Тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение

Литературный обзор.

Глава 1. Синтез гидрированных пирролопиридинов

1.1 Тетрагидропирролопиридины.

1.1.1 Синтез тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов.

1.1.2 Синтез тетрагидропирроло[2,3-с]пиридинов.

1.1.3 Синтез тетрагидропирроло[3,4-Ь]пиридинов.

1.1.3 Синтез тетрагидропирроло[3,4-с]пиридинов.

1.2 Синтез пирроло[3,2-Ь]пиридинов, гидрированных по пиридиновому циклу.

1.3 Синтез гидрированных пирроло[2,3-Ь]пиридинов

1.4 Синтез пергидропирролопиридинов.

Глава 2 Свойства гидрированных пирролопиридинов

Обсуждение результатов.

1. Исходные соединения.

2. Изучение гетероциклизации оксимов азациклических кетонов в суперосновной среде (реакция Трофимова)

3. Изучение ацилирования тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов и реакционной способности их 2ацилзамещенных.

3.1 Ацилирование.

3.2. Реакции 2-формилзамещенных тетрагидропирро-ло[3,2-с]пиридинов с активированными олефинами в условиях реакции Михаэля.

4 .Биологическая активность синтезированных соединений.

Экспериментальная часть.

Выводы.

Поиск биологически активных веществ связан с разработкой простых и эффективных методов синтеза новых или уже известных, но труднодоступных гетероциклических соединений (не последнюю роль при этом играет доступность исходных ) и изучением их реакционной способности. При этом особый интерес представляют гетероциклические соединения содержащие пиперидиновый и пиррольный циклы. Оба эти гетероцикла широко распространены в природе, особенно это касается пиррола, который входит в состав гема, хлорофилла, витамина В12 , пигментов желчи, порфирина и коррина. Пиперидиновый цикл является структурной единицей многих алкалоидов. На основе пиперидина создан целый ряд анальгетиков и анестетиков, которые широко используются в медицинской практике.

Поэтому тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины, сочетающие фрагменты пиррола и тетрагидропиридина представляют как теоретический, так и практический интерес. Несмотря на то, что химия этого класса соединений развита явно недостаточно, в их ряду найдены вещества, обладающие антисудорожным, психотропным и гипотензивным действием. Примерно 10 лет назад на кафедре органической химии РУДН был разработан препаративный метод синтеза 4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридина и начато систематическое изучение его реакционной способности. Синтез этого тетрагидропирроло[3,2-с]пиридина базируется на гетероциклизации оксима 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с ацетиленом в суперосновной среде (реакция Трофимова). Из его химических превращений были изучены формулирование по Вильсмейеру-Хааку, нитрование ацетилнитратом и по реакции Менке, аминометилирование по Манни-ху, алкилирование по пиррольному атому азота со-хлоралкилдиметиламинами и ацетилендикарбоновым эфиром, а также реакции его 2-формилзамещенного с азотсодержащими нуклеофилами. (гидроксиламин, гидразин). Для такой гетероциклической системы это явно недостаточно. 4

Кроме оксима 1,2,5-триметилпиперидин-4-она в реакции Трофимов были изучены оксимы лишь нескольких у-пиперидонов. Поэтому делать заключение о влиянии величины цикла в азацикланонах, взаимного расположения оксимной функции и атома азота в гетероцикле, характера и расположения заместителей не представлялось возможным. Вследствие этого невозможно было определить синтетические границы применимости реакции Трофимова в ряду оксимов азотсодержащих циклических кетонов.

Учитывая все сказанное выше, в настоящей работе ставилась задача изучить поведение в реакции Трофимова оксимов новых по характеру замещения пиперидин-4-онов, в том числе тропинона и З-метил-З-азабицикло[3.3.1]нонан-9-она, а также пирролидонов. Из. химических превращений планировалось изучить взаимодействие синтезированных тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов с различными ацилирую-щими агентами - ДМФА-РОС1з, трифторуксусный ангидрид, а также взаимодействие их 2-формилзамещенных с производными акриловой кислоты в условиях реакции Михаэля. Ацилзамещенные тетрагидропирролопиридины и их №-Р-11-этилпроизводные предполагалось использовать в качестве синто-нов для построения более сложных молекул, например пиридопирролизинов, интересных в плане биологической активности.

Особое место в работе занимало изучение антитромбоцитной активности некоторых синтезированных тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов.

Ожидаемые теоретические и экспериментальные результаты значительно расширили бы наши знания о химии и строении тетрагидропирролопириди-нов и были бы существенными для химии гетероциклических соединений в целом. 5

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. СИНТЕЗ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРРОЛОПИРИДИНОВ.

Выводы.

1. Изучена гетероциклизация оксимов пиперидин-4-онов и пирролидин-3-онов с различным расположением и характером заместителей с ацетиленом в суперосновной среде. Получены новые замещенные тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины. Установлено, что оксимы пирролидин-3-онов в реакцию гетероциклизации не вступают.

2. На примере гетероциклизации оксима 3,5-диметил-2,6-дифенилпиперидин-4-она впервые установлена миграция метальной группы в промежуточном соединении со структурой ЗН-пиррола на атом азота тетрагидропиридинового фрагмента.

3. Экспериментально подтверждено, что [3,3]- сигматропная перегруппировка енаминной формы О-винилового эфира кетоксимов является ключевой стадией процесса гетероциклизации. . .

4. Показано, что форматирование и трифторацетилирование тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов протекает в а-положение пиррольного кольца. Найдено, что при трифторацетилировании 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-4,6-этанопирроло[3,2-с]пиридина происходит также частичное расщепление бициклического фрагмента молекулы, приводящее к образованию 7-трифторацетамидозамещенного циклогептено[Ь]пиррола.

5. Впервые показано, что при действии уксусного ангидрида на тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины происходит расщепления тетрагидропиридинового кольца, приводящее к образованию З-винил-2-ацетамидоэтилпирролов. Реакция является новым методом получения замещеных 3-винилпирролов.

6. Изучено взаимодействие тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов с производными акриловой кислоты в условиях реакции Михаэля. Впервые в этих условиях при избытке олефина получены тетрагидропиридо[4,3-е]пирролизины- «аномальные» продукты присоединения и внутримолекулярной циклизации. Высказаны предположения о возможном химизме их образования.

101

1. Altomare С., Carotti A., Casini G., Cellamare S., Ferappi M., Vitali C., Synthesis and structure -antimicrobal activity relationships of quarternary ammonium derivatives of perhydropyrrolo3,4-c.pyridine.// Arzneim.-Forsh.-1992.-Vol.42.-№2.-P. 152-155.

2. Патент 3,992,544 США ,МКИЗ C07 471/04:424/263, Tetrahydro-pyrrolo3,2-cjpyridine derivatives. Archibald J.L., Kenneth H. Опубликовано 16.11.1976, С. A. 1977.-86.-P. 1400-1515.

3. Preparation of diazabicycloalkene compounds as antiviral intermidiates. Kim ,W. et al. Eur. Pat. Appl. Ep 424,852(C1.C07D 471/04, 02.05.1991)

4. Altomare C., Carotti A, Casini G., Cellamare S , Ferappi M. , Synthesis and pharmacological evaluation of perhydropyrrolo3,4-c.pyridine derivatives.// Farmaco.- 1990,- Vol.45.-P.489-497.

5. Herz N., Tocker S., Pyrrolo3,2-c.pyridines.// J.Am.Chem. Soc.-1995.-Vol.77,-№ 23-P.6353.

6. Matoba K., Fukushinma A., Takahata H., Synthesis in the diazasteroid group . Synthesis of the 9,17-diazasteroid system.// Chem.Pharm.Bull.-1982.-Vol.30.-№.4-P.1300-1306.

7. Hersheenson F.M.,The synthesis of 5-azaindoIe derivatives via mesoionic oxazolium 5-oxides.// J.Heterocycl. Chem.-1979.-Vol. 16-№.6.-P. 1093-1096.

8. Nagafugi P.,Cushman ML, A General Synthesis of Pyrroles and Fused Pyrrole systems from Ketones and Amino Acids.// J.Org.Chem.-1996.-Vol.61-№ 15-P.4999-5004.

9. Tohru Fukuyama , Leping Li, Alison A. Lairid, R.Keith Frank, Stereocontrolled Total Synthesis of (I) Cyanocycline A.// J. Amer. Chem. Soc.-1987.-Vol. 109,-P.1587.

10. J.Cossy., C.Poitevin., L.Salle.,D.Gomez Pardo., The thermal rearrangment of N-alkyl-N-vmylpropargylamines into 2-methylpyrrols. A new synthesis of annulatedb.pyrroles.// Tetrahedron Letters. -1996. Vol. 3 7 .-№3 7. -P.6709-6710.102

11. Борисова Т.Н., Варламов А.В., Сергеева Н.Д., Солдатенков А.Т., Зволинский О.В., Астахов А.А., Простаков Н.С. Пирроло3,2-с.пиперидины.//ХГС.-1987.-№7.-С.973-977.

12. Алиев А.Э., Борисова Т.Н., Стажарова И.А., Синицина А.А., Микая А.И., Простаков Н.С., Варламов А.В. Синтез , строение и таутомерия За,7-диметил-4,6-дифенил-2-этинил-7а-оксипергидро пирроло3,2-с.пиридина.// ХГС.-1992.-№7.-С.903-914.

13. Abdelhamid А.О., Abdel-Galil F.M., Reactions with heterocyclic enaminonitriles :synthesis of pyirolo2,3-b.pyridine and pyrrole derivatives .// Heterocycles ,-1988.-V.27.-№.8.-P.1861-66.

14. Патент 2927294, ФРГ, МКИЗ ,C07P 471/04 4-phenil-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo2,3-c.pyridines and pharmaceutical compositions containing them./ Schneider C. et al.

15. Dekhane M., Potier P., Dodd R., A practical synthesis of l-H-pyrrolo2,3-c.pyridine-5-carboxilic acid derivatives from pyrrole-2-carboxaldehydes.// Tetrahedron.-1993.-Vol.49.-№36.-P.8139-8146.

16. Adamczyk M., Reddy R.E., A convinient and versatile synthesis of porphobilinogen.// Tetrahedron Letters. -1995.-Vol.36.-№50.-P.9121-9124.

17. De Leon C.Y., Ganem В., Alkylation of P-(hydroxymethyl)pyrroles: a new synthesis oh porphobilinogen and other trisubstituted pyrroles for photodynamic therapy. //J. Org. Chem.-1996.-Vol.-61.-№25.-P.8730-8731.

18. De Leon C.Y., Ganem В., A new approach to porphobilinogen and its analogues. // Tetrahedron.-Vol.53.-№23.-P.7731-7752.

19. Leeper F.J., Rock M., Appleton D., Synthesis of analogues of porphobilinogen.// J. Chem. Soc., Perkin Trans.-1996.- №1,- P.2633-2642.103

20. Jackson A.H., McDonald S.F.,A synthesis of Porphobilinogen.// Can.J.Chem.-1957.-Vol.35.-P.715

21. Matsuo Keizo, Synthesis of 7-aryl-2,3,4,7-tetrahydro-3,3,5-threemetyl-l-oxo-l-H-pyrrolo3,4-b.pyridine-6-carboxilate.// Chemisty Express.-1992. Vol. 7. -P.456.

22. Cuerva J.M.,Echavarren A.M., Synthesis of heterocyclic quinones by aza-Diels-Alder reaction of a 4-stannyl-l-azadien. // Synlett.-1997.-№2.-P. 173-174.

23. Donati D., Fusi S., Macripo M. A., Ponticelli F., Reactivity of a cyclic a-Bromoiminium bromide towards nucleophiles.// J.Heterocycles Chem.-1987.-Vol.24.-P.481.

24. Патент ЕР 0424852 Al, Diaxabicycloamine compounds and a process for their preparation. Kim, Wan Zoo, Doryong-Dong and ect. Опубликовано 22.10.90.

25. Tomisawa H., Nakano H.,Hongo H., High pressure Diels-Alder reaction of 1-methyl-2-(lH)pyridones having a phenyl group with N-phenylmaleimide .//Heterocycles. -1990. Vol3 0. -P.359.

26. Boillon J.-P., Mahverney C., Janousen Z., Viehe H.G., Reactions of trifluoromethylated enamines with iminium chlorides and analogues. Synthesis of new aza-l,3-diens and pyridine-4-one. // Bull. Soc. Chim. Fr.-1997.-Vol.l34.-№l.-P.47-57.

27. Toja E., Tarzia G., Ferrari P., Tuon G., Pyrrolopyridine Analogs of Nalidixic Acid. 1. Pyrrolo(2,3-b)pyridines // J.Heterocycles Chem.-1986.-Vol.23.-P.1555.

28. Altomare C., Carotti A., Casini G., Cellamare S.,.Ferappi M., et al. Synthesis and Cognition Activating Properties of Some Mono- and Bicyclic Lactam Derivative.// J.Med.Chem.-1988.-Vol.31.-№.ll-.P.2153-2155.

29. Патент РСТ/ KR93/ 00065 , WO 94 /02479, Novel diazabicycloalkenes and processes for the preparation thefeof. Kim, Wan, Yoo, Doryong-Dong and ect. Опубликовано 23.07.92.104

30. Knoops N., Deroover G., Jidong Z., Gompernole F., Hoornaert G.J., Generation of piperidine(methan)amines and cyclic 3-piperidinemethanamines as potential Substance P antagonists.//Tetrahedron.-1997.-Vol.53.-№ 37.- P. 12699-12716.

31. Metz G., Shewenner G., Hexahydro-l-H-pyrrolo2,3-b.pyridines by cycloaddition of 3-acelytoexadinitriles.//Arch.Pharm.(Weinheim, Ger.).-1985-Vol.318.-№.2.-P. 189-190.

32. Besidsky Y., Luthman K., Claesson A., Fowler C.J., Csoregh I., Hacksell U., Synthesis of Perhydro-l,4-ethano-l,5-naphtylpyridine and Perhydro-4,7-ethanopyrrolo3,2-b.pyridine derivatives.// J.Chem.Soc. Perkin Trans.-1995.-№1.-P.465-474.

33. Sisko J., Henry J.R., Weinreb S.M., Development of a stratagie for synthesis of the unusual marine alkaloid Sarain AM J.Org.Chem.-1993.-Vol.58.-№18.-P.4945-4951.

34. Sharp M.J., Heathcock C.H., An unusual Isomerisation under Lawesson thiation conditions.// Tetrahedron Letters.-1994.-Vol.35.-№>22.-P.3651.

35. Варламов A.B., Борисова Т.Н., Алиев А.Э., Стажарова И. А., Сахнова Е.А. Химические превращения 4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло3,2-с.пиридина. // ХГС.-1993.-№5.-С.681-687.

36. Борисова Т.Н. Оксипиперидины, пиперидины, пирроло3,2-с.пиперидины.// Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.-Москва,-1987.-С.91 -92.

37. Baliah V., Ekambaram A., Govindarajan Т. // Current Sci.-1954.-Vol. 23,-Р.264. В книге: Вельский И.Ф. ,Дорофеенко Г.Н., Простаков Н.С., Шерстюк105

38. В.П., Чумаков Ю.И. Гетероциклы в органическом синтезе. Киев: Технша, 1970.-С. 166.

39. House Н.О., Wickman P.P., Muller H.C. The synthesis of certain azabicyclo ketones // J. Am. Chem. Soc.-1962.- Vol.84.- P.3139.

40. Pril E.A., McElvain A., A study of the cyclization of co,co'-dicarbethoxydialkylmethyl amines through the acetoacetic esters condensation. // J. Am. Chem. Soc.- 1933,- Vol.55.-P.1234.

41. Вейганд-Хильгетаг., Методы эксперимента в органической химии., М.-1968.-С.426.

42. Trofimov,B.A., Mikhaleva, A.I., Further development of the ketoxime-based pyrrole synthesis. // Heterocycles.-l994-,Vol.37.- № 2.- P. 1193.

43. Простаков H.C., Варламов A.B., Борисова Т.Н., Сергеева Н.Д. Образование тетрагидропирроло1,2-с.пиримидинов в реакции ацетилена с оксимами пиперидин-4-онов.// ХГС.-1987.-№9.-С. 1286.

44. Варламов А.В., Борисова Т.Н., Образование пергидропирроло3,2-с.пиридинов в реакции Трофимова.// ХГС.-1991.-№6.-С.849.

45. Борисова Т.Н., Алиев А.Э., Сахнова Е.А., Синицына А.А., Варламов А.В., Образование ди(тетрагидропирроло1,2-с.пиримидинил-7)метана в условиях реакции Трофимова и при восстановлении 7-формилпирроло[1,2-фиримидина //ХГС.-1993.-№3.-С.137.

46. Юровская М.А., Дружинина В.В., Тюреходжаева М.А., Бундель Ю.Г., Синтез О-виниловых эфиров 3-ацилиндолов и их гетероциклизация в пирролилиндолы.// ХГС.-1984.-Ш-С.69.

47. Dhanak D., Reese С., Romana S., Zappia G., A synthesis of pyrrole derivatives from 0-(2-hydroxyethyl)-ketoximes. // J.Chem.Soc.,Chem.Commun.-1986.-P.903.

48. Gonzales, C., Greenhouse R., Tallabs R., Muchowski J.M., Protecting groups for the pyrrole nitrogen atom. The 2-chloroethyl, 2-phenylsulfonylethyl and related moieties. // CanJ.Chem.-1983.-Vol.61.-P.1697.106

49. Сташенко Е.Е.,Захаров П.И., Борисова Т.Н., Варламов А.В., Субботин Б.С., Простаков Н.С., Масс-спектральное исследование пирроло3,2-с. пиперидинов. // ХГС.-1988.-№2-С.212.

50. Ballini R., Barboni L., Filippone P., Amberlyst A-21 an Excellent Heterogeneous Catalyst for the Conversion of Carbonyl Compounds to Oximes. //Chemistry Letters.-1997.-P.475.

51. Cooper W., Synthesis of 2-trifluoroacetylpyrroI.// J.Org.Chem.-1958.-V.23.-№ 9.-P.1382.

52. Ciamician G.L., DennstedtM., Gazz. Chim. Ital.- 1833.-Vol.13.-P.455. В книге JI. Пакетт Основы современной химии гетероциклических соединений.,М.: Мир,1971,С.113.

53. Левкоева Е.И., Яхонтов Л.Н., Расщепление насыщенных азотсодержащих гетероциклов по C-N под действием электрофильных реагентов.//Успехи химии.-1972.-т.41.-С.1337.

54. Smith P.G., A mass-spectrometric study of the influence of electronic and stereochemical factors on the Hoffman elimination process in quaternary ammonium salts. //Can.J.Chem.-1974.-V.52.-P.365.

55. Burns H., Jones D.T., Ritchie P.D., Studies in pyrolysis .The pyrolysis of a-acetoxypropionic acid and related substances.// J.Chem.Soc.-1935.-Vol.-37.-P.400.

56. Carelli V., Cardellini M., Morlacchi F. //Ann.Chim.-1963.-Vol.53.-P.309.

57. Химическая энциклопедия. M.-1988.-T.3.-C.1083.

58. Klazek A., Weinbergova О., в книге Recent developments of natural carbon compounds./Bdpst.- Vol.6.-1975.-P.35-121.

59. Bull L.B., Culvenor C.C.J., Dick A.T., The pyrrolizidine alkaloids.-Amst.-1968.

60. Rosen Т., Fernandes P.,Marovich.M, Aromatic dienoyl tetramic acids. Novel antibacterial agents with activity against anaerobes and staphylococci.// J.Med.Chem.-1980.-Vol.32.-P.1062.

61. Griffith R., Hammond E.G., Generation of Swiss cheeze flavour components by the reaction of amino acids with carbonyl compounds. // J.Dairy Sci.-1989.-Vol.72.-P.604.107

62. Браун Д., Флойд А., Сейнсзебери М. Спектроскопия органических веществ.-Москва: Мир.-1992.-С.159.

63. Ручкина E.JI. Реакции элекгрофильного замещения в ряду дипирроло1,2-а;2',1-с.пиразинов и 5,6-дигидропирроло[1,2-а;2',Г-с]пиразинов. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Москва.-1998.-С.58-65.

64. Коростова С.Е. Арил- и гетарилпирролы и их N-винильные производные. Синтез и свойства.- Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук. -Иркутск. -1993.-С. 149-152.

65. Trofímov В.А. // The chemistry of heterocyclic compounds./Ed. R.A.Jones. New York: Wiley,1992.-Vol.48.Part 2.-P.131-298.

66. Трофимов Б.А., Михалева А.И., N-винилпирролы.-Новосибирск: Наука,1984.-271 С.

67. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах., Харьков.-1988.-Т.2,- С.470.

68. Кадушкин A.B., Соловьева Н.П., Головко Т.В., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот.65*. изучение реакции диэтилацеталя ДМФА с производными 5-карбамоил(тиокарбамоил)-6-аминопирролизина.//ХГС.-1991.-№3.-С.349.

69. Gardell, S.J., Ticlopidine and its analogues in cardiovascular therapy . // Perspect. Drug Discov. and Des. -1993-№ 1 .-P. 521.