино)-4Я-бензо[а][1,3]оксазин-4-оны 88', явились данные рентгеноструктурного анализа.

Схема 20

и

1)диоксан, 70 °С, 3-5 ч

2) КОН, МеОН, Д, 4 ч

ТН'" 1) МеОМа, МвОН

"V

н

88 а-л

2) 1^На1, ДМФ, 70 °С, 10 мин

вв: Я3 ■ РЪ (а), 3-С|С,Н4 (6). 4-С1С.Н4 (в), 3.4-С|С,Н3 (г). Е1 (д). циклогексип (в); М: Я1 ■ Я2 ■ Н, Я3 = РЪ (а), 3-С1С.Н, (б). 4-С|С,Н< (в), 3.4-С1С,Н3 (г), Г! (д), цикпотаксил (в); Я2 = Вг, Я1 = Н, Я3 = РЪ (ж), Е! (з), циклогетсил (и); Я1 = I*2 = МеО, Я3 = Е1 (к), циклогвксил (л); «9: Я1" Я2 = Н, Я1 = №, Я4 = 2,5-МеОСвН3МНСОСН2 (а), Я3 = 3-С|С,Н, ^ ш МеАс (б), Я3 « 4-С1С,Н4 Н4 > 3,4-МеОС,Н3СОСН2 (в), Я1 = 3.4 -ОСеНз, Я4 = 3-С1ВП (г), И3 = Е1. ^ = 4-МвС,Н4МНСОСНг (д), р!3 =ци«лоп>ксил, Я4 = 4-МвСеН<С0СНг (в), Я2 = Вг, Н1 = Н, К3 = РЛ, К* - 4С1ВЛ (ж), Я3 - Е1 Я4 = Мо (э), Я3 =циклопжсил, Я4- А11 (и), Я' = Я2=МеО, Я3 = I?4 = Е1 (к), Я3 = циклогексил, Я4 = 4-МеОС,Н,СОСНа (л); На| = С|, Вг, I

Квантовохимический расчет электронной структуры соединения 88 (Я = 4-С1РИ) показывает, что разница в энергиях между низшей свободной молекулярной орбиталью (НСМО) и высшей заполненной молекулярной орбиталью (ВЗМО) невелика и составляет 0,1617 эВ. Для анионной формы карбамида 87, в которой атакующий атом азота несет отрицательный заряд эта разница еще меньше и составляет 0,0317 эВ, что позволяет говорить об орбитальном контроле реакции. Форма граничных орбиталей в соединении 87 для нейтральной молекулы и аниона благоприятствует образованию именно соединения 88.

Как следует из данных рентгеноструктурного анализа, в хиназолиндионах 88 присутствует подвижный амидный атом водорода в положении 1. рКа этих соединений можно оценить как — 10 и они являются кислотами, которые без труда могут быть переведены в соответствующие соли. Это позволяет использовать соединения 88 в реакциях алкилирования. Разработанная методика позволяет быстро и с хорошим выходом получить ряд 1-алкил-З-арил(алкил)хиназолш1-2,4(1Я,ЗЯ)-дионов 89 (схема 20).

В реакцию циклизации с изоцианатами и изотиоцинатами вступают структурные аналоги антранилатов - 3-амино-1Я-индол-2-карбоксилаты 90 (схема 21). Для образующихся производных 5Я-пиримидо[5,4-6]индола 91 и 93 характерна лактим-лактамная таутомерия. Согласно данным квантовохимических расчётов предпочтительной является лактамная форма, которая отличалась от лактимной по энергии в случае соединения 91 на 38,3 ккал/моль, а в случае соединения 93 на 67,1 ккал/моль.

Схема 21

1)дио«сан, та "С, 0,5 ч

2)диоксан, МеОМа. 70 °С, 5 ч

90 а,б

90: Р? = 4-МеО (а), 6-МеО (6): 91 РЧ

Н

91 а,6

= 7-МеО (а), 9-МвО (6): 92: Я

7-МеО, РЧ1-Ме (а), Я = Э МеО р1=Е1 (б)

Н

93 а,б

90: й1 = 4-МеО (а), в-МеО (6); 93:1?1 = Н, Я2 « 9-МеО(а), Я' . 2-С|. (?2 - 7-МеО(б); 94: - Н, Я2 - 9-МвО, - Е1 (а), Я' = 2-С1. Я2 = 7-МеО. - Ме(б)

В структуре соединений 91 присутствуют два близких по подвижности протона, что не позволяет провести селективное алкилирование каждого из атомов азота. При использовании 4-х кратного избытка метилиодида или этилбромида были получены диметильные 92а и диэтильные 926 производные соответственно (схема 21). Соединения 93 алкилируются исключительно по атому серы с образованием моноалкильных производных 94.

4.2.3. Гетероциклизации с образованием бензтназииа, бензтназола н тиазола На основе тиосалициловой кислоты в реакциях с соединениями, содержащими нит-рильную группу, могут быть получены производные 4Я-бензо[е][1,3]тиазин-4-онов. Мы использовали в качестве реагентов с нитрильной группой цианамиды 1,3, 7,13, 16. Взаимодействие с ними тиосалициловой кислоты приводит к образованию бензотиазинонов 95, 96 (схема 22).

Схема 22

CN 1,3,7,13

1. 95а Rl=R3=Me. R3=H, J, «56: R'=Ph, R^R^H; 7.9SB R1=Me, K'-Ai., R3=H; 1S 9SC R1-fi'-R5 M И: X-CH (a). N (6)

Реакция может начинаться с нуклеофильной атаки нитрильным атомом азота электро-фильного атома углерода карбоксильной группы. Более вероятным, однако, представляется присоединение «мягкой» нуклеофильной БН-группы к атому углерода цианамидной группы с образованием промежуточного тиокарбамидного производного А, которое претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием бензотиазинонов 95, 96.

Такая последовательность подтверждается следующими наблюдениями. Во-первых, попытка использовать гетероциклический аналог тиосалициловой кислоты - 2-меркаптоникотиновую кислоту привела к образованию 2-амино-4Я-пиридо[3,2-е][1,3]тиазин-4-она 956 только с бензоилцианамидом 16. С цианамидами 1, 15, 18 были выделены исходные соединения. Действительно, нуклеофильность сульфгидрильной группы в 2-меркаптоникотиновой кислоте понижена и она реагирует только с достаточно электро-фильным цианамидным углеродом в составе бензоилцианамида. Во-вторых, замена атома серы на кислород приводит к аналогичному результату: салициловая кислота в конденсацию не вступает.

Схема 23

се-

sh

/-PrOH, HCI, Д, 1 ч

диоксан, Н20,

на, 4,2 ч

а^н,

В HN-r

97а-д

Q^V" N4 м

98 "yJ

Ш

97: R s 4,6-диметилгыримидин-2-ил (а), 4-МеОСвН4 (б). Bz (в),

2-EtSCeHiCO (г), перлйробензимидаэолидин-2-имин (А)

Тиазольный гетероцикл может быть сформирован на основе бинуклеофильной М-С-С-Э системы орто-аминотиофенола и цистеамина. В качестве электрофилыюго одноуглеродного фрагмента могут быть использованы гетарилцианамиды, однако длительное время реакции

приводит к образованию побочных продуктов. Нами обнаружено, что использование соляной кислоты в качестве кислотного катализатора позволяет сократить время реакции до 1 часа (кипячение в изопропиловом спирте) и избежать образования побочных продуктов. В реакции с орто-аминотиофенолом были использованы цианамиды 1, 15,16,17,19 (схема 23).

Гетероциклизация протекает, по-видимому, через образование промежуточных тиокар-бамидов В и С. В присутствии HCl происходит протонирование незамещённого атома азота В, что облегчает его удаление.

4.2.4. Гетероциклизации с образованием аминотриазолов

Одним из способов получения 1,2,4-триазолов является термическая конденсация ацил-гидразидов с амидами или тиоамидами (реакция Пеллиццари). Однако при температурах выше 140°С, необходимых для конденсации, наблюдается образование побочных тетразинов и переамидированние, приводящее к смеси региоизомеров. Как оказалось, использование цианамидов вместо амидов или тиоамидов в конденсации с гидразидами позволяет в мягких условиях с хорошими выходами получать целевые аминотриазолы.

HN—. R1

1, За-б, 13,16

А'

ДМФА, 80 °С, 3-3 ч

Схема 24 о

®

HN-NH3

.CHN R1

Wh

HN-NH Б

N-NH 99141

M: R' - 4,&-диметилт1иримидин-2-ил, R3 = Ptl (•), 4-MeCeH4 (б), 4-СЮ.Н, (»). 2.4-CICeH3 (г% 2-MeC,H4 (д). 2-MeOC,H, (•(.г^НгС.Нд <»), 4-NH2CeH4 (ж). 4-Ру (J). З-Ру (и). Вп (к). CeHjOCHj (л), 1-иафтмл-ОСН2 (м). 2-нафтил-ОСН2 (н), 6-*инолил-ОСН2 (о).

2-бензтиаэолип-8СН2 (п); R1 = пиримидин-2-ил, R2 = Ph (р). 4-С[С,Н4 (с). 2-NH2CflH4 (т); R1 = 4-фенилпир«миди«-2-ил. R2 = 4-CICeH^ (у). З-Ру (ф), 3,1Л-<МрО)зГ.йН2 (X): R1 = 4-{4-хлорфенил)лиримидин-2-ил, R2 = З-Ру (ц). З.Д.Б^МеОЬСвНг (h);R' = Bz. R2 = 4-С1СчМч (ui).

2,4-(UeObC,H, (щ), 4-Ру (Ы). R' = 4 -CICeH4CO. R2 = 4-Ру (»); R1 = 4-MgOCsH4CO, R2 = 4-Ру (Ю); R1 = 2-M«OC,H4CO, R2 ■ 2-бенэтигэолил-8СН2 (я)

Мы использовали цианамиды 1, 3, 13, 16. Нагревание гидразидов с цианамидами в ДМФА при 80 °С в течение 3-8 часов приводит к образованию триазолов 99, выпадающих в осадок (схема 24). Особенностью цианамидов является наличие подвижного протона при атоме азота аминогруппы, что обуславливает их кислотные свойства. Как уже отмечалось (разд. 3), рКа цианамида 1 составляет 6,95. Для бензоилцианамидов 16 значения рКа составляют 2,7-2,8. Можно предположить, что на первой стадии цианамид и гидразид взаимодействуют как кислота и основание с образованием соответствующей соли. Действительно, из реакционной массы, содержавшей бензоилцианамид 16 и 4-С1-бензоилгидразид, на начальной стадии реакции было выделено высокоплавкое кристаллическое вещество, ЯМР 'Н спектр которого позволяет охарактеризовать его как соль. В пользу этого предположения говорит наличие уширенного сигнала протонов Н2О в области 3,3-4,0 м.д., что характерно для ионных соединений, и размытый сигнал в области 11-13 м.д., который может быть отнесён к подвижному протону аминогруппы цианамида. Синглеты при 9,6 м.д. (2Н) и 11,2 м.д. (1Н) соответствуют протонам гидразидной группы. При дальнейшем нагревании получено вещество, в ЯМР 'Н спектре которого наблюдаются два уширенных синглета при 12,1 и 13,8 м.д., соответствующие протонам при экзо- и эндоциклических атомах азота образующегося ами-нотриазола. Протоны, соответствующие НгО, дают в последнем случае чёткий синглет в области 3,3 м.д. Сигналы ароматических протонов в обоих случаях могут быть однозначно отнесены к бензольному ядру цианамида (набор сигналов 7,6-7,8 м.д. (5Н)) и гидразида (два дублета при 8,1 м.д. (2Н) и 8,2 м.д.(2Н)).

Таким образом, на первой стадии реакции происходит образование ионного интерме-диата А, который при нагревании претерпевает перегруппировку, сопровождающую реакци-ию Велера, с образованием гуанидина Б, который легко замыкается в соответствующий три-азол 99 (схема 24).

5. Реакции гетероциклизации через вторичную функционализацию

Большинство из соединений, описанных в предыдущих разделах можно использовать для дальнейших превращений. На их основе возможен синтез более сложных гетероциклических систем.

5.1. Реакции с участием N. ГЧ'-дизамешенных гуанидинов

Гуанидины являются удобными «строительными блоками» для формирования гетероциклических ядер с двумя атомами азота. Гетероциклизация протекает с использованием Ы-С-Ы фрагмента гуанидина. Его конденсация с бис-электрофильным двуутлеродным фрагментом приводит к образованию имидазольной системы. В качестве бис-электрофилов были использованы этиловый эфир бромуксусной кислоты и а-бромацетофеноны.

Изучение взаимодействия этилбромацетата и фенацилбромидов с гуанидинами 29 показало, что происходит региоселективная реакция образования 2-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)имино]-1-арилимидазолидин-4-онов 100 и Л'-(],4-дифенил-Ш-имидазол-2-ил)-4,6-диметилпиримидин-2-аминов 101 (схема 25).

Схема 25

Р2

ы2н м1 М3Н2

диоксан, 80 ®С, 5 ч

29

•а

Л. н

100 а-с

10«: ^^Н (а): й'^Н, Н^г-Мв (6); В'=3-Мв, И3=4-Мв (в); (?'=3-МвО, И!-4-МвО (г); |Ч1=Н. [?г=«Ю (д); («'-Н. К2»«! (е);^=Н, (ж); Я'^Н. И2"*^ (а); И1=Н, Яг=4-РП (и);

^Н. Я2=4-Ви (к); ^=3-а. (п): !?'=«. Кг=2-МеО (и); К'=Н, Я2М-Ме (н);

К'=Н. Я2Ы4ДвО (о); Я'=3-Мв. |?М-Ме (п); Р'=2-С1, Р2^^ (р); И'^Ма, И2"« (с)

И.*

М3Н:

иА^,

О*3

+ __/ диоксан. 80 °С, 10ч

101: Р'^^Н. И3=4-Вг (а); К'=3-Мв, (6); В^З-Мв. Р2=4-Мв. й1- 4-Вг (в);

К1=Н, Нг=2-Вг. ЯМ-Е! (г): Н'=Н, йМ-С!, В3+РЬ=2-нэфтил (д); Н'=Н, К*>4-ОР||. И^Н (а)

Бромуксусный эфир и фенацидбромиды представляют асимметричные двууглеродные электрофилы, которые в реакциях с асимметричным К-ЫН-С-ЫН-Я бис-нуклеофилом в составе гуанидинов 29 способны к образованию двух региоизомерных производных имидазола. Учитывая то, что в составе гуанидинов 29 можно выделить три 1,3-бинуклеофила с общим атомом углерода, общее число возможных региоизомерных продуктов циклизации достигает 6 (схема 25). Все возможные продукты циклизации как для бромуксусного эфира, так и для фенацилбромидов не отличаются по элементному составу и данные спектров ЯМР 'Н не противоречат каждой из возможных структур. Ряд данных позволяют сделать вывод о том, что в процессе циклизации образуются именно соединения 100 и 101.

Предварительно нами были произведены квантовохимические расчёты геометрии и электронной струкутуры гуанидинов 29. Расчёт показал, что область, где волновая функция ВЗМО отлична от нуля, сконцентрирована на атомах азота Ы2 и Ы3. Таким образом, при орбитальном контроле реакции именно эти атомы должны принимать участие в образовании цикла.

Для подтверждения предполагаемой структуры образующихся гегероциклов был использован эксперимент ЫОЕБУ. В полученном спектре соединения 100в наблюдаются интенсивные корреляционные пики 4.44/7.47 м.д. и 4.44/7.63 м.д., которые соответствуют взаимодействию метиленовых протонов иминоимидазолидинона с ор/яо-протонами фенильной группы. Такое взаимодействие возможно только для двух возможных региоизомеров ЮОв и 100в\ Однако в случае образования соединения ЮОв' приходится допустить, что наиболее доступный атом 1Ч3, который, в отличие от Ы1 и Ы2, вступает в реакцию с такими электрофилами как изоцианаты, хлорангидриды и сульфохлориды (раздел 2.1), не участвует в циклизации. Структура ЮОв' противоречит рассмотренным выше расчётам распределения электронов на ВЗМО, и, наконец, в спектре ЫОЕ8У отсутствуют кросс-пики протона свободной иминогруппы и орто-протонов фенильной группы. Таким образом, реакция между этилбро-мацетатом и гуанидинами 29 приводит к образованию именно соединений общей формулы

В спектре соединения Ю1в наблюдаются интенсивные корреляционные пики при 5 7.13/7.90 и 7.24/7.90 м.д., которые соответствуют взаимодействию орто-протонов фенильной группы с протоном имидазольного фрагмента. Такое взаимодействие возможно только для региоизомера, приведенного на схеме 25. Данные этого же эксперимента, а именно наличие кросс-пиков при 5 7.13/9.20 и 7.24/9.20 м.д., позволяют сделать вывод о существовании этого изомера в таутомерной форме с протонированным мостиковым атомом азота. Действительно, такое спиновое взаимодействие возможно только для орото-протонов фенильной группы и протона при экзоциклическом атоме азота. Таким образом, и в случае образования этого региоизомера бромированный атом углерода взаимодействует с атомом азота Ь12. Анализ литературных данных показывает, что реакции а-бромацетофенона с несимметричными N,N1-бинуклеофилами начинаются с электрофильной атаки по вторичному атому азота Ы, что также подтверждает наши выводы.

Для соединений 100 возможна кето-енольная таутомерия. Присутствие в спектре ЯМР 'Н, снятом в ДМСО-г/б, синглета при 4.44 м.д. показывает, что равновесие практически полностью сдвинуто в сторону кетона.

Окончательным подтверждением того, что в ходе реакции между гуанидинами 29 и этилбромацетатом образуются именно соединения 100, являются данные рентгеноструктур-ного анализа для соединений ЮОв и ЮОн.

100.

Схема 26

103: Й^^Н (а): Я'=Н ЯМ-Ма (б); |?1=Н, йг=3-СР3 (в); Р'=Н. Р2-4-С1 (г); (?'=3-С1. Я'М-С! (д); Я'-Н, Яг«3-Ма (а); Я'-Н. Н*-2-ЕЮ (ж)

В качестве другого циклизующего агента был использован диметилацетилендикар-боксилат ДМАД (102). Гуанидины 29 энергично взаимодействуют с ним в хлороформе при комнатной температуре и реакция также протекает региоселективно (схема 26). В структуре ДМАД насчитывается четыре электрофильных центра: по два карбонильных и ацетиленовых атома углерода. При взаимодействии ДМАД с гуанидинами можно ожидать образования как шестичленных пиримидин-4-онов, так и пятичленных имидазолин-4-онов. Число возможных региоизомеров в этом случае будет равно 12. Принимая во внимание ¿^-изомерию при эк-зоциклическом расположении двойной связи в имидазолин-4-онах нетрудно убедиться в том, что число возможных изомеров увеличивается до 18 (схема 26). Таким образом, и в данном случае образование гетероциклов, которым отвечала именно структура 103, представлялось неочевидным.

Согласно литературным данным в спектрах ЯМР 'н пятичленных продуктов циклизации сигнал Р-енаминонового протона смещен в сильное поле (~5.9 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом в спектрах шестичленных соединений (-6.6 м.д.). Расположение сигнала этого протона (5.54-5.71 м.д.) в спектрах продуктов взаимодействия гуанидинов 29 с ДМАД позволяет предположить, что образуется один из 12 возможных имидазолидинонов. Окончательный выбор сделан на основании данных эксперимента ЫОЕБУ. Спектры получены для соединения 103в. Как оказалось, р-енаминоновый протон (5.74 м.д.) и протоны -ОСНз (3.15 м.д.) дают кросс-пики с орто-протонами фенильной группы (7.79, 7.81 м.д.). Это возможно только для двух из 18 возможных продуктов циклизации: ЮЗв и 103в'. Используя приведенные выше доводы, можно утверждать, что при взаимодействии соединений 29 и ДМАД образуются именно соединения 103. Наличие уже упомянутых корреляционных пиков 5.74/7.79 м.д. и 3.15/7.79 м.д. указывает, кроме всего прочего на то, что соединения 103 существуют в виде 7-изомеров. Действительно, анализ межатомных расстояний, полученных в результате квантовохимических расчетов для соединения ЮЗв, показывает, что для £-изомера расстояния между указанными протонами составляют более 6А, что не позволяет наблюдать ядерный эффект Оверхаузера.

Схема 27

Я!*

Ив^^Мв

104: Н'=Н. Я'М-МвО (в); |?2=3-а (б); Й^Н. Г^З-Ме (в); Я'^З-Ме. |*гМ-Ме (г); ^н. кг=з-ср3 (д); п'^2 МуО. моО (е); и'-г-а, 1^-4-а (Ж)

л н

1т

104д'

^ч^; г «

с >

Лтх.

сА^1

г

ГА

Аналогичная циклизация осуществлена нами нагреванием малеинового ангидрида с гуанидинами 29 в диоксане (схема 27). Как и в предыдущем случае, число возможных региоизомеров составляет 12. Так как в реакциях дизамещённых гуанидинов с сильными электрофилами, к числу которых относятся и ангидриды, атаке подвергается именно атом Ы3 гуани-дина, можно исключить из рассмотрения 4 региоизомера в которых этот атом азота остается незамещенным. Анализ спектра ЫОЕ5У, полученного для соединения 104д, позволяет отбросить еще шесть возможных структур, оставив для рассмотрения только два варианта: 104д и 104д'. В этих случаях возможны корреляционные пики метанового протона гетеро-

цикла с ор/ло-протонами фенильной группы. Именно такие кросс-пики 5.19/7.84 и 5.19/7.79 наблюдаются в спектре.

Отсутствие кросс-пиков между фенильными орто-протонами и протонами карбоксильной группы (что свидетельствовало бы в пользу структуры 104л') и метиленовыми протонами (что свидетельствовало бы в пользу структуры 104д) не позволяет далее сделать выбор, основываясь только на данных эксперимента ЫОЕБУ. Предпочтительной, однако, представляется структура 104д, в пользу которой свидетельствуют литературные данные: продуктом взаимодействия амидинов с арилмалеинимидами, по данным РСА, являются именно пятичленные производные оксоимидазола, а не оксопиримидина.

5.2. Превращения 4,6-диметилпиримидин-2-иламидоксима

Взаимодействие аминоамидоксима 40 с бензоилхлоридом в диоксане в присутствии триэтиламина, а так же с карбоновыми кислотами в присутствии эквимолярных количеств дициклогексилкарбодиимида приводит не к ожидаемому оксадиазолу 105, а к продукту внутримолекулярной циклизации - 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-амину 106 (схема 28).

По-видимому, введение в реакцию водоотнимающих реагентов, таких как хлорангид-риды кислот или дициклогексилкарбодиимид, способствует внутримолекулярной дегидратации 4,6-диметилпиримидин-2-иламиноамидоксима.

Взаимодействие амидоксима 40 с хлорацетилхлоридом также не дает продуктов превращений, которые можно было бы ожидать, исходя из литературных данных (схема 29). Так в пиридине или изоамилацетате в присутствии поташа образуется не оксадиазол 107, а ами-нотриазолопиримидин 106. Кипячение в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия приводит не к 1,2,4-оксадиазин-5-ону 108, а к оксадиазолу 107.

Схема 28 н

X

hcxnanh2 40

а) диоксан, Et3N, /

ВЮ, 80 °С, 4 ч

6) диоксан, ДЦГК,

ВгОН, д,5ч

MeJJ Ny^

Me C|)

r

Me^.N^

ТГФ. NаН, Д. 1 ч

. \

Схема 29 Me

Me

jfS

«eN^NH + ) <¡¡

i) пиридин, Д, 1 4

б) /-амилацетат, ил J¿ ci' К2С03.Д, 1ч

4«

."tifo

Me С|) 107

При использовании вместо хлорацетилхлорида ангидрида монохлоруксусной кислоты образуется также соединение 107, но с меньшим выходом.

5.3. Реакции гетероциклизации с участием 4,6-диметилииримидин-2-илгидразина

Использование в качестве билдинг-блока 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина 42 в синтезе различных азотсодержащих гетероциклических соединений, ограничено единичными литературными ссылками и не систематизировано. Нами изучены реакции гетероциклизации на его основе.

Распространенным методом синтеза пиразолов является взаимодействие гидразинов с эфирами 3-оксокиелот. Подобные превращения были изучены для 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина 42. Было установлено, что реакции с эфирами 3-оксокислот приводят, в зависимости от условий, к региоизомерным пиразолам. На направление процесса влияет также природа эфиров (схема 30).

Взаимодействие с эфирами бензоилуксусных кислот, а также пивалоилуксусной и S-гетарилуксусных кислот приводит к образованию линейных интермедиатов 109, которые при кипячении в ДМФА подвергаются внутримолекулярной дегидратации с образованием пиразолов 110. Проведение реакции в уксусной кислоте или ДМФА приводит к образованию пи-разолонов 111. При комнатной температуре в уксусной кислоте образуются промежуточные гидразоны А, которые при дальнейшем кипячении замыкаются в пиразолоны 111. Для них характерна кето-енольная таутомерия. Согласно данным спектроскопии ЯМР 'Н в растворе ДМСО равновесие сдвинуто в сторону енольной формы 111 (схема 30).

АсОН. А,1-2 ч | Мё «г О мё 111м

Me

112 а-ж

112: R=Me (а). Et (б). Rh (в). 4 МеС^Н, (г), 2-MeCeHi Сч). 4-ВгСвН4 (а). З-ОСвН» (ж)

Интересно, что при использовании ацетоуксусных эфиров, замещенных по второму положению вне зависимости от условий проведения процесса образуются пиразолоны 112, выделить нециклические интермедиа™ в данном случае не удалось. Для этих соединений также характерна кето-енольная таутомерия.

С этоксиметиленпроизводными малоновой кислоты гидразин 42 приводит к 4,5-замещенным 1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-1#-пиразолам (схема 31). С диэтиловым эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты на первой стадии образуется соответствующее производное гидразинометиленмапоновой кислоты 113, которое в более жестких условиях цикли-зуется в пиразол 114. С этиловыми эфирами 2-циано-3-этокси-3-11-акриловой кислоты, с 2-этоксиметиленмалононитрилом и 2-(1-этоксиэтилилиден)малононитрилом внутримолекулярная циклизация протекает при кипячении в диоксане по нитрильной группе и приводит к аминопиразолам IIS и 116, соответственно.

При исследовании реакций с гидразина 42 с бензилиденпроизводными малоновой кислоты 117 было установлено, что во всех случаях образуется один и тот же продукт 118 (схема 32). Вероятно, в данном случае реакция протекает по следующему механизму. На первой стадии образуется интермедиат А, представляющий собой продукт присоединения по Михаэлю аминогруппы гидразина к активированной двойной связи. В результате последующего

переноса протона происходит отщепление метиленактивного компонента и образование основания Шиффа 118. Строение соединения 118 было доказано встречным синтезом с бен-зальдегидом.

Схема 31

Ms

Схема 32

EWG hEWG~i

EWG = CN, COOEt

Утк -—42 + ХУ- >

R1,

h/e m Ph

R'-2

YJ

Q-xr

Ш —EWG

A FWG

Me HO Me H2I

117: R1, R:> CN (a). COOEt (6). R'=CN, R^COOEt (в)

Me

-Ph

Me 118 ^

Подобно арилгидразинам соединение 42 с цианоуксусным эфиром дает соответствующий аминопиразолон 119 (схема 33). Как динуклеофил он был использован для синтеза новых гетероциклических систем, содержащих линейносвязанные пиримидиновый и тетрагид-ропиразолопиридиндионовый циклы. В качестве диэлектрофилов выступали различные замещенные ацетоуксусные и бензоилуксусные эфиры.

Было установлено, что только один региоизомер образуется в случае замещенных аце-тоуксусных эфиров, при этом положение заместителя на региоселективность процесса не оказывает влияния. На первой стадии в результате межмолекулярной дегидратации происходит образование шгтермедиатов А, которые подвергаются внутримолекулярной циклизации с отщеплением молекулы этилового спирта.

При исследовании взаимодействия с бензоилуксусными эфирами (схема 33) было установлено, что образуется смесь двух региоизомеров 121 и 122 в соотношении 1:1, разделить которую не удалось. Вероятно, это связано с уменьшением степени енолизации исходного 1,3-кетоэфира, вследствие чего на первой стадии возможно образование альтернативных ин-термедиатов Б и В, внутримолекулярная циклизация которых приводит к смеси двух региоизомеров.

28 Схема 33

Схема 34

42 +

125 а-з

123 а-з

Ме -М^г/4'

Н Л1

124 а-д

Я2

123,124,125: Я1=Н. К!=Ма (а); Я'=Н. Я2=РЬ (6); (?1=Н. Р<2=»-МеОС6Н» (в); К2=3-МеС,Н, (г); R2=2-фypил (д): 123,125: К2=4-МеОСаН4 (в); |0=Ме. Ж2=4-МеС,Н., (ж): ^«Мв, Я2=2-фурил (э)

Мв

АсОН,А.5-7Ч,

126 а-д

Ар?"

Мв N

126,127: |?=Ме (а), РА (б), 4-МеОСеН4 (а), З-МеСдН* (г), 2-фурил (д)

Мв

129

12»: (а). Мв (б) 128 а,б

Для построения тетрагидроиндазолоновых систем линейно связанных с пиримидино-вым циклом можно использовать гидразин 42 и замещенные ариламинометиленциклогек-сандионы (схема 34). При кипячении в диоксане или изопропиловом спирте образуются нециклические продукты 124. Использование в качестве растворителя уксусной кислоты приводит к желаемым тетрагидроиндазолонам 125.

Для синтеза соединений 125 можно использовать также енаминоны 126, полученные при взаимодействии 1,3-циклогександионов и КЫ-диметилацеталя диметилформамида.

Взаимодействие 42 с 5-этоксиметилен-2-тиоксогексагидро-4,6-пиримидиндионом приводит к тетрагидропиразолопиримидину 127. Реакция протекает, по-видимому, также через стадию образования гидразона Б, однако выделить соответствующий нециклический интер-медиат не удалось.

Использование одноатомных циклизующих реагентов, таких как ортоофиры и сероуглерод позволяет провести синтез конденсированных пиримидотриазолов 128, 129. В этом случае в образовании аннелированной системы принимает участие эндоциклический пири-мидиновый атом азота.

6. Направления практического использования полученных соединений

6.1. Результаты скрининга in silico

В целях поиска возможностей практического использования полученных соединений осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS, разработанной в ИБМХ РАМН (г. Москва http://www.pharmaexpert.ru/PASSOnline/). Компьютерное прогнозирование было осуществлено для большинства полученных соединений. Из 1033 видов биологической активности, прогнозируемых в настоящее время программой PASS, 15 (антипро-тозойная, кардиопротекторная, стимуляция целостности мембран, антиишемическая, нейро-протекторная и др.) предсказаны с вероятностью, превышающей 70%.

6.2. Результаты гомогенного иммунофлуоресцентного анализа

Ряд полученных соединений был проанализирован на способность к ингибированию тирозиновых киназ Брутона (ВТК) и PDGFR-a, которые рассматриваются как перспективные мишени при лечении онкологических заболеваний. Триазолы 99 (Ri = 4,6-диметилпиримидин-2-ил, R2 = 2-МеО-фенил, 4-хлорфеноксиметил, бенз[г/]оксазол-2-илокси)метил показали ингибирующую активность по отношению к ВТК (55-60%) и PDGFR-a (55-70%).

6.3. Флуоресцентные характеристики алкилированных пиридин-2-ил цианамидов

Соединения 38 в растворе хлористого метилена обладают видимой сине-голубой флуоресценцией. Спектры флуоресценции этих соединений захватывают область 380 - 550 нм и представляют собой широкую полосу с основным максимумом в области 421 - 427 нм и перегибами примерно при 400 и 460 нм. Вид спектров флуоресценции не зависит от длины волны возбуждения (270 нм, 330 нм и 370 нм). Квантовые выходы флуоресценции растворов большинства соединений 38 составляют 0,22 - 0,32, времена жизни флуоресценции - 3 - 5 пс. Эти характеристики позволяют рассматривать данную группу в качестве потенциальной флуоресцентной метки в биологических системах.

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено комплексное исследование реакций гетероциклизации цианамидов с участием бинуклеофилов и гетерофункциональных рагентов, которое позволило установить основные закономерности процессов. Предложены механизмы циклообразования. Получены ранее неизвестные производные хиназолина, пиразино[1,2-с]пиримидинона, 2-цианоимино-3,4-дигидропиримидина, 3-арил(алкил)хиназолин-2,4(1Я,3//)-дионов, бен-зотиазин-4-она, бензотиазола, бензимидазола, 2-перимидинамина.

2. Разработаны новые препаративные методы синтеза пиримидинилцианамидов, основанные на трансформации тиокарбамидных производных и на взаимодействии l-R-(3-диметиламино)пропенонов, 2-этоксиметиленовых или 2-диметиламинометиленовых производных 1,3-дикарбонильных соединений с цианогуанидином.

3. Обнаружен хемо- и региоселективный характер реакции алкилирования пиридин-2-ил- и 4, б-диметклшфимидин-2-ил цианамидов: в первом случае реакционным центром является атом азота в составе гетероцикла, в то время как во втором случае - экзоциклический аминный атом азота в составе цианамидной группы. Алкилирование этих цианамидов фенацилбромидом позволяет в результате последующей внутримолекулярной циклизации конструировать конденсированную и линейную гетероциклические системы.

4. На основе реакции гетарилцианамидов с арил- и алкиламинами разработан способ получения М.Ы'-дизамещенных гуанидинов, произведён расчёт их молекулярных параметров в пакете GAUSSIAN 03. Геометрическая форма высшей занятой молекулярной орбитали (ВЗМО) и карта молекулярного электростатического потенциала (МЭП) позволили предсказать направление электрофильной атаки этих соединений. Получен широкий ряд их ацильных, карбамидных и циклических производных, в том числе содержащих различные фармакофорные группировки или фрагменты природных соединений.

5. Обнаружено необычное направление реакции 4,6-диметилпиримидин-2-ил-цианамида с гидразином, приводящее не к амидразону, а к 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразину. Показано, что полученный гидразин является удобным билдинг-блоком для синтеза новых полициклических ансамблей в реакциях с эфирами 3-оксокислот, этоксиметилензаме-щенных производных малоновой кислоты и енаминонами.

6. Установлено, что двухстадийное взаимодействие метилантранилата с арип(алкил)изоцианатами в соответствии с данными квантовохимических расчетов и РСА приводит к 3-арил(алкил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дионам, которые при обработке ал-килгалогенидами, фенацилбромидами, эфирами и амидами хлоруксусной кислоты дают соответствующие алкильные производные.

7. Разработан препаративный способ получения 3-амино-1,2,4-триазолов взаимодействием цианамидов с гидразидами ароматических, гетероциклических и алифатических кислот. Предложен механизм циклизации, заключающийся в образовании ионного соединения, образовании ациламидразона и последующей циклизации. Синтезирован широкий ряд производных 3-амино-1,2,4-триазолов.

8. Установлены закономерности циклизации 1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2-арилгуанидинов с этилбромацетатом, диметилацетилендикарбоксилатом, малеиновым ангидридом и а-бромацетофенонами основанные на данных спектроскопии ЯМР NOESY, РСА и подтвержденные квантовохимическими расчетами. Получены ранее неизвестные производные 2-иминоимидазолидин-4-она, (£)-метил-(2-имино-5-оксо-имидазолидин-4-илиден)ацетата, 2-имино-5-оксо-имидазолидин-4-ил уксусной кислоты и 1,4-дифенил-Ш-имидазол-2-амина.

9. В результате скрининга in silico и первичных испытаний in vitro среди синтезированных веществ был выявлен ряд соединений с высокой потенциальной биологической активностью. Обнаружено, что способность алкильных производных пиридин-2-ил цианамида к флуоресценции в видимой области спектра позволяют рассматривать данную группу в качестве потенциальной флуоресцентной метки в биологических системах.

Основные публикации по теме диссертации:

Статьи:

1. Новые 2-гетариламиноимидазол-5-оны / A.C. Шестаков, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихапиев, A.C. Соловьев // Вестн. Тамбов, ун-та. Сер. Естеств.и техн. науки. - 1999. - Т.4, вып.2. - С. 257.

2. Конденсация изатового ангидрида с гетарилгуанидинами / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, A.C. Шестаков, A.B. Фалалеев // Журн. общ. химии. - 2003 . - Т. 73, вып. 7. - С. 1216-1219.

3. Синтез гетероциклических систем на основе взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-ил-цианамида с метиленовыми соединениями / A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев, A.B. Ры-

баков, H.B. Гусакова // Вести. Воронеж, гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. -2003,- №2.-С. 86-90.

4. Построение гетероциклов на основе ЛЧ4,6-диметилпиримидин-2-ил)-Л''-арилгуанидинов / A.C. Шестаков, Д.В. Крыльский, Н.В. Гусакова, Ю.А. Ковыгин // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - 2004. - №2. - С. 63-68.

5. Синтез производных 2-аминотриазола на основе цианамидов и гидразидов / A.C. Шеста-. ков, Н.В. Гусакова, В.Н. Вережников, Х.С. Шихалиев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2005. - Т.48, вып. 6. - С. 126-128.

6. Синтез гетероциклических структур взаимодействием 4,6-диметилпиримидил-2-цианамида с бинуклеофилами / A.C. Шестаков, Н.В. Гусакова, A.C. Рыбаков, Х.С. Шихалиев // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2005. -№ 2. - С. 94-96.

7. Гусакова Н.В. Синтез гетероциклических структур на основе 4,6-диметил-пиримидил-2-гидразина / Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2005. - Т.48, вып.1. - С. 64-65.

8. Арилбигуаниды в реакциях гетероциклизации / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков, М.М. Либерман // Жури, общей химии. - 2005. - Т.75, вып.2. - С. 331-339.

9. Взаимодействие цианамидов с 1^,М-бинуклеофилами / A.C. Шестаков, Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, A.B. Загоруйко // Журн. общей химии. - 2006. - Т.76, вып.Ю. - С. 17191724.

10. Цианамиды в синтезе производных 1,3-тиазола и 1,3-тиазина / A.C. Шестаков, Гусакова Н.В., Шихалиев Х.С., Тимошкина А.Г. // Журн. органической химии. - 2007. - Т.43, вып. 12. - С. 1822-1826.

11. Гуанидины на основе триптамина и гистамина в реакциях с элекгрофилами / A.C. Шестаков, O.E. Сидоренко, Х.С. Шихалиев, A.A. Павленко // Журн. общей химии. - 2007. - Т.77, вып.Ю. - С. 1684-1694.

12. Шестаков A.C. Синтез производных 2-иминоимидазолидин-4-она циклизацией 1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2-арилгуанидинов с этилбромацетатом, диметилацетилен-дикарбоксилатом и малеиновым ангидридом / A.C. Шестаков, O.E. Сидоренко, Х.С. Шихалиев // Изв. РАН. Сер. хим. - 2007. - № 7. - С. 1372-1378.

13. Шихалиев Х.С. Цианамиды в реакциях циклизации с антранилатами, 2-аминофенилкетонами и метил-2-(3-оксопиперазин-2-ил)ацетатом / Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков, С.М. Медведева, Н.В. Гусакова // Изв. РАН. Сер. хим. - 2008. - № 1. - С. 164170.

14. Метил-3-амино-1Я-индол-2-карбоксилаты в синтезе производных 5Я-пиримидо [5,4-6]индола / A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев, O.E. Сидоренко, В.Г. Карцев, C.B. Симаков // Журн. органической химии. - 2009. - Т.45, вып.5. - С. 790-795.

15. Синтез и превращения новых пиразоло [5,1-С][1,2,4] триазинов. 2. Строение продукта взаимодействия пиразол-3(5)-диазониевой соли с бензоилацетоном / В.В. Диденко, И.В. Леденева, A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2010. - № 1. - С. 7-10.

16. Первый пример ANRORC перегруппировки пиразоло[5,1-С][1,2,4]триазина с участием боковой цепи / В.В. Диденко, И.В. Леденева, A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений. - 2010. - № 6. - С. 949-951.

17. Синтез и свойства енаминов на основе 2-/?-7-метил-6-ацетил[1,2,4]триазоло[1,5-/1]пиримидинов / А.Ю. Потапов, Е.Л. Полухин, А.Л. Сабынин, A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2010. -№2.-С. 31-35.

18. Левина A.M. Г'етероциклизация гуанилтиомочевины с 2-хлор-бета-кетоэфирами и 2-бромацетофенонами / A.M. Левина, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2010. - № 1. - С. 15-17.

19. Региоселективные и региоспецифичные реакции (£)-7-(2-диметиламино-1-винил)-6-этоксикарбонил[1,2,4]триазоло[1,5-Л]пиримидинов с гидразин-гидратом / А.Ю. Потапов, E.JI. Полухин, Х.С. Шихалиев, A.C. Шеетаков, Н.И. Коптева И Веетн. Воронеж, гос. унта. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2010. - № 1. - С. 26-28.

20. Синтез новой гетероциклической системы 9-метил-8-фенил-1,4-дигидро-5Я-пиразоло[5',Г:2,3]-пиримидо/[4,5-е][1,2,4]триазепин-5-она / A.C. Чувашлев, A.C. Шеетаков, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений. - 2010. -№ 11 - С. 1735-1737.

21. 3-Арил(алкил)хиназолин-2,4(1Я,ЗЯ)-дионы и их алкильные производные / A.C. Шеетаков, O.E. Сидоренко, И.С. Бушмаринов, Х.С. Шихалиев, М.Ю. Антипин // Жури, органической химии. - 2009. - Т.45, вып.11. - С. 1697-1702.

22. Алкилирование 3-арил(алкил)хиназолин-2,4(1Я,ЗЯ)-дионов. / A.C. Шеетаков, Шихалиев Х.С., Квасова И.П., Фалалеев A.B. // Бутлеровские сообщения. - 2007. - Т.И, - №2. С. 3236.

23. Синтезы на основе ЛЦпиримидин-2-ил)цианамида / A.C. Шеетаков, И.В. Квасова, А.Ю. Потапов, В.В. Диденко, И.В. Леденева, Х.С. Шихалиев // Вести. Воронеж, гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2011. - № 1. - С. 69-74.

24. Трехкомпонентная конденсация 4-арил-1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[1,2-а]-[1,3,5]триазин-2-иламинов с формалином и первичными аминами / А.Ю. Потапов, A.C. Шеетаков, В.Н. Вережников, Х.С. Шихалиев // Журн. органической химии. - 2011. - Т.47, вып.7. - С. 1057-1059.

25. Синтез производных 2-аминоимидазола и 2-иминоимидазолидина циклизацией 1-арил-2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гуанидинов с а-бромкарбонильными соединениями / A.C. Шеетаков,И.С. Бушмаринов, O.E. Сидоренко, Х.С. Шихалиев, М.Ю. Антипин // Химия гетероциклических соединений. - 2011. - № 1 - С. 107-116.

26. Структура продукта взаимодействия метилантранилата с Л'-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)цианамидом / A.C. Шеетаков, И.С. Бушмаринов, O.E. Сидоренко, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, М.Ю. Антипин // Химия гетероциклических соединений. - 2011. - № 3 - С. 387-392.

27. Синтез новой гетероциклической системы 8,13,136,14-тетрагидроиндоло [2,3-а]пиримидо[5,4-£]хинолизин-5(7Я)-она / А.Ю. Потапов, E.JI. Полухин, С.И. Фирганг, A.C. Шеетаков, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений. - 2011. - № 10 -С. 1573-1575.

28. Новый вариант ANRORC-перегруппировки в ряду [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и пиримидо[1,2-а]бензимидазола / А.Ю. Потапов, П.С. Романов, Х.С. Шихалиев, Е.В. Полунин, С.И. Фирганг // Химия гетероциклических соединений. - 2011. - №10. - С. 15781580.

29. Мустафа А.Х. Однореакторный синтез 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1Я-пиримидинов и их реакции / А.Х. Мустафа, A.C. Шеетаков, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений. - 2012. -№4. - С. 658-664.

30. Лг-(Пиримидин-2-ил)цианамиды в дизайне гетероциклов / A.C. Шеетаков, Мустафа А.Х., Бушмаринов И.С., Сидоренко O.E., Шихалиев Х.С. // Бутлеровские сообщения. - 2012. -Т.31, - №7. С. 1-6.

31. Мустафа А.Х. 1-Арил(гетарил)(3-диметиламино)пропеноны, 2-этоксиметиленовые и 2-диметиламинометиленовые производные 1,3-дикарбонильних соединений в синтезе N-(пиримидин-2-ил)цианамидов / A.C. Шеетаков, А.Ю. Потапов, П.С. Романов, Н.В. Стол-повская, Х.С. Шихалиев, Д.С. Круговое // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2012. - № 2. - С. 53-60.

32. Synthesis of New Azocompounds and Fused Pyrazolo[5,l-c][l,2,4] triazines Using Heterocyclic Components / I.V. Ledenyova, V.V. Didenko, AS. Shestakov, Kh.S. Shikhaliev // .(.Heterocyclic Chem. - 2013.- V.50, -No.3. P. 573-578.

Статьи в сборниках:

33. Шестаков A.C. Конденсация Л-(2-пиримидиннл)-Л"-арилгуанилинов с ацетоуксусным эфиром / A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев, A.C. Соловьев // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: Сб. науч. тр. - 2000. - С. 245-246.

34. Синтез 2-гетариламино-1,4-дигидропиримид-4-онов / A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев, A.B. Фалалеев, Д.В. Крыльский // Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение: Сб. науч. тр. - 2000. - С. 68-69.

35. Конденсация гетарилгуанидинов с изатовым ангидридом / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков, A.B. Фалалеев // Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение: Сб. науч. тр. - 2000. - С. 74-75.

36. 2-гетариламино-пиримидоны и хиназолинолы-потенциальные диуретические средства / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков, A.B. Фалалеев // Азотистые гетероциклы и алкалолиды: Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. - 2001. - Т.2. - С. 171.

37. Шестаков A.C. Синтез новых гетарилзамещенных имидазолонов, пиримидонов и хиназо-лонов / A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев, Г.В. Шаталов // Азотистые гетероциклы и алкалолиды: Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. -2001.-Т.2.-С. 344.

38. Синтез и превращения 2-амино-4Я-1,3-бензотиазин-4-она / A.C.Шестаков, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский // Кислород- и серусодержащие гетероциклы. - 2003. -Т.2. - С. 227.

39. Шихалиев Х.С. Взаимодействие 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина с производными 2-этоксиметиленмалоновой кислоты / Х.С. Шихалиев, Н.В. Гусакова, A.C. Шестаков // Азотсодержащие гетероциклы. - М., 2006. - Т.2. - С. 297.

40. Шестаков A.C. Цианамиды и их производные в реакциях гетероциклизации / A.C. Шестаков, Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев // Азотсодержащие гетероциклы. - М., 2006. - Т.1. - С. 485-487.

41. Гусакова Н.В. 2-(4,6-Диметил-2-пиримидинил)-6-метил-2,3,4,7-тетрагидро-1Я-пиразоло[3,4-6]пиридин-3,4-дион / Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков // Азотсодержащие гетероциклы. - М., 2006. - Т.2. - С. 337.

42. Гусакова Н.В. Региоизомерные пиразолы на основе 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина и эфиров 3-оксокислот / Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков // Азотсодержащие гетероциклы. - М„ 2006. - Т.2. - С. 95.

Доклады, представленные на научных конференциях:

43. Шестаков A.C. О взаимодействии некоторых Л'-гетарил-Л'-арилгуанидииоп с ацетоуксусным эфиром / A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев, A.C. Соловьев // Труды VIII Региональной конференции "Проблемы химии и химической технологии", Воронеж, 21-22 сент. 2000 г. -2000.-С. 111.

44. 4,6-Диметил-2-цианоаминопиримидин в реакциях гетероциклизации / A.C. Шестаков, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, Г.В. Шаталов // 1-я Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста, 19-23 сент. 2000г. - 2000. - С. 504.

45. Гетарилгуанидины в реакциях гетероциклизации / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков, A.B. Фалалеев // Органическая химия на пороге третьего тысячелетия - итоги и перспективы: Регион, науч. конф. по орган, химии: Материалы конф., 28-30 нояб. 2000 г., Липецк. - 2000. - С. 54-55.

46. /У-гетарил-Д'-арилгуанидины: синтез и превращения / М.М. Либерман, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых, 23-25 июня 2003 г., Саратов. - 2003. - С. 84.

47. The Synthesis of 2-Oxopiperazine New Derivatives / S.M. Medvedeva, Kh.S. Shikhaliev, A.S. Shestakov, A.S. Soloviev // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Hetero-cycles CNCH-2003, Kharkiv, Ukraine, Sept. 30- Oct. 3,2003. - 2003. - P. 30.

48. Гусакова H.B. Синтез 4,6-диметилпиримид-2-илгидразина и его превращения / Н.В. Гусакова, A.C. Шестаков, Х.С. Шихапиев // VII молодежная научная школа-конференция по органической химии : тез. докл. - 2004. - С. 131.

49. Шихалиев Х.С. Синтезы на основе 4,6-диметил-2-пиримидилгидразина / Х.С. Шихалиев, Н.В. Гусакова, A.C. Шестаков // XL Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии, 19-23 апр. 2004 г. Секц. химии : тез. докл. - М., 2004.-С. 122-124.

50. Шестаков A.C. Имидазолоны и пиримидиноны на основе Л'-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-Лг'-арилгуанидинов / A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев, Н.В. Гусакова // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию со дня рожд. проф. А.Н. Коста, Россия, Москва, 17-21 окт. 2005 г.: сб. тез. - М„ 2005. - С. 361.

51. Новые гетероциклические системы на основе метил-2-(3-оксогекса-гидро-2-пиперазинилиден)ацетата и его гидрированного аналога / С.М. Медведева, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков, A.C. Соловьев // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию со дня рожд. проф. А.Н. Коста, Россия, Москва, 17-21 окт. 2005 г.: сб. тез. - М., 2005. - С. 245.

52. Синтез гетероциклических систем на основе взаимодействия 4,6-диметилпиримидил-2-цианамида с бинуклеофилами / Н.В. Гусакова, A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев, A.B. За-горуйко // Актуальные проблемы современной науки. Естественные науки: тр. 1-го Международ. форума (6-й Международ, конф.), 12-15 сент. 2005 г. - Самара, 2005. - Ч. 9. Органическая химия. - С. 29-32.

53. Гусакова Н.В. Взаимодействие 4,6-диметилпиримидил-2-аминоамидоксима с хлораце-тилхлоридом / Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков // IX научная школа-конференция по органической химии: тез. докл., 11-15 дек. 2006 г. - М., 2006. - С. 126.

54. Гусакова Н.В. Новые замещенные аминопиразолы на основе 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина / Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков // XLII Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии, 17-21 апр. 2006 г. Секция химии: тез. докл. - М., 2006. - С. 36.

55. Шестаков A.C. Гуанидины на основе триптамина и гистамина: синтез, реакционная способность и прогноз физиологической активности / A.C. Шестаков, O.E. Сидоренко, Х.С. Шихалиев // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: материалы 3-й всерос. науч.-метод. конф., 22-24 мая 2007 г., - Воронеж, 2007. - Ч.1.- С. 397-399.

56. Пономарев Ю.А. Синтез 3-#-[1,2,4]триазоло[,5-с]хиназолинов / Ю.А. Пономарев, A.C. Шестаков // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: материалы 3-й всерос. науч.-метод. конф., 22-24 мая 2007 г., Воронеж, 2007. - Ч.1.- С. 283-284.

57. Толмачева A.B. Синтез 1,2,4-оксадиазолов на основе бензоилцианамидов и прогноз их физиологической активности / A.B. Толмачева, A.C. Шестаков // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: материалы 3-й всерос. науч.-метод. конф., 22-24 мая 2007 г., Воронеж, 2007. -Ч.1.- С. 370-371.

58. Реакции циклизации с применением производных непредельных дикарбоновых кислот и некоторых бинуклеофилов / С.М. Медведева, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков // Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями : междунар. конф. по орган, химии, посвящ. 140-летию Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева: материалы конф. - СПб., 2008. - С. 69.

59. Цианамиды в синтезе производных 1,3-тиазола и 1,3-тиазина / A.C. Шестаков, Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, А.Г. Тимошкина // Современные проблемы органической химии:

Всерос. науч. конф., посвящ. 100-летию со дня рожд. академ. Н.Н. Ворожцова - основателя и 1-го директора НИОХ СО РАН: тез. докл., 5-9 июня 2007 г., Новосибирск, Россия. -Новосибирск, 2007. - С. 231.

60. Новые гетероциклические соединения на основе триптаминов / С.М. Медведева, Н.В. Столповская, А.С. Шестаков, E.JI. Полухин, А.В. Зорина, Х.С. Шихалиев // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Междунар. конф. (Кисловодск, 3-8 мая 2009 г. ). - Кисловодск, 2009. - С. 136-137.

61. Расчетные методы в прогнозе направлений гетероциклизации / А.С. Шестаков, О.Е. Сидоренко, И.С. Бушмаринов, Х.С. Шихалиев, М.Ю. Антипин // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Междунар. конф. (Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.). - Кисловодск, 2009. - С. 187-188.

62. "Anthranilic" Synthon in Synthesis of Annelated 2,3-Dihydropyrimidin-4(l//)-ones / А.С. Шестаков, О.Е. Сидоренко, C.B. Симаков, И.С. Бушмаринов, М.Ю. Антипин, Х.С. Шихалиев, В.Г. Карцев // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles, CHCN-2009 : V Intern. Conf., 5-9 Oct., 2009, Kharkov, Ukraine: book of Abstr. - Kharkov, 2009. - P. 0-37.

63. Шестаков А.С. Пиримидин-2-ил цианамид в реакциях гетероциклизации / А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев, И.П. Квасова // Химия гетероциклических соединений : III Междунар. конф., посвящ. 95-летию со дня рожд. проф. А.Н. Коста, Москва, 18-21 окт. 2010 г.: сб. тез. - М., 2010. - С-219.

64. Шестаков А.С. Синтез потенциальных физиологически активных веществ с использованием цианамидов и их структурных аналогов / А.С. Шестаков // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ : материалы 4-й всерос. с междунар. участием науч.-метод. конф. "Фармобразова-ние-2010", 20-22 апр. 2010 г. Воронеж. - Воронеж, 2010. - 4.2: Научные основы создания новых лекарственных средств. - С. 426-428.

65. Синтез и превращения 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1Я-пиримидинов / А.С. Шестаков, Амр X. Мустафа, Х.С. Шихалиев, Н.В. Столповская // Новые направления в химии гетероциклических соединений: 2-ая Междунар. науч. конф., 25-30 апр. 2011 г., Железно-водск, Россия. - Ставрополь, 2011. - С. 268.

66. Enaminones and Ethoxymethylenes in the Synthesis of Cyanamides / A.X. Мустафа, А.С. Шестаков, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // YoungChem 2011: IX Intern. Congress of Young Chemists, Cracow, Poland, 12th-16th Oct. 2011. - Cracow (Poland), 2011. - P. 83.

67. Л'-(пиримидин-2-ил)цианамиды: синтез на основе (З-диметиламино)пропенонов, 2-этоксиметиленпропионатов и участие в гетероциклизации / А.Х. Мустафа, А.С. Шестаков, П.С. Романов, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Успехи синтеза и комплексообразо-вания: Всерос. науч. конф. (с междунар. участием), 23-27 апр. 2012 г.: тез. докл. - М., 2012. - 4.1.-С. 142.

68. Цианамиды в дизайне гетероциклов / А.С. Шестаков, А.Х. Мустафа, И.С. Бушмаринов, О.Е. Сидоренко, Х.С. Шихалиев // Органический синтез: химия и технология: сб. тез. Всерос. конф., 4-8 июня 2012 г., г. Екатеринбург. - Екатеринбург, 2012. - У 50.

69. Syntheses and reactions of ,V-(pyrimidin-2-yl)cyanainides / А.Х. Мустафа, А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH-2012 : VI International conference, Book of abstracts, 12-16 November 2012 - Kharkov, Ukraine. P-l 1.

70. Biginelli compounds under modification by using cyanamide and their N-alkylation / А.Х. Мустафа, А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH-2012 : VI International conference, Book of abstracts, 12-16 November 2012 - Kharkov, Ukraine. P-12.

Работы под №№ 2-21,23-32 соответствуют списку ВАК.

Подписано в печать 11.11.13. Формат 60*84 '/16. Усл. печ. л. Тираж 150 экз. Заказ 1155.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательско-полиграфического центра Воронежского государственного университета. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ

ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙУНИВЕРСИТЕТ»

05201450297

Шестаков Александр Станиславович

РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ЦИАНАМИДОВ, ИХ ПРОИЗВОДНЫХ И СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени доктора химических наук

Научный консультант: проф., д.х.н. Шихалиев Х.С.

Воронеж-2013

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

Введение.......................................................................................3

1. Методы синтеза цианамидов и цианоиминов: анализ литературных данных и собственные результаты.................................................11

2. Реакции присоединения по цианогруппе............................................40

2.1. Получение гуанидинов взаимодействием

цианамидов с N-нуклеофилами....................................................40

2.2. Взаимодействие 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида

с С-нуклеофильными соединениями..............................................64

3. Реакции алкилирования гетарилцианамидов и цианоиминов..................69

4. Реакции гетероциклизации с участием цианогруппы...............................87

4.1. Взаимодействие с 1ЧГ,1Ч-бинуклеофилами....................................87

4.2. Реакции с гетерофункциональными реагентами...........................96

4.2.1. Гетероциклизации с |3-аминокетонами и Р-аминоэфирами.........96

4.2.2. Гетероциклизация с участием структурных

аналогов цианамидов..............................................................111

4.2.3. Гетероциклизации с образованием

бензтиазина, бензтиазола и тиазола............................................129

4.2.4. Гетероциклизации с образованием аминотриазолов................136

5. Реакции гетероциклизации через вторичную функционализацию..........146

5.1. Реакции с участием N, N'-дизамещенных гуанидинов..................146

5.2. Превращения 4,6-диметилпиримидин-2-иламидоксима.................159

5.3. Реакции гетероциклизации

с участием 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина...........................163

6. Направления практического использования полученных соединений.....177

6.1. Результаты скрининга in silico...............................................177

6.2. Результаты гомогенного иммунофлуоресцентного анализа...........180

6.3. Флуоресцентные характеристики алкилированных пиридин-2-ил цианамидов..........................................................182

7. Экспериментальная часть............................................................189

8. Выводы...................................................................................223

9. Литература...............................................................................226

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Успехи химии цианамидов и возможность их использования в синтезе ряда гетероциклов обусловили повышенное внимание к этим соединениям. Ненасыщенность связи С^Ы и ее биполярный характер позволяют цианамидам участвовать в реакциях циклизации с различными соединениями, содержащими одновременно электрофильный и нуклеофильный реакционные центры. Наличие аминного атома азота в составе цианамидной группы и участие в реакциях гетероциклизации эндоциклических атомов азота в составе гетарил-цианамидов еще более расширяют синтетические возможности этого класса соединений.

Высокая реакционная способность цианамидного углерода по отношению к нуклеофилам позволяет получать в реакциях с арил-, гетарил- и алкиламинами широкий спектр гуанидинов, которые как представляют самостоятельный интерес в качестве потенциальных физиологически активных веществ - доноров N0, так и являются удобными «строительными блоками» для формирования гетероциклических ядер с двумя атомами азота. Практика органического синтеза в последнее время ориентирована на создание билдинг-блоков, позволяющих создавать большие химические библиотеки для высокоскоростного скрининга органических соединений с целью выявления их биологической активности. Основную массу физиологически активных веществ составляют гетероциклы. Таким образом, разработка методов синтеза органических цианамидов и гетероциклических соединений на их основе является актуальной задачей.

Возможность существования монозамещённых цианамидов в таутомерной форме К-№=С=>Ш подчёркивает сходство этих соединений с такими активными электрофилами, как изоцианаты, используемых при получении хиназолин-2,4(1//,ЗЯ)-дионов - аналогов пуриновых нуклеотидов.

Таким образом, цианамиды, продукты их взаимодействия с аминами (гуа-нидины) и их структурные аналоги (изоцианаты и изотиоцианаты), учитывая хе-мо- и региоселективность их взаимодействий, обладают значительными возмож-

ностями в синтезе физиологически активных соединений. Следует отметить, что и сами цианамиды проявляют широкий спектр биологической активности.

Вместе с тем, направление реакций гетероциклизации и, следовательно, структура полученных соединений часто не являются однозначными. Это диктует необходимость развития не только синтетических подходов, но и методов установления структуры, в т.ч. с использованием квантовохимических методов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Федеральных целевых программ Минобрнауки РФ «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт № 14.740.11.0368) и «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (госконтракт № 16.512.11.2205), аналитической ведомственной целевой программы Минобрнауки РФ "Развитие научного потенциала высшей школы (2009-2011 годы)" (проект № 2.1.1/11994) и госзадания Минобрнауки РФ ВУЗам, проект № 3.1930.2011 (2012-2013 гг.).

Целью работы является изучение новых аспектов синтеза монозамещен-ных гетарилцианамидов, комплексного исследования их реакционной способности и определение роли цианамидной, изоцианатной, изотиоцианатной групп, гуанидинового фрагмента в осуществлении направленного синтеза новых гете-роциклов и гетероциклических систем, а также новых направлений и механизмов гетероциклизации.

Для достижения намеченной цели необходимо решение следующих задач:

- разработка новых методов синтеза гетарилцианамидов;

- изучение реакционной способности цианамидной и гуанидиновой групп;

- теоретическое обоснование реакционной способности на основе квантовохимических подходов;

- разработка новых методов синтеза различных азот-, кислород- и серусодер-жащих циклических соединений на основе цианамидов, гуанидинов, изоциа-натов и изотиоцианатов;

- изучение структуры синтезированных гетероциклов или гетероциклических систем современными экспериментальными и теоретическими методами;

- изучение направлений практического применения синтезированных соединений.

Научная новизна работы. Разработаны и систематизированы новые синтетические подходы к гетарилцианамидам, основанные на взаимодействии енами-нонов и 3-этоксиметиленовых производных (3-дикарбонильных соединений с ци-аногуанидином.

Впервые систематически исследована реакция арил-, ароил- и гетарилциа-намидов с моно- и бифункциональными аминами, результатом которой является образование гуанидинов. Использованы новые подходы к прогнозированию реакционных путей дизамещенных гуанидинов, основанные на квантовохимиче-ских расчетах. Геометрическая форма высшей занятой молекулярной орбитали (ВЗМО) и распределение зарядов молекулярного электростатического потенциала (МЭП) подтвердили направление электрофильной атаки полученных гуанидинов.

Обнаружено региоселективное образование 2-аминоимидазольных гетеро-циклов при взаимодействии 1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2-арилгуанидинов с диэлектрофилами и на основании данных квантовохимических расчетов, спектроскопии ЯМР NOESY и РСА предложен механизм циклизации, заключающийся во взаимодействии незамещенного атома азота гуанидина с карбонильным атомом углерода и последующем циклообразовании.

Проведено обширное систематическое исследование реакций гетероцикли-зации цианамидов с N,N и Ы^-бинуклеофилами и 2-меркаптоарил(гета-рил)карбоновыми кислотами. Установлено, что взаимодействие 4,6-диметил-пиримидин-2-ил- и ароилцианамидов с 1,2- и 1,3 1ч[,М-бинуклеофилами приводит к производным имидазол-2-амина и 2-перимидинамина, соответственно, а взаимодействие гетерил-, ароил- и арилцианамидов с 2-меркаптобензойной кислотой и 1,2 Ы,8-бинуклеофилами - к производным бензотиазин-4-она и тиазол-2-амина соответственно. Установлено, что в присутствии комплексных соединений никеля 4,6-диметил-2-пиримидилцианамид реагирует с гетероциклическими метиленактивными соединениями, выступающими в качестве С-нуклеофилов, с

образованием кетенаминалей. С гидразином этот же цианамид реагирует хемо-селективно и результатом взаимодействия, в зависимости от условий, являются аминогуанидин или 4,6-диметилпиримидин-2-ил гидразин. Последний является удобной матрицей для конструирования линейно связанных гетероциклических систем: 2-пиримидинилпиразолов, 2-пиримидинил-2,3,4,7-тетрагидроиндазоло-нов и [1,2,4]-триазоло-[4,3-<я]пиримидинов.

Разработаны новые синтетические подходы к получению производных хи-назолина и пиразино[1,2-с]пиримидинона циклизацией арил-, ароил- и Ы-(пиримидин-2-ил)цианамидов с ариламинокетонами и метил 2-(3-оксо-2-пиперазинил)ацетатом, соответственно, и к получению 3-аминотриазолов взаимодействием А^-(пиримидин-2-ил)цианамидов и бензоилцианамидов с гидрази-дами карбоновых кислот.

Циклизацией арил-, ароил- и 7У-(пиримидин-2-ил)цианамидов с ариламинокетонами получены ранее неизвестные производные хиназолина и пиразино[1,2-с]пиримидинона. Взаимодействием гидразидов карбоновых кислот с /V-(пиримидин-2-ил)цианамидами и бензоилцианамидами получен ряд новых 3-аминотриазол ов.

Найдены новые направления трехкомпонентной реакции на основе 1,3-дикарбонильных соединений, бензальдегидов и цианамида, в результате чего получен ряд ранее неизвестных 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-17/ пирими-динов. Установлено, что алкилирование полученных соединений протекает одновременно по двум атомам азота тетрагидропиримидинового цикла, а окисление диоксидом марганца приводит, в зависимости от условий, к соответствующим 1-(пиримидин-2-ил)карбамидам или пиримидин-2-аминам.

Найдено, что реакция эфиров 2-аминоарил(гетарил)карбоновых кислот с цианамидами, изоцианатами и изотиоцианатами протекает региоселективно с образованием пиримидин-2,4-дионов с различными конденсированными ароматическими и гетероциклическими фрагментами. Установлено, что в соответствии с данными РСА тандемное взаимодействие метилантранилата с арил(алкил)изоцианатами приводит к 3-арил(алкил)хиназолин-2,4(1//,3//)-

дионам. Направление циклизации подтверждено квантовохимическими расчетами.

. Обнаружено, что N-акилирование пиридин-2-ил и пиримидин-2-ил цианамидов протекает хемоселективно: реакционным центром в случае пиридин-2-ил цианамида является атом азота в составе гетероцикла, в то время как 4,6-диметилпиримидин-2-ил цианамид подвергается алкилированию по экзоцикли-ческому аминному атому азота в составе цианамидной группы. Алкилирование данных цианамидов фенацилбромидом с последующей внутримолекулярной циклизацией приводит к аннелированной и линейной гетероциклическим системам.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза 7V-(4-R-пиримидин-2-ил)- цианамидов, N-(5 -ацетил-4-метилпиримидин-2-ил)-цианамидов, А^-(5-К'-6-оксо-1,6-дигидро-пиримидин-2-ил)-цианамидов и N-(5-метоксикарбонил-4-метилпиримидин-2-ил)цианамидов основанные на взаимодействии 1 -R-(3 -диметил амино)пропенонов, 2-этоксиметиленовых или 2-диметиламинометиленовых производных 1,3-дикарбонильных соединений с дешевым, коммерчески доступным цианогуанидином.

Предложены препаративные методы синтеза N-reTapmi-N'-арил(алкил)гуанидинов, 2-(2-пиримидиламино)-5-арилтриазолов, производных 2-иминоимидазолидин-4-она, метил-(2-имино-5-оксо-имидазолидин-4-

илиден)ацетата, 2-имино-5-оксо-имидазолидин-4-ил уксусной кислоты и 1,4-дифенил-1//-имидазол-2-амина, 3-арил(алкил)хиназолин-2,4(1Я,3//)-дионов, их гетероциклических аналогов и алкильных производных.

Взаимодействием цианамидов алкилгалогенидами, фенацилбромидами, эфирами и амидами хлоруксусной кислоты получен обширный набор ранее неизвестных их алкильных производных.

На основе виртуального скрининга in silico и первичного скрининга in vitro (по отношению к ингибированию тирозиновых и серин-треониновых киназ) полученных соединений выявлены структуры с высокой вероятностью проявления различных видов биологической активности.

Показана возможность применения алкильных производных пиридин-2-ил цианамида в качестве флуоресцентных меток.

Положения, выносимые на защиту.

Способы получения пиримидин-2-ил цианамидов на основе 2-этоксиметиленовых или 2-диметиламинометиленовых производных 1,3-дикарбонильных соединений.

Методы синтеза пяти- и шестичленных азот- и серусодержащих гетероциклических соединений путем циклизации цианамидов с N,>1-, N,8-

бинуклеофилами, гидразидами кислот, Р-аминокетонами и Р-аминоэфирами.

/

Закономерности циклообразования с участием КГ, М'-дизамещенных гуани-динов и бис-электрофилов: фенацилбромидов, этилбромацетата, диметилацети-лендикарбоксилата и малеинового ангидрида.

Закономерности реакции алкилирования пиримидин-2-ил- и пиридин-2-ил цианамидов, 2-цианоимино-3,4-дигидро-1//-пиримидинов, хиназолин-2,4(1#,3//)-дионов и их гетероциклических аналогов.

Методы синтеза гетероциклических соединений, включающих пиримидино-вый и пиразольный фрагменты, с использованием 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в ведущих научных журналах и прошли апробацию на региональной конференции "Проблемы химии и химической технологии" (Воронеж, 2000), I, II и III конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000; Москва, 2005 и 2010), IV всероссийской конференции «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003), III, V и VI международных конференциях СЫСН-2003, С>ГСН-2009 и СЖШ-2012 (Харьков, Украина, 2003, 2009 и 2012), 3 и 4 всероссийских конференциях «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007 и 2010), международной конференции «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008), всероссийской конференции «Современные про-

блемы органической химии» (Новосибирск, 2007), I, II и III международных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009; Железноводск, 2011, Пятигорск 2013), IX международном конгрессе «Уош^СИет 2011» (Краков, Польша, 2011), всероссийской конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012).

По материалам работы опубликовано 32 статьи (из них 30 входят в перечень ВАК) и тезисы 29 докладов.

1. Методы синтеза цианамидов и цианоиминов: анализ литературных данных и собственные результаты

Существуют различные способы синтеза цианамидов, обобщенные в обзорах Некрасова Д.Д. [1, 2] и группы французских исследователей [3].

К числу универсальных способов можно отнести цианирование аминов с использованием галогенцианов (чаще всего бромциана) или цианирующих агентов (1-цианобензотриазол, 1-цианоимидазол, 2-цианопиридазин-3(2#)-он), которые в свою очередь также получают с использованием бромциана. Несмотря на универсальность, препаративно этот метод достаточно сложен, так как требует использования крайне неудобного в работе и высокотоксичного ВгСЫ.

Другим универсальным способом является введение цианаминогруппы в гетероцикл с использованием цианамида или его кальциевых, натриевых или калиевых солей. Однако и в этом случае применение ограничено высокой лабильностью цианамида, циклизующегося в 1,3,5-триазин-2,4,6-триамин. Использование цианамида кальция позво-

к

ляет в водной среде в реакции с бензоилхлоридом получить бензоилцианамид Г41. Таким образом нами были по- к = н (а); 4-мео (б);

г 2-МеО (в); 4-С1 (г); 4-Р (д)

лучены бензоилцианамиды 1 а-д.

Гораздо более удобным, дешевым и доступным реагентом является циано-гуанидин, содержащий два достаточно нуклеофильных атома азота в составе гу-анидинового фрагмента. Это позволяет использовать его в циклизации с бис-электрофилами. Результатом реакции являются различные 2-пиримидинилцианамиды. Первые попытки конденсации цианогуанидина с [3-дикетонами и ацетоацетатами были предприняты в начале прошлого столетия, однако в арсенал синтетических методов этот метод вошел в 50-е годы. Было показано, что продуктом взаимодействия цианогуанидина с ацетилацетоном в щелочной среде является 4,6-диметилпиримидин-2-ил цианамид 2 [5], а с этил 2-оксоциклогексанкарбоксилатом - 7У-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-ил)цианамид 3 [6].

Меч ~ . |и Ме

XI ^

4^0 ^ N Мё

0 N1-1

+ А ^ 0Н~,

■ов

н

N____N.

N

Ме

Как оказалось, при переходе от ацетилацетона к гептан-3,5-диону и нонан-4,6-диону выход образующегося 4,6-диалкилпиримидин-2-ил цианамида резко снижа�