4,6-диметилпиримидин-2-илцианамид и его производные в реакциях гетероциклизации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Гусакова, Надежда Владимировна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Воронеж
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Гусакова Надежда Владимировна
4,6-Д}ШЕТИШШШШДШ-2-ИШЩАНАМИД И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В РЕАКЦИЯХ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ
02 00 03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Воронеж 2007
□03071232
003071292
Работа выполнена в Воронежском государственном университете
Научный руководитель доктор химических наук, профессор
Шихалиев Хидиет Сафарович
Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор
Зык Николай Васильевич
доктор химических наук, профессор Егорова Алевтина Юрьевна
Ведущая организация РУДНим Патриса Лумумбы
Защита состоится 29 мая 2007 года в 14 00 часов на заседании диссертационного совета Д212 038 19в Воронежском государственном университете по адресу 394006, г Воронеж, Университетская пл 1, ауд 349
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Воронежского государственного университета
Автореферат разослан « № _» апреля 2007 года
Ученый секретарь диссертационного совета А) .,//[ —Семенова Г В
Актуальность темы В настоящее время химия гетероциклических соединений является одной из интенсивно развивающихся областей органической химии Лидирующее место занимают азотсодержащие гетероциклические соединения благодаря широким синтетическим возможностям и наличию среди них большого числа физиологически активных веществ Поиск легкодоступных субстратов, на основе которых возможен синтез новых гетероциклических ансамблей, создает конструктивную базу для направленного поиска биологически активных соединений, в том числе и новых эффективных лекарственных средств В этом плане перспективны гетарилцианамиды, содержащие реакционоспособные амино- и циано-группы, так как взаимодействия их с различными электрофильными и нуклео-фильными реагентами приводят к новым линейно связанным и конденсированным гетероциклическим системам, содержащим пиримидиновый, триазольный, ичида-зольный, тиазольный и др фрагменты Таким образом, выраженная биологическая активность и потенциальные возможности использования гетарилцианамидов, в общем, и 4,6-диметшпшримидин-2-шщианамида, в частности, в построении азотсодержащих гетероциклических систем определяют актуальность данного исследования
Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского госуниверситета по теме «Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклов» (per №01 9 90001112)
Цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида, К-(4,6-диметшширимидин-2-ил)-№-аричгуанидинов, 4,6-диметилпиримидин-2-иламиноамидоксима, 4,6-диметилпи-римидин-2-илгидразина, а также в исследовании закономерностей протекания реакций, изучении строения и направлений возможного практического применения полученных соединений
Научная новизна Систематически исследовано взаимодействие 4,6-ди-метилпиримидин-2-илцианамида с различными аминами Установлено, что в случае ароматических аминов необходим общий кислотный катализ, а с алифатическими первичными и вторичными аминами реакция протекает с большими выходами в отсутствие НС1
Разработаны общие подходы к синтезу новых аннелированных гетероцик-лическшс систем на основе взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-илци-анамида и гетерофункциональных реагентов, содержащих пиримидиновый цикл и фрагменты 511-1Н-бензо[с1]имидазола, тетрагидро-1Н-2-имидазола, 1,3-дибензил-тетрагидро-1Н-2-имидазола, пергидробензо[с1]имидазола, Ш-2-перимидина, 8-ме-тил[1,3]диоксоло[4,5^]-хиназолина, 6-хлор-4-фенил-2-хиназолинамина, 3,4-ди-гидро-4-хиназолинона, 2,4-хиназолиндиамина, 4Я-бензо[е][1,3]тиазин-4-она, бен-зо[с?]тиазола, 4,5-дигидротиазола
Впервые получена новая конденсированная гетероциклическая система - 6-(4,6-диметил-2-пиримидиниламино)-1,3,4,8,9,9а-гексагидро-2Н-пиразино[1,2-с]-пиримидин-1,8-диона на основе взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида и 2-(3-оксо-2-пиперазинил)ацетата
Систематически исследовано взаимодействие 4,6-диметилпиримидин-2-плцианамида с различными гидразидами кислот, приводящее к образованию N2-(5-К-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4,6-диметш7-2-пиримидинаминов
Установлено, что взаимодействие Т<[-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-М'-арш1-г > анидинов с бромуксусным эфиром приводит к 1 -Аг-2-(4,6-диметилпиримидин-2-нламино)-4,5-дигидро-1Н-5-имидазолонам, с диметиловым эфиром ацетиленди-карбоновой кислоты - к метил-{2-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино]-5-оксо-3-(3-Аг)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-илиден}этаноатам, с малеиновым ангидридом -к 2-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино]-4-оксо-1-(3-Аг)-4,5-дигидро-1Н-имидаз-оп-5-илуксусным кислотам
Найдено, что 4,6-диметилпиримидин-2-иламиноамидоксим в некоторых реакциях подвергается внутримолекулярной дегидратации с образованием 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина
Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения новых производных К-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-М'-11-гуанидинов, 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)аминотриазолов и др
На основании виртуального скрининга гп ¿гксо полученных соединений выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности
На защиту выносятся результаты:
- разработки методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида, К-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-М'-арилгуанидинов, 4,6-диметилпиримидин-2-иламиноамидоксима, 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина
Апробация работы Основные результаты работы докладывались на VII и IX научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004, Звенигород, 2006), ХЬ и ХЫ1 Всероссийских конференциях по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2004, Москва, 2006), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф А Н Коста (Москва, 2005), 6-ой Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005), 3-ей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006)
Публикации По теме диссертации опубликовано 17 работ 7 статей, из них 6 в журналах, включенных в список ВАК, 10 тезисов докладов конференций различных уровней
Объем и структура работы. Диссертация, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 117 наименований, изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из 3 глав, содержит 41 таблицу
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Свойства гетарилцианамидов достаточно широко изучены Однако и в последние годы интерес исследователей к данному классу соединений не утрачен Большое внимание при этом уделяется синтезу новых гетероциклических систем с потенциальной биологической активностью В связи с этим целью данной работы является разработка и изучение методов синтеза новых гетероциклических соединений с конденсированными и линейно связанными циклами на основе 4 6-диметилпиримидин-2-илцианамида и его производных 4,6-Диметилпиримидин-1-илцианамид 1 был выбран нами в качестве модельного гетарилцианамида, на примере которого были изучены реакции, применимые и для других соединений данного класса Выбор данного субстрата объясняется его доступностью и простотой получения
Синтез 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида 1 осуществляли по известной методике из ацетилацетона и дициандиамида
1. Реакции присоединения по цианогруппе
Вследствие ненасыщенного характера связи в цаногруппе цианамидов наиболее типичными для этого класса соединений являются реакции присоединения Из-за различия в электроотрицательности атомов азота и углерода электронная плотность на атоме азота в цианогруппе выше, чем на атоме углерода, поэтому реакции присоединения протекают как с электрофильными, так и с нуклеофиль-ными реагентами
1.1. Синтез гуаиидинов взаимодействием 4,6-диметилпиримидин-2-илцнанамида с аминами
Одним из наиболее удобных способов получения Тч[,1\т'-дизамещенных гуа-нидинов является взаимодействие цианамидов с аминами Нами были исследованы реакции 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида 1 с широким спектром аминов Полученные дизамещенные гуанидины использовались в синтезе новых гетероциклических систем
При взаимодействии с цианамидами амины обычно используются в виде гидрохлоридов, НС1 играет роль общего кислотного катализатора Механизм катализа заключается, по-видимому, в образовании промежуточных реакционоспособ-ных иминохлоридов 2
N
1
N
По усовершенствованной методике в реакционную смесь, содержащую цианамид и ароматический амин в изопропиловом спирте, вводится эквимолярное количество кислоты Реакция протекает гладко, время реакции уменьшается, а выход гуанидинов 3 а-х не изменяется
cr NH
ArNH.
¥ NaOH_
N NH*IIC1 3 а-х H Н 55-76 %
Аг = С6Н,(а), 2-СН3-С5Н4(б), 3-СН,С6Н4(в), 3,4-лиСН30-С6Н3(г), 4-С,Н50-СбН4(д), 4-СгН5-СбН4(е),
3-F-C6H4(ac), 4-С^Н3-СйН4(З), 4-С4Н9-СйН4(И), 2-СН30-С4Н4(К), 4-С1-С6Н4(Л), 3-CF3C6H4(M),
4-СН3-С6Н4(н), 3,4-диС1-С6Нз(0),2-С2Н5О-С6Н4(п), 4-СН30-С6Н4(р), 2-Вг-С6Н4(с),
2,5-диСН30-С6Н3(т), 4-F-C6H4(y), 3-С1-С6Н4(ф), 2,4-диС1-СбН3(х)
При введении в данную реакцию алифатических аминов возникают трудности Такие амины являются достаточно сильными основаниями и образуют в ре акционной среде неактивные гидрохлориды Нами установлено, что в данном слу чае реакция протекает в отсутствие кислоты Для построения линейно связанны: гетероциклических систем данная реакция была изучена с такими аминами, ка; морфолин, пиперидины, пиперазины, триптамины, изохинолин и д р Установле но, что оптимальными условиями проведения процесса является кипячение pea гентов в изопропиловом спирте в течение 3-7 часов
R+R'=nmiepm№H(a), R+R-2-MeTiLinmiepMHH(6), 11+К."=4-бензилпиперидин(в), К+К"=морфолин(г),Я=3,4-лиСН30-СбН3СН2, R-Щд), R=4-CH3-C6H4CH2, R'=H(e),
R'=H(H),
К+К-изотетрагидрохинолин(к) н
К+К'=4-метоксифсшшлипера'зин(л)
1.2. Взаимодействие 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида 1 с гидроксил: мином и гидразином
Для проведения реакций гетероциклизации через вторичную функционал: зацию нами были получены 4,6-диметилпиримидин-2-иламиноамидоксим 5 и 4, диметилпиримидин-2-илгидразин 7
В общем случае результатом взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида 1 с гидроксиламином, может быть как 4,6-диметилпиримидин-2-илашшоамидоксим 5, так и О-аминокарбамид 5', образующийся в результате присоединения гидроксильной группы гидроксиламина к нитрильной цианамида Использование солевой формы гидроксиламина направляет реакцию в сторону образования продукта 5
N11, он
ОН
Н,1Г "Ы 80%
,он
Изучая спектр ЛМР !Н 4,6-диметилпиримидин-2-иламиноамидоксима 5, можно сделать вывод о существовании его в растворе диметилсульфоксида в виде смеси Е,7-изомеров 5а и 5Ь, об этом свидетельствует расщепление сигналов метальных групп в обл 2,4-2,6 м д и СН-протона пиримидинового цикла в обл 7,57,8 м д, а также МН-протонов в обл 8,5 и 8,8 м д
Ранее было описано взаимодействие 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида 1 с фенилгидразином Без использования катализатора такая реакция приводит к образованию амидразона При распространении данной реакции на гидразингид-рат вместо ожидаемого 4,6-д1шетилпиримидин-2-иламидразона 6 нами был получен 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразин 7 То есть при кипячении 4,6-диме-тилпиримидин-2-илцианамида 1 с гидразингидратом в изопропиловом спирте, протекает реакция замещения цианамидного фрагмента на гидразиновый При использовании общего кислотного катализа удается синтезировать соединение 6 Реакцию проводили при кипячении 4,б-диметилпиримидин-2-илцианамида 1 и гидрохлорида гидразина в бутаноле в течение 3-х часов
Ш,КН,*НС1
путатл Ш 3,
„, 2 N 65 % н
1.3. Взаимодействие 4,6-диметнлпиримид1ш-2-илцианамида 1 с С-нуклеофилами
Ранее сообщалось об успешном проведении каталитической реакции между 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамидом 1 и ацелилацетоном, а также циклическими 1,3-дикетонами При этом в качестве катализатора использовался ацетил-ацетонат никеля, а в качестве растворителя — бензол С целью оптимизации про-
цесса взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида 1 с циклическими метиленактивными соединениями нами на примере вышеуказанной реакции изучено влияние растворителей на время реакции и выход целевого кетенаминаля 8а Кроме предложенного ранее бензола, были использованы следующие апротонные растворители, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид
Установлено, что наименьшее время реакции и максимальный выход целевого продукта достигается при использовании в качестве растворителя наиболее полярного и высококипящего диметилформамида Именно диметилформамид был далее использован в качестве растворителя в процессах взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида 1 с циклическими метиленактивными соединениями в присутствии каталитических количеств ацетиладетоната никеля В качестве циклических метиленактивных соединений были выбраны доступные 5-метилпиразолон-3, 5-метил-1-фенилпиразолон-3, барбитуровая кислота и 4-гидроксикумарин, существующий преимущественно в кетонной таутомерной форме На основе вышеуказанных субстратов были получены новые линейно связанные гетероциклические системы
При использовании в качестве циклического метиленактивного соединенн 4-гидроксикумарина вместо ожидаемого К-(4,6-диметилпиримидин-1 ил)диаминометиленхромана 8'в нами неожиданно выделен аддукт 8в, являющт ся продуктом конденсации диаминометиленхромана 8'в еще с одной молекулой1 гидроксикумарина
2. Реакции гетероциклизации с участием цианогруппы
Ранее были описаны реакции присоединения с участием нитрильной групп цианамидного фрагмента Однако если в составе реагента, атакующего цианами,
содержится два реакционных центра, то возможно протекание дальнейших реакций гетероциклизации с образованием гетероциклических систем линейно связанных с пиримидиновым циклом
2 1 Взаимодействие с ЗЧ^-бннуклеофилами
Одним из наиболее распространенных N. К-бинуклеофилов, используемых в синтезе гетероциклических соединений, является о-фенилендиамин Нами установлено, что в отсутствие НС1 реакция о-фенилендиамина с 4,6-диметил-пиримидин-2-илцианамидом 1 практически не протекает При кипячении в изо-пропиловом спирте с эквимолярным количеством НС1 в течение 3 ч образуются производные 2-аминобензимидазола 9а-б По-видимому, использование соляной кислоты позволяет повысить электрофшгьность цианамида 1 превращением его в хлороформамидин В этом случае становится возможным взаимодействие с ароматической аминогруппой в составе о-фенилендиамина Образующийся на первой стадии гуанидин подвергается внутримолекулярной атаке с отщеплением молекулы аммиака и образованием бензимидазола
Другим удобным N. №бинуклеофилом является этилендиамин Ранее получены производные имидазола в реакциях этилендиамина с диметилцианамидом, фе-нилцианамидом и триазинилцианамидами Структура полученных производных 2-аминоимидазола может, согласно литературным данным, отличаться положением заместителя При исследовании взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-ил-цианамида 1 и этилендиамина нами установпено, что при кипячении в диоксане образуется соединение, которому следует приписать структуру 10а В пользу этого говорят следующие факты Во-первых, в спектре ЯМР ]Н полученного соединения наблюдаются два синглета в области 8,3 м д и 3,52 м д , соответствующие протонам -N11- и -СН2- имидазольного фрагмента Отсутствие расщепления сигналов свидетельствует о полной магнитной эквивалентности упомянутых групп, что возможно только для структуры 10а, причем в виде полностью симметричной таутомерной формы 10'а
Во-вторых, в масс-спектре полученного соединения наблюдаются сигналы, соответствующие фрагментам с массами 123 и 67 Такие фрагменты мо-
гут образоваться в результате распада по связи между С-2 углеродом и экзоцикли-ческим атомом азота Для соединения 10 б такая фрагментация невозможна
кн
нмЧ
Наконец, с аналогом этилендиамина N. М'-дибензнлэтилендиамином, при кипячении в течении 8 часов в диоксане было получено соединение, в ЯМР Н спектре которого присутствуют сигналы десяти ароматических протонов в области 7,21-7,38 м д и синглет двух СН2-групп бензильного фрагмента при 3,3м д , что возможно только для структуры 11
«-"Л /V •
Г
диоксан РЬ'
N.
"Л
10ч
И
Л
Л
61 %
В аналогичных условиях в реакцию с цианамидом 1 вступает и алицикли-ческий аналог этилендиамина - тяранс-циклогександиамин Как и в случае с эти-лендиамином, согласно данным ЯМР ]Н спектроскопии, полученные соединения существует преимущественно в виде таутомера 12'
57% '
Если в реакциях цианамидов с 1,2 N. К-бинуклеофилами образуются производные имидазола, то с 1,3 N. М-бииуклеофилами можно ожидать образования производных пиримидина Действительно, нами установлено, что 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамид 1 с нафтален-1,8-диамином реагирует с образованием производного (1Н-перимидин-2-ил)-амина 13
2.2 Реакции с гетерофункцнональными реагентами
Ненасыщенность связи (Ж и ее биполярный характер позволяют цианамидам участвовать в реакциях гетероциклизации с различными соединениями, содержащими одновременно электрофильный и нуклеофильный реакционные центры Нами были исследованы некоторые превращения такого рода В результате этих процессов был получен ряд гетероциклических систем линейно связанных с пиримидиновым циклом исходного цианамида
2 2.1 Гетероциклизации с образованием производных хиназолина и тетра-гидропиримпдшга
Циклизация 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида 1 с метилантранилатом и 2-аминофенонами протекает, по-видимому, в две стадии, первой из которых является образование гуанидинов 14'-15' На второй стадии происходит образование соответственно хиназолинона 15 и хиназолинов 14а-б Ранее нами было показано, что цианамид 1 с ароматическими аминами реагирует только в присутствии НС1, поэтому в данном случае реакции проводили в условиях общего кислотного катализа при кипячении в изопропиловом спирте в течение 2-3 часов с эквимолярным котичеством соляной кислоты
К=сн3, К'+К."=0СН20(19а), К=С<5Н5, Я'=С1, К"=Н(19б), 11=00}, К'=К"=Н(20)
Попытка получить данным способом производное 2,4-диаминохиназолина из 2-амииобензонитрила и 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида 1 привела к производному 2-амино-3,4-дигидро-4-хиназолинона 15 Это можно объяснить гидролизом нитрильной группы бензонитрила в присутствии воды в кислой среде Таким образом, в данном случае использование водного раствора не допустимо Введение в реакцию гидрохлорида 2-аминобензонитрила в сухом диоксане позволило получить гидрохлорид (4,6-диметилпиримидин-2иламино)-4-амино-хиназолина 16
15
67%
Удобным и доступным (3-ал1иноэфиром для построения тетрагидропирим!'-динового цикла является 2-(3-оксо-2-ггиперазинил)ацетат Его циклизация с 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамидом 1 протекает гладко в отсутствие катализатора при нагревании в диоксане в течение 3 часов
2 2.2 Гетероциклизации с образованием бензтназина, бензтиазола и тиазола
Нами найдено, что взаимодействие тиосалициловой кислоты с цианамидом 1 приводит к образованию промежуточного тиокарбамидного производного 18', которое претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием бензтиа-зинона 18 Реакция протекает при кипячении в диоксане в течение 5 часов
Тиазольный гетероцикл может быть сформирован на основе бинуклео-фильной N-0-0-8 системы, характерной для орто-аминотиофенола и цистеамина, в качестве электрофильного одноуглеродного фрагмента может быть использован 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамид Было обнаружено, что использование со-
ляной кислоты в качестве общего кислотного катализатора позволяет сократить время реакции и избежать образования побочных продуктов
20 N f 41 % V^-1
2 2.3 Гетероциклизации с образованием аминотриазолов
Ранее сообщалось о получении триазола 21а кипячением цианамида 1 и бен-зоилгидразида в течение 48 часов в смеси глим-Н20 (11) Выход целевого продукта при этом составил 18% Нами изучена эта реакция гетероциклизации в различных условиях и установлено, что наилучшими условиями являются нагревание реагентов в ДМФА при 80°С в течение 3-4 часов Выходы триазолов 21а-л в этих условиях достигают 45-65% Таким образом, использование ДМФА представляется предпочтительным
45-73 %
21 R= Н(а), 4-СН3(б), 4-С1(в), 2-С1(г), 3-С1(д),2,4-диС1-(е), 2-СН3(ж), 2-СНэО(з), 2,4-диСН30(и),2-ЫН2(к), 4-ЫН2(л) 23 X-R=C6H5 (а), Х=0, R= С6Н5(б), 4-С1С6Н4(в), 8-хинолил(е), X=S, К=2-бензтиазолил(ж)
1-нафтил(г), 2-нафтил(д),
Данная реакция была распространена нами на гетарилгидразиды и ал-килгидразиды Процесс проводился в аналогичных условиях с образованием соответствующих аминотриазолов 22а-б и 23а-ж
Особенностью цианамидов является наличие подвижного протона при атоме азота аминогруппы, что обуславливает их кислотные свойства Так рКа цианамида 1 составляет 6,95 Можно предположить, что на первой стадии цианамид и гидра-зид взаимодействуют по кислотно-основному механизму с образованием соответ-свующей соли Очевидно, схема протекания реакции общая для всех гидразидов На первой стадии реакции происходит образование ионного соединения 24, которое при нагревании претерпевает перегруппировку Велера с образованием гуани-дина 25 Внутримолекулярная дегидратация интермедиатов 25 приводит к соответствующим замещенным аминотриазолам
О __Н Н Н
II Я-М—=К Тч[-Ы М—N
я й " нк-й н Ъ, "
Н П3141 Ш О Н К
24 25
3. Реакции гетероциклизации через вторичную функционализацшо
Большинство из соединений, описанных в предыдущих разделах можно использовать в качестве синтонов для дальнейших превращений На их основе возможен синтез более сложных гетероциклических систем В дальнейшем буду рассмотрены реакции гетероциклизации некоторых производных 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида 1
3 1. Реакции с участием 4,6-диметилпиримидин-2-иларилгуанидннов
Полученные при взаимодействии цианамида 1 и ароматических аминов да замещенные гуанидины 3 мы использовали для построения новых гетероцикличе ских систем, применяя стратегию взаимодействия последних с биэлектрофильнь: ми реагентами
В качестве одного из биэлектрофильных реагентов нами был использован тг кой известный циклизующий агент, как этиловый эфир бромуксусной кислоты Его нагревание с двукратным избытком дизамещенного гуанидина в диоксан приводит к образованию имидазолонов 26а-м Избыток гуанидина выступает качестве акцептора выделяющейся бромоводородной кислоты Циклообразовани по-видимому, начинается с алкилирования бромуксусным эфиром наиболее ну] леофильного незамещенного атома азота На второй стадии происходит отщепление этанола и образование имидазолонов, причем водород отщепляется от боле нуклеофильного атома азота, связанного с арильным заместителем
Аг
нч^мн
1 Вг №1 +
диоксан
5ч
Аг = С6Н5(а) 2-СН3С6Н4(б), 3,4-диСН3ОС6Н3(в), 3-СН3С6Н4(г), 4-С2Н5ОС6Н4(д), 4-С2Н5С6Н„(е), З^С6Н4(ж), 4-РС6Н,(з), 4-С6Н;С6Н4(и), 4-С4Н9С6Н4(к),3,4-диС1С6Н3(л), 2-СН,ОС6Н/м)
26"а-м
В качестве другого пиклизукяцего агента был использован диметиловый эфир адетилендикарбоновой кислоты При взаимодействии диметилового эфира ацети-лендикарбоновой кислоты с бинуклеофилами можно ожидать образования как пи-римидин-4-онов, так и имидазолин-4-онов, в построении которых могут участвовать атом азота свободной иминогруплы, а также атомы азота, связанные с ароматическим либо гетероциклическим ядрами Возможно также образование региои-зомеров В соответствии с данными рентгеноструктурного анализа при взаимодействии эфиров ацетилендикарбоновой кислоты с трифенилгуанидином образуются пятичленпые гетероциклические структуры Аналогично, продукт присоединения диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты к незамещенному гуа-нидину был идентифицирован по данным ЯМР 'Н как соответствующий имидазо-лидин-4-он Это позволяет предположить, что с дизамещенными гуанидинами, так же как с тризамещенными и незамещенными, под действием диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты образуются пятичленные гетероциклы В гуани-динах 3, как указывалось ранее, атом азота, связанный с пиримидиновым ядром, наименее нуклеофилен и не участвует в построении гетероцикла Исходя из вышеизложенного, продуктам взаимодействия гуанидинов 3 с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты можно приписать структуры - метил-{2-[(4,6-ди-метилпиримидин-2-ил)амино]-5-оксо-3-Аг-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-илиден}-этаноатов 27а-ж, на схеме указаны некоторые альтернативные продукты Реакцию проводили при кипячении в течение 2-3 часов в диоксане
Для подтверждения структуры соединений 27 помимо обычной ЯМР 'Н спектроскопии были использованы методы двумерной спектроскопии В пользу структуры метил-{2-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино]-5-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-илиден}этаноата 27в говорят корреляционные пики в спектре gNOESY между олефиновым протоном и протонами ароматического кольца, а также между протонами ароматического кольца и метоксигруп-пой
Аг = С6Н5(а), 4СН,-С6Н4(б), ЗСР3-С6Н4(в), 4С1-С6Н4(г), 3,4диС1-С6Н3(д), ЗСН3-С6Н4 (е), 2С2Н50-С6Н4(ж)
Исследование взаимодействия гуанидинов 3 с малеиновым ангидридом в различных апротонных растворителях показало, что процесс во всех случаях протекает с образованием единственного аддукта Теоретически в результате данной реакции могут образовываться как шести-, так и пятичленные гетероциклы, а также их региоизомеры Но поскольку реакции 1\ТД\Т и N,8 бинуклеофилов с малеиновым ангидридом и малеимидами протекают по сходному механизму, предпочтительным на наш взгляд в данном случае является образование пятичленных гете-роциклов - производных 2-[(4,6-диметил-2-пиримидинил)амино]-4-оксо-1-(К-фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-5-илуксусной кислоты 28а-ж Причем максимальные выходы целевых продуктов (40-45 %) достигаются при проведении реак ции в кипящем диоксане в течение 30-40 минут
Аг
Аг= 4СН30-С6Н4(а), ЗС1-С6Н4(б), ЗСН3-С6Н4(в), 2Вг-С6Н4<г), 3-СР3-С6Н4(д), 2,5диСН30-С6Н3(е),2,4-диС1-С6Н3(ж)
3.2. Превращения 4,6-диметилпиримидин-2-иламидоксима
Взаимодействием амидоксимов с одноатомными циклизующими агентами, такими как альдегиды, хлорангидриды кис тот, ангидриды кислот, диметилацеталь диметилформамида, диметилкарбонат возможно получение различных оксадиазо-лов
При изучении реакции аминоамидоксима 5 с хлорангидридами кислот, было найдено, что при нагревании в пиридине взаимодействие протекает довольно быстро, однако реакционная масса сильно осмоляется, что свидетельствует о протекании побочных процессов, и, как следствие, выделить чистые оксадиазолы не удалось Взаимодействие аминоамидоксима с бензоилхлоридом в диоксане с три-этиламином, а так же с карболовыми кислотами в присутствии эквимолярных количеств циклогексилкарбодиимида приводит к одному и тому же продукту В спектре ЯМР 'Н этого вещества наблюдается нехарактерное расщепление сигнала метальных групп пиримидинового кольца при 2,4-2,6 м д Это можно объяснить участием одного из атомов азота пиримидинового кольца в образовании новой связи, и, как следствие, нарушением симметрии пиримидинового фрагмента Также при 6,1 мд наблюдется уширенный синглет двух протонов, характерный для 1\Ч12-группы Таким образом, можно предположить образование бицикличе-ского продукта внутримолекулярной циклизации исходного аминоамидоксима 5 -5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-амина 29. По-видимому, введение в реакцию водоотнимающих реагентов способствует внутримолекулярной дегидратации 4,6-диметилпиримидин-2-иламиноамидоксима
В литературе описаны взаимодействия между амидоксимами и хлорацетил-хлоридом, в зависимости от условий проведения процесса, были получены оксадиазолы и оксадиазины Причем в изоамилацетате в присутствии поташа или в пиридине образуются пятичленные гетероциклы, а в тетрагидрофуране с гидридом натрия - шестичленные
Нами были исследованы эти процессы для амидоксима 5 Данные ЯМР !Н и масс-спектроскопии полученных соединений свидетельствуют, что в первом и во втором случае вместо желаемого №-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-З-амина 30 образуется также продукт внутримолекулярной дегидратации исходного 4,6-диметилшфимидин-2-ила\шноамидоксима - 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-амин 29 Взаимодействие 4,6-диметилпиримид-2-иламиноамидоксима 7 с хлорацетилхлоридом в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия приводит не к предполагаемому 3-(4,6-диметил-2-пир1шидиниламино)-5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиазин-5-ону 31, а к Ю-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-амину 30
Если вместо хлорацетилхлорида использовать ангидрид монохлоруксусной кислоты образуется также соединение 30, но с меньшим выходом (55 %) В данном случае реакцию проводили при кипячении реагентов в абсолютном диоксане в течение 5 часов
С1
+
О
С1
V
он
71 % С1
3.3 Реакции гетероциклизации с участием 4,6-диметилпиримидин-2-нлгидразина
Замещенные гидразины находят применение в синтезе различных азотсодержащих гетероциклических соединений, таких как пиразолы, пиразолины, индолы, триазолы, триазины, пиридазины, обладающих целым комплексом практически важных свойств При этом использование 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина 7 ограничено единичными литературными ссылками В связи с этим нами изучена возможность синтеза различных азагетероциклов на основе 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина 7.
Распространенным методом синтеза пиразолонов является взаимодействие гидразинов с эфирами 3-оксокислот Подобные превращения были изучены для 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина 7 Было установлено, что реакции с эфирами 3-оксокислот приводят, в зависимости от условий, к региоизомерным пиразо-лонам На направление процесса влияет также природа эфиров
Взаимодействие с эфирами бензоилухсусных кислот, а также пивалоилук-сусной и Б-гетарилуксусных кислот, при кипячении исходных реагентов в диокса-не приводит к образованию нециклических продуктов - >Г-(4,6-диметил-2-пиримидинш1)-3-оксо-3-11-пропаногидразидов 32а-з, которые при кипячении в ДМФА подвергаются внутримолекулярной дегидратации с образованием 1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-5-11-2,3-дигадро-1Н-3-пиразолонов 33
Проведение реакции при кипячении в уксусной кислоте или ДМФА приводит к образованию 1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-3-К-2,3-дигидро-1Н-5-пиразолонов 35а-з, однако выход продуктов выше при использовании в качестве растворителя уксусной кислоты При комнатной температуре в уксусной кислоте удается выделить промежуточные гидразоны 34
N. И
О диоксан
дмфа и.
гга
II
'Хг
49-84 % ° 35 «/Г~Ло К = С61Ца), 4Р-С6Н4(б), 4СН30-С6Н4(в), 4СН3-С6Н,(г), 1-С4Н,(д)
-ч /=ч —> N=4
ТV- ^-О- ""'-О
(3)
Интересно, что при введении в реакцию с 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразином ацетоуксусных эфиров, замещенных по второму положению, независимо от условий проведения процесса образуются пиразолоны Зба-ж, выделить нециклические интермедиаты в данном случае не удалось
3?
НО^Л
я—' З6'а-з
39-76 %
Зба-ж
11 = СН3(а), С,Н5(б), С6Н5(в), 4СН3-С6Н4(г), 2СН3-С6Н4(д), 4Вг-С6Н4(е), ЗС1-С6Н4(ж) На основе взаимодействий 4,6-диметилпиримид-2-илгидразина 7 и этокси-метиленпроизводных малоновой кислоты возможно получение новых 4,5-замещенных 1 -(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-1 Н-пиразолов
ССЮЕ1
1г еюос ,к i /
II \=/ X ЕЮОС—л
N. ^ „„Л-А^
I /диоксан 1 _
I ШЧ -— | -
\\ //'
ЕЮОС Я м^Т^ОЕ! 39а-б 56-61 % Я = Н(а), СН3(б)
Ж
N
ЕЮОС
38
Н2к 40а-б 59-63 %
НО
ЕЮОС 38> 49%
37 45%
С этоксиметиленпроизводными малонового эфира гетероциклизания щ кипячении в диоксане протекает по нитрильной группе и приводит к аминопир золам 39а-б.
При изучении реакции 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина 7 с цианоу сусным эфиром было установлено, что процесс протекает быстрее и выход пр дукта выше, чем для арилгидразинов
38 %
Аминопиразолон 41 в последующем был использован для синтеза новых г тероциклических систем, содержащих линейносвязанные пиримидиновый и те рагидропиразолопиридиндионовый циклы, которые образуются при взаимодейс вии аминопиразолона 41 с эфирами 1,3-оксокислот
Такие реакции были изучены для различных замещенных ацетоуксусных бензоилуксусных эфиров Взаимодействие проводили при кипячении в течение 5 часов в уксусной кислоте Было установлено, что региоселективно процесс пр текает только в случае замещенных ацетоуксусных эфиров, при этом положен: заместителя на региоселективность реакции влияния не оказывает При исслед вании взаимодействия с бензоилуксусными эфирами было установлено, что обр зуется смесь двух региоизомеров в соотношении 1 1, разделить которую не уд лось
о=
42а-з
Л1'
39-68 % И.
Л-Л^Ща), Я=Н, 11'=С3Н7(б)Д=Н, К'=С6Н5СН2(в)Д=Н, К'=4-С1С6Н4СН2(г), Я=СООСНз, И-Щд),
л- N-14 , Л'=Н(е), Я= Э—/ \ , Я'=Н(ж) Я+К'=(СН2)3(з)
ь N
Для построения тетрагидроиндазолоновых систем линейно связанных с г римидиновым циклом можно использовать 4,6-диметилпиримидин-2-илгидраз 7 и замещенные ариламинометиленциклогександионы Мы исследовали такие ] акции и установили, что при кипячении в диоксане или изопропиловом спирте г
;обные реакции приводят к нециклическим продуктам 45а-д, дальнейшую цикли-ацию которых провести не удалось Однако использование в качестве раствори-етя уксусной кислоты приводит к желаемым тетрагидроиндазолонам 46а-з Вероятно, в качестве катализатора внутримолекулярной циклизации нециклических соединений 45 выступает ацетат 4-толуидина, который образуется in situ в ходе реакции
R=H, R'=CH3(a), R=H, R'=C6H5(6),R=H, R'=4-CH3OC6H4(b), R=H,R'=3-CH3C6H4(r), R=H, ^=2-фураил(д)Д=СН3, R'=4-CH3OC6H4(e),R=CH3, R'=4-CH3C6H4(3K), R=CH3, R~2^ypam(3)
Использование одноатомных циклизующих реагентов, таких как ортоэфиры и сероуглерод позволяет провести синтез конденсированных 5,7-диметил-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а]-пиримидина 47а, 3,5,7-триметил-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а]-пирими-дина 476 и 5,7-диметил-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а]-пирнмидин-3-тиола 48 В таких реакциях участвует атом азота пиримидинового цикла
4. Результаты виртуального скрининга in sihco
В целях поиска возможностей практического использования полученных соединений осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS, разработанной в ИБМХ РАМН (г Москва http //www lbmc msk ru/PASS/) Компьютерное прогнозирование было осуществлено для всех полученных соединений Из 1033 видов биологической активности, прогнозируемых в настоящее время программой PASS, 15 предсказаны с вероятностью, превышающей 70%
Наиболее вероятные виды активности полученных соединений
Соединение Наиболее вероятная активность Вероятность
5д Antiprotozoal (Toxoplasma) 0,955
Prolyl ammopeptidase inhibitor 0,908
6а Cardioprotectant 0,939
6и Follicle-stimulating hormone agonist 0,877
10в Membrane integrity agonist 0,869
28ж Mucomembranous protector 0,883
ВЫВОДЫ
1 Проведено комплексное исследование по разработке методов направленного синтеза новых линейно связанных и конденсированных полигетероциклических систем на основе 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида
2 Установлено, что реакция 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида с алифатическими аминами протекает без кислотного катализа, а в случае ароматических аминов необходим общий кислотный катализ
3 Доказано, что взаимодействие 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида с гидра-зингидратом приводит к 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразину, а с гидрохлоридом гидразина к 4,6-диметилпиримидин-2-иламидразону
4 Найдено, что взаимодействие 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида и метиле-нактивных соединений с максимальным выходом протекает в диметилформамиде
5 Разработаны подходы к синтезу аннелированных гетероциклических систем 4,6-диметил-2-тетрагидро-1Н-2-имидазолилилиденаминош1римидина, №-(4,6-диме-тил-2-пиримидинил)-1Н-2-перимидинамина, №-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-2,4-хиназолиндиамина и др на основе взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида и гетерофункциональных реагентов, доказано, что в случае наличи в таком реагенте ароматической аминогруппы необходимо использовать кислотный катализ
6 Установлено, что 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамид взаимодействует с гид разидами не только ароматических, но и алифатических кислот с образование; замещенных амино-1,2,4-триазолов Предложен вероятный механизм реакции
7 Показано, что К-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-К'-арилгуанидины реагируют диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты и малеиновым ангидридо] с образованием пятичленных гетероциклических систем
8 Выполнено расчетное изучение спектров биологической активности всех синтезированных гетероциклических соединений Выявлены перспективные вещества которые с высокой степенью вероятности могут проявлять некоторые виды биологической активности
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1 Гусакова H В Синтез гетероциклических систем на основе взаимодействия 4,6-диметилпиримид-2-шщианамида с метиленактивными соединениями /АС Шес-таков, X С Шихалиев, А В Рыбаков, H В Гусакова // Вест Воронеж гос ун-та Сер Химия Биология Фармация - 2003 - № 2 - С 86-90
2 Гусакова H В Синтез 4,б-диметилпиримид-2-илгидразина и его превращения / H В Гусакова, А С Шестаков, X С Шихалиев // VII молодежная научная школа-конференция по органической химии тез докл - Екатеринбург, 2004 - С 131
3 Гусакова H В Построение гетероциклов на основе К-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-№-арилгуанидинов /АС Шестаков, Д В Крыльский, H В Гусакова, Ю В Ковыгин // Вест Воронеж гос ун-та Сер Химия Биология Фармация - 2004 -№ 2 - С 63-68
4 Гусакова H В Синтез 4,6-диметилпиримид-2-илгидразина и его превращения / H В Гусакова, А С Шестаков, X С Шихалиев // XL Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии тез докл - Москва,
2004 - С 122-124
5 Гусакова H В Синтез 4,6-диметилпиримид-2-илгидразина и его превращения / H В Гусакова // Труды молодых ученых. - Воронеж, 2004 - Вып 2 - С 30-34
6 Гусакова H В Имидазолоны и пиримидиноны на основе N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-1чГ'-арилгуанидинов / H В Гусакова, А С Шестаков, X С Шихалиев // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвящ 90-летию со дня рожд проф А H Коста сб тез - Москва,
2005 - С 361
7 Гусакова H В Синтез производных 2-аминотриазола на основе цианамидов и гидразинов / H В Гусакова [и др ] // Изв вузов Химия и хим технология - 2005 -Т 48, вып 6 -С 126-128
8 Гусакова H В Синтез гетероциклических структур взаимодействием 4,6-диметилпиримид-2-илцианамида с бинуклеофилами / H В Гусакова [и др ] // Вест Воронеж гос ун-та Сер Химия Биология Фармация - 2005 - № 2 - С 9496
9 Гусакова Н.В Синтез гетероциклических структур на основе 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина / H В Гусакова, А С Шестаков, X С Шихалиев // Изв вузов Химия и хим технология — 2005 — Т 48, вып 1 — С 64-65
10 Гусакова H В Синтез гетероциклических систем на основе взаимодействия 4,6-диметилпиримид-2-илцианамида с бинуклеофилами / H В Гусакова [и др ] // Актуальные проблемы современной науки Естественные науки тр 1-ого Меж-
б
дународного форума (6-ой Международ конф ) - Самара, 2005 - 4 9 Органическая химия - С 29-32
11 Русакова НВ Взаимодействие 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина с производными 2-этоксиметиленмалоновой кислоты / Н В Гусакова, А С Шестаков, ХС Шихалиев//Азотсодержащие гетероциклы -М 2006 - Т 2 - С 297
12 Гусакова Н В Цианамиды и их производные в реакциях гетероциклизации / Н В Гусакова, А С Шестаков, X С Шихалиев // Азотсодержащие гетероциклы -М 2006 - Т 1 - С 485-487
13 Гусакова НВ 2-(4,6-Диметил-2-пиримидинил)-6-метил-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3,4-дион / Н В Гусакова, А С Шестаков, X С Шихалиев //Азотсодержащие гетероциклы -М 2006 - Т 2 -С 337
14 Гусакова Н В Региоизомерные пиразолы на основе 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина и эфиров 3-оксокислот / Н В Гусакова, А С Шестаков, X С Шихалиев // Азотсодержащие гетероциклы -М 2006 - Т 2 -С 95
15 Гусакова Н В Взаимодействие 4,6-диметилпиримидил-2-аминоамидоксима с хлорацетилхлоридом / Н В Гусакова, А С Шестаков, X С Шихалиев // IX научная школа-конференция по органической химии тез докл -Москва, 2006 —С 126
16 Гусакова НВ Новые замещенные аминопиразолы на основе 4,6-диметилпиримид-2-илгидразина / Н В Гусакова, А С Шестаков, X С Шихалиев // XLII Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии тез докл - Москва, 2006 — С 36
17 Гусакова Н В Взаимодействие цианамидов с М,М-бинуклеофилами / Н В Гусакова, А С Шестаков, X С Шихалиев // Журнал общей химии - 2006 - Т 76, вып 10 - С 1719-1724
Работы под №№ 1, 3, 7, 8, 9, 17 напечатаны в журналах, включенных в список ВАК
Подписано в печать 24 04 2007 Формат 60x84/16 Уел печл 1,5 Тираж 100 Заказ 245 Издательско-полиграфический центр Воронежского государственного университета 394006, г Воронеж, Университетская площадь, 1, ком 43, тел 208-853 Отпечатано в лаборатории оперативной печати ИПЦ ВГУ
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1. Методы синтеза гетарилцианамидов.
1.1.1. Введение цианаминогруппы в гетероцикл.
1.1.2. Методы синтеза гетарилцианамидов с построением гетероцикла.
1.2. Свойства гетарилцианамидов.
1.2.1. Реакции аминогруппы.
1.2.2. Реакции присоединения по цианогруппе.
1.2.3. Реакции гетероциклизации по цианогруппе.
1.2.4. Реакции гетероциклизации с одновременным участием амино- и цианогрупп.
1.2.5. Реакции с участием цианаминогруппы и гетероцикла.
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов.
2.1. Реакции присоединения по цианогруппе.
2.1.1. Синтез гуанидинов взаимодействием 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида с аминами.
2.1.2. Взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида с гидро-ксиламином и гидразином.
2.1.3. Взаимодействие 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида с С-нклеофилами.
2.2. Реакции гетероциклизации с участием цианогруппы.
2.2.1. Взаимодействие с М,М-бинуклеофилами.
2.2.2. Реакции с гетерофункциональными реагентами.
2.2.2.1. Гетероциклизации с образованием производных хиназолина и тетрагидропиримидина.
2.2.2.2. Гетероциклизации с образованием бензтиазина, бензтиазола и тиазола.
2.2.2.3. Гетероциклизации с образованием аминотриазолов.
2.3. Реакции гетероциклизации через вторичную функционализацию.
2.3.1. Реакции с участием 4,6-диметилпиримидин-2-иларилгуанидинов.
2.3.2. Превращения 4,6-диметилпиримидин-2-иламиноамидоксима.
2.3.3. Реакции гетероциклизации 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина
2.4. Результаты виртуального скрининга in silico.
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.
ВЫВОДЫ.
Актуальность темы. В настоящее время химия гетероциклических соединений является одной из интенсивно развивающихся областей органической химии. Лидирующее место занимают азотсодержащие гетероциклические соединения благодаря широким синтетическим возможностям и наличию среди них большого числа физиологически активных соединений. Поиск легкодоступных субстратов, на основе которых возможен синтез новых гетероциклических ансамблей, создает конструктивную базу для направленного поиска биологически активных соединений, в том числе и новых эффективных лекарственных средств. В этом плане перспективны гетарилцианамиды, содержащие реакционоспособные амино- и цианогруппы, так как взаимодействия их с различными электрофильными и нуклеофильными реагентами приводят к новым линейно связанным и конденсированным гетероциклическим системам, содержащим пиримидиновый, триазольный, имидазольный, тиазольный и др. фрагменты. Таким образом, выраженная биологическая активность и потенциальные возможности использования гетарилцианамидов, в общем, и 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида, в частности, в построении азотсодержащих гетероциклических систем определяют актуальность данного исследования.
Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского госуниверситета по теме «Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе кислород-, серу- и азотсодержащих гетеро-циклов» (per. № 01.9.90001112).
Цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида, М-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-Ы'-арилгуанидинов, 4,6-диметилпиримидин-2-иламиноамидоксима, 4,6-ди-метилпиримидин-2-илгидразина, а также в исследовании закономерностей протекания реакций, изучении строения и направлений возможного практического применения полученных соединений.
Научная новизна. Систематически исследовано взаимодействие 4,6-диметилпиримидин-2-ил цианамида с различными аминами. Установлено, что в случае ароматических аминов необходим общий кислотный катализ, а с алифатическими первичными и вторичными аминами реакция протекает с большими выходами в отсутствие HCl.
Разработаны общие подходы к синтезу новых аннелированных гетероциклических систем на основе взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида и гетерофункциональных реагентов, содержащих пиримидиновый цикл и фрагменты 5R-1 Н-бензо[с!]имидазола, тетрагидро-1Н-2-имидазола, 1,3-дибензилтетрагидро-1Н-2-имидазола, пергидробензо[с1]имидазола, 1#-2-пери-мидина, 8-метил[ 1,3]диоксоло[4,5-§]-хиназолина, 6-хлор-4-фенил-2-хиназолин-амина, 3,4-дигидро-4-хиназолинона, 2,4-хиназолиндиамина, 4#-бензо[е][1,3]-тиазин-4-она, бензо[<^]тиазола, 4,5-дигидротиазола.
Впервые получена новая конденсированная гетероциклическая система -6-(4,6-диметил-2-пиримидиниламино)-1,3,4,8,9,9а-гексагидро-2Н-пиразино[1,2-с]пиримидин-1,8-дион на основе взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-ил-цианамида и 2-(3-оксо-2-пиперазинил)ацетата.
Систематически исследовано взаимодействие 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида с различными гидразидами кислот, приводящее к образованию N2-(5-R-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-4,6-диметил-2-пиримидинаминов.
Установлено, что взаимодействие М-(4,6-диметилпиримидин-2ил)-М'-арилгуанидинов с бромуксусным эфиром приводит к 1-Аг-2-(4,6-диме-тилпиримидин-2-иламино)-4,5-дигидро-1 H-5-имидазолонам, с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты - к метил-{2-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино]-5-оксо-3-(3-Аг)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-илиден}этаноатам, с малеиновым ангидридом - к 2-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино]-4-оксо-1-(3-Аг)-4,5-дигидро-1 Н-имидазол-5-илуксусным кислотам.
Найдено, что 4,6-диметилпиримидин-2-иламиноамидоксим в некоторых реакциях подвергается внутримолекулярной дегидратации с образованием 1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидина.
Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения новых производных Ы-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-Н'-11-гуанидинов, 2-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)аминотриазолов и др.
На основании виртуального скрининга in silico полученных соединений выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности.
На защиту выносятся результаты:
- разработки методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида, К-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-К'-арилгуанидинов, 4,6-диметилпиримидин-2-иламиноамидоксима, 4,6-диметилпиримидин-2-илгидра-зина
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на VII и IX научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004; Звенигород, 2006); XL и XLII Всероссийских конференциях по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2004; Москва, 2006); Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н.Коста (Москва, 2005); 6-ой Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005); 3-ей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ: 7 статей, из них 6 в центральной печати, 10 тезисов докладов конференций различных уровней.
Объем и структура работы. Диссертация, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 117 наименований и приложения, изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из 3 глав, содержит 41 таблицу
ВЫВОДЫ
1. Проведено комплексное исследование по разработке методов направленного синтеза новых линейно связанных и конденсированных полигетероциклических систем на основе 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида.
2. Установлено, что реакция 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида с алифатическими аминами протекает без кислотного катализа, а в случае ароматических аминов необходим общий кислотный катализ.
3. Доказано, что взаимодействие 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида с гидразингидратом приводит к 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразину, а с гидрохлоридом гидразина к 4,6-диметилпиримидин-2-иламидразону.
4. Найдено, что взаимодействие 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида и метиленактивных соединений с максимальным выходом протекает в диметил-формамиде.
5. Разработаны подходы к синтезу аннелированных гетероциклических систем 4,6-диметил-2-тетрагидро-1 Н-2-имидазолилилиденаминопиримидина, Ы2-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-1 Н-2-перимидинамина, Ш-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-2,4-хиназолиндиамина и др. на основе взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида и гетерофункциональных реагентов, доказано, что в случае наличия в таком реагенте ароматической аминогруппы необходимо использовать кислотный катализ.
6. Установлено, что 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамид взаимодействует с гидразидами не только ароматических, но и алифатических кислот с образованием замещенных амино-1,2,4-триазолов. Предложен вероятный механизм реакции.
7. Показано, что М-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-М'-арилгуанидины реагируют с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты и малеиновым ангидридом с образованием пятичленных гетероциклических систем.
8. Выполнено расчетное изучение спектров биологической активности большого числа синтезированных гетероциклических соединений. Выявлены перспективные вещества, которые с высокой степенью вероятности могут проявлять некоторые виды биологической активности.
134
1. Некрасов Д.Д. Гетарилцианамиды (обзор) / Д.Д. Некрасов // Химия гетероциклических соединений. 2004. - № 9. - С. 1283-1302.
2. Некрасов Д.Д. Синтез и химические превращения моно- и дизамещенных цианамидов / Д.Д. Некрасов // Журнал органической химии. 2004. - Т. 40, вып. 10.-С. 1439-1454.
3. Webb R.L. Diphenylcyanocarbonimidat. A versatile synton for the construction of heterocyclic systems / R.L. Webb, C.S. Labaw // J. Heterocycl. Chem. -1982.-V. 19, № 5.-P. 1205-1206.
4. Chapleo Ch.B. The substituited 1,3,4-tiadiazoles. Antiaonvulsantes / Ch.B. Chapleo, P.L. Myers, A.C.B. Smith, L.F. Tullech, D.S. Walter // J. Med. Chem. 1987. - V. 30, № 5. - P. 951-954.
5. Freiberg R. Synthese von 2,4-bisalkyl(aryl)amino-6-cyanamino-l,3,5-triazinen / R. Freiberg, E. Bulka // J. Prakt. Chem. 1985. - V. 327. - P. 417-478.
6. A.c. 468497 СССР, С 07 D 251/70. Способ получения 2-цианамино-4,6-бис-алкил(диалкил)амино-симм-триазинов / B.B. Довлатян, Л.А. Хачатрян (СССР). № 1769889/23-4 ; заявл. 15.04.72 ; опубл. 05.02.79, Бюл. №5.-2 с.
7. Довлатян В.В. 2-Цианамино-4-метокси(метилтио)-6-алкиламиносимм-триазины / В.В. Довлатян, Л.А. Хачатрян, Э.Н. Амбарцумян // Арм. Хим. ж. 1979. - Т. 32, № 6. - С. 492-495.
8. Довлатян В.В. 2-Цианамино-4,6-бис-алкил(диалкил)аминосимм-триазины / В.В. Довлатян, Л.А. Хачатрян, Э.Н. Амбарцумян // Арм. Хим. ж. 1979. -Т. 32,№7.-С. 569-573.
9. Некрасов Д.Д. N-цианоимины в синтезе гетероциклических соединений (обзор) / Д.Д. Некрасов // Химия гетероциклических соединений. 2005. -№7.-С. 963-973.
10. Дозорова E.H. Синтез и биологическая активность производных пирроло-и пиридо2,3-0.пиримидина и пиримидио[4,5-Ь]азепина / E.H. Дорозова,
11. Гризик С.И., И.В. Персианова, Д.Б. Сюбаев, Г.Я. Шварц, В.Г. Граник // Хим.-фарм. журн. 1985. - Т. 19, № 2. - С. 154-158.
12. Verfahren zur Herstellung von 4-Alkoxy-6-alkyl-2-cyanamino-l,3,5-triazinen : заявка 3507749 ФРГ : МКИС 07 D 251/16 / Fauss R., Riebel HJ. / № P35077492 ; заяв. 5.03.85 ; опубл. 11.09.86.
13. Hitachi, Jpn. Pat. 58131972; Chem. Abstr., 100., 7362 1984.
14. Vercek B. Formation and some reactions of heterocyclic cyanoamines / B. Vercek, B. Ogorevs, B. Stanovnik, M. Tisler // Vest. Slov. kem. drust. 1983. - V. 30 № 1. -P. 51-60.
15. Charonnat R. Thio-ureido-2-pyridine et cyanamido-2-pyridine / R. Charonnat, F. Le Perdriel // Ann. Pharm. France. -1968. V. 26, № 6. - P. 469-472.
16. Синтезы органических препаратов / под.ред. Б.А. Казанского. М.: Из-во иностранной литературы, 1953. - Сб. 4. - С. 512-513.
17. Хасанов С. А. Получение алкиловых эфиров бензимидазолил-2-карбаминовой кислоты // Химия природных соединений. 1979. - №5. -С. 704-706.
18. Пат. 1048408 Англия, С 07 D 235/30. Benzimidazole derivatives / Watts Е.А. ; заявл. 24.11.71; опубл. 1.10.75, Бюл. № 5. -2 с.
19. Vercek В. Syntesis and Reactivity of l,2,4-Tiazolo2,3-a.pyridines and same Related systems / B. Vercek, B. Stanovnik, M. Tisler // Heterocycles. 1978. -V. 11.-P. 313-318.
20. Koren В. Transformations of l,2,4-Thiazolo2,3-x.azines / B. Koren, B. Stanovnik, M. Tisler // Heterocycles. 1987. - V. 26. - P. 689-697.
21. Howard J.C. Ring cleavage off 2,3-dihydro-2-imino-4H-l,3-benztiasi-4-one / J. C. Howard // J. Org. Chem. 1964. - V. 29, № 3. - P. 761-762 .
22. Revcankar G.R. s-Triazolol,5-a.pyrimidine nucleosides. Site of N-glycosylation studies and the synthesis of an N-bridgehead / G.R. Revcankar, R.V. Robins, R.L. Tolman // J. Org. Chem. 1974. - V. 39 - P. 1256-1262.
23. Hori M. Thermolysis of l,2,4.triazolo[l,5-a]pyrimidine-N-ylides / M. Hori, K. Tanaka, T. Kataoka, H. Shimizu, E. Imai, K.Kimura, Y. Hashimoto // Tetrahedron Lett. -1985. V.26, № 10. - P. 1321-1325.
24. Hori M. Crystal structures of 4-cyano-4-hexylphenyl and 4-cyano-4-heptylbiphenyl in relation to odd-even effect / M. Hori, K. Tanaka, T. Kataoka, H. Shimizu, E. Imai, K.Kimura, Y. Hashimoto // J. Chem. Soc., Perkin Trans. -1985.-V. -P. 2333-2338.
25. Конюхов B.H. Аминонитрильная перегруппировка Б-триазоло1,5-с.пиримидинов при взаимодействии с арил(алкил)галогенидами / В.Н. Конюхов JI.H. Дианова, Т.Г. Кокшарова, Н.В. Волкова, В.А. Бакулев, О.С. Анисимова // ХГС. 1985. -№ 3. - С. 421-425.
26. Кожевников В.Н. Нуклеофильное замещение водорода при взаимодействии 1,2,4-триазин-4-оксидов с цианамидом / В.Н. Кожевников, А.М. Прохоров, Д.Н. Кожевников, B.JI. Русинов // Изв. АН. Сер. хим. 2000. - № 6. -С. 1128-1130.
27. Birtwell S. 2-Cyanoamino-4,6-dimetylpyrimidine and complexes formed by pyrimidines with urea and related compounds / S. Birtwell // J. Chem. Soc.-1953.-June.-P. 1725-1730.
28. Kreutzberger A. Antimykotische Wirkstoffe. 4,6-disubstituierte 2-(Cyanamino)pyrimidine / A. Kreutzberger, M. Sellheim // J. Heterocycl.Chem. 1985. - V. 22, № 3. - P. 721-723.
29. Kreutzberger A. Trichomonazide Wirkstoffe. Mitt. Verzweigtkettig 4,6-disubstituierte 2-Cyanaminopyrimidine / A. Kreutzberger, M. Sellheim // Arch. Pharm. 1985. - V. 318, № 9. - P. 801-806.
30. Angelo M. Synsthesis and Antifilarial activity of N-(4-((4-alkoxy-3-((dialkylamino)metyl)phenyl)amino)-2-pyrimidinil)-N'-phenylquanidines / M. Angelo, D. Ortwine, D. Worth, L.M. Werbel, J.W. Mc Call // J. Med. Chem. -1983.-V. 26, №9.-P. 1258-1267.
31. A. Krebs, BRD Pat. 3641827; Chem. Abstr. 109,149570. 1988.
32. Иванов В.Л. 2-Ы-дицианоацетамидин в региоселективном синтезе пири-до2,3^.урацилов / В.И. Иванов, В.А. Артемов, A.M. Шестопалов, В.П. Литвинов // ХГС. 1995. - № 5. - С. 659-663.
33. Timmons R.J. The chemistry of cyanodithioimidocarbonic acid / R.J. Timmons, L.S. Wittenbrook // J. Org. Chem. 1967. - V. 32, № 5. - P. 1566-1572.
34. Jshikawa F. The chemistry of N-cyanoamides / F. Jshikawa, A. Kosasayma, T. Konuo // Chem. Pharm. Bull. 1978. - V. 66. - P. 3658-3661.
35. Baltzer C.M. The synthesis of cyclic N-cyanoguanidines / C.M. Baltzer, C.G. Mccarty // J. Org. Chem. 1973. - V. 38, № 1. - P. 155-156.
36. Wittenbrook L.S. The chemistry of N-Cyanodithioimidocarbonic Asid. An Intermediate in Heterocyclic Synthesis / S.L. Wittenbrook // J. Heterocycl.Chem. -1975. -V. 12, №2.-P. 37-42.
37. A.C. 448416 СССР, С 07 D 251/70. Способ получения симм-триазинов / B.B. Довлатян, Э.Н. Амбарцумян, Л.А. Хачатрян, С.Г. Багразян (СССР). -№ 1836503 ; заявл. 10.10.72 ; опубл. 10.02.79, Бюл. №7.-2 с.
38. V.V. Dovlatyan, E.N. Ambartsumyan, L.A. Khachatryan, S.G. Bagrazyan, Ger.Pat. 2657944; Chem. Abstr. 90,67719. - 1979
39. V.V. Dovlatyan, E.N. Ambartsumyan, L.A. Khachatryan, S.G. Bagrazyan, Swiss.Pat. 605854; Chem. Abstr. 90,67719. - 1979
40. Довлатян B.B. Алкил (алкенил, алкинил) цианамино-симм-триазины / В.В. Довлатян, Л.А. Хачатрян, Э.Н. Амбарцумян // Арм. Хим. ж. 1980. - Т. 33, №4.-С. 311-315.
41. Довлатян В.В. Арилметиламино-симм-триазины / В.В. Довлатян, Л.Л. Гюльбудагян, Э.Н. Амбарцумян // Арм. хим. ж. 1982. - Т. 35, № 7. - С. 478-481.
42. Амазапсян Г.С. Реакция калиевых солей цианамино-симм-триазинов с функционально замещенными галогенпроизводными / Г.С. Амазапсян, Э.Н. Амбарцумян, В.В. Довлатян // Арм. хим. ж. 1990. - Т. 43, № 10. - С. 668-672.
43. Довлатян В.В. Ы-Циан-Ы-метоксиметил (а-этокси-Р-хлор-этил, ß-хлор-а-тетрагидрофурил)амино-симм-триазины / В.В. Довлатян, Л.Л. Гюльбудагян, Э.Н. Амбарцумян // Арм. хим. ж. 1983. - Т. 36, № 6. - С. 404-407.
44. Амазапсян Г.С. Реакции цианамино-симм-триазинов с некоторыми хлорэ-фирами / Г.С. Амазапсян, Э.Н. Амбарцумян, В.В. Довлатян // Арм. хим. ж. 1990. - Т. 43, № И. - С. 710-715.
45. Довлатян В.В. Реакция цианамино-симм-триазинов с галогенонитрилами / В.В. Довлатян, Л.Л. Гюльбудагян, Э.Н. Амбарцумян // Арм. Хим. ж. -1982. Т. 35, № 5. - С. 322-325.
46. Довлатян В.В. Синтез триазиниламиномалоновых эфиров и их некоторые превращения / В.В. Довлатян, Э.Н. Амбарцумян, Г.С. Амазапсян // Арм. хим. ж. 1990. - Т. 43, № 4. - С. 267-271.
47. Довлатян В.В. Получение новых производных гидантоинов / В.В. Довлатян, Л.Л. Гюльбудагян, Э.Н. Амбарцумян // Арм. хим. ж. 1987. - Т. 40, №11.-С. 714-719.
48. Амбарцумян Э.Н. Синтез и некоторые превращения ароилоксиацетилциа-намидов / Э.Н. Амбарцумян, Г.С. Амазапсян, В.В. Довлатян // Арм. хим. ж. 1990. - Т. 43, № 7. - С. 460-463.
49. Freiberg R. Darstellung und Reaktivität von 2,4-diamino(bis-alkylamino)-l,3,5-triaziz-6-yl-thioharnstoffen / R. Freiberg, E. Bulka // J. Prakt. Chem. 1987. -V. 329.-P. 259-270.
50. Pat. 3517821 ФРГ, МКИ С 07 D 251/12. Sulfonylguanidinotriazin Derivate / H.J. Diehr, Ch. Fest, R. Kirsten, J. Kluth, K. Mueller.; № P 35178213 ; заявл. 17.05.85; опубл. 13.03.86.
51. Довлатян B.B. Производные симм-триазинилмочевин / B.B. Довлатян, JI.A. Хачатрян, Э.Н. Амбарцумян // Арм. Хим. ж. 1982. - Т. 35, № 12. -С. 799-801.
52. Паньков С.В. Реакции 1-цианозамещенных имидазолов с фенолами / С.В. Паньков, H.A. Белякова, В.В. Вишняков, П.П. Пурыгин // Журнал органической химии. 2001. - Т.37, вып. 3. - С. 451 -454.
53. Rembarz G. Zum Reactions verhalten der Tio-bis-formamidine. VIII. Mitt. Synthesen mit Cyanaminoheterocycler / G. Rembarz, E. Fischer, S. Iaku-bowsky, R. Evers // Wiss. Z. Wilcheim-Pieck-Univ. Rostok. Naturwiss.R. -1982.-V.31,№9.-P. 11-15.
54. Паньков C.B. Реакции 1-цианобензимидазола с аминами / С.В. Паньков, H.A. Белякова, B.B. Вишняков, П.П. Пурыгин // Журнал органической химии. 2000. - Т.36, вып. 3. - С. 460-461.
55. Киселев JI.A. Из области органических инсектофунгицидов. CVI. Синтез некоторых производных гуанидина / JI.A. Киселев, В.Е. Ручкин, Н.М. Осипов, H.H. Мельников, К.Д. Шевцова-Шиловская // Журнал органической химии. 1966. - Т.2, № 12. - С. 2186-2190.
56. Shuto Y. Синтез производных гуанидинопиримидина и их биологическая активность / Y. Shuto, Е. Taniguchi, К. Maekawa // J. Fac. Arg. Kyushu Univ. -1974. V. 18, № 4. - Р. 221-237.
57. Fest Ch. Производные тиенилсульфонилгуанидинов / Ch. Fest, R. Kirsten, J. Kluth, K.-H. Muller, Th. Pbister, U. Prieshitz, M.J. Rielet, W. Roy, H.-J. Santel, R. Schmidt // Патент заявка ФРГ 3540840 (88,60426 П)
58. Пат. 408026 Щвейцария, С 07 D 51/16. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten / Kraus W.; заявл. 2.07.61; опубл. 15.09.66, Бюл. № 12.-2 c.
59. Бокалдере Р.П. 5-алкил(арил)тио-8-триазоло1,5-а.-8-триазины. Синтез и превращения / Р.П. Бокалдере, А .Я. Лиепинь, И.Б. Мажейка, И.С. Янков-ска, Э.Э. Лиепинын // ХГС. 1973. - № 3. - С. 419-422.
60. Пат. 408932 Щвейцария, С 07 D 51/16. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten / Kraus W. ; заявл. 20.05.61 ; опубл. 30.09.66, Бюл. № 14.-2 с.
61. Дорохов В.А. Синтез кетенаминалей из циклических ß-дикетонов и цианамидов с использованием ацетата никеля / В.А. Дорохов, М.Ф. Гордеев // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - № 5. - С. 1211-1212.
62. А.С. 1057499 СССР, МКИ С 07 D 265/06. Способ получения 2-(1,3-дитиолан-2-илиден)-амино-6-арил-1,3-оксазин-4-онов / Ю.С. Андрейчи-ков, Д.Д. Некрасов (СССР). №3484209/23-04 ; заявл. 14.06.82 ; опубл. 12.11.83, Бюл. № 2.-2с.
63. Андрейчиков Ю.С. Химия оксонильных производных метилкетонов XXXVIII. 4л + 2%. Циклоприсоединение ароилкетонов по связи C=N -цианоаминов и фенилцианата / Ю.С. Андрейчиков, Д.Д. Некрасов // Журнал органической химии. - 1984. - Т.20, № 7. - С. 1755-1759.
64. Андрейчиков Ю.С. Синтез 6-арил-2-(2-бензимидазолиламино)-1,3-оксазин-4-онов / Ю.С. Андрейчиков, Д.Д. Некрасов // Журнал органической химии. 1988. - Т.24. - С. 2237-2238.
65. Vercek В. Cyanoamino Compounds in Synthesis Syntheses of Same Heterocy-cles / B. Vercek, B. Ogorevs, B. Stanovnik, M. Tisler // Monatsh. Chem. -1983.-V. 114.-P. 789-798.
66. Demko Z.P. Preparation of 5-substituted-lH-tetrazolos from nitriles in water / Z.P. Demko, K.B. Sharpless // J. Org. Chem. 2001. - V. 66, № 24. - P. 79457950.
67. Demko Z.P. An Intramolecular 2+3. cycloaddition Rout to Fused SO hetero-substituted tetrazoles / Z.P. Demko, K.B. Sharpless // Org. Lett. 2001. - V. 3, №25.-P. 4091-4094.
68. Дорохов B.A. Циклоприсоединение а-диалкилбориламино-N-reTepo-циклов к цианамидам / B.A. Дорохов, М.Ф. Гордеев, З.К. Демьянец, М.Н. Бочкарева, Л.Г. Воронцова, М.Г. Курелла // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1990,-№2.-С. 407-411.
69. Thornber C.W. A Tree Component Cyclisation of 2-Cyanamido-4,6-dimetylpyrimidine with Aldehydes and Amines / C.W. Thornber, J.M. Farrell, D.S. Clarke // Synthesis. 1983. - № 3. - P. 222-223.
70. Гюльбудагян Л.Л. Получение новых производных имидазолидинил-симм-триазинов / Л.Л. Гюльбудагян, Э.Н. Амбарцумян, В.В. Довлатян // Арм. Хим. ж. 1989. - Т. 42, № 8. - С. 518-521.
71. Амазапсян Г.С. Производные цианамино-симм-триазинов, их синтез и превращения / Г.С. Амазапсян, Э.Н. Амбарцумян, В.В. Довлатян // Арм. Хим. ж. -1992. Т. 45, №. - С. 84-89.
72. Довлатян В.В. Исследования в области функционально замещенных ази-нов. Синтезы имидазолидинил-сгш-триазинов / В.В. Довлатян, Э.Н. Амбарцумян, Г.С. Амазапсян // ХГС. 1996. - № 1. - С. 84-86.
73. Довлатян В.В. Реакции N-калий-М-цианамино-симм-триазинов с эпокси-соединениями / В.В. Довлатян, Л.Л. Гюльбудагян, Э.Н. Амбарцумян // Арм. Хим. ж. 1983. - Т. 36, № 6. - С. 399-403.
74. Довлатян В.В. Синтез производных К-циан-К-алкоксикарбонил-симм-триазинов и их сольволиз / В.В. Довлатян, Л.Л. Гюльбудагян, Э.Н. Амбарцумян //ХГС.-1993.-№8.-С. 1114-1116.
75. Дорохов В.А. Циклоконденсация (бензимидазол-2-ил)цианамида с аце-тилацетоном в присутствии ацетилацетоната никеля / В.А. Дорохов, М.Ф. Гордеев // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1987. - № 2. - С. 458-459.
76. Дорохов В.А. Новый синтез функциональнозамещенных пиримидо1,2-а.бензимидазолов / В.А. Дорохов, М.Ф. Гордеев, З.К. Демьянец // ХГС. -1987. -№ 10. -С. 1424.
77. Дозорова E.H. Синтез и превращения 1-цианметил-2-цианоимино-пирролидина / E.H. Дозорова, A.B. Кадушкин, Г.А. Богданова, А.Н. Соловьева, В.Г. Граник // ХГС. 1991. - №. - С. 754-756.
78. Jshikawa F. Cycloaddition of fluorinated oxazoles / F. Jshikawa, A. Kosa-sayma, T. Konuo // Chem. Pharm. Bull. -1978. V. 66. - P. 3666-3668.
79. Kristianson H. Synthesis of 4-amino-2-bromo-5-methyl-5,8-dihydropyrido2,3-d.purimidin-7-ones / H. Kristianson // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1974. -V.15.-P. 350-353.
80. Хасанов C.A. №карбометокси-№-арилгуанидины / C.A. Хасанов // Регуляторы роста растений и гербециды. Ташкент. : Из-во «Фан» УзСССР, 1978.-С. 140-141.
81. Adcock В. 2-Amino-2-imidazolines and 2-Amino-2-oxazolines / В. Adcock, A. Lawson, D.H. Miles // J. Chem. Soc. 1961. - P. 5120-5127.
82. Шихалиев X.C. Конденсация изатового ангидрида с гетарилгуанидинами / X.C. Шихалиев, Д.В. Крыльский, A.C. Шестаков, A.B. Фалалеев // Журн. общ. химии. 2003. - Т. 73, вып. 7. - С. 1216-1219.
83. Abelman M.M. The syntesis of 2-ketopiperazine acetic acide ester and amides from etylendiamines with maleates and maleimides / M.M. Abelman, K.J. Fisher, E.M. Doerffler, P.J. Edwards // Tetrahedron Lett. 2003. - № 44 - P. 1823-1826.
84. Кретов A.E. Синтез производных дигидро-1,3-тиазина / A.E. Кретов, А.П. Момсенко, Ю.А. Левин // ХГС. 1973. - №5. - С. 644-646.
85. Кретов А.Е. Взаимодействие цианамида и циангуанидина с тиосалицило-вой кислотой / А.Е. Кретов, А.С. Беспалый // ЖОХ. 1963. - Т. 27, № 11. -С. 1579-1586.
86. Kurzer Е. Heterocyclic compounds from urea derivatives. Part III. Synthesis and cyclisathion of isothioreas derived from o-aminothiophenol and diarylcar-bodiimides / E. Kurzer, P.M. Sanderson // J. Chem. Soc. 1962. - № 2 - P. 230-236.
87. Doherty D.G. Additive effects of s-p-aminoethylisothiouronium / D.G. Do-herty, R. Shapira, W.T. Burnett // JACS. 1957. - V. 79, № 22. - P. 56675671.
88. Джикрист Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джикрист. -Москва: Изд-во Мир. 1996. -144 с.
89. Jaeger L. A Falice Synthesis of New Thiophosphinyl Guanidines / L. Jaeger, N. Inquimbert, M. Tailleter, H.-J. Cristau // Synth. Commun. -1995.-V. 25, № 18.-P. 2857-2863.
90. Grimmet M.R. Synthesis and structure of bifimctional N-alkylbenzimidazoles / M.R. Grimmer // in Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Elsevier. Science. Ltd. -1997. V. 5. - P. 478-482.
91. Крыльский Д.В. Гетероциклические системы на основе производных гуанидина и его структурных аналогов / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, Ю.А. Ковыгин, А.Ю, Потапов. Воронеж: ИПЦ ВГУ, 2006. - 200 с.
92. Grimmet M.R. Synthesis and some reactions of substituted guanidines / M.R. Grimmer // Adv. Heterocycl. Chem. 1970. - V. 12. - P. 103-106.
93. Morrin R.A. Addiction reactions of heterocyclic compounds. Part 74. Products from dimethyl acetylenedicarboxylete with thiourea, thioamide and gua-nidine derivatives / R.A. Morrin, J.D. Wallis // J. Chem. Soc. Perkin Trans. -1981.-№2.-P. 415-422.
94. Selected methods for synthesis and modification of heterocycles / Ed. By V.G. Kartsev. M., 2002. - V. 1. - 381 p.
95. Balasubramaniyan V. Heterocyclization of maleic anhydride derivatives with thiourea: Sinthesis of 5-substituted 2-imino-4-oxo-l,3-thiazolidines / V. Balasubramaniyan, P. Balasubramaniyan, M.J. Wani // Indian Journ. Chem. -1990.-V. 29B.-P. 1092-1096.
96. Sato M. Reaction of Aminocrotonamide with Dibasic Acid Derivatives / M. Sato, H. Ogasawara, T. Kato // J. Heterocycles Chem. 1983. - V. 20, № 1. -P. 87-91.
97. Яровенко B.H. Синтез 3-карбомоил-1,2,4-оксадиазолов / B.H. Яровенко, С.А. Косарев, Н.В. Заварзин, М.М. Краюшкин // Изв. АН. -2002.-№ 10. -С. 1708-1712.
98. Соснина В.В. Синтез полифункфиональных гетероциклических соединений на основе ароматических нитрилов / В.В. Соснина, Е.Р. Кофанов // Изв. ВУЗов. 2006. - Т. 49. - С. 3-7.
99. Hussein А.О. Reaction of Amidoximes with a-Chloroacid Chlorides: Novel Synthesis of l,2,4-Oxadiazin-5-ones / A.O. Hussein // Heterocycles. 1987. -V. 26.-P. 163.
100. Cook R.T. A direct preparation of 2-aryl-4-ethoxycarbonyl-3-pyrazolin-5-ones from arylhydrazines / R.T. Cook, A.W. Taylor // Tetragedron. 1987. -V. 43.-P. 607.
101. Синтезы органических препаратов / под.ред. Б.А. Казанского. М. : Из-во иностранной литературы, 1953. - Сб. 4. - С. 50.
102. Molteni V. Aqueous One-Pot Synthesis of Pyrazoles, Ptrimidines and Isoxa-zoles Promoted by Microwave Irradiation / V. Molteni, M.M. Hamilton, L.Mao, Ch.M. Crane, A.P. Termin, D.M. Wilson // Synthesis. 2002. - № 12.-P. 1669-1674.
