Новые гетероциклические системы на основе производных гуанидина и его структурных аналогов

Крыльский, Дмитрий Вильямович

Новые гетероциклические системы на основе производных гуанидина и его структурных аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Крыльский, Дмитрий Вильямович АВТОР

доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Воронеж МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Новые гетероциклические системы на основе производных гуанидина и его структурных аналогов»

Автореферат диссертации на тему "Новые гетероциклические системы на основе производных гуанидина и его структурных аналогов"

На правах рукописи

КРЫЛЬСКИЙ ДМИТРИЙ вильямович

НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИДИНА И ЕГО СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Воронеж - 2006

<< 9

Работа выполнена в Воронежском государственном университете

Научный консультант : доктор химических наук

Шихалиев Хидмет Сафарович

Официальные оппоненты: - доктор химических наук,

профессор Кривенько Адель Павловна

- доктор химических наук, профессор Бакулев Василий Алексеевич

- доктор химических наук, профессор Боев Виктор Иванович

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН (г. Москва)

Защита состоится 03 марта 2006 г в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.038.19 по химическим наукам при Воронежском государственном университете по адресу:

394006 Воронеж, Университетская пл., 1, ВГУ, ауд. 480

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ВГУ.

Автореферат разослан « 2 ? » 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Крысин М.Ю.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений переживает в настоящее время период бурного развития. Внимание химиков привлекает получение все более сложно построенных линейных и конденсированных гетероциклических систем, содержащих как один, так и несколько одинаковых или различных гетероатомов. Все большее количество как заново синтезированных, так и модифицированных природных соединений находит применение в качестве биологически активных и лекарственных препаратов, антиоксидантов, фунгицидов и инсектицидов, разнообразных добавок в процессах, связанных с обработкой металлов и пр.

Лидирующее место как в теоретическом, так и в прикладном аспекте занимают азотсодержащие гетероциклы. Количество работ отечественных и зарубежных исследователей, посвященных вопросам их синтеза, исследования и применения, чрезвычайно велико. Вместе с тем не утрачивают актуальности проблемы, связанные с поиском легкодоступных, полифункциональных субстратов, позволяющих вести направленный синтез разнообразных гетероциклических структур. В этом плане перспективны органические производные гуанидина, выступающие в большинстве случаев в роли Т^Ы'-бинуклеофилов, и характеризующиеся высокой реакционной способностью. К ним относятся: алкил-, ар ил- и гетарилгуанидины, N-карбоксамидины, З-амино-1,2,4-триазол, 2-аминобензимидазол, арилбигуаниды и прочие соединения, содержащие группировку RNHC(=NR)NH2. Несмотря на обширные исследования в области химии указанных соединений, многие перспективные направления остаются нераскрытыми. Это, прежде всего, реакции бинарной и трехкомпонентной конденсации монозамещенных гуанидинов и аминоазолов с электрофилами различной природы, вопросы механизмов и региоселективности превращений, направления циклизации арилбигуанидов и дальнейшие модификации полученных соединений.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского Университета по теме «Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклов» (Per. № 01.9.90001112).

Цель настоящего исследования заключалась в разработке и обосновании методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на базе апкил-, гетарилгуанидинов, N-карбоксами-динов, 3-амино-1,2,4-триазола и его производных, 2-аминобензимндазола, арилбигуанидов на основе комплексного изучения закономерностей протекания реакций с различными электрофилами и циклизующими агентами; изучении свойств, строения, механизмов образования и путей возможного практического применения получаемых соединений.

карбэтокситиазолил-2-гуанидина, Ы-карбоксамидинов, 3-амино-1,2,4-триазола и его производных, 2-аминобензимидазола, арилбигуанцдов. Найдены новые трехкомпонентные конденсации:

- гетарилгуанидинов, ортоэфиров и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (линейных и циклических р-дикетонов, кетоэфиров, ацето-ацетамидов, ацетоацетгидразидов, ароилацетонитрилов), малондинитрила;

- гетарилгуанидинов, альдегидов и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (линейных и циклических р-дикетонов, ацетоацетанилидов);

- 2-аминобензимидазола, альдегидов и метиленактивных карбонил-содержащих соединений (линейных кетоэфиров, ацетоацетанилидов);

- 2-аминобензимидазола, ортоформиата и циклических р-дикетонов;

- 2-аминобензотиазола, альдегидов и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (димедона, ацетоацетанилидов);

- З-амино-1,2,4-триазола, альдегидов и линейных р-дикетонов;

- З-амино-1,2,4-триазола, диметилацеталя ДМФА и циклических р-дикетонов.

Обнаружены реакции, приводящие к получению 2-имино-3,4-дигидро-2#-бензо[1,3]окс(ти)азоло[3 ,2-а][1,3,5]триазин-4-он(тион)ов (взаимодействие бен-зокс(ти)азолил-2-гуанидинов с тозилизоцианатом и фенилизо-тиоцианатом).

Установлена хемо- и региоселективность, предложены и обоснованы вероятные схемы протекания реакций:

взаимодействия З-амино-1,2,4-триазола, 2-аминобензимидазола, № карбоксамидинов с арилиден-, алкилиден- и этоксиметиленпроизводными малондинитрила, малонового и циануксусного эфиров;

- рециклизации арилмалеинимидов при их взаимодействии с З-амино-1,2,4-триазолом, 2-аминобензимидазолом, 1^-карбоксамидинами;

- арилбигуанидов с этоксиметиленпроизводными метиленактивных соединений, толуидинометилен-1,3-циклогександионом, а также 2-арил(гетарил)тиоацего-уксусными эфирами.

Циклизацией Ы-(1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил-Ы'-арилгуанидинов с арилальдегидами получена новая гетероциклическая система: 2-аншгано-8-метил-4-фенил-1,4-дигидро-6Я-пиримидо[1,2-а][1,3,5]триазин-6-он.

Впервые синтезированы неизвестные ранее 2-амино-4-ариламино-6-бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазины путем алкилирования 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинами салицилового альдегида или о-гидроксиацетофенона с последующей внутримолекулярной конденсацией.

Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения:

- производных 2-амиио-4-ариламино-1,3,5-триазинов, линейно связанных с дополнительным гетероциклом на основе алкилирования 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинами ЫДО-нуклеофилов;

- конденсированных гетероциклических систем - 8,9-дигидро[1,2,4]триазоло [1,5-а]хиназолин-6(7#)-онов на основе трехкомпонентной конденсации с участием производных З-амино-1,2,4-триазола, циклогександиона и диметилацеталя ДМФА.

Предложены добавки, улучшающие каталитические свойства покрытия в процессе химического осаждения никеля.

На основе тотального виртуального скрининга in silica полученных соединений (всего около 2-х тысяч) выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности.

Экспериментально подтверждено наличие значительной кардиопротек-торной активности у некоторых соединений.

На защиту выносятся результаты:

- разработки методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе бензокс(ти)азол-2-илгуанидинов, 4-метил(фенил)хиназол-2-илгуанидинов, 4-метил-5-карбэтокситиазолил-2-гуанидина, N-карбоксамидинов, 3-амино-1,2,4-триазола и его производных, 2-аминобензимидазола, арилбигуанидов;

- изучения хемо- и региоселективности и обсуждения возможных схем реакций взаимодействия 3-амино-1,2,4-триазола, 2-аминобензимидазола, N-карбоксами-динов с арилиден-, алкилиден- и этоксиметиленпроизводными малондинитрила, малонового и циану ксусного эфиров, а также с арилмалеиним идами;

- сравнительного изучения реакционной способности аза-бинуклеофилов в различных реакциях двух- и трехкомпонентных конденсаций;

- исследования возможностей практического применения новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на 1 Всероссийской конференции по химии гетерощпшов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000); Молодежной научной школе "Органическая химия в XX веке." (Москва, Звенигород, 2000); 2-ой региональной научной конференции по органической химии "Органическая химия на пороге третьего тысячелетия — итоги и перспективы" (Липецк, 2000); III Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 2001); 1 Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетеро-циклов и алкалоидов» (Москва, 2001); Всероссийском симпозиуме «Химия органических соединений кремния и серы» (Иркутск, 2001); IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003); International conference "Chemistiy of nitrogen containing heterocycles" (Kbarkiv, Ukraine, 2003); IV Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение» (Теплоход Москва-Углич, 2003); VII и VIII Научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004; Казань, 2005); Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения эпициклических соединений» (Самара, 2004); 2-й Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Фармобразование-2005» (Воронеж, 2005); Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2005); Международном симпозиуме «Композиты XXI века» (Саратов, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 работ: 20 статей, из них 19 в центральной печати (входят в преречень ВАК), 1 обзор; 26 тезисов докладов конференций различных уровней.

Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, выразился в выборе и постановке проблемы, теоретическом обосновании поставленных задач и методического подхода к их решению, разработке путей экспериментального выполнения и в непосредственном участии во всех этапах исследования, анализа и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 253 страницах машинописного текста, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 291 наименования, состоит из 6 глав и содержит 57 таблиц, 19 схем, 21 рисунок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Гетероциклические системы на основе гетарилгуянидинов

В настоящей работе использовались: бензокс(ти)азол-2~илгуанидины (1), 4-метилхиназол-2-илгуанидины (23), 4-метил-5-карбэтокситиазолил-2-гуанидин (27), 4-фенилхиназол-2-илгуанидины (28). Они представляют собой удобные исходные соединения для синтеза разнообразных гетероциклов, поскольку легко доступны, устойчивы в виде свободных оснований; уже содержат в своей структуре гетероциклический фрагмент и реакционноспособную гуанидиновую группу. С другой стороны, гетарилгуанидины являются удобными объектами для исследования реакций гетероциклизации.

1.1. Продукты взаимодействия бензокс(ти)азолнпгуанидинов с ангидридами и хлорангидридами кислот, сульфохлоридами, изоцианатами и изо-тиоцианатами

Атомы азота гуанидинового фрагмента бензокс(ти)азолилгуанидинов 1а,б обладают различной реакционной способностью, поэтому, прежде чем приступить к изучению реакций с циклизующими агентами, являющимися биэлектро-филами, было целесообразным изучить поведение соединений 1а,б в реакциях с наиболее распространенными электрофильными реагентами: ангидридами и хлорангидридами кислот, сульфохлоридами, изоцианатами и изотиоцианатами.

Найдено, что ацилирование ангидридами и хлорангидридами алифатических или ароматических карбоновых кислот, а также взаимодействие с ал-кил(арил)сульфохлоридами и алкил(арил)изоцианатами протекает селективно по концевой аминогруппе и приводит к соответствующим ацилпроизводным, суль-фонамидам и мочевинам. Кипячение гуанидинов 1а,б с изатовым ангидридом в диоксане или выдерживание в ДМФА при комнатной температуре приводит к гуанидидам антраниловой кислоты (6). При кипячении соединений 6 (или исход-

ных компонентов) в ДМФА происходит циклизация путем отщепления молекулы аммиака за счет атома азота гуанилинового фрагмента

с образованием 2-[1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино]-4-хиназолинонов (7). Существование 7 в оксо-форме подтверждается ИК-спектрами, а также квантово-химическими расчетами теплот образования. Конденсация с Ы-метилизатовым ангидридом приводит к 2-[1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино]-1-метил-1,4-дигидрохиназолинонам (8).

Взаимодействие с малеиновым ангидридом может протекать двумя путями: первоначальным ацилированием с последующим внутримолекулярным присоединением иминогруппы к активированной двойной связи,

9ар=0, 6(5 = 8

либо в обратном порядке. Образованию [2-(1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино)-5-оксо-4,5-дигидро-1#-имидазол-4-ил]уксусной кислоты 9 в обоих случаях способствует пространственный фактор.

При взаимодействии бензокс(ти)азолил-2-гуанидинов 1а,Ь с тозилизо-цианатом и фенилизотиоцианатом вместо ожидаемых продуктов присоединения

1,6-8аС? = 0,6(^ = 8

1я,б+

получены 2-имино-3,4-дигидро-2#-бензо[1,3]окс(ти)азоло[3,2-а][1,3,5]триазин-4-(ти)оны (12).

1а,б ККСХ .... —к^П .... ™2

Я=Т5, У=О

Па-г А Б

12 а О = О, У = Б; б С? = в, У = О; в О = О, У = О; г = Б, У = Б

Очевидно, (тио)мочевины образуются в качестве промежуточных соединений на первой стадии и в дальнейшем циклизуются в триазин(ти)оны 12 с элиминированием анилина или тозиламида. Соединения 12 существуют в таутомерной иминоформе Б, в пользу которой свидетельствует наличие в спектрах ЯМР 'н двух уширенных синглетов ИН-протонов.

1.2. Продукты двухкомпонентной конденсации бен-зокс(ти)азолилгуанидинов с карбонильными соединениями

Наибольшее распространение в синтезе гетероциклов находят р-дикарбонильные соединения. Взаимодействие последних с гуанидинами и ами-динами приводит к образованию производных пиримидина, интерес к которым обусловлен широким спектром биологической активности. В настоящей работе исследованы реакции гетероциклизации гуанидинов 1а,б с р-дикетонами и р-кетоэфирами. Найдено, что конденсация 1а,б с Р-дикетонами требует кипячения в течение 6-10 ч в ксилоле с азеотропной отгонкой воды.

ия и Щ я» к

13 а, в, г, е, з, 14 а-в, д, е, и О = О; 13 б, д, ж, и, 14 г, ж, з, к С? = 8; 13 а,б Я1 = Я3

= СН3, Я2 = Н; в Я' = Я2 = Я3 = СН3; гу» Я'+Я2 = (СН2>,, Я3 = СН3; е,ж Я'+Я2 = (СН2)4, Я3 = С2Н5; з Я*= СТ3, Я2 = Н, Я3 = СН3; и Я1 = СР3, Я2 = Н, Я3 = тиенил; 14 а Я4 = СНз, Я5 = Н; б Я4 = Я5 = СН3; в Я4 = РЬ, Я5 = Н; г,д Я4 = СН3ОСН2, Я5 = Н; е,ж Я4 = СН3ОСОСН2, Я5 = Н; з Я4 = СН3, Я5 = Р11СН2; и Я4+Я5 = (СНг)3; к Я4+Я5 = (СН2)4

Продукты реакции - 2-[бензокс(ти)азолил-2-амино]пиримидины 13, как правило, менее растворимы. Предполагается, что гуанидин реагирует с дикарбо-нильным соединением в его кетонной форме с образованием азометина, который претерпевает внутримолекулярное присоединение иминогруппы к карбонильной, отщепление второй молекулы воды завершает формирование пиримиди-нового цикла. Такой механизм согласуется с найденным экспериментально фак-

том уменьшения реакционной способности р-дикетонов в ряду СР3СОСН2СОСН3 ~ СН3СОСН2СОСН3 > РЬСОСН2СОСН3> РЬСОСН2СОРЬ. Так, бензоилацегон при длительном кипячении в указанных условиях дает только следы продукта реакции, с увеличением продолжительности нагревания возрастает осмоление реакционной смеси. Дибензоилметан в реакцию ввести не удалось. Подобное поведение дикетонов объясняется увеличением степени енолиза-ции в приведенном ряду.

Гетероциклизация гуанидинов 1а,б с {$-кетоэфирами протекает в аналогичных условиях. Продукты реакции имеют структуру 2-[бензокс(ти)азолил-2-амино]-4-оксопиримидинов 14, тогда как форма 4-гидроксипиримидина может быть исключена благодаря наличию в спектре ЯМР 'Н синглета олефинового протона (Я5 = Н) у атома С5 пиримидинового кольца в области 5.5-6.2 м.д. Выбор в пользу квази-о-хиноидной структуры сделан на основе расчета теплот образования и лит. данных по амид-амидной таутомерии пиримидин-4-онов. В ИК-спектре соединения 146 наблюдаются следующие полосы: 3200 см"1 (V N11); 2920 см"1 (V СН3); широкая полоса в интервале 1700-1640 см'1 (V С=0 + V С=С + <р МН). Характеристической полосы гидроксила не наблюдается. Механизм циклизации, по-видимому, аналогичен случаю дикетонов, за исключением того, что на конечной стадии отщепляется молекула спирта. Эфир бензоилуксусной кислоты вступает в данную реакцию, как и ацетоуксусный эфир, поскольку различие в степени их енолизации незначительно.

В синтезе гетероцикпов широко используются енаминоны, получаемые взаимодействием метиленактивных соединений с диметилацеталем ДМФА. В настоящей работе найдено, что енаминоны, легко получаемые из соответствующих ацетофенонов, гладко циклизуются с гетарилгуанидинами в присутствии уксусной кислоты с образованием неизвестных ранее 2-[бензокс(ти)азолил-2-амино]-4-арилпиримидинов 17,18.

Реакция, очевидно, начинается с отщепления легко уходящей диметиламино-группы, после чего следует внутримолекулярная конденсация.

Аг

- (СН3)2Ш

17 С* = О, Аг = РЬ; 18 (} = Б, Аг = 3-Ж>2РЬ

17,18

Помимо производных пиримидина, гуанвдиновый фрагмент может служить основой для построения имидазольного цикла. Для этого используются различные а-бифункциональные соединения: производные ацетиленовых и а-гапогенкарбоновых кислот, а-дикетонов, а-галогенкетонов. Исследовано взаимодействие гуанидинов 1а,б с рядом таких соединений. Наиболее эффективно протекает реакция с диметиловым эфиром ацетилен-дикарбоновой кислоты (ДМАД) с образованием имидазолонового цикла (метил-[2-(1,3 -бензокс(ти)азол-2-иламино)-5-оксо-1,5-дигидро-4Я-имидазол-4-илиден]

этаноат, 19). Первой стадией реакции является, по-видимому, транс-присоединение аминогруппы к активированной тройной связи. Строение образующегося интермедиата определяет дальнейшее протекание реакции за счет внутримолекулярного ацилирования пространственно сближенных имино- и сложно-эфирной групп и образования пятичленного цикла.

ОМе

1а,б

Ме02С-^-С02Ме

19ар = 0,б<5 = 8

Кипячение гуанидинов 1а,б в диоксане или ДМФА в присутствии поташа с эфиром монобромуксусной кислоты приводит к 2-[бензокс(ти) азолил-2-амино]-5Н-имидазол-4-онам 20. Реакция протекает через стадию алкилирования с

1СьЕ1

НеГ-Ы Н Н

ВгСН2С02Е1

1а,б

РЬСОСН^Вг

20,21 а(3 = 0, б<3 = 8

последующей циклизацией. Строение конечных продуктов в виде оксо-имвдазолов подтверждает синглет двух протонов метиленовой группы в области 8 4.3-4.5 мл. В аналогичных условиях протекает реакция 1 с фенацилбромидом. В пользу таутомерной формы Б образующегося 7У-(5-фенилимидазол-2-ил)-1,3-бензоксазол-2-амина 21 говорит наличие синглетного сигнала двух протонов при 5 7.06 м.д., могущего быть приписанным двум иминогруппам.

Таким образом, гетарилгуанидины могут служить исходными соединениями для синтеза различных дигетариламинов путем преобразования гуанидинового фрагмента в пиримидиновый или имидазольный цикл.

1.3. Продукты трехкомпонентной конденсации гетарил гуанидинов

Одним из современных направлений в органическом синтезе являются поликомпонентные конденсации. Применяемые в них исходные соединения содержат, как правило, не один, а два или более реакционных центра (бинуклеофилы, биэлектрофкпы, соединения со смешанными функциями). Поскольку гетарил-

гуанидины являются классическими бинуклеофилами, их использование в поликомпонентных конденсациях весьма перспективно.

1.3.1. Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с аминами и формальдегидом

На бензокс(ти)азолилгуанидины 1а,б и 4-метилхиназолил-2-гуанидины 23 распространена реакция аминометилирования, приводящая к гетарил-иминогексагидро-1,3,5-триазинам 22, 24. Процесс протекает гладко лишь с алифатическими аминами.

22 а-д 0=0, е-и 22 а,е Я'=РЬСН2СН2; б,ж Я'=РЬСН2; в,з Я1 = СН3ОСН2СН2; г,и Я1 = СН30(СН2)3; дЯ, = НОСН2СН2; 24 а Я2 = Н, Я1 = СН3ОСН2СН2; б Я2 = 8-Ме, Я1 = Р11СН2СН2; в Я2= 7-Ме, Я1 = РЬСН2; г Я2= 6-Е1, Я1 = СН3ОСН2СН2

1.3.2. Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с ортоэфирами и метиленактивными соединениями

Систематическое изучение трехкомпонентных конденсаций с участием гетарилгуанидинов, ортоэфиров и карбонилсодержащих метиленактивных соединений проводится на кафедре органической химии ВГУ в течение ряда лет. Установлено, что кипячение эквимольной смеси гуанидинов 1а,б с линейными р-дикетонами в избытке соотвествующего ортоэфира приводит к гетарилами-ноацилпиримидинам 29. Использование симметричных дикетонов (Я'=Я2: ацетил ацетона, дибензоилметана) приводит к единственному продукту циклизации, тогда как в случае несимметричного (Я'*Я2: бензоилацетона) реакционная смесь по данным ТСХ содержала оба возможных региоизомера с близкими значениями Яг, в сопоставимых количествах. Это объясняется равновероятным образованием как Ъ-, так и Е-изомеров интермедиата А2. Поскольку их енолизация невозможна, циклизация может протекать как по ацетильному, так и по бензоильному карбониту. С дикетонами циклического ряда для менее реакционноспособного бен-зоксазолилгуанидина промежуточные соединения 30 были выделены в индивидуальном виде, и их циклизация в тетрагидрохиназолоны 31 а,б осуществлялась путем нагревания в уксусной кислоте с ацетатом натрия.

29 a Alk = H, Q = О, R1 = R2 = СН3, б Alk = СН3, Q = О, R1 = R2 = CH3, в Alk = Н, Q = S, R1 = R2 = CH3; r Alk = H, Q = S, R1 = R2 = Ph; 30 a Alk = H, Q = O, R3 = CH3> б Alk = CH3, Q = O, R3 = CH3; 31 a Alk = H, Q = O, R3 = CH3, б Alk = CH3, Q = O, R3 = CH3, в Alk = H, Q = S, R3 = H, г Alk = H, Q = S, R3 = CH3

Наиболее вероятной представляется схема, согласно которой на первой стадии ортоэфир взаимодействует с дикетоном, образуя этоксиалки-лиденпроизводное AI, которое реагирует с гуанидином с отщеплением молекулы этанола и дает линейный интермедиат А2 (или 30 в случае димедона). Последний претерпевает внутримолекулярную конденсацию с образованием конечного продукта.

Реакция гуанидинов 1, ортоэфиров и ß-кетоэфиров приводит к карбэтокси-пиримидинам 34. Следует допустить равновероятное образование интермедиатов 32 и 33, причем внутримолекулярной циклизации подвергается соединение 33 со сближенными амино- и карбонильной (но не сложноэфирной) группами. Интермедиат 32А через таутомерную форму Б, допускающую свободное вращение вокруг С-С связи, может превращаться в 33, циклизация которого способствует смещению равновесия. Соединения 35, полученные при использовании кислоты Мельдрума не претерпевают внутримолекулярной циклизации или другого превращения диоксодиоксанового фрагмента.

Строение соединений 29 и 34, как и вероятная схема их образования, подтверждены также встречным синтезом из гуанидинов 1а,б и этоксиметиленаце-тил ацетона (этоксиметиленацетоуксусного эфира).

Взаимодействие в системе гуанидин - ортоэфир - ацетоацетанилид приводит к единственному продукту циклизации - пиримидинкарбоксамиду 41. Этот вывод сделан на основании отнесения пика протона NH-группы,

1а,б + AlkC(OEt)3

R-^-AoEt

bEtR K OE«R

32 А

34' OH R

3S..6 U .0 AI

34 a Alk = H, Q = 0, R = CH3, б Alk = CH3, Q = O, R= Ph, в Alk = H, Q = S, R = CH3; 35 a Alk = H, Q = О, б Alk = H, Q = S

la,6 + AIkC(OEt)3

»*©*« CH,

н .Alk

39 HN CH,

i>Q H2N o/X «А,«

40 41 - T

HjC HN.

1»,6 + AlkC(OEt)3 -

HN^-NH

T о

42a,6 N4NH

HN^-NH

40 Alk = H, Q = О, X = 2-MeO; 41 a Alk = H, Q = О, X = 2-MeO, б Alk = H, Q = O, X = 4-Me, в Alk = CH3> Q = О, X = 3-CF3, г Alk = CH3) Q = S, X = 2-Me; 42 a Alk = H, Q = О, б Alk=H, Q=S

соотвествующего амидиому типу (слабые поля, 5 от 9.77 (41г) до 11.83 (41а) м.д.). Ситуация с интермедиатами в данной реакции, по-видимому, аналогична предыдущему случаю.

Удалось выделить одно из промежуточных соединений (40, (} = О, X = 2-МеО), выпадающее в виде осадка при кипячении реакционной смеси. Его циклизация в 41а легко и с хорошим (80-85%) выходом осуществима при непродолжительном нагревании в среде уксусной кислоты с ацетатом натрия. В других случаях сразу выделялись пиримидины 41 б-г.

Неактивность амидного карбонила в данной реакции подтверждается также получением линейных производных барбитуровой кислоты 42, далее не цик-лизующихся.

В трехкомпонентную конденсацию с гетарилгуанидинами и ортоэфи-рами вводились также производные ацетоуксусного эфира, имеющие в 4-м положении тио(гет)арильный заместитель, или дитиокарбаминовый фрагмент (на примере производного Ы-бензилпиперазиндитиокарбаминовой кислоты), получаемые действием 4-хлорацетоуксусного эфира на соответствующие (гет)арилмеркаптаны или бензилпиперазиндитиокарбамат натрия. Нагреванием полученных веществ с гуанидинами 1а,б в среде ортоформиа-та (ортоацетата) получены зтил-2-[1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино]-4-[(гет)арилтиометилен]-5-пиримидин-карбоксилаты 43а-л, а также этил-2-[ 1,3 -бензокс(ти)азол-2-иламино]-4-[4-бензилпиперазиндитиокарбамино-метилен]-5-пиримидинкарбоксилаты 44.

43 а Q = О, Alk = Н, Ar = 4-MePh; б Q = S, Alk = Me, Ar = 4-MePh; в Q = S, Alk = Me, Ar = 4-ClPh; г Q = O, Alk = H, Het = Het'; д Q = S, Alk = H, Het = Het'; e Q = O, Alk = H, Het = Het2; ж Q = S, Alk = H, Het = Het2; з Q = O, Alk = Me, Het = HetJ; и Q = O, Alk = H, Het = Het4; к Q = O, Alk = H, Het = Het5; л Q = S, Alk = H, Het = Het5; 44,45 Alk = H; a Q = О, б Q = S

Синтез соединений 43 и 44 осуществлен также встречным путем: взаимодействием гуанидинов 1а,б, ортоформиата и 4-хлорацетоуксусного эфира получены этил-2-(1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино)-4-хлорметил-5-

пиримидинкарбоксилаты 45, содержащие подвижный атом хлора, претерпевающий нуклеофильное замещение при действии (гет)арилтиолов в присутствии триэтиламина, или дитиокарбамата натрия в среде ДМФА.

В результате распространения рассматриваемой трехкомпонентной конденсации на вышеперечисленные гетарилгуанидины установлено следующее. Метилкарбэтокситиазолилгуанидин 27 вступает во все вышеописанные превращения. Так, выделены и охарактеризованы соединения 49-53. 4-Метил- и 4-фенилхиназолил-2-гуанидины 23,28 гладко вступают в трехкомпонентную

конденсацию с ортоэфиром и производными циклогександиона-1,3, образуя соответствующие хиназолиламинотетрагидрохиназолиноны. При использовании ацетилацетона или ацетоуксусного эфира в результате конкурирующей бинарной циклизации образуется некоторое количество хиназолиламино-диметилпиримидина.

Не! = НеЛ 0 = в, А1к = Н, Я = 4-МеО; гНе1 = НеЛ2, А1к = Н, Я = 4-МеО; д Не1

= Het2, Alk = Me, R = H; e Het = Het3, R1 = Me, R2 = 6-Me, Alk = H, R = 4-F; ж Het = Het3, R1 = Ph, R2 = H, Alk = H, R = H

Трехкомпонентная конденсация всех перечисленных гетарилгуанидинов, ортоэфиров и ароилацетонитрилов протекает гладко и приводит к неизвестным ранее 2-гетариламино-5-циано-4-арилпиримидинам 59.

Таким образом, найденная новая трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов, ортоэфиров и метиленактивных карбонильных соединений может служить удобным инструментом синтеза новых, ранее неизвестных и труднодоступных гетероциклических структур.

1.3.3. Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с альдегидами и ß-дикарбонильными соединениями

Известны трехкомпонентные конденсации альдегидов, дикарбонильных соединений и некоторых N,0 и N - бинуклеофилов. В настоящей работе в качестве последних впервые использованы гетарилгуанидины. Найдено, что наиболее однозначно реакция протекает с циклическими дикетонами. Кипячение в диоксане эквимольной смеси гуанидина 1а,Ь, циклогександиона (димедона) и ароматического альдегида с выходом 40-70 % приводит к 2-[1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино]-4-арил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-5-хиназолинонам (бОа-в). Использование вместо альдегида циклопент(гекс)анона или изатина приводит к соответствующим спиро-конденсированным системам 61 и 62.

Взаимодействие в системе гуанидин - альдегид - ацетилацетон не приводит к желаемым ацетилдигидропиримидинам. Были выделены лишь продукты бинарной циклизации 13. Очевидно, это является следствием изменения порядка взаимодействия компонентов. Однако в случае бензоилацетона, с большим

i>Q HN бОа-в

UXT О

60 а Q = О, Rl = R2 = R3 = Н; б Q = О, R1 = R2 = СН3, R3 = 2-С1; в Q = S, R1 = R3 = Н, R2 = 4-F-Ph; 61 а Q = О, R1 = R2 = СН3, п = 0, b Q = S,

R1 = R2 = Н,n = 1;62 Q = S,R'=R2 = CH3

трудом вступающим в двухкомпонентную конденсацию, с хорошим выходом были выделены желаемые 2-(1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино)-6-метил-4-фенил-1,4-дигидро-5-бензоилпиримидины 64. Вероятная схема реакции включает на первой стадии взаимодействие бензоилацетона с альдегидом, что приводит к арилиденпроизводному Д1, затем происходит присоединение гетарилгуанадина по активированной двойной связи по типу реакции Михаэля (путь б). Образование азометина на этой стадии (путь а) маловероятно, поскольку интермедиа™ Д2 и ДЗ должны образовываться в близких количествах в силу невозможности енолизации соединения Д1. Тем не менее, единственным продуктом реакции являются бензоилпиримидины 64, тогда как изомерные продукты 64' не выделены.

64 а <} = О, Аг = РЬ, Ь <3 = 8, Аг = Р11

Енолизация интермедиата Д4 способствует преимущественной циклизации по пути в. По аналогичной схеме протекает, по-видимому, взаимодействие в системе гуанидин - альдегид - димедон.

Взаимодействие гуанидинов 1а,Ь, ацетоуксусного эфира и альдегида также не привело к продукту трехкомпонентной конденсации 65, был выделен продукт циклизации гуанидина ацетоуксусным эфиром 14. Однако, взаимодействие 1а,Ь с арилиденпроизводными ацетоуксусного эфира позволило гладко и с хорошим выходом получить этил 2-(1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино)-б-метил-4-арил-1,4-дигидро-5-пиримидинкарбоксилаты 65а,б. Следует предположить таким образом, что первой стадией трехкомпонентной конденсации в системе гуанидин -альдегид - дикарбонильный компонент также является образование промежу-

ньг*е1

РЬ

точного соединения по типу реакции Кневенагеля. При переходе к ацетоацета-нилидам, содержащим значительно более реакционноспособную карбонильную по сравнению с амидной, группу, реакция прошла в желаемом направлении с образованием М5-арил-2-(1,3-бензокс(та)азол-2-иламино)-6-метил-4-арил-1,4-дигидро-5-пиримидинкарбоксамидов 66.

65-67 а С? = О, б 0 = Б; 65 а Аг = РИ, б Аг = 4-МеРЬ; 66 а Я = 4-РЬ-О, 6Я=Н; 67 а,б Аг = РЬ

Использование в качестве дикарбонильной компоненты 2,4-дигидроксихинолина, существующего преимущественно в диоксоформе, позволило синтезировать 2-(1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино)-4-арил-1,4-дигидро-пиримидо[5,6-с]хинолин-5( 1//)-оны 67а,б.

При распространении рассматриваемой конденсации на другие гетарил-гуанидины установлено, что 4-метал-5-карбэтокситиазолш1-2-гуанидин 27 также вступает в реакции трехкомпонентной конденсации с альдегидами и циклогек-сандионами или ацетоацетанилидами. В случае 4-метилхиназолил-2-гуанидина метальная группа в 4-м положении проявляет существенную метиленовую активность и вступает в конденсацию с альдегидами. Эта существенно осложняло как проведение синтеза, так и разделение продуктов.

Таким образом, найденная новая трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов, альдегидов и метиленактивных карбонильных соединений может быть использована в синтезе новых дигетариламинов.

2. Гетероциклические системы на основе амндинов и алкнлгуанидинов

2.1. Продукты взаимодействия ямидинов и алкилгуанидинов с арил(алкил)иденпроизводными малонового и циануксусного эфиров, эток-симетиленпроизводными ацетилацетона, ацетоуксусного и малонового эфиров

Как показано в разделе 1.3.3, трехкомпонентные конденсации с участием гетарилгуанидинов, альдегидов и р-дикарбонильных соединений протекают че-

рез образование арилиден-интермедиатов, непосредственное применение которых позволяет провести подобный синтез в двухкомпонентном варианте.

В настоящей работе проведено дальнейшее исследование реакций этого типа. Использование арилиден- и апкилиденпроизводных малонового и циан-уксусного эфиров для построения ди- и тетрагидропиримидинового цикла изучено на Ы-карбоксамидинах (70). Их взаимодействие с арил(алкил)иден-малонатами с выходами 60-70% приводит к образованию 4-К-5-карбэтокси-6-оксо-2-гетерил-1,4,5,5-тепрагвдропиримидинов 71а-д.

70 X = СН2 (а), О (б), NEt (в); 71 Y = C02Et; X = СН2 (а), О (б,г,д), NEt (в);

R = Ph (а,г), 2-фурил (б), ¡-Рг (в,д); 72 Y = CN; а X = СН2,б X = О

Первой стадией, по-видимому, является нуклеофильное присоединение аминогруппы к активированной двойной связи по типу реакции Михаэля с последующим внутримолекулярным ацилированием и циклизацией. В случае или-денциануксусного эфира возникает вопрос хемоселективности процесса, поскольку в реакцию с нуклеофилом способна вступать как сложноэфирная, так и нитрильная группы. Анализ ЯМР 'Н спектров позволяет приписать продуктам структуру 6-оксо-5-циано-4-фенил-2-пиперидин(морфолин)-1-ил-3,4,5,6-тетра-гидропиримидинов (72), поскольку отсутствуют характерные сигналы этоксиль-ной группы. Квантово-химические расчеты производных циануксусного эфира показывают, что на атоме углерода сложноэфирной группы положительный заряд существенно превышает таковой нитрильного атома углерода. Это, по-видимому, является причиной хемоселективности реакции. Аналогичным образом циклогексилиденциануксусный эфир при взаимодействии с амидино-1-пиперидином (-морфолином) в мягких условиях с высоким выходом образует 4-оксо-2-пиперидин(морфолин)-1-ил-5-циано-1,3-диазаспиро[5.5]ундец-2-ены.

Попытка распространить трехкомпонентную конденсацию с ортоэфирами и дикарбонильными соединениями линейного строения (ацетилацетон, ацетоук-сусный эфир) на алкилгуанидины и N-карбоксамидины оказалась неуспешной. Выделены лишь продукты двухкомпонентной циклизации. Отличие от гетарил-гуанидинов может быть объяснено значительно большей реакционной способностью алкилгуанидинов и карбоксамидинов в качестве нуклеофилов, поскольку последние не содержат акцепторного гетарильного фрагмента. Это приводит к

изменению в порядке протекания реакций, преобладающей становится реакция бинарной циклизации. Получение желаемых продуктов оказалось возможным с использованием этоксиметиленпроизводных ацетилацетона и ацетоуксусного эфира.

70 а-в

ДА'

Х)Е1

РЬСНЛ Г(Л

рьсн^тЛЛсн, н

76,78

75,77а,б

75,77 X = СН2 (а), О (б), (в); Я = Ме (75,76), (Ж (77,78)

Первой стадией является нуклеофильное замещение этокси-группы на иминогруппу гуанидинового (амидинового) фрагмента. Затем происходит образование азометиновой связи по карбонильной группе с замыканием пиримиди-нового цикла. Сложноэфирная группа ацетоуксусного эфира сохраняется в конечном продукте. Таким путем получены 2-(пиперидинил-, пиперазинил-, мор-фолил-)-4-метил-5-ацетил- и 5-карбэтоксипиримидины 75а-в, 77а-в, 2-бензиламино-4-метил-5-ацетилпиримидин 76, 2-бензиламино-4-метил-5-карбэтоксипиримидин 78. Взаимодействие этоксиметиленмалонового эфира с амидинами 70, в отличие от гетарилгуанидинов 1, не офаничивается

ЕЮ

У?

.Схо.

,Е1

70 а-в

- ЕЮН

оХХ'

,Е1

- ЕЮН ^"С^"0 Н

:о2Е1

79 а-в

79 X = СН2 (а), О (б), ЫЙ (в);

замещением этоксигруппы, а сопровождается внутримолекулярным ацилирова-нием с образованием этил-4-оксо-2-(пиперидинил-, пиперазинил-, морфолил-)-1,4-дигидро-5-пиримидинкарбоксилатов 79. Различие в поведении гуанидинов 1 и амидинов 70 может быть объяснено большей реакционной способностью последних.

Наконец, трехкомпонентная конденсация с участием амидинов 70, ортоэфи-ров и циклических дикетонов протекает ожидаемым путем с образованием тет-рагидрооксохиназолинов 80.

+ А1кС(ОЕ1)з —НЮ2С-ОЧ^С

ЕЮ.

Аг

70г

И=< ) 80а,б ( Аг

80 а Аг = 2-фурил, А1к = Н; б Аг = 4-С1РИ, А1к = Ме

2.2. Продукты взаимодействия амидинов с арилмалеинимидами

Арилмалеинимиды, как активные и легкодоступные биэлектрофилы, широко используются в органическом синтезе. Взаимодействие с амидинами 70 протекает с рециклизацией, методом РСА установлено, что из двух возможных типов структур: производных оксоимидазола 81 и оксопиримидина 81' образуются исключительно 2-(5-оксо-2-гетерил-4,5-дигидро-1Я-имидазол-4-ил)-Л^-фенилацетамиды 81, существующие в таутомерной форме А.

70,81 X = СН2 (а), О (б,в); 81 R = Н (а), 4-ЕЮ (б), 2-С1 (в)

* Автор благодарит д.х.н. С.Е. Нефедова (ИОНХ РАН) за помощь при проведении РСА.

3. Гетероциклические системы на основе аминоазолов

Усилившийся в последнее время интерес к синтетической химии аминоазолов, в частности, 2-аминобензимидазола и 3-амино-1,2,4-триазола объясняется широкими возможностями, которые предоставляют указанные вещества в синтезе азагетероциклов. Будучи активными 1Ч,>Г-бинуклеофилами, аминоазолы способны вступать в реакции двух- и трехкомпонентной конденсации с электрофилами различной природы.

3.1. Вопросы строения и реакционной способности аминоазолов

Строение 3-амино-1,2,4-триазола, его возможные таутомерные превращения подробно исследовались в ряде работ с использованием квантово-химических, спектральных и пр. методов. Как показало рентгено-структурное исследование, молекула имеет структуру 3-амино-2Н-1,2,4-триазола (82). Поскольку аминоазолы являются несимметричными бинуклеофилами, возникает вопрос регионаправленности их реакции с электрофилами, определяемой соотношением активности аминогруппы и эндо-атома азота. Полуэмпирически (AMI, HyperChem, V. 7.0) и методом функционала плотности DFT (B3LYP/6-

31G**, Gaussian-98) рассчитаны заряды и электронная плотность на граничных орбиталях реакционных центров аминоазолов:

Величины зарздов на реакционных центрах (AMI / B3LYP)

-0.198/-0.486 ___«,„-,„„

^---0 292 / -0 782

Н * -0.280/-0.825 /

гу ^— Ось*

" н X. -0.244 / -0.728

Электронная плотность на ВЗМО (AMI)

0.2100

N Н\о0060

Результаты расчетов показывают, что в молекулах аминотриазола и амино-бензимидазола отрицательный заряд на атоме азота аминогруппы превосходит таковой для эндо-атома азота в цикле, причем для аминотриазола эта разница существенна, а в случае аминобензимидазола - невелика. Структура ВЗМО также характеризуется большей электронной плотностью на аминогруппах. Это позволяет предположить большую реакционную способность экзо-атомов азота как в случае орбитального, так и зарядового контроля.

3.2. Продукты взаимодействия аминоазолов с арил(алкил)иден~ и эток-симетиленпроизводными малондинитрила, малонового и циануксусного

эфиров.

В настоящей работе изучены реакции аминоазолов с арилиден-, алкилиден-и этоксиметилснпроизводными малондинитрила, малонового и циануксусного эфиров. Найдено, что взаимодействие 3-амино-1,2,4-триазола (82) с илиденма-лоновыми эфироми приводит к 5-оксо-6-карбэтокси-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинам 85. Вероятная схема реакции включает на первой стадии присоединение эндо-апгома азота аминотриазола к активированной двойной связи. Опцепление молекулы этанола от интермедиата ведет к конечному продукту.

85 а Я = РЬ, б Я = 2-фурил, в Я = изопропил

Взаимодействие илидеималоиовых эфиров с 2-аминобензимидазолом приводит к 2-оксо-3-карбэтокси-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5] имидазо[1,2-а]-пиримидииам 87.

Найденная регионаправленность реакции согласуется с литературными данными. Полученные результаты проанализированы с помощью квантово-химических расчетов. Наибольший положительный заряд сосредоточен на атоме углерода карбонильной группы (бензилиденмалоновый и -циануксусный эфи-ры). В структуре же НСМО максимальный вклад дает Э-атом при двойной связи, вклад карбонильного атома минимален. Ориентация наиболее отрицательно заряженной аминогруппы аминоазолов по карбонильному углероду в случае зарядового контроля реакции должна способствовать образованию структур 85, 87, а также 88 (5-оксо-6-циано-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин) и 89 (2-оксо-3-циано-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]ими-дазо[1,2-а]пиримидин). Как и в случае карбоксамидинов, нитрильная группа не затрагивается.

Как показано выше, реакция Ы-нуклеофилов с этоксиметилен-производными начинается с замещения этокси-группы. Изучено взаимодействие 3-амино-1,2,4-триазола и его 5-метил-, 5-тиоалкил- и 5-трифторметил-

производных с этоксиметиленмалондинитрилом. Кипячение незамещенного аминотриазола или его метального гомолога в этаноле в течение 10-15 мин с выходом 52-58 % приводит к соответствующим 7-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонитрилам (90а,б). Акцепторная трифторметильная группировка существенно затрудняет процесс, и для получения соединения (90в) требуется кипячение в н-бутаноле в течение 10-12 ч. Реакционная способность 5-тиоалкиламинотриазолов занимает промежуточное положение. Выбор структуры конечного продукта (90 или 90') на основании данных спектроскопии ЯМР Н затруднителен.

Однако, поскольку квантово-химические расчеты, как полуэмпирические, так и ОГГ единодушно предсказывают большее значение отрицательного заряда на экзо-атоме азота, можно предположить, что предпочтительный путь реакции - Ь.

Взаимодействие этоксиметиленциануксусного эфира с аминотриазолом протекает не столь однозначно. Как и в предыдущем случае, циклизация протекает с участием нитрильной группы, не затрагивая сложноэфирную. Продукт реакции по данным спектра ЯМР 'Н идентифицирован как смесь региомеров: этил-5-имино-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилата (91) и этил-7-имино-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-д]пиримидин-6-карбоксилата (92). В спектре отсутствует сигнал аминогруппы, вследствие чего преобладающей таутомерией формой представляется иминная. На основании интегральной интенсивности расщепленных сигналов соотношение количеств региомеров 91:92 можно оценить как 80:20. Результаты квантово-химических расчетов дают осно-

вание полагать, что в данной рекции орбитальный и зарядовый контроль действуют противоположно.

Взаимодействие аминотриазолов с арилиденмалононитрилами протекает при кипячении в этаноле в условиях основного катализа. Продукты реакции имеют структуру 5-амино-2-11-7-арш1-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-я]пирими-дин-6-карбонитрила 93.

Дг

АЛш, + —

лСС

Аг

93а-г

..н

N1^

"Аг

93' Н

93'" н

н2

N Аг

Аг = РЬ (93а,в), 4-г-РгС6Н4 (936), З-Ру (93г); Я = Н (93а,б,г), СН38 (93в)

Помимо сигналов протонов аминогруппы и ароматического кольца, в спектрах наблюдаются: дублеты протонов при С5 и N4 пиримидинового цикла, 5 = 5.2-5.5 и 8.6-8.8 м.д., соответственно, У ~ 2.5 Гц. Как показали квантово-химические расчеты, атом водорода, связанный с эндо-атомом азота, легче подвергается отрыву в виде протона, поэтому наиболее вероятная схема реакции включает присоединение по Михаэлю эндо-атома к активированной двойной связи, после чего следует внутримолекулярная циклизация.

Реагируя в аналогичных условиях, аминобензимидазол дает 2-амино-4-фенил-1,4-дигидропиримидо[ 1,2-а]бензимидазол-3-карбонитрил 94.

(ХН*й4м

Н СЫ

РЬ ы

3.3. Продукты взаимодействия аминоазолов с этоксиметиленпроизводными ацетилацстона и ацетоуксусного эфира.

При попытке ввести в трехкомпонентную конденсацию с ортоэфирами и линейными дикарбонильными соединениями (ацетилацетон, ацетоуксусный эфир) аминобензимидазол или 3-амино-1,2,4-триазол были выделены как продукты их бинарной циклизации, так и этоксиалкилиденпроизводные. Желаемые продукты: 1-(2-Я'-7-метил[1Д,4] триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)этаноны 95а-в, этил 2-Я1-7-метил[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксклаты 95г-е, 1-(4-метилпиримидо[1,2-а]бензимидазол-3-ил)этанон 96а и этил 4-метилпири-

мидо[1,2-а] бензимидазол-3-карбоксилат 966 были получены, как и в случае амидинов, с использованием этоксиметиленпроизводных дикарбонильных компонентов.

Поскольку взаимодействие 1М-нуклеофилов с этоксиметиленовыми производными начинается с замещения легкоподвижной этоксигруппы, можно предположить, что первым вступит в реакцию наиболее нуклеофильный экзо-атом азота. Структура соединения 95и подтверждена методом РСА.

3.4. Продукты взаимодействия аминоазолов с арилмалеинимидами

Реакция с арилмалеинимидами распространена на 2-аминобензимидазол и 3-амино-1,2,4-триазол. Структурное и химическое сходство аминоазолов 82,86 с карбоксамидинами 70 дает основание полагать, что рециклизация пирролдионо-вого фрагмента будет протекать сходным путем. Поскольку в спектрах ЯМР *Н продуктов реакции с аминотриазолом отсутствует взаимное расщепление сигналов протонов метановой и иминной групп, последним приписана структура 2-(5-оксо-5,6-дигидро-4#-имидазо[1,2-6][1,2,4]триазол-6-ил)-ЛГ-фенилацетамидов (97). Аналогично, взаимодействие арилмалеинимидов с аминобензимидазолом приводит к 2-(2-оксо-2,3-дигидро-1#-имидазо[1,2-а]бензимидазол-3-ил)-ЛГ-фенилацетамидам (98).

95 а-и

96 а,б

Я = Ме (95а-врк^, 96а), (Ж (95г-е, 966); Я1 = Н (95а,г), Ме (95б,д), СРЭ (95в,е), СН38 (95ж), РЬСНгв (95з), С2Н58 (95и)

" Н "

98а-г

97,98 Я = Н (а); 4-Ме (б); 4-ЕЮ (в); 4-Р (г)

Результаты квантово-химических расчетов молекулы Ы-фенил-малеинимида показывают, что наибольший положительный заряд сосредоточен на атомах углерода карбонильных групп. В то же время максимальный вклад в НСМО дают атомы углерода при двойной связи. Можно предположить, что взаимная ориентация карбонильного углерода и отрицательно заряженного атома азота аминогруппы аминоазолов приводит к присоединению к двойной связи эн-до-атома азота.

3.5. Продукты трехкомпоненгной конденсации аминоазолов

Реакция трехкомпонентной конденсации с участием арилальдегидов и ди-карбонильных соединений, изученная на гетарилгуанидинах, успешно перенесена на аминобензимидазол. Найдено, что кипячение в спирте или уксусной кислоте эквимолярной смеси аминобензимидазола, арилапьдегида и ацетоуксусно-го эфира (или его аналогов) приводит к

99 Alk = Ме, R1 = 3-С1 (а); Ar = Ph, R1 = 4-МеО (б); Alk = w-Pr, R1 = 4-/-Рг (в);

100 R1 = 4-Me, R2 = 4-F (a); R1 = 2,5-ди-МеО, R2 = H (6); R1 = 4-MeO, R2 = 2-Me (в); 101 R1 = 3-Br, R3 = R4 = H (a); R1 = 3-EtO, 4-OH, R3 = R4 = CH3 (6); R1 = 4-MeO, R3 = H, R4 = Ph (в)

1,4-дигидробензо[4,5]имидачо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилатам (99). Заменой эфира на ацетоацетанилиды (ацетоацетамиды) получены 1,4-дигидро-бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксамиды (100). При кипячении смеси азола с альдегидом и 1,3-циклогександионом (димедоном) получен гексагидро-

бензо[4,5]имидазо[2,1-Ь]хиназолинон (101). (Последняя реакция описана также в работе С.М.Десенко).

Наиболее вероятный механизм вышеперечисленных реакций включает на первой стадии образование продукта конденсации альдегида с дикарбонильным соединением. Для ацето(бензоил)уксусного эфира это подтверждено встречным синтезом в две стадии: синтез по Кневенагелю арилиденпроизводного, которое без выделения вводилось в гетероциклизацию с аминобензимидазолом.

Наконец, взаимодействие аминобензимидазола с димедоном или его аналогами и ортоформиатом привело к получению соединений, которым приписана структура тетрагидробензо[4,5]имидазо-[2,1-Ь]хиназолинона (105а,б).

Попытка распространить последнююю реакцию на 3-амино-1,2,4-триазол окончилась неудачей. Протекание параллельных реакций приводило к образованию многокомпонентной трудноразделимой смеси. Успешное проведение синтеза стало возможным после замены ортоэфира на диметилацеталь ДМФА. Реакция идет, по-видимому, через образование енаминона (106). Взаимодействие аминотриазола с последним, сопровождающееся отрывом диметиламиногруппы, приводит к образованию интермедиата, который претерпевает внутримолекулярную конденсацию, давая конечный продукт 8,8-11Д-8,9-дигидро [1,2,4]триазоло[1,5-а]хиназолин-6(7#)-он (107).

107 а Я = Ме, Я1 = Н; б Я = Я1 = Ме; в Я = Я1 = Н

Трехкомпонентные конденсации аминотриазола с альдегидами и а) ацетоуксус-ным эфиром, б) димедоном, в) ацетоацетанилидами описаны в литературе. В настоящей работе изучена подобная реакция с линейными р-дикетонами: ацетил- и бензоилацетоном. Строение полученных (5-мепгил-7-арил-4,7-дигидро[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил(фенил)кетонов 109а,б доказано методом ЯМР *Н и встречным синтезом в две стадии: получением арилиденпроизводного дикетона по Кневенагелю (без выделения) с последующей конденсацией.

Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с первичными аминами и формальдегидом также успешно перенесена на аминобензимидазол и его >1-арил(алкил)производные. Исследовано влияние природы заместителей

110 a R' = Н, R2 = PhCH2; б R1 = Ph, R2 = Ph(CH2)2; в R1 = R2 = PhCH2

на быстроту протекания реакции и выход продукта. Наиболее гладко протекает реакция дня R1 = Ph(CH2)n, п = 1,2. В случае незамещенного аминобензимидазо-ла (R1 = Н) наблюдалось образование побочных продуктов за счет сшивки по атому азота N1 триазинового цикла с аналогичной молекулой или исходным амином через метиленовое звено.

Таким образом, трехкомпонентные конденсации на основе аминоазолов являются удобным инструментом для синтеза конденсированных гетероциклов.

4. Гетероциклические системы на основе аиилбигуаиидов

Арилбигуаниды (111) - легкодоступные соединения, получаемые взаимодействием ароматических аминов с дициандиамидом. Они представляют собой полинуклеофилы, циклизация которых, в зависимости от используемого реаген-

та, возможна как по «бигуанидному» фрагменту (N2-N4), так и по «гуанидино-вому» фрагменту (N4-N5).

4.1. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арил-бигуанидов по фрагменту N2-N4

В настоящей работе использовался способ формирования триазинового цикла путем циклизации арилбигуанидов метиловым (этиловым) эфиром моно-хлоруксусной кислоты.

Vy*4 с^У31MB ^iT'

NH NH Jo н N-X

111 »-л 112 а-л NH2

111, 112 Ar = R-Ph; R: a H; б 4-Me; в 2-Me; г 2,3-диМе; д 4-Cl; e 4-F; ж 2-Me, 3-Cl; з 4-MeO; и 4-ЕЮ; к Ar = Р-нафтил; л ArN = тетрагидрохинолил (11X)

Образующиеся при этом 2-амино-4-ариламино-6-хлормстил-1,3,5-триазины (112а-л) содержат активный атом хлора, легко подвергающийся нуклеофиль-ному замещению. Изучены реакции 112 с N-нуклеофилами - вторичными алифатическими и алициклическими аминами, N-замещенными пиперазинами, фталимидом. С наиболее активными (морфолин, пиперидин)

^ y V^

ИЗ

N^N Alk

nh2

Alk2NH

nyn W J

nh2

115a-c

H о

_O. N^No^'

NH,

/—\ _ HN JC H

112 ^t Ar-NYV>n

N^N Ч^Х r2

113 Ar = 4-MeOPh, Alk1 = Me, Alk2 = циклогексил; 114 Ar = 2-Me,3-ClPh; 115 a Ar = 4-MeOPh, R1 = Me, б ArN = ТГХ, R1 = фуроил, в Ar = Ph, R1 = PhCH2, г Ar = 2-Me,3-ClPh, R'=Ph, д Ar = 3,4-(0CH2CH20)Ph, R1 = Ph2CH; e Ar = 3-MeOPh, R1 = 2-Py; 116 Ar = 4-MeOPh; 117 a Ar = 4-MeOPh, X = O, R2 = H, б Ar = Ph, X = CH2, R2 = H, в Ar = 4-EtOPh, X = (CH2)2, R2 = H, г Ar = 2,3-диМеР11, X = CH2, R2=4-CONH2, д Ar = 4-ClPh, X = CH2, R2=3-COzEt

реакция протекает уже на холоду. С пиперазинами - при умеренном нагревании (60-70 °С) в течение 1-2 ч, с фталимидом (в виде К- или Na- соли) при 80-90 °С в течение 5-6 часов.

Исходя из хлорметилтриазинов 112 с различными заместителями в бензольном кольце и N-алкил-, арил-, гетарилпиперазинов наработана химическая библиотека в количестве более 500 соединений вида 115.

Исследованы также реакции 112 с S- и О-нуклеофилами. Использовались дитиокарбаматы щелочных металлов - производные алифатических или алицик-лических аминов, морфолина, пиперазина; гетарилмеркаптаны HetSH, Het=Het'-Het10, меркаптоэтанол.

118 a Ar = 4-MeOPh, X = СН2, б Аг = 4-MePh, X = О, в Ar = 4-MeOPh, X = NCH3, г Ar = 2-Me,3-ClPh, X =NPh; 119 Ar = Ph, Alk, = Alk2= Et; 120 a Ar = 4-EtOPh, Het = Het1, б Ar = р-нафтил, Het = Het2, в Ar = 2,3-диМеРЬ, Het = Het3; r Ar = 4-ClPh, Het=Het4, д ArN = ТГХ, Het = Het5, e Ar = 4-MeOPh, Het = Het6, ж Ar = 2-Me,3-ClPh, Het = Het7, з Ar = 4-FPh, Het = Het8, и Ar = 4-EtOPh, Het = Het9, к Ar = Ph, Het = Het10; 121 Ar = 4-FPh; 122 Ar = 4-FPh, R = тиенил Продуктами реакции являются соответствующие эфиры дитиокарбаминовых кислот 118, 119, гетарилмеркаптометилентриазины 120, триазинометален-меркаптоэтанол 121. Ацилирование последнего хлорангидридами ароматических и алифатических кислот гладко протекает в диметилацетамиде без акцептора и приводит к соотвествующим сложным эфирам 122.

Сохраняющаяся в продуктах алкилирования метиленовая группа, соседствующая с электроноакцепторным трназиновым циклом, обладает значительной метиленовой активностью Это обстоятельство использовано для замыкания нового цикла путем конденсации с альдегидной или кетонной группой, находящихся в благоприятном расположении. Проводилось алкилирование посредством 112 гидроксилсодержащих аренов, имеющих в орото-положении карбонильную группу: салицилового альдегида и ¿нгидроксиацетофенона. При кипячении реагентов в диоксане в присутствии поташа в течение 4-6 ч были выделены только продукты алкилирования 125,

112 а X = Н, б X = 4-Ме, в X = 2,4-диМе, г X = 4-МеО; 125 а X = Н, R = Н, б X = 4-МеО, R = Me; 126 а X = 4-Ме, R = Me; б X = 2,4-диМе, R = Н

тогда как при проведении реакции в безводном диметилацетамиде образующиеся вначале соединения 125 уже через 20-30 мин претерпевали внутримолекулярную циклизацию с образованием неизвестных ранее 2-амино-4-ариламино-6-бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазинов 126.

4.2. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту N4-N5

В литературе содержатся лишь отрывочные сведения по циклизации арилбигуанидов дикарбонильными соединениями. В настоящей работе исследованы реакции гетероциклизации арилбигуанидов 111, содержащих различные заместители в ароматическом кольце, с ß-дикетонами (R',RZ = Me; R; = Me, R2 = CF3; R1 = CF3, R2 = тиофен-2-ил) и ß-кетоэфирами, замещенными во 2 и/или 4-м положениях. Установлено, что реакция бигуанидов с ß-дикетонами в кипящем метаноле протекает селективно по концевому амидиновому фрашенту N4-N5 и приводит к образованию ТЧ-(пиримидин-2-ил)-]Ч'-арилгуанидинов (130 а-д).

130 а Х=Н, R1 = R2 = Me; б X=4-EtO, R' = Me, R2 = CF3; в X = 4-PhO, R' = Me, R2 = CF3; г X = 4-MeO, R1 = CF3, R2 = тиофен-2-ил; д X = 3-CF3, R1 = R2 = Me

Бензоилацетон в указанных условиях с бигуанидами не взаимодействует, а в более жестких - многочасовое кипячение в бутаноле - дает трудноразделимую смесь неидентифицированных продуктов. Дибензоилметан в данную реакцию ввести не удалось. Уменьшение реакционной способности р-дикетонов в ряду СР3СОСН2СОСН3 г СН3СОСН2СОСН3 > РЬСОСН2СОСН3 > РИСОСН2СОРЬ в реакции с арилбигуанидами, как и в случае гетарилгуанидинов, связано с увеличением содержания енольной формы.

Строение соединения 130а подтверждено встречным синтезом: присоединением анилина к 2-цианамино-4,6-диметилпиримидину в солянокислой среде.

Взаимодействие Ы,Ы'-дизамещенных гуанидинов 130 с электрофильными реагентами: бензоилхлоридом, тозилхлоридом и 3,4-дихлорфенилизоцианатом идет по свободной, обладающей наибольшей нуклеофильностью, иминогруппе гуанидинового фрагмента. Взаимодействие 130 с биэлектрофилами (малеиновый ангидрид, ДМАД) также протекает достаточно легко. Однако путь реакции и структура конечного продукта представляются далеко не однозначными. Априори можно предположить лишь, что атом азота, связанный с пиримидино-вым ядром, наименее нуклеофилен и не будет участвовать в построении нового гетероцикла. Для установления структуры соединений использованы методы двумерной спектроскопии.

Взаимодействие арилбигу анидов с р-кетоэфирами протекает в метаноле уже при комнатной температуре и приводит к N-(1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил-М'-арилгуанидинам (138а-о). Взаимодействием 4-хлорацетоуксусного эфира

138 Я1 = Ме, Я2 = Н, X = Н (а); Я1 = Рг, И2 = Н, X = З-Ме (б); Я1 = РЬ, Я2 = Н, X = 4-ЕЮ (в); Я1 = СН3ОСН2, Я2 = Н, X = 4-МеО (г); Я1 = СН3ОСОСН2, Я2 = Н, X = 2-МеО (д); Я1 = Я2 = Ме, X = 4-МеО (е); Я' + Я2 = (СН2)4, X = З-Ме (ж); Я1 + Я2 = (СН2)3, X = 4-МеО (з); Я1 = Ме, Я2 = РЬСН2, X = (2-Ме, 3-С1) (и); Я1 = Ме, Я2 = (СН2)2С02Е^ Х=4-ЕЮ (к); Я1 = 4-С1СбН48СП2, Я2 = Н, Х=4-РЬО (л); Я^Нй'ЗСНг, Я2=Н, Х=Н (м); Я1 = Не^СН,, Я2 = Н, X = 3-С1 (н); Я1 = Не^СН,, Я2 = Н, Х=4-ЕЮ (о); Я1 = Не^БСНг, Я2 = Н, X = 4-Р (п)

с арил- и гетерилмеркаптанами (Нй'вН - Не^Н), получены соответствующие производные, которые были также успешно введены в реакцию гетероциклиза-ции с арилбигу анидами с образованием соединений 138 л-п. Наконец, при длительном (20-25 ч) кипячении М-( 1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил->Г-

ЮС. НАЦИОНАЛЬНАЯ } БИБЛИОТЕКА | СПеп»вург }

(ЯМЮ 4

, ;•»

арилгуанидинов 138 с арилальдегидами в ДМФА удалось замкнуть еще один, аннелированный к пиримидиновому триазиновый цикл

140 а X = 4-Ме, Y = 4-С1, б X = 4-Ме, Y = Н, в X = 2,3-диМе, Y = 4-Et

с образованием новой гетероциклической системы - 2-анилино-8-метил-4-фенил-1,4-дигидро-6Я-пиримидо[1,2-а][1,3,5}фиазин-6-она 140. В спектре НМВС наблюдаются кросс-пики между протоном метанового углеродного атома 6 в триа-зиновом цикле и карбонильным углеродом 1 в пиримидиновом ядре.

5. Направления практического использования полученных соединений

5.1. Влияние некоторых добавок на процесс химического никелирования

Проведено сравнительное исследование соединений типа 121 [2-(4-амино-6-ариламино-1,3,5-триазин-2-ил)метшггаоэтанол], на каталитическую активность Ni-P сплавов, сформированных в их присутствии, в реакции анодного окисления гипофосф ит-иона. Установлено, что все рассмотренные вещества способствуют росту содержания фосфора в покрытии по сравнению с полученным в растворе без добавки. Повышается скорость окисления на покрытии, сформированном в их присутствии. Таким образом, исследованные соединения могут быть поставлены в ряд органических добавок для формировании Ni,P-cплавов с заданными каталитическими свойствами.

5.2. Результаты виртуального скрининга in silico

В настоящей работе виртуальному скринингу in silico подвергнуты 1919 синтезированных веществ. (Прогноз спектра биологической активности был любезно выполнен проф. В.В. Поройковым, за что автор выражает ему искреннюю признательность). Из -1000 видов биологической активности, прогнозируемых в настоящее время программой PASS, 130 предсказаны с вероятностью, превосходящей 70%; 299 - с вероятностью, превосходящей 50%. Наиболее вероятные «полезные» виды активности: ноотропное (предсказано для 536 веществ с вероятностью, превосходящей 50%); антагонист лейкотриенов (434 вещества); ингибитор мембранной проницаемости (433 вещества); агонист имидазолиновых рецепторов (380 веществ); противоязвенное (316 веществ).

5.3. Результаты испытаний биологической активности

Кардиопротекторную активность 3-хлорбензоилбензтиазолилгуанидина определяли на кафедре аналитической и медицинской биохимии и микробиологии ВГУ. В качестве объекта исследования использовали самцов белых лабораторных крыс. Инфаркт миокарда моделировали путем подкожного введения

0.1.% раствора адреналина При введении исследуемого вещества в сыворотке крови крыс происходило снижение активности аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и МБ-изофермента креатинкиназы (КК-МБ), являющихся показателями развития цитолитического синдрома, что может быть свидетельством его карди-опротекторных свойств. Кроме того, введение соединения животным с инфарктом миокарда снижало степень окислительного стресса в крови и ткани сердечной мышцы, на что указывают результаты определения биохемилюминесценции, диеновых коньюгатов и активности катал азы.

ВЫВОДЫ

1. Проведено комплексное исследование по разработке методов направленного синтеза новых линейно связанных и конденсированных (поли)гете-роциклических систем на основе органических производных гуанидина: бен-зокс(ти)азол-2-илгуанидинов, 4-метил(фенил)хиназол-2-илгуанидинов, 4-метил-5-карбэтокситиазолил-2-гуанидина, Тч[-карбоксамидинов, 3-амино-1,2,4-триазола и его производных, 2-аминобензимидазола, арилбигуанидов.

2. Разработаны новые препаративные методы синтеза:

- неизвестных ранее дигетар ил аминов на основе классических и вновь предложенных реакций гетероциклизации с участием бензокс(ти)азол-2-илгуанидинов, 4-метил-5-карбэтокси-тиазолил-2-гуанидина;

- М-арил-№-пиримидш-2-ил-(№'-ацил)гуанидинов на основе гетероциклизации арилбигуанидов дикарбонильными соединениями;

- 2-анилино-8-метил-4-фенил-1,4-дигидро-6Я-пиримидо[1Д-а][1,3,5]триазин-6-онов - циклизацией 1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил-Ы'-арилгуанидинов с арилальдегидами;

2-амино-4-ариламино-6-бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазинов путем алки-лирования 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинами салицилового альдегида или о-гидроксиацетофенона с последующей внутримолекулярной конденсацией.

- производных 2-амино-4-ариламино-1,3,5-триазинов, линейно связанных с дополнительным гетероциклом на основе алкилирования 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинами ЫДО-нуклеофилов;

- 8,9-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]хиназолин-6(7/0-онов на основе трехкомпо-нентной конденсации с участием производных 3-амино-1,2,4-триазола, цикло-гександиона и диметилацеталя ДМФА.

3. Найдены новые трехкомпонентные конденсации:

- гетарилгуанидинов, ортоэфиров и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (линейных и циклических ß-дикетонов, кетоэфиров, ацетоацетамидов, ацетоацетгидразидов, ароилацетонитрилов), малондинитрила;

- гетарилгуанидинов, альдегидов и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (линейных и циклических ß-дикетонов, ацетоацетанилидов);

- 2-аминобензимидазола, альдегидов и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (линейных кетоэфиров, ацетоацетанилидов);

- 2-аминобензимидазола, ортоформиата и циклических ß-дикетонов;

- 3-амино-1,2,4-триазола, альдегидов и линейных ß-дикетонов.

4. На основе реакции аминометилирования гетарилгуанидинов, 2-аминобензимидазола и его производных оптимизированы подходы к синтезу неизвестных ранее гетарилиминогексагидро-1,3,5-триазинов, 1,2,3,4-тетрагидро [1,3,5]триазино[1,2-а]бензимидазолов.

5. Обнаружены реакции, приводящие к получению 2-имино-3,4-дигидро-2#-бензо[1,3]окс(та)азоло[3,2-а][1,3,5]триазин-4-он(тион)ов (взаимодействие бен-зокс(ти)азолил-2-гуанидинов с тозилизоцианатом и фенилизотиоцианатом).

6. Установлена хемо- и региоселективность, предложены и обоснованы вероятные схемы протекания реакций:

взаимодействия 3-амино-1,2,4-триазола, 2-аминобензимидазола, N-карбоксамвдинов с арилиден-, алкилиден- и этоксиметиленпроизводными малондинитрила, малонового и циануксусного эфиров;

- рециклизации арилмалеинимидов при их взаимодействии с З-амино-1,2,4-триазолом, 2-аминобензимидазолом, N-карбоксамидинами.

7. На основе тотального виртуального скрининга in silico (программа PASS) полученных соединений (около 2-х тысяч) выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности.

8. Найдены возможности практического использования полученных соединений:

- в качестве добавок, улучшающих каталитические свойства покрытия в процессе химического осаждения никеля;

- в качестве базовых структур для разработки препаратов, обладающих кардио-протекторной активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Крыльский Д.В. Синтез 2-имино-3,4-дигидро-2Н-бензокса(тиа)золо[3,2-а]-1,3,5-триазин-4-он(тион)ов взаимодействием бензокса(тиа)-золил-2-гуанидинов с тозилизоцианатом и фенилизотиоцианатом / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.C. Соловьев // Химия гетероциклических соединений. - 2001. - № 4. - С. 567-568.

2. Hetaiylguanidines in reactions of heterocyclization / Kh.S. Shikhaliev, A.V. Fa-laleev, D.V. Krylski, A.S. Solov'ev // Nitrogen-containing heterocycles and alkaloids / ed. by V.G. Kartsev, G.A. Tolstikov. - M.: Iridium Press, 2001. - V. 1. - P. 498-503.

3. 2-Hetarylamino-pyrimidones and quinazolinoles as potential diuretics / D.V. Krylski, Kh.S. Shikhaliev, A.S. Shestakov, A.V. Falaleev // Nitrogen-containing heterocycles and alkaloids / ed. by V.G. Kartsev, G.A. Tolstikov. - M. : Iridium Press,2001.-V. 2.-P. 158.

4. Shikhaliev Kh.S. Guanidines in synthesis of azaheterocycles / Kh.S. Shikhaliev, A.V. Falaleev, D.V. Krylski // Selected methods for synthesis and modification of heterocycles / ed. by V.G. Kartsev. - M. : IBS PRESS, 2003. - V. 1. - P. 377-403.

5. Конденсация изатового ангидрида с гетарилгуанидинами / Х.С. Шихапиев, Д.В. Крыльский, A.C. Шестаков, A.B. Фалалеев // Журнал общей химии. -

2003. - Т. 73, вып. 7. - С. 1216-1219.

6. Арилбигуаниды в синтезе линейных триазинсодержащих гетероциклических систем / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, М.М. Либерман, A.C. Соловьев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2003. - Т. 46, Вып. 5. - С. 108-111.

7. Арилбигуаниды в синтезе триазинсодержащих гетероциклов / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, М.М. Либерман, A.C. Соловьев // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2003. - № 1. - С. 16-17.

8. Взаимодействие 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-сим-триазинов с S,0-нуклеофилами / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, М.М. Либерман, A.C. Соловьев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2003. - Т. 46, Вып. 6. -С. 15-18.

9. Бензокса(тиа)золил-2-гуанидины в синтезе азотистых гетероциклов / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихапиев, Ю.А. Ковыгин, A.C. Соловьев // Вестн. Воронеж. гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2004. - № 1. - С. 66-68.

10. Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанилинов с аминами и формальдегидом / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, М.Д. Пешков // Изв. вузов. Химия ихим. технология. - 2004. - Т. 47, Вып. 3. - С. 151-153.

11. Новый вариант реакции рециклизации N-арилмалеинимидов при их взаимодействии с аминоазолами / Ю.А. Ковыгин, Д.В. Крыльский, A.B. Зорина, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений. - 2004. - № 9. - С. 1404-1406.

12. Построение гетероциклов на основе Ы-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-№-арилгуанидинов / A.C. Шестаков, Д.В. Крыльский, Н.В. Гусакова, Ю.А. Ковыгин // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. -

2004. - № 2. - С. 63-68.

13. Неожиданные циклизации в ряду арилбигуанидов / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, М.М. Либерман, Ю.А. Ковыгин II Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2004. - № 2. - С. 38-40.

14. Аминобензимидазол в реакциях трехкомпонентной конденсации / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, А.Ю. Потапов, М.Ю. Крысин, И.Н. Трефилова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2004. - Т. 47, вып. 3. - С. 149-150.

15. Шихалиев Х.С. Синтез 2-амино-4-ариламино-6-бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазинов / Х.С. Шихалиев, М.М. Либерман, Д.В. Крыльский II Изв. АН, Сер. Химическая. - 2004. - Т. 53, № 12. - С. 2758-2759.

16. Крыльский Д.В. Арилбигуаниды в реакциях гетероциклизации / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков, М.М. Либерман // Журнал общей химии. - 2005. - Т. 75, Вып. 2. - С. 331-339.

17. Конденсация бензокса(тиа)золил-2-гуанидинов с дикарбонильными соединениями / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, Ю.А. Ковыгин, В.Н. Ве-режников // Журнал общей химии. - 2005. - Т. 75, Вып. 2. - С. 322-325.

18. Крыльский Д.В. Трехкомпонентные конденсации с участием гетарилгуа-нвдинов / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2005. - Т. 48, вып. 1. - С. 61-63.

19. Крыльский Д.В. Аза-бинуклеофилы в реакциях трехкомпонентной конденсации / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2005.- Т. 48, вып. 6. - С. 72-74.

20. Аминоазолы в реакции гетероциклизации / Ю.А. Ковыгин, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2005. - Т. 48, Вып. 1. - С. 59-60.

21. Аминоазолы и производные малондинитрила в синтезе гетероциклов / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.B. Фалалеев, Ю.А. Ковыгин // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2005. - № 1. - С. 58-60.

22. Трехкомпонентная реакция 2-аминобензотиазола с метиленактивными карбонильными соединениями и альдегидами / A.A. Павленко, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский // Химия гетероциклических соединений. - 2005. - № 5. - С. 796-797.

23. Хиназолил-2-гуанидины в реакциях циклизации с дикарбонильными соединениями / Х.С. Шихалиев, A.B. Фалалеев, Д.В. Крыльский, A.C. Соловьев // Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение : сб. науч. тр. / Астраханский пед. ун-т. - Астрахань, 2000. - С. 18-19.

24. Синтез 2-гетариламино-1,4-дигидропиримид-4-онов / A.C. Шестаков, Х.С. Шихалиев, A.B. Фалалеев, Д.В. Крыльский // Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение : сб. науч. тр. / Астраханский пед. ун-т. -Астрахань, 2000. - С. 68-69.

25. Конденсация гетарилгуанидинов с изатовым ангидридом / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков, A.B. Фалалеев // Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение : сб. науч. тр. / Астраханский пед. ун-т. - Астрахань, 2000. - С. 74-75.

26. Крыльский Д.В. Синтез гетариламинопиримидинов конденсацией бензок-сазолил-2-гуанидинов с карбонильными соединениями / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.C. Соловьев // Новые достижения в химии карбонильных соединений и гетероциклических соединений : сб. науч. тр. / Саратовский ун-т. - Саратов, 2000. - С. 136-138.

27. Шихалиев Х.С. Синтез гетероциклических систем на основе бензоксазо-лил-2-гуанидинов / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, A.C. Соловьев // 1 Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. К оста : тез. докл., Суздаль, 19-23 сент. 2000 г. - М., 2000. - С. 239.

28. Гетарилгуанидины в реакциях гетероциклизации / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков, A.B. Фалалеев // Органическая химия на пороге третьего тысячелетия - итоги и перспективы : тез. докл. 2-ой регион, науч.

конф. по орган, химии, Липецк, 28-30 нояб. 2000 г. - Липецк, 2000. - С. 5455.

29. Новые циклизации в ряду гетарилгуанидинов / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, Е.А. Герман, И.А. Стебенева // Стратегия и тактика органического синтеза : тез. докл. III Всерос. симп. по орган, химии, Ярославль, 3-6 марта 2001 г.-Ярославль, 2001.-С. 117.

30. Карбонильные соединения и гуанидины: богатство комбинаций в синтезе азагетероциклов / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, А.В. Фалалеев, Ю.А. Ковыгин, А.Ю. Потапов // Карбонильные соединения в синтезе гетероцик-лов : сб. науч. тр. - Саратов, 2004. - С. 308-311.

31. Синтез 2-(хиназолил-2)-амино-4,6-дигидроксипиримидинов / Х.С. Шихалиев, А.В. Фалалеев, Д.В. Крыльский, А.С. Соловьев // Органическая химия в XX веке : тез. докл. участников шк. молодых ученых, Звенигород, 26-29 апреля 2000 г. - М., 2000. - С. 103.

32. Крыльский Д.В. Взаимодействие бензтиазолил-2-гуанидинов с фенилизо-цианатом / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.С. Соловьев // Химия органических соединений кремния и серы : тез. докл. Всерос. симп., Иркутск. -2001.-С. 129.

33. Новые 2-гетариламиноимидазол-5-оны / А.С. Шестаков, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.С. Соловьев // Веста. Тамбовского ун-та. - 1999. - Т. 4, вып. 2. - С. 257.

34. Гетарилгуанидины в трехкомпонентной конденсации с аминами и формальдегидом / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, М.Д. Пешков // Перспективы развитая химии и практического применения алицик-лических соединений : тез. докл. Международной научно-технич. конф,-Самара, 2004. - С. 211.

35. Потапов А. Ю. Монозамещенные гуанидины в трехкомпонентном синтезе 1,5-дизамещенных тетрагидротриазинов / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии : тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых. - Саратов, 2003.-С. 101.

36. Quinazolyl-2-guanidines in the synthesis of polyazaheterocycles / Kh.S. Shik-haliev, D.V. Krylski, A.U. Potapov, A.V. Falaleev // Chemistiy of nitrogen containing heterocycles : abstr. of Internationa] conf. - Kharkiv, Ukraine, 2003. - P. 125.

37. Бензокса(тиа)золил-2-гуанидины в трехкомпонентных реакциях гетеро-циклизации / Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский, А.С. Соловьев II Органическая химия - упадок или возрождение : тез. докл. Четвертого Всерос. симп. по орган, химии, Теплоход Москва-Углич, 5-7 июля 2003.-М., 2003.-С. 198.

38. Динуклеофилы в реакциях с малеинимидами / М. Ю. Крысин, Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, В.В. Петров // Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение : сб. науч. тр. / Астраханский пед. ун-т. -Астрахань, 2000. - С. 64-65.

39. 2-Меркаптохиназолины: синтез и превращения / К.В. Золотых, Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, Г.И. Ермолова // Стратегия и тактика органиче-

ского синтеза: тез. докл. III Всерос. симп. по орган, химии, Ярославль, 3-6 марта 2001 г. - Ярославль, 2001. - С. 50.

40. Трехкомпонентная конденсация 2~аминобензимидазола с альдегидами и циклогександионами / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, И.Н. Трефилова, М.Ю. Крысин // VII научная школа-конференция по органической химии : тез. докл. - Екатеринбург, 2004. - С. 132.

41. Потапов А.Ю. Аминобензимидазол в реакции конденсации с первичными аминами и формальдегидом / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский // Тезисы докладов VIII Научной школы-конференции по органической химии, Казань, 22-26 июня 2005 г. - Казань, 2005. - С. 237.

42. Синтез и превращения 2-амино-4Н-1,3-бензотиазин-4-она / A.C. Шеста-ков, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский // Кислород- и серусо-держащие гетероциклы; под ред. В.Г. Карцева. - М., 2003. - Т. 2. - С. 227.

43. 4,6-Димеггил-2-цианоаминопиримидин в реакциях гетероциклизации / A.C. Шестаков, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, Г.В. Шаталов //1 Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста : тез. докл., Суздаль, 19-23 сент. 2000 г. - М., 2000. - С. 504.

44. Сиюгез азотсодержащих гетероциклов на основе взаимодействия арилби-гуанидов с изатинами / М.М. Либерман, Д.В. Крыльский, С.М. Медведева. Х.С. Шихалиев // Тезисы международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию проф. А.Н. Коста, 17-21 окт. 2005 г.-М., 2005.-С. 224.

45. Ы-ГетаршьЫ'-арилгуанидины: синтез и превращения / М.М. Либерман, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии : тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых. - Саратов, 2003. - С. 84.

46. Шихалиев Х.С. Потенциальные фармакологические препараты на основе производных бензокса(тиа)золилгуанвдинов / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования : тез. докл. 2-й Всерос. научно-метод. конф. «Фармобразование-2005», Воронеж, 20-22 апр. 2005 г. - Воронеж, 2005. - С. 407-408.

47. Структура и свойства никелевых сплавов, модифицированных органическими добавками / О.В. Долгих, Н.В. Соцкая, Д.В. Крыльский, М.Ю. Ха-зель // Композиты XXI века : международ, симп. Восточно-Азиатских стран по полимерным композиционным материалам и передовым технологиям, Саратов, 20-22.09.2005 : сб. науч. тр. - Саратов, 2005. - С. 31-34.

Публикации №№ 1,5-22 соответствуют списку ВАК.

Заказ № 15 от 24.01.06 г. Тир 100 экз. Лаборатория оперативной полиграфии ВГУ

Содержание диссертации автор исследовательской работы: доктора химических наук, Крыльский, Дмитрий Вильямович

ВВЕДЕНИЕ.

1. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ ГЕТАРИЛГУАНИДИНОВ.

1.1. Продукты взаимодействия бензокс(ти)азолилгуанидинов с ангидридами и хлорангидридами кислот, сульфохлоридами, изоцианатами и изотиоцианатами.

1.2. Продукты двухкомпонентной конденсации бензокс(ти)азолил-гуанидинов с карбонильными соединениями.

1.3. Продукты трехкомпонентной конденсации гетарилгуанидинов

1.3.1. Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с аминами и формальдегидом.

1.3.2. Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с ортоэфирами и метиленактивными соединениями

1.3.3. Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с альдегидами и Р-дикарбонильными соединениями.

2. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ АМИДИНОВ И АЛКИЛГУАНИДИНОВ.

2.1. Продукты взаимодействия амидинов и алкилгуанидинов с арил(алкил)иденпроизводными малонового и циануксусного эфиров, этоксиметиленпроизводными ацетилацетона, ацетоуксусного и малонового эфиров.

2.2. Продукты взаимодействия амидинов с арилмалеинимидами.

3. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ АМИНОАЗОЛОВ.

3.1. Вопросы строения и реакционной способности аминоазолов.

3.2. Продукты взаимодействия аминоазолов с арил(алкил)иден- и этоксиметиленпроизводными малондинитрила, малонового и циануксусного эфиров.

3.3. Продукты взаимодействия аминоазолов с этоксиметиленпроизводными ацетилацетона и ацетоуксусного эфира.

3.4. Продукты взаимодействия аминоазолов с арилмалеинимидами

3.5. Продукты трехкомпонентной конденсации аминоазолов.

4. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ АРИЛБИГУАНИДОВ.

4.1. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту N2-N4.

4.2. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту N4-N5.

4.3. Неожиданные циклизации арилбигуанидов.

5. НАПРАВЛЕНИЯ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ н ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

5.1. Влияние некоторых добавок на процесс химического никелирования.

5.2. Результаты виртуального скрининга in silico.

5.3. Результаты испытаний биологической активности.

6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Новые гетероциклические системы на основе производных гуанидина и его структурных аналогов"

Лидирующее место как в теоретическом, так и в прикладном аспекте занимают азотсодержащие гетероциклы. Количество работ отечественных и зарубежных исследователей, посвященных вопросам их синтеза, исследования и применения, чрезвычайно велико. Вместе с тем не утрачивают актуальности проблемы, связанные с поиском легкодоступных, полифункциональных субстратов, позволяющих вести направленный синтез разнообразных гетероциклических структур. В этом плане перспективны органические производные гуанидина, выступающие в большинстве случаев в роли М,М'-бинуклеофилов, и характеризующиеся высокой реакционной способностью. К ним относятся: алкил-, арил- и гетарилгуанидины, N-карбоксамидины, 3-амино-1,2,4-триазол, 2-аминобензимидазол, арилбигуаниды и прочие соединения, содержащие группировку RNHC(=NR)NH2. Несмотря на обширные исследования в области химии указанных соединений, многие перспективные направления остаются нераскрытыми. Это, прежде всего, реакции бинарной и трехкомпонентной конденсации монозамещенных гуанидинов и аминоазолов с электрофилами различной природы, вопросы механизмов и региоселективности превращений, направления циклизации арилбигуанидов и дальнейшие модификации полученных соединений.

Цель настоящего исследования заключалась в разработке и обосновании методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на базе алкил-, гетарилгуанидинов, N-карбоксамидинов, 3-амино-1,2,4-триазола и его производных, 2-аминобензимидазола, арилбигуанидов на основе комплексного изучения закономерностей протекания реакций с различными электрофилами и циклизующими агентами; изучении свойств, строения, механизмов образования и путей возможного практического применения получаемых соединений.

Научная новизна. Разработаны и систематизированы новые синтетические подходы к труднодоступным и ранее неизвестным линейно связанным и конденсированным полигетероциклическим системам на основе бензокс(ти)азол-2-илгуанидинов, 4-метил(фенил)хиназол-2-илгуанидинов, 4-метил-5-карбэтокситиазолил-2-гуанидина, N-карбоксамидинов, 3-амино-1,2,4-триазола и его производных, 2-аминобензимидазола, арилбигуанидов.

Найдены новые трехкомпонентные конденсации:

- гетарилгуанидинов, ортоэфиров и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (линейных и циклических /З-дикетонов, кетоэфиров, ацетоацетамидов, ацетоацетгидразидов, ароилацетонитрилов), малондинитрила;

- гетарилгуанидинов, альдегидов и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (линейных и циклических /З-дикетонов, ацетоацетанилидов);

- 2-аминобензимидазола, ортоформиата и циклических /?-дикетонов;

- 3-амино-1,2,4-триазола, альдегидов и линейных /?-дикетонов;

- 3-амино-1,2,4-триазола, диметилацеталя ДМФА и циклических /?-дикетонов.

Впервые на гетарилгуанидины, 2-аминобензимидазол и его производные распространена реакция аминометилирования и найдены оптимальные условия ее проведения.

Обнаружены реакции, приводящие к получению 2-имино-3,4-дигидро-2#-бензо[1,3]окса(тиа)золо[3,2-а][1,3,5]триазин-4-он(тион)ов (взаимодействие бензокс(ти)азолил-2-гуанидинов с тозилизоцианатом и фенилизо-тиоцианатом).

Установлена хемо- и региоселективность, предложены и обоснованы вероятные схемы протекания реакций: взаимодействия 3-амино-1,2,4-триазола, 2-аминобензимидазола, N-карбоксамидинов с арилиден-, алкилиден- и этоксиметиленпроизводными ; малондинитрила, малонового и циануксусного эфиров;

- рециклизации арилмалеинимидов при их взаимодействии с 3-амино-1,2,4-триазолом, 2-аминобензимидазолом, N-карбоксамидинами.

Разработаны подходы к синтезу новых дигетариламинов на основе классических и вновь предложенных реакций гетероциклизации с участием бензокс(ти)азол-2-илгуанидинов, 4-метил-5-карбэтокситиазолил-2-гуанидина.

Предложены новые препаративные подходы к синтезу N-apnn-N'-пиримидин-2-ил-(М"-ацил)гуанидинов на основе гетероциклизации арилбигуанидов дикарбонильными соединениями.

Циклизацией N-(1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил-1Ч'-арилгуанидинов с арилальдегидами получена новая гетероциклическая система: 2-анилино-8-метил-4-фени л-1,4-дигидро-6#-пиримидо[ 1,2-<я] [ 1,3,5]триазин-6-он.

Впервые синтезированы неизвестные ранее 2-амино-4-ариламино-6-^ бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазины путем алкилирования 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинами салицилового альдегида или о-гидроксиацетофенона с последующей внутримолекулярной конденсацией.

Изучены некоторые особенности и предложен вероятный механизм реакций арилбигуанидов с этоксиметиленпроизводными метиленактивных соединений, толуидинометилен-1,3-циклогександионом, а также 2-арил(гетарил)меркаптоацетоуксусными эфирами. р Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения:

- производных 2-амино-4-ариламино-1,3,5-триазинов, линейно связанных с дополнительным гетероциклом на основе алкилирования 2-амино-4 ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинами ]М,8,0-нуклеофилов;

- конденсированных гетероциклических систем - 8,9-дигидро[1,2,4]триазоло [1,5-а]хиназолин-6(7//)-онов на основе трехкомпонентной конденсации с w участием производных 3-амино-1,2,4-триазола, циклогександиона и диметилацеталя ДМФА.

Предложены добавки, улучшающие каталитические свойства покрытия в процессе химического осаждения никеля.

На основе тотального виртуального скрининга in silico полученных соединений (всего около 2-х тысяч) выявлены структуры с высокой степенью ® вероятности проявления различных видов биологической активности. ^ Экспериментально подтверждено наличие значительной кардиопротекторной активности у некоторых соединений. На защиту выносятся результаты:

- разработки методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе бензокс(ти)азол-2-илгуанидинов, 4-метил(фенил)хиназол-2-илгуанидинов, 4-метил-5-карбэтокситиазолил-2fi гуанидина, N-карбоксамидинов, 3-амино-1,2,4-триазола и его производных, 2-# аминобензимидазола, арилбигуанидов;

- изучения хемо- и региоселективности и обсуждения возможных схем д' реакций взаимодействия 3-амино-1,2,4-триазола, 2-аминобензимидазола, N-карбоксамидинов с арилиден-, алкилиден- и этоксиметиленпроизводными малондинитрила, малонового и циануксусного эфиров, а также с арилмалеинимидами;

- исследования путей возможного практического применения новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на 1 Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000); Молодежной научной школе "Органическая химия в XX ® веке." (Москва, Звенигород, 2000); 2-ой региональной научной конференции по органической химии "Органическая химия на пороге третьего тысячелетия

- итоги и перспективы" (Липецк, 2000); III Всероссийском симпозиуме по ту органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза»

Ярославль, 2001); 1 Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001); Всероссийском симпозиуме «Химия органических соединений кремния и серы» (Иркутск, 2001); IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» ^ (Саратов, 2003); International conference "Chemistry of nitrogen containing ^ heterocycles" (Kharkiv, Ukraine, 2003); IV Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение» (Теплоход Москва-Углич, 2003); VII и VIII Научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004; Казань, 2005); Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004); 2-й $ Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы • совершенствования фармацевтического образования. Фармобразование-2005»

Воронеж, 2005); Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2005); Международном симпозиуме «Композиты XXI века» (Саратов, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 работ: 20 статей, из них 19 в центральной печати (входят в перечень ВАК), 1 обзор; 26 тезисов докладов конференций различных уровней.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

227 ВЫВОДЫ

1. Проведено комплексное исследование по разработке методов направленного синтеза новых линейно связанных и конденсированных (поли)гетероциклических систем на основе органических производных гуанидина: бензокс(ти)азол-2-илгуанидинов, 4-метил(фенил)хиназол-2-илгуа-нидинов, 4-метил-5-карбэтокситиазолил-2-гуанидина, N-карбоксамидинов, 3-амино-1,2,4-триазола и его производных, 2-аминобензимидазола, арилбигуанидов.

2. Разработаны новые препаративные методы синтеза:

- неизвестных ранее дигетариламинов на основе классических и вновь предложенных реакций гетероцикпизации с участием бензокс(ти)азол-2-илгуанидинов, 4-метил-5-карбэтокси-тиазолил-2-гуанидина;

- Ы-арил-Ы'-пиримидин-2-ил-(Ы''-ацил)гуанидинов на основе гетероцик-лизации арилбигуанидов дикарбонильными соединениями;

- 2-анилино-8-метил-4-фенил-1,4-дигидро-6#-пиримидо[ 1,2-а] [ 1,3,5]триазин-6-онов - циклизацией Ы-(1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил->Г-арилгуани-динов с арилальдегидами;

- 2-амино-4-ариламино-6-бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазинов путем алкилирования 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинами салицилового альдегида или о-гидроксиацетофенона с последующей внутримолекулярной конденсацией.

8,9-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-д]хиназолин-6(7//)-онов на основе трехкомпонентной конденсации с участием производных 3-амино-1,2,4-триазола, циклогександиона и диметилацеталя ДМФА.

3. Найдены новые трехкомпонентные конденсации:

- гетарилгуанидинов, ортоэфиров и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (линейных и циклических 0-дикетонов, кетоэфиров, ацетоацетамидов, ацетоацетгидразидов, ароилацетонитрилов), малондинитрила;

2-аминобензимидазола, альдегидов и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (линейных кетоэфиров, ацетоацетанилидов);

- 2-аминобензимидазола, ортоформиата и циклических /З-дикетонов;

- 3-амино-1,2,4-триазола, альдегидов и линейных 0-дикетонов.

4. На основе реакции аминометилирования гетарилгуанидинов, 2-аминобензимидазола и его производных оптимизированы подходы к синтезу неизвестных ранее гетарилиминогексагидро-1,3,5-триазинов, 1,2,3,4-тетрагидро[1,3,5]триазино[1,2-я]бензимидазолов.

5. Обнаружены реакции, приводящие к получению 2-имино-3,4-дигидро-2//-бензо[1,3]окса(тиа)золо[3,2-а][1,3,5]триазин-4-он(тион)ов (взаимодействие бензокс(ти)азолил-2-гуанидинов с тозилизоцианатом и фенилизо-тиоцианатом).

6. Установлена хемо- и региоселективность, предложены и обоснованы вероятные схемы протекания реакций: взаимодействия 3-амино-1,2,4-триазола, 2-аминобензимидазола, N-карбоксамидинов с арилиден-, алкилиден- и этоксиметиленпроизводными малондинитрила, малонового и циануксусного эфиров;

7. Изучены некоторые особенности и предложен вероятный механизм реакций арилбигуанидов с этоксиметиленпроизводными метиленактивных соединений, толуидинометилен-1,3-циклогександионом, а также 2-арил(гетарил)меркаптоацетоуксусными эфирами.

8. На основе тотального виртуального скрининга in silico (программа PASS) полученных соединений (около 2-х тысяч) выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности.

9. Найдены возможности практического использования полученных соединений:

- в качестве добавок, улучшающих каталитические свойства покрытия в процессе химического осаждения никеля;

- в качестве базовых структур для разработки препаратов, обладающих кардиопротекторной активностью.

230

Список источников диссертации и автореферата по химии, доктора химических наук, Крыльский, Дмитрий Вильямович, Воронеж

1. Синтезы гетероциклических соединений : в 16-ти вып. / под ред. А.Л. Мнджояна. - Ереван : Изд-во АН Арм.ССР, 1972. - Вып. 9. - С. 25.

2. Бурмистров С.И. Саликоилгуанидины / С.И. Бурмистров, Ю.В. Сухоручкин // Журнал общей химии. 1963. - Т. 33, вып. 4. - С. 13221326.

3. Хиназолил-2-гуанидины в реакциях алкилирования и ацилирования / Х.С. Шихалиев и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1998. -Т. 41, вып. 4.-С. 116-119.

4. Конденсация изатового ангидрида с гетарилгуанидинами / Х.С. Шихалиев и др. // Журнал общей химии. 2003. - Т. 73, вып. 7. - С. 1216-1219.

5. Шихалиев Х.С. Гетероциклические системы на основе 2,2,4-триметилгидро-хинолинов : дис. . д-ра хим. наук : 020003 : защищена 30.01.03 : утверждена 23.05.03 / Х.С. Шихалиев. Саратов, 2002. - 303 с.

6. Hahn H.G. A Simple construction of 2-phenylimino-l,3-thiazolidin-4-ones / H.G. Hahn, K.D. Nam, H. Mah // Heterocycles. 2001. - V. 55, N. 7. - P. 1283-1289.

7. Некрасов Д.Д. Синтез, химические свойства и биологическая активность 2-амино-4-оксазолинонов и таутомерных им 2-имино-4-оксазолидонов / Д.Д. Некрасов // Химия гетероциклических соединений. 1996. - № 8. - С. 1011-1025.

8. Климко В.Т. Исследования в области производных /3-дикарбонильных соединений. II. Синтез 2,4-замещенных пиримидинов / В.Т. Климко, В.А. Михалев, А.П. Сколдинов // Журнал общей химии. 1960. - Т.30, вып. 4.-С. 1258-1264.

9. Мамаев В.П. Пиримидины. XLVII. Новый метод синтеза 2-аминопиримидинов / В.П. Мамаев, А.Л. Вайс // Химия гетероциклических соединений. 1975. - № 11. - С. 1555-1559.

10. New synthesis of pyrido2,3-d.pyrimidines. I. Reaction of 6-alkoxy-5-cyano-3,4-dihydro-2-pyridones with guanidine and cyanamide / P. Victory [et al.] // Heterocycles. 1985. - V. 23, N. 5. - P. 1135-1141.

11. Гетероциклические соединения : в 8-и т. / Под ред. Р. Эльдерфильда; перевод с англ. И.Ф. Луценко, И.П. Толстой; под ред. Ю.К. Юрьева. -М. :ИЛ, I960.-Т. 6.-611 с.

12. Saito S. N-Substituted phenanthroimidazolamines from the reaction of phenanthrenquinone with monosubstituted guanidines / S. Saito, H. Ozaki, H.E. Itano // Chem. Pharm. Bull. 1982. - V. 30, N. 11.- P. 3890-3896.

13. Quirosa-Guillou C. Reaction des guanidines avec les composes tricarbonyles vicinaux: nouvel acces aux composes a squelette 2-aminoimidazolique / C. Quirosa-Guillou, D.Z. Renko, C. Thai // Tetrahedron. 1992. - V. 48, N. 31. - P. 6385.

14. Uber die Reaktionen von monosubstituierten Guanidinen mit a,(3-ungesattigten Ketonen / W. Wendelin et al. // Monatshefte fur Chemie. -1980.-N. 111.-P. 1399—1411.

15. Wendelin W. Uber N1- und N2-substituierte 2-Amino-5,6-dihydro-4(l H)-pyrimidinone / W. Wendelin, R. Riedl // Monatshefte fur Chemie. 1985. -N. 116.-P. 237—251.

16. New Polycyclic Pyrimidine Derivatives with Antiplatelet In Vitro Activity: Synthesis and Pharmacological Screening / O. Bruno et al. // Bioorg. Med. Chem. 2001. - V. 9. - P. 629-636.

17. Osisanya R.A. Synthesis of 7V-Heterocycles via Chalcone Epoxides. 1. Amino and Hydrazinopyrimidines / R.A. Osisanya, J.O. Oluwadiya // J. Heterocycl. Chem. 1989. - V. 26, N. 7. - P. 947-948.

18. Kim Y.H. Cyclization of guanidines with a,/3-unsaturated ketones: improved synthesis of 2-aminodihydropyrimidine derivatives containing guanidine moiety / Y.H. Kim, С. M. Yoon, N.J. Lee // Heterocycles. 1981. -V. 16, N. l.-P. 49-52.

19. Kim Y.H. Facile Synthesis of 2-Amino-dihydro-4(l//)-pyrimidinone Derivatives: Cyclization of TV-Substituted Guanidines with a,/3-Unsaturated Esters / Y.H. Kim, N.J. Lee // Heterocycles. 1983. - V. 20, N. 9. - P. 1769-1772.

20. Фалалеев А.В. 6(7)-К-4-метилхиназолил-2-гуанидины в реакциях гетероциклизации : дис. . канд. хим. наук : 020003 : защищена 13.12.01 / А.В. Фалалеев. Саратов, 2001. - 175 с.

21. Shikhaliev Kh.S. Guanidines in synthesis of azaheterocycles / Kh.S. Shikhaliev, A.V. Falaleev, D.V. Krylski // Selected methods for synthesis and modification of heterocycles / ed. by V.G. Kartsev. M. : IBS PRESS, 2003.-V. 1.-P. 377-403.

22. Synthesis and Biological Activity of Novel Pyrimidinone Containing Thiazolidinedione Derivatives / G.R. Madhavan et al. // Bioorg. Med. Chem. 2002. - V. 10. - P. 2671-2680.

23. Gangjee A. Synthesis of 2,4-Diamino-6-(thioarylmethyl)pyrido2,3d.pyrimidines as Dihydrofolate Reductase Inhibitors / A. Gangjee, O. Adaira, S.F. Queener // Bioorg. Med. Chem. 2001. - V. 9. - P. 2929-2935.

24. A New and Efficient Synthesis of Substituted 6-(20-Dialkylamino)ethyl. Pyrimidine and 4-N,N-Dialkyl-6-vinyl-cytosine Derivatives and Evaluation of their Anti-Rubella Activity / R. Saladino [et al.] // Bioorg. Med. Chem.2002.-V. 10.-P. 2143-2153.

25. Поиск новых лекарств. Молекулярный дизайн производных пиримидина / А.В. Погребняк и др. // Химико-Фармацевтический Журнал. 2003. - Т. 37, Вып. 12. - С. 626-631.

26. Конденсация бензокса(тиа)золил-2-гуанидинов с дикарбонильными соединениями / Х.С. Шихалиев и др. // Журнал общей химии. 2005. -Т. 75, Вып. 2. - С. 322-325.

27. Ингольд К. Теоретические основы органической химии / К. Ингольд ;перевод с англ. К.П. Бутина ; под ред. И.П. Белецкой. М. : Мир, 1973.1.-С. 615.

28. Структура и амид-амидная таутомерия 4-гидроксипиримидинов. Метод ЯМР 13С в определении таутомерного состава / Г.М. Хейфец и др. // Журнал Органической химии. 2000. - Т. 36, Вып. 9. - С. 14111424.

29. Хиназолил-2-гуанидины в реакциях циклизации с дикарбонильными соединениями / Х.С. Шихалиев и др. // Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение : сб. науч. тр. / Астраханский пед. ун-т. -Астрахань, 2000. С. 18-19.

30. Синтез 2-гетариламино-1,4-дигидропиримид-4-онов / А.С. Шестаков

31. X " и др. // Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение :сб. науч. тр. / Астраханский пед. ун-т. Астрахань, 2000. - С. 68-69.

32. Конденсация гетарилгуанидинов с изатовым ангидридом / Д.В. Крыльский и др. // Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение : сб. науч. тр. / Астраханский пед. ун-т. Астрахань, 2000. -С. 74-75.

33. Бензокса(тиа)золил-2-гуанидины в синтезе азотистых гетероциклов / Д.В. Крыльский и др. // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. 2004. - № 1. - С. 66-68.

34. Гетарилгуанидины в реакциях гетероциклизации / Д.В. Крыльский и др. // Органическая химия на пороге третьего тысячелетия итоги и перспективы : тез. докл. 2-ой регион, науч. конф. по орган, химии, Липецк, 28-30 нояб. 2000 г. - Липецк, 2000. - С. 54-55.

35. Новые циклизации в ряду гетарилгуанидинов / Х.С. Шихалиев и др. // Стратегия и тактика органического синтеза : тез. докл. III Всерос. симп. по орган, химии, Ярославль, 3-6 марта 2001 г. Ярославль, 2001. -С. 117.

36. Карбонильные соединения и гуанидины: богатство комбинаций в синтезе азагетероциклов / Х.С. Шихалиев и др. // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов : сб. науч. тр. / Саратов, 2004. С. 308-311.

37. Синтез 2-(хиназолил-2)-амино-4,6-дигидроксипиримидинов / Х.С. Шихалиев и др. // Органическая химия в XX веке : тез. докл. участников шк. молодых ученых, Москва, Звенигород, 26-29 апреля 2000 г.-М., 2000.-С. 103.

38. Крыльский Д.В. Взаимодействие бензтиазолил-2-гуанидинов с фенилизоцианатом / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.С. Соловьев // Химия органических соединений кремния и серы : тез. докл. Всерос. симп., Иркутск. 2001. - С. 129.

39. Aqueous One-Pot Synthesis of Pyrazoles, Pyrimidines and Isoxazoles Promoted by Microwave Irradiation / V. Molteni et al. // Synthesis. 2002. -N. 12.-P. 1669-1674.

40. The reaction of enaminones with carboxamidines: a convenient route for the synthesis of polyaza heterocycles / E. Bejan et al. // Synthesis. 1996. -N. 8.-P. 1012-1018.

41. Fukui H. Synthesis of the Bicyclic Secondary Amines via Dimethylaminomethylene Ketones from 3-Pyrrolidone and 4-Piperidone / H. Fukui, K. Inoguchi, J. Nakano // Heterocycles. 2002. - V. 56, N. 1-2. - P. 257-264.

42. Макаров В.А. Синтез и ЯМР-спектроскопическое исследование производных пиразоло1,5-а.пиримидинов / В. А. Макаров, Н.П. Соловьева, В.Г. Граник // Химия гетероциклических соединений. -1997,-№5.-С. 619-628.

43. Граник В.Г. Ацетали амидов и лактамов в синтезе гетероциклических соединений (обзор) / В.Г. Граник // Химия гетероциклических соединений. 1992. - № 6. - С. 762-780.

44. Kimiaki I. Reactions of 3-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)tropalone Methyl Ethers with Hydrazines, Thiourea, Guanidine and Amidines / I. Kimiaki, K. Yosuke, Y. Bing-Zhu // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987. - V. 60, N. 1. - P. 185-193.

45. Пожарский А.Ф. Успехи химии имидазолов / А.Ф. Пожарский, А.Д. Гарновский // Успехи химии. 1966. - № 3. - С. 437-452.

46. Новые 2-гетариламино-имидазол-5-оны / А.С. Шестаков и др. // Вестн. Тамбовского ун-та. 1999. - Т. 4, вып. 2. - С. 257.

47. Матье Ж. Курс теоретических основ органической химии / Ж. Матье, Р. Панико ; перевод с фр. Б.А. Руденко ; под ред. JI.A. Яновской. М. : Мир, 1975.-С. 307.

48. Preparation of 2,4-disubstituted imidazoles: 4-(4-methoxyphenyI)-2-phenyl-1 H-imidazole / B. Li et al. // Organic Syntheses. 2002. - V. 81. -P. 105-108.

49. Pyrimidinones. 1. 2-Amino-5-halo-6-aryl-4(3H)-pyrimidinones. Interferon -Inducing Antiviral Agents / H.I. Skulnick et al. // J. Med. Chem. 1985. -V. 28.-P. 1864-1869.

50. Reiter L.A. Synthesis of 2-Substituted 5-Acetyl-l(H)-imidazoles via 3-Chloro-4,4-dimethoxy-2-butanone and Related 3,4-Disubstituted 3-Buten-2-ones / L.A. Reiter // J. Org. Chem. 1984. - V. 49. - P. 3494-3498.

51. Гринштейн Э.Э. Взаимодействие 4-аминоурацилов с димедоном и алифатическими альдегидами / Э.Э. Гринштейн, Э.И. Станкевич, Г.Я. Дубур // Химия гетероциклических соединений : сб. статей / Ин-т орг. синтеза АН Латв. ССР. Рига, 1967. - С. 395-399.

52. Дреймане А.Я. Конкурентные реакции /З-дикарбонильных и (3-аминовинил-карбонильных соединений с альдегидами в синтезе гексагидрохинолинов / А.Я. Дреймане, Э.Э. Гринштейн, Э.И. Станкевич // Химия гетероциклических соединений. 1980. - № 6. - С. 791-795.

53. Краузе А. Синтез и свойства 4-(4-цианофенил)замещенных 3-циано-1,4-дигидропиридин-2(ЗН)-тионов / А. Краузе, Г. Дубурс // Химия гетероциклических соединений. 2000. - № 6. - С. 794-798.

54. Orru R.V.A. Recent Advances in Solution-Phase Multicomponent Methodology for the Synthesis of Heterocyclic Compounds / R.V.A. Orru, M. de Greef// Synthesis. 2003. - N. 10. - P. 1471-1499.

55. A Convenient One-pot Synthesis of Pyrimido4,5-b.quinolines as 5-Deaza Non-classical Antifolate Inhibitors / H.A.A. Naby [et al.] // J. Chem. Research (S). 1999. -N. 2. - P. 678-679.

56. Efficient Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(l//)-ones over Silica Sulfuric Acid as a Reusable Catalyst under Solvent-free Conditions / P. Salehi et al. // Heterocycles. 2003. - V. 60, N. 11. - P. 2435-2440.

57. Ahluwalia V.K. One-pot Syntheses of 5-Oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydroquinolines and Pyrimido4,5-b.quinolines using Microwave Irradiation and Ultrasound / V.K. Ahluwalia, B. Goyal, D. Umashankar // J. Chem. Research (S). 1997. - P. 266.

58. A Modular, One-Pot, Four-Component Synthesis of Polysubstituted 1,3--f Oxazolidines / D. Tejedor et al. // J. Org. Chem. 2005. - V. 70, N. 3. - P.1042-1045.

59. Simple preparation of fused pyrrolo2,3-£.pyrrolidinones and pyrrolo[2,3-c]pyridazinones / Y. Okamoto [et al.] // J. Chem. Soc, Perkin Trans.• 1997.-N. l.-P. 1323-1327.

60. An Efficient Multicomponent Reaction Involving the Interception of the Zwitterionic Intermediate between DMAD and Isocyanides with Some Active Methylene Compounds / V. Nair et al. // Heterocycles. 2002. - V. 58,N. l.-P. 147-151.

61. Zhu Y. Chemoselective Multicomponent Condensation of 1,3-—• Cyclohexanedione, Urea or Thiourea with Aldehydes: One-Pot Synthesis of

62. Two Families of Fused Heterobicyclic and Spiro-fused Heterobicyclic Aliphatic Rings / Y. Zhu, Y. Pan, S. Huang // Heterocycles. 2005. - V. 65, N. l.-P. 133-142.

63. El-Ahl A.A.S. A One-Pot Synthesis of Pyrido2,3-i/.- and Quinolino[2,3-ф i/]pyrimidines / A.A.S. El-Ahl, S.A. A. El Bialy, M.A. Ismail //

64. Heterocycles. 2001. - V. 55, N. 7. - P. 1315-1321.

65. Shaabani A. A Novel Three-Component Tetrahydrobenzofuran Synthesis / A. Shaabani, M.B. Teimouril, H.R. Bijanzadeh // Monatsh. Chem. 2004. -V. 135,N. 2.-P. 441-446.

66. Kappe C.O. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-typea literature survey / C.O. Kappe // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2000. -V. 35, N. 12.-P. 1043-1052.

67. Kappe C.O. A Reexamination of the Mechanism of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. Support for an N-Acyliminium Ion Intermediate / C.O. Kappe // J. Org. Chem. 1997. - V. 62, N. 21. - P. 7201-7204.

68. Гетарилгуанидины в трехкомпонентной конденсации с аминами и формальдегидом / А.Ю. Потапов и др. // Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений : тез. докл. Международной научно-технич. конф.- Самара, 2004. С.211.

69. Ортоэфиры в органическом синтезе / В.В. Межерицкий и др.. -Ростов : Изд-во Ростов, ун-та, 1976. 176 с.

70. Al-Haizal М.А. Synthesis and Biological Evaluation of Some New Coumarin Derivatives / M.A. Al-Haizal, M.S. Mostafal, M.Y. El-Kady // Molecules. 2003. -V. 8. - P. 275-286.

71. Leiby R.W. The Chemistry of 2-Aminobenzoyl Hydrazides. 1. Effects of Orthoester Substituents on the Mode of Cyclization / R.W. Leiby // J. Heterocycl. Chem. 1984. -V. 21, N. 7. - P. 1825-1832.

72. Synthesis and pharmacological study of some 3-(pyrazol-5-yl)-quinazolin-4 (3H)-ones / S. Plescia et al. // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1986. - V. 21, N. 4.-P. 291-296.

73. Rene L. A One Pot Synthesis of jS-Cyanoenamines / L. Rene, J. Poncet, G. Auzou // Synthesis. 1986. - V. 5. - P. 419-420.

74. Bridson P.K. The Reaction of 5-Aminoimidazole-4-carbohydrazides with Orthoesters / P.K. Bridson, R.A. Davis, L.S. Renner // J. Heterocycl. Chem. -1985. V. 22, N. 4. - P. 753-755.

75. Крыльский Д.В. Трехкомпонентные конденсации с участием гетарилгуанидинов / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2005. - Т. 48, вып. 1. - С. 61-63.

76. Quinazolyl-2-guanidines in the synthesis of polyazaheterocycles / Kh.S. Shikhaliev et al. // Chemistry of nitrogen containing heterocycles : abstr. of International conf. Kharkiv, Ukraine, 2003. - P. 125.

77. Синтез 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидро-1,2,4-триазоло5,1 -Ь. хиназолин-8(4Н)-онов / В.В. Липсон [и др.] // Химия гетероциклических соединений. 2003. - № 9. - С. 1383-1388.

78. Циклоконденсация 2-аминобензимидазола с димедоном и его арилиден-производными / В.В. Липсон и др. // Химия гетероциклических соединений. 2003. - № 8. - С. 1194-1201.

79. Аминоазолы в трехкомпонентном синтезе 7-замещенных 5-метил-6-f этоксикарбонил-4,7-дигидроазоло1,5-а.пиримидинов / О.В. Федороваи др. // Изв. АН. Сер. Химическая. 2003. - № 8. - С. 1677-1678.

80. Structure-Activity Studies for a Novel Series of Tricyclic Dihydropyrimidines as KATP Channel Openers (KCOs) / I. Drizin et al. //• Bioorg. Med. Chem. Let.-2002.-N. 12.-P. 1481-1484.

81. Synthesis of substituted l,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxylic acid esters / K.S. Atwal et al. // Heterocycles. -1987. V. 26, N. 5. - P. 1189-1190.

82. Взаимодействие эфиров 2-бензилиден-2-полифторацилуксусных кислот с Ы,№динуклеофильными реагентами / М.В. Прядеина и др. // Изв. АН. Сер. Химимеская. 2004. - № 6. - С. 1210-1215.

83. Багров Ф.В. Взаимодействие этоксиметиленацетоуксусного эфира смонопроизводными гидразина / Ф.В. Багров // Журнал органической химии. 2000. - Т. 36, Вып. 2. - С. 214-217.

84. ЮЗ.Вартанян Р.С. Синтез новых неконденсированных бигетеро-„ циклических соединений производных 2,2-диметилтетрагидропирана

85. Р.С. Вартанян, Ж.В. Казарян // Химия гетероциклических соединений. 1983.-№10.-С. 1318-1320.

86. One-Pot Synthesis of Tetra-substituted Imidazoles on Silica Gel under Microwave Irradiation / Y. Xu et al. // Heterocycles. 2004. - V. 63, N. 1. -P. 87-93.

87. A "Catch and Release" Strategy for the Parallel Synthesis of 2,4,5-Trisubstituted Pyrimidines / A. Porcheddu et al. // J. Comb. Chem. 2004.• V. 6,N. l.-P. 105-111.

88. Weis A. L. Dihydropyrimidines. Part 6. 5-Acetyldihydropyrimidines via condensation of olefinic acetylacetones with amidines. Reinvestigation of Ruhemann's reaction / A.L. Weis, F. Frolow // J. Chem. Soc., Perkin Trans. -1986.-V. 1,N. l.-P. 83.

89. Synthesis of Novel Dihydropyrimidines and Tetrahydropyrimidines / H. Cho et al. // J. Org. Chem. 1985. -V. 50, N. 22. - P. 4227-4230.

90. Urban R. Synthese d'amino-5-pyrimidines et des sulfanilamids correspondants / R. Urban, O. Schnider // Helv. Chim. Acta. 1958. - V. 41, N. 6.-P. 1806-1816.

91. Devasia G.M. A new method for the synthesis of unsaturated 2,4-disubstituted 2-imidazolin-5-ones / G.M. Devasia // Tetrahedron Letters. -1976. V. 17, N. 7. - P. 571-572.

92. On the pyrimidine synthesis from ethyl ethoxymethylenecyanoacetate and amidines / S. Nishigaki et al. // Tetrahedron Letters. 1969. - V. 10, N. 4. -P. 247-250.

93. ПЗ.Крыльский Д.В. Аза-бинуклеофилы в реакциях трехкомпонентной конденсации / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2005.- Т. 48, вып. 6. - С. 72-74.

94. Циклоконденсация 2-аминобензимидазола с арилиденацетонитри-лами / С.А. Комыхов и др. // Органическая химия в XX веке : тез. докл. Шк. молод, учен, Москва, Звенигород, 26-29 апр. 2000 г. М, 2000.-С. 19.

95. Циклоконденсация 2-аминобензимидазола с производными непредельных ароматических кислот и кетонов / М.Г. Широбокова и др. // Органическая химия в XX веке : тез. докл. Шк. молод, учен, Москва, Звенигород, 26-29 апр. 2000 г. М, 2000. - С. 21.

96. Synthesis of partially hydrogenated azolopyridones and pyrimidones / V. Borodina et al. // Chemistry of nitrogen containing heterocycles : abst. of intern, conf, Kharkiv, Ukraine, 30 Sept. 03 Oct. 2003. - Kharkiv, 2003. -P. 233.

97. Ямашкин С.А. Реакции ацетоуксусного эфира с арил- и гетариламинами / С.А. Ямашкин, Н.Я. Кучеренко, М.А. Юровская // Химия гетероциклических соединений. 1997. - № 5. - С. 579-597.

98. Синтез производных 1,3,5-триазина на основе иминоэфиров карбоновых кислот / В. И. Келарев и др. // Химия гетероциклических соединений. 1992. - № 12. - С. 1587-1605.

99. Lalezari I. Reaction of iV-Cyanoformimidates with some Heterocyclic Compounds. A New Synthesis of 5-Azaadenine and Related Compounds / I. Lalezari, S. Nabahi // J. Heterocycl. Chem. 1980. - V. 17. - P. 1121-1123.

100. On Triazoles. XXXV. The Reaction of 5-Amino-l,2,4-TriazoIes with Di-and Triketones / J. Reiter et al. // J. Heterocycl. Chem. 1995. - V. 32, N. 2.-P. 407-417.

101. Reiter J. On Triazoles 91IV. Synthesis of Cycloalkal,2,4.triazolo[l,5-a]pyrimidinones / J. Reiter, G. Berecz, I. Pallagi // J. Heterocycl. Chem. -1991. V. 28, N. 3. - P. 721 -729.

102. Methods for Controlling the Regioselection in the Reaction of 3-Amino-5-benzylthio-l,2,4-triazole with Acetylacetaldehyde Dimethyl Acetal / W.T. Monte et al. // J. Heterocycl. Chem. 1989. - V. 26. - P. 1393-1396.

103. Reiter J. On Triazoles. VIII. The Reaction of 5-Amino-l,2,4-Triazoles with Ethyl 2-Cyano-3-Ethoxyacrylate and 2-Cyano-3-Ethoxyacrylonitrile / J. Reiter, L. Pongo, P. Dvortsak // J. Heterocycl. Chem. 1987. - V. 24. - P. 1149-1154.

104. On Triazoles XVI. The Reaction of 5-Amino-l,2,4-triazoles with 0- and y-Oxo Esters. A Novel iV-Carbonylation Reaction / J. Reiter et al. // J. Heterocycl. Chem. 1988.-V. 25.-P. 1751-1755.

105. Synthesis of New Azoloazine Derivatives: New Routes to 1,2,4-Triazolo4,3-a.pyrimidines, Pyrazolo[l,5a]pyridines and Pyrazolo[3,4-b]-pyridinones / B. Al-Saleh [et al.] // J. Chem. Research (S). 1999. - P. 654655.

106. Mcguinness D.S. The Synthesis of Some Heterocyclic Compounds Derived from Guanidines / D.S. Mcguinness // J. Org. Chem. 1962. -V. 27, N. 12.-P. 4691-4694.

107. Романенко В. Д. Конденсированные и связанные хиноксалины. IV. Новый путь к ариламидам (1,2-дигидро-2-оксохиноксалил-3)уксуснойкислоты / В.Д. Романенко, Н.Е. Кульчицкая, С.И. Бурмистров // Химия гетероциклических соединений. 1973. - № 2. - С. 264-256.

108. Sato М. Reaction of b-Aminocrotonamide with Dibasic Acid Derivatives / M. Sato, H. Ogasawara, T. Kato // J. Heterocycl. Chem. 1983. - V. 20, N. l.-P. 87-91.

109. Гордон А. Спутник химика / А. Гордон, P. Форд ; перевод с англ. E.JI. Розенберга, С.И. Коппель. М.: Мир, 1976. - С. 301.

110. Бокалдере Р.П. з-Триазоло1,5-а.-з-триазинонтионы: Синтез и реакции / Р.П. Бокалдере, А.Я. Лиепинь // Химия гетероциклических соединений. 1973. - № 2. - С. 276-280.

111. Левин Я.А. Конденсированные гетероциклы. III. Конденсация 3-амино-1,2,4-триазола с некоторыми /З-кетокарбоновыми эфирами / Я.А. Левин, Н.А. Гулькина, В. А. Кухтин // Журнал Общей Химии. 1963. -Т. 33,№8.-С. 2673-2677.

112. Циклоконденсация а,/3-непредельных кетонов с 3-амино-1,2,4-триазолом / В.Д. Орлов и др. // Химия гетероциклических соединений. 1988. - № 2. - С. 229-233.

113. Гейн В.Л. Синтез 4-арил-3-бензоил-2-метоксикарбонил-1,4-дигидропиримидо1,2-Ь.триазолов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова // Химия гетероциклических соединений. 2003. - № 6. - С. 949-950.

114. New functionalized derivatives of l,2,4-triazolol,5-a.dihydropyrimidines / R.V. Rudenko [et al.] // Chemistry of nitrogen containing heterocycles : abst. of intern, conf, Kharkiv, Ukraine, 30 Sept. 03 Oct. 2003. - Kharkiv, 2003. - P. 204.

115. Трифторметилпроизводные 1,2,4-триазолоГ,5'-а'.-пиримидо[4,5-с1] бензо[Ь] пиранов / С.М. Десенко [и др.] // Кислород- и серусодержащие гетероциклы / под ред. В.Г. Карцева. М., 2003. - Т. 1. - С. 70-71.

116. Десенко С.М. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов / С.М. Десенко, В.Д. Орлов. Харьков : Фолио, 1998.- 144 с.

117. Аминоазолы в реакции гетероциклизации / Ю.А. Ковыгин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2005. - Т. 48, Вып. 1. - С. 59-60.

118. Development and use of quantum mechanical molecular models. 76. AMI: a new general purpose quantum mechanical molecular model / M.J.S. Dewar et al. // J. Am. Chem. Soc.- 1985.-V. 107, N. 13.-P. 3902-3909.

119. Кларк Т. Компьютерная химия / Т. Кларк ; перевод с англ. А.А. Коркина ; под ред. B.C. Мастрюкова и Ю.Н. Панченко. М. : Мир, 1990.-384 с.

120. Минкин В.И. Теория строения молекул / В.И. Минкин, Б.Я. Симкин, P.M. Миняев. Ростов-на-Дону : Феникс, 1997. - 560 с.

121. HyperChem Release 7.0 for Windows. Gainesville : Hypercube Inc., 2000.

122. Яновская Л.А. Нуклеофильное присоединение СН-кислот к а,@-непредельным альдегидам и кетонам / Л.А. Яновская, Г.В. Крышталь, В.В. Кульганек // Успехи химии. 1984. - Т. LIII, Вып. 8. - С. 12801303.

123. Суминов С.И. Нуклеофильное присоединение аминогруппы к активированной двойной углерод-углеродной связи / С.И. Суминов, А.Н. Кост // Успехи химии. 1969. - Т. XXXVIII, Вып. И. - С. 19331963.

124. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии / П. Сайке ; перевод с англ. под ред. Я. М. Варшавского. М.: Химия, 1977. - 320 с.

125. Аминоазолы и производные малондинитрила в синтезе гетероциклов / Д.В. Крыльский и др. // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. 2005. - № 1. - С. 58-60.

126. Новый вариант реакции рециклизации N-арилмалеинимидов при их взаимодействии с аминоазолами / Ю.А. Ковыгин и др. // Химия гетероциклических соединений. 2004. - № 9. - С. 1404-1406.

127. Аминобензимидазол в реакциях трехкомпонентной конденсации / Х.С. Шихалиев и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - Т. 47, вып. З.-С. 149-150.

128. Трехкомпонентная конденсация 2-аминобензимидазола с альдегидами и циклогександионами / А.Ю. Потапов и др. // VII научная школаконференция по органической химии : тез. докл. Екатеринбург, 2004. -С. 132.

129. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Вейганд-Хильгетаг; перевод с нем. JI.B. Коваленко, А.А. Заликина ; под ред. Н.Н. Суворова. М.: Химия, 1968. - С. 803.

130. Трехкомпонентная реакция 2-аминобензотиазола с метиленактивными карбонильными соединениями и альдегидами / А.А. Павленко и др. // Химия гетероциклических соединений. 2005. - № 5. - С. 796-797.

131. Zhichkin P. A General Procedure for the Synthesis of 2-Substituted Pyrimidine-5-Carboxylic Esters / P. Zhichkin, D.J. Fairfax, S.A. Eisenbeis // Synthesis. 2002. - N. 6. - P. 720-722.

132. Kunstlinger M. Imidazol,2-a.pyrimidine aus 2-Aminoimidazolen und 3-Alkoxyacroleinen / M. Kunstlinger, E. Breitmaier // Synthesis. 1983. - N. l.-P. 161-162.

133. King H. Antiplasmoidal Action and Chemical Constitution. Part VIII. Guanidines and Diguanides / H. King, I.M. Tonkin // J. Am. Chem. Soc. -1946.-V. 68.-P. 1063-1069.

134. An Expedient and Facile One-Step Synthesis of a Biguanide Library by Microwave Irradiation Coupled with Simple Product Filtration. Inhibitors of Dihydrofolate Reductase / S. Mayer et al. // J. Comb. Chem. 2004. - V. 6, N. 5.-P. 776 -782.

135. Келарев В.И. Синтез и свойства производных ош-триазина. 18. Синтез N-замещенных 2,4-диамино-6-(бензотиазолил-2-тиометил)-сгш-триазинов / В.И. Келарев, М.А. Силин, О.А. Борисова // Химия гетероциклических соединений. 2003. - № 5. - С. 730-738.

136. Shapiro S.L. Monomer Synthesis. Triazines. A Novel Method for the Reduction of Halomethyl Groups in the Triazine Series / S.L. Shapiro, C.G. Overberger//J. Am. Chem. Soc. 1954. -V. 76, N. 1. - P. 97-102.

137. Chance L.H. Synthesis of Some Bromine-Containing 2,4-Diaminotriazines / L.H. Chance //J. Chem. Eng. Data. 1980. - V. 25, № 4. - P. 402.

138. Furukawa M. The Condensation of Arylbiguanides with Diketene / M. Furukawa, S. Hayashi // Synthesis. 1973. - N. 9. - P. 536.

139. Schalit S. New Dihydrotriazines of Chemotherapeutic Interest / S. Schalit, R.A. Cutler // J. Org. Chem. 1959. - V. 24, N. 3. - P. 573-577.

140. Vanderhoek R. Bis(dimethylamino)-s-triazinyl Antiinflammatory Agents / R. Vanderhoek, G. Allen, J.A. Settepani // J. Med. Chem. 1973. - V. 16, N. 11.-P. 1305-1311.

141. Shah M.H. Synthesis anti Diuretic Activity of 2-Amino-4-arylamino-6-mercapto-s-triazines and Related Derivatives / M.H. Shah, C.V. Deliwala, U.K. Sheth //J. Med. Chem. 1968. - V. 11, N. 6. - P. 1167-1172.

142. Phenoxypropoxybiguanides, Prodrugs of DHFR-Inhibiting Diaminotriazine Antimalarials / N.P. Jensen et al. // J. Med. Chem. 2001. - V. 44, N. 23. -P. 3925-3931.

143. Takagi K. Reactions of Triacetylmethane with Monosubstituted Hydrazines and Amidine Analogues. Syntheses of 4-Acetyl-3,5-dimethylpyrazole Amidinohydrazone and 1,3,5-Triazine Derivatives / K. Takagi, A. Bajnati,

144. M. Hubert-Habart // J. Heterocycl. Chem. 1990. - V. 27, N. 7. - P. 1565-f 1568.

145. Tolylbiguanid und it Reactionen mit Diketonen / K. Burmistrov et al. // Sci.pharm. 1994.- V. 62, №2.-P. 172.

146. Schramm H.W. Uber Reactionen von p-Tolylbiguanid mit Benzil / H.W. ф Schramm // Sci. Pharm. 1991. - V. 59. - P. 275-286.

147. E1-Shaieb K.M. Phenylbiguanide as Electron Donor in Heterocyclic Synthesis / K.M. El-Shaieb, A.E. Mourad, A.A. Hassan // Heteroatom Chem. 2004. - V. 15, N. 1. - P. 63-66.

148. Шамшурин A.A. Физико-химические свойства пестицидов. Справочник / A.A. Шамшурин, М.З. Кример. М. : Химия, 1976. - 328 с.

149. Мур В.И. Цианурхлорид и перспективы его применения / В.И. Мур // -1 Успехи химии. 1964. - Т. 33, вып. 2. - С. 182-205.

150. Келарев В.И. Стабилизаторы и модификаторы органических материалов на основе производных сим-триазина / В.И. Келарев, В.Н. Кошелев, И.А. Голубева, О.В. Малова // М. : ЦНИИТЭнефтехим. -1996.- 142 с.

151. Pomarnacka Е. Syntheses of S,N-Substituted 2-Mercaptobenzene-sulfonamide Derivatives with Potential Pharmacological Activity / E. Pomarnacka, A. Kornicka // Acta Pol.Pharm. 1998. -V. 55, N. 4. - P. 297304.

152. Husain M.I. Synthesis of 4-Methyl-l-piperazino/piperidinobiguanidines as Oral Hypoglycemic Agents / M.I. Husain, V.P. Srivastava // Indian J. Chem. Sect. B. 1984. - V. 23, N. 8. - P. 789-792.

153. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Novel Antiseptics / H. Tsubouchi et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. - V. 7, N. 13. - P. 1721-1724.

154. Tayade D.T. Synthesis and biological activities of certain l-(l,3,5-triazino)-3-substituted thiocarbamides / D.T. Tayade // Oriental Journ. Chem. 1997. -V. 13, N. 3. - P. 323-324.

155. Inhibitors of Multiple Mutants of Plasmodium falciparum Dihydrofolate Reductase and Their Antimalarial Activities / S. Kamchonwongpaisan et al. // J. Med. Chem. 2004. - V. 47, N. 3. - P. 673-680.

156. In Vitro Metabolism of Phenoxypropoxybiguanide Analogues in Human Liver Microsomes to Potent Antimalarial Dihydrotriazines / T.W. Shearer et al. // J. Med. Chem. 2005. - V. 48, N. 8. - P. 2805-2813.

157. Арилбигуаниды в синтезе линейных триазинсодержащих гетероциклических систем / Д.В. Крыльский и др. // Изв. вузов. Химия и хим.технология. 2003. - Т. 46, Вып. 5. - С. 108-111.

158. Арилбигуаниды в синтезе триазинсодержащих гетероциклов / Д.В. Крыльский и др. // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. 2003. - № 1. - С. 16-17.

159. Взаимодействие 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-сим-триазинов с 8,0-нуклеофилами / Д.В. Крыльский и др. // Изв. вузов. Химия и хим.технология. 2003. - Т. 46, Вып. 6. - С. 15-18.

160. Synthesis and Antifilarial Activity of N-4-[[4-Alkoxy-3-[(dialkylamino) methyl.phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]-N'-phenyl-guanidines / M. Angelo [et al.] // J. Med. Chem. 1983. - V. 26, N. 9. - P. 1258 - 1267.

161. Гетероцикпизация циклических енаминонов в реакциях с малеимидами / М.Ю. Крысин и др. // Тезисы международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию проф. А.Н. Коста, 17-21 окт. 2005 г. М., 2005. - С. 215.

162. Нитрилы а-хлоркоричных кислот в синтезе гетероциклов / О.Н. Ленкова и др. // Тезисы международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию проф. А.Н. Коста, 17-21 окт. 2005 г. -М., 2005. -С. 223.

163. Новые методы синтеза амино- и карбоксизамещенных дигидроазолопиримидинов / В. А. Чебанов и др. // Тезисы международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию проф. А.Н. Коста, 17-21 окт. 2005 г. М., 2005. - С. 349.

164. Реакция циклических енгидразинокетонов с арилиденовыми производными малононитрила. Синтез конденсированных N-замещенных 1,4-дигидропиридинов / Б.В. Личицкий и др. // Изв. АН. Сер. Химическая. 2000. - № 7. - С. 1254-1257.

165. Молекулярная структура 3-амино-1,2,4-триазола / В.В. Макарский и др. // Химия гетероциклических соединений. 1977. - № 8. - С. 11381139.

166. Квантовохимический анализ таутомерии 1,2,4-триазола и его амино-и диамино производных / В.В. Макарский и др. // Химия гетероциклических соединений. 1977. - № 4. - С. 540-545.

167. Расчет электронного строения и электронных спектров производных 3-хлор- и 3-амино-1,2,4-триазола / М.Г. Воронков и др. // Химия гетероциклических соединений. 1977. - № 5. - С. 698-700.

168. Гетероциклические нитросоединения. X. Применение метода МО ЛКАО для вычисления электронных параметров производных 1,2,4-триазола / В.В. Мельников и др. // Химия гетероциклических соединений. 1971. - № 3. - С. 409-413.

169. Ацилпроизводные 3-амино-1,2,4-триазола / Ж.Н. Фидлер и др. // Химия гетероциклических соединений. 1980. - № 10. - С. 1414-1419.

170. Кристаллическая и молекулярная структура 5-амино-1-(H)-1,2,4-триазола / Г.Л. Старова и др. // Кристаллография. 1978. - Т. 23. - № 4. -С. 849-851.

171. Воронков М.Г. Основность 5(3 )-замещенных-3(5)-амино-1,2,4-триазола и центр их протонирования / М.Г. Воронков, Т.В. Кашик, В.В. Макарский //Докл. АН СССР. 1976. - Т. 227. - № 5. . с. 1115-1119.

172. Багал JI.И. Основность и строение производных 1,2,4-триазола / Л.И. Багал, М.С. Певзнер, В.А. Лопырев // Химия гетероциклических соединений. 1966. - № 3. - С. 440-442.

173. Чипен Г.И. Производные аминогуанидинов и их превращения. VIII. Инфракрасные спектры и строение аминотриазолов / Г.И. Чипен, В.Я. Гринштейн // Изв. АН Латв. ССР. Сер. химическая. 1962. - № 3. - С. 401-409.

174. Соловьев M.E. Компьютерная химия / M.E. Соловьев, M.M. Соловьев. М.: Солон-Пресс, 2005. - 536 с.

175. Condensed Heterocycles Containing the Pyrimidine Nucleus / A. Santagati et al. // J. Heterocycl. Chem. 1988. - V. 25, N. 4. - P. 949-953.

176. Старова Г.Л. Рентгеновское исследование молекулярной структуры гуаназола (3,5-диамино-1.2,4-триазола) / Г.Л. Старова, О.В. Франк-Каменецкая, Е.Ф. Шибанова // Химия гетероциклических соединений. -1979. -№ 10.-С. 1422-1423.

177. Бармин М.И. Новые амино-1,2,4-триазолил и тетразолил алканы / М.И. Бармин, В.В. Мельников.- СПб: СПГУТД, 2002. 240 с.

178. Шихалиев Х.С. Синтез 2-амино-4-ариламино-6-бензоЬ.фуран-2-ил-1,3,5-триазинов / Х.С. Шихалиев, М.М. Либерман, Д.В. Крыльский // Изв. АН, Сер. Химическая. 2004. - Т.53, № 12. - С. 2758-2759.

179. Арилбигуаниды в реакциях гетероциклизации / Д.В. Крыльский и др. // Журнал общей химии. 2005. - Т. 75, Вып. 2. - С. 331-339.

180. Построение гетероциклов на основе №(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-N'-арилгуанидинов / А.С. Шестаков и др. // Вестн. Воронеж, гос. унта. Сер. Химия. Биология. Фармация. 2004. - № 2. - С. 63-68.

181. Томчин А.Б. О строении продукта реакции 1-л-нитробензоилизатина с гуанидином / А.Б. Томчин, В.В. Марышева // Журнал Органической химии. 1993. - Т. 29, Вып. 2. - С. 444-446.

182. Томчин А.Б. О строении продукта реакции изатина с мочевиной / А.Б. Томчин, В.В. Марышева // Журнал Органической химии. 1989. - Т. 25, Вып. 10.-С. 2248-2249.

183. Иоффе И.С. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. 1. Строение и свойства /3-тиосемикарбазонов изатина и N-метилизатина / И.С. Иоффе, А.Б. Томчин, Е.Н. Жукова // Журнал Общей химии. 1969.-Т. 39, Вып. 1.-С. 70-78.

184. Иоффе И.С. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. 2. Циклизация изатин-/3-тиосемикарбазонов / И.С. Иоффе, А.Б. Томчин, Е.Н. Жукова // Журнал Общей химии. 1969. - Т. 39, Вып. 1. -С. 78-83.

185. Иоффе И.С. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. 12. Превращения изатин-а-тиосемикарбазона и а-семикарбазона / И.С. Иоффе, А.Б. Томчин, Г.А. Широкий // Журнал Органической химии,-1971.-Т. VII, Вып. 1.-С. 179-183.

186. Romanchick W.A. Synthesis and Alkylation of 6,7-dimethyl-5H-l,2,4-triazino5,6-b.indole-3(2H)thione / W.A. Romanchick, M.M. Joullie // Heterocycles. 1980. - V. 14, N. 8. - P. 1139-1144.

187. Жунгиету Г.И. Изатин и его производные / Г.И. Жунгиету, М.А. Рехтер. Кишинев : Штиинца, 1977. - С. 79.

188. Вансовская К.М. Металлические покрытия, нанесенные химическим способом / К.М. Вансовская. Л. : Машиностроение. - 1985. - 103 с.

189. Соцкая Н.В. Влияние состава никелевых сплавов на их каталитическую активность в реакции анодного окисления гипофосфит-иона / Н.В. Соцкая, О.В. Долгих, Е.И. Рябинина // Электрохимия. 2005. -Т. 41,№. 8.-С. 988-996.

190. Лататуев В.И. Сравнительные исследования с некоторыми стабилизаторами процесса химического никелирования / В.И. Лататуев,

191. B.И. Скворцов // Журнал прикладной химии. 1988. - Т. 61, № 7. - С. 1608-1609.

192. Гаевская Т.В. Электромикроскопическое исследование влияния природы восстановителя и стабилизирующих добавок на микроструктуру тонких пленок никеля / Т.В. Гаевская, Т.Н. Воробьева, Н.В. Амелина // Журн. прикл. химии. 1992. - Т. 65, № 2. - С. 256-259.

193. Poroikov V.V. PASS: Prediction of Biological Activity Spectra for Substances / V.V. Poroikov, D.A. Filimonov // Predictive Toxicology; ed. by

194. C. Helma. N.-Y. : Taylor & Francis, 2005. - P. 459-478.

195. Poroikov V.V. How to acquire new biological activities in old compounds by computer prediction / V.V. Poroikov, D.A. Filimonov // J. Comput. Aid. Molec. Des. -2002. V. 16, N. 11. - P. 819-824.

196. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений / А.В. Садым и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - Т. 36, № 10. - С. 21-26.

197. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле: система PASS / Д.А. Филимонов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - Т. 58, № 2. - С. 56-62.

198. Shabadi C.V. New derivatives of isoniazide, pyraziamide and 2-aminobutanol and their anti-tubercular activity / C.V. Shabadi, B.A. Shelar, A.R. Shelar // Indian J. Chem. 1999. - V. 38B. - P. 508-510.

199. US Patent 6951866, C07D 239/49; C07D 239/48; A61K 031/50.5. -Bicyclic pyrimidine compounds and therapeutic use thereof / H. Fujita etal.. 04.10.2005, US Patent & Trademark Office, Patent Full Text and Image Database, http://www.uspto.gov/

200. US Patent 6960582, A61K 031/53.75; C07D 413/12. Guanidino compounds / R. Boyce et al.. - 01.11.2005. - US Patent & Trademark Office, Patent Full Text and Image Database, http://www.uspto.gov/

201. US Patent 6962916, A61K 031/53; A61K 031/53.5. Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives / Paul A. J. Janssen et al.. - 08.11.2005. - US Patent & Trademark Office, Patent Full Text and Image Database, http://www.uspto.gov/

202. Synthesis and Biological Evaluation of Aroylguanidines Related to Amiloride as Inhibitors of the Human Platelet Na+/H+ Exchanger / D. Laeckmann et al. // Bioorg. Med. Chem. 2002. - N. 10. - P. 1793-1804.

203. New Aromatic Iminoimidazolidine Derivatives as 1-Adrenoceptor Antagonists: A Novel Synthetic Approach and Pharmacological Activity / C. Dardonville et al. // Bioorg. Med. Chem. 2000. - N. 8. - P. 1567-1577.

204. Baker T.J. Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines / T.J. Baker, M. Goodman // Synthesis. 1999. - N. 61. - P. 1423-1426.

205. Chapleo C.B. Synthesis of Some Potential Antihypertensive Phthalazinyl-and Quinoxalinylguanidines / C.B. Chapleo, J.C. Doxey, P.L. Myers // J. Med. Chem. 1982. - V. 25, N. 7. - P. 821-824.

206. Кан Р. Введение в химическую номенклатуру / Р. Кан, О. Дермер ; перевод с англ. Н.Н. Щербиновской ; под ред. В.М. Потапова, Р.А. Лидина. М.: Химия, 1983. - 224 с.

207. Стракова И.А. Пиразоло5,4-Ь.хиназолины / И.А. Стракова, А.Я. Страков, М.В. Петрова // Химия гетероциклических соединений. 2000. - № 7. . с. 962-965.

208. Иващенко А.В. Реакции изатина и его производных с ароматическими и гетероциклическими о-диаминами / А.В. Иващенко, В.М. Дзиомко // Успехи химии. 1977. - Т. XLVI, Вып. 2. - С. 228-238.

209. Рубцов М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты / М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков. М. : Медицина, 1971. - С. 207.

210. Чипен Г.И. 3-Нитрамино-1,2,4-триазол / Г.И. Чипен // Методы получения химических реактивов и препаратов. Вып. 14. М. : ИРЕА, 1966.-С. 78.

211. Анилид бензоилуксусной кислоты / Синтезы органических препаратов. Сб. 3; перевод с англ. А.Ф. Платэ ; под ред. Б.А. Казанского. М.: Иностранная литература, 1952. - С. 73.

212. Бензоилацетонитрил и 4-хлорбензоилацетонитрил / Д.А. Драпкина и др. // Методы получения химических реактивов и препаратов. Вып. 25. -М. :ИРЕА, 1973.-С. 28.

213. N-замещенные имиды малеиновой кислоты / B.C. Иванов и др. // Методы получения химических реактивов и препаратов. Вып. 15. М. : ИРЕА, 1967.-С. 85-89.

214. Казицына JI.A. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии / JI.A. Казицына, Н.Б. Куплетская. М. : Изд-во Московского ун-та, 1979. - 240 с.

215. Bonsignore L. A Convenient Synthesis of New Heterocycles from Benzimidazoles and Carbon Suboxide / L. Bonsignore, G. Loy, D. Secci // J. Heterocycl. Chem. 1992. - V. 29, N. 4. - P. 1033-1034.

216. Агрономов A.E. Избранные главы органической химии / А.Е. Агрономов. М.: Химия, 1990. - С. 240.

217. Horton D.A. The Combinatorial Synthesis of Bicyclic Privileged Structures or Privileged Substructures / D.A. Horton, G.T. Bourne, M.L. Smythe // Chem. Rev. 2003. - V. 103, N. 3. - P. 893-930.

218. Birtwell S. 2-Cyanamino-4,6-dimethylpyrimidines and complexes formed by pyrimidines with urea and related compounds / S. Birtwell // J. Chem. Soc. 1953. -N. 6.-P. 1725-1730.

219. Липсон В.В. Циклоконденсация 3,5-диамино-1,2,4-триазола с бензальдегидами и кислотой Мельдрума /В.В. Липсон, В.В. Бородина, М.Г. Широбокова // Украинский Хим. Журн. 2005. - Т. 71, № 6. - С. 95-99.

220. Синтез гетероциклических соединений на основе 2-иминокумарина / А.В. Силин и др. // Азотистые гетероциклы и алкалоиды / под ред. В.Г. Карцева, Г.А. Толстикова. М., 2001. - Т. 1. - С. 521-526.

221. Рециклизация 2-имино-2Н-1-бензопиранов под действием нуклеофильных реагентов / С.Н. Коваленко и др. // Химия гетероциклических соединений. 2000. - № 9. - С. 1175-1181.

222. Паренхиматозно-стромальные отношения в миокарде: альтеративная недостаточность кардиомиоцитов и морфогенез очагового кардиосклероза JI.M. Непомнящих и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008. - Т. 134. - С. 219-226.

223. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Под ред. Н. Тица. -М.: Лабинформ, 1997. 942 с.

224. Азизова О.А. Хемилюминесцентная оценка антиоксидантного статуса больных атеросклерозом / О.А. Азизова, А.П. Пирязев, М.П. Шерстнев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. - Т. 131. -С. 524-526.

225. Стальная И.Д. Современные методы в биохимии / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили. М.: Медицина, 1997. - С. 66-68.

226. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк и др. // Лабораторное дело. 1988. - № 1. - С. 16-19.

227. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - Т. 7. - С. 48-57.

228. Владимиров Ю.А. Хемилюминесценция клеток животных /Ю.А. Владимиров, М.П. Шерстнев // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. -М.: Наука, 1989.-С. 171-176.

229. Осипов А.Н. Активные формы кислорода и их роль в организме / А.Н. Осипов, Ю.А. Азизова, Ю.А. Владимиров // Успехи биологической химии. -1990. Т. 31, N. 2. - С. 180-208.