Синтез и свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов, получение на их основе конденсированных гетероциклов и изучение сигматропных перегруппировок тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

Для слу*ебного пользования Экземпляр В /3 На правах рукописи

УДК 547.745; 547.759; 547.1:541.621.22

ГЕШ1 Владимир Леонидович

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3-ДИОНОЕ, ПОЛУЧЕНИЕ НА ИХ ОСНОВЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ И ИЗУЧЕНИЕ СИПШРОПНЫХ ПЕРЕГРУППИРОВОК

02,00.03 - органичэсхая химия

Диссертация в виде научного доклада на соискание ученой стелена доктора химических наук

Пермь - 1995

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, главная научный сотрудник Бакулев В.А.

доктор химических наук, профессор Насакин O.E.

доктор химических наук, профессор Седавкина В.А.

Ведущая организация (предприятие): Институт органической химии им. ff.Л.Зелинского Российской акздемии наук

Защита состоится 22 декабря 1995 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 063.74.04 Саратовского государственного университета им. Н.ГЛерннвевского по адресу 410026, г.Саратов, ул. Астраханская, 83.

С диссертацией в виде научного доклада мокно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного университета им. Я.Г,Чернышевского

Диссертация в виде научного доклада разослана ноября 1995 г.

Ученый секретарь fy Цо'г^У

диссертааионого совета * Федотова О.В.

к.х.н., доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Гетрагидропиррол-2,3-дионы - пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в пологении 1 алкилышй или арильнай заместитель, и в положении А различной природы функцио-нализованный фрагмент - составляют важный класс органических соединений, обладающих своеобразными химическими свойствами. Имея в своем составе 1,2-дикарбонильную систему и реакционно способный Фрагмент в положения 4 гетероцякла, они способны к уникальным превращениям, позволяющим осуществлять прегде всего формирование различных конденсированных гетероциклических систем, из которых многие обладают выраженной биологической активностью, а некоторые системы этого типа близки по структуре к природным алкалоидам -например, О.Ь-вазицину.

Другим не менее важным аспектом химии тетрагядролиррол-2,3-дионов является способность их 3-алкоксипроизводннх к синхронным процессам, в частности к таким теоретически интересный превращениям как 1,3- и 1,5-сигматропные перегруппировки.

Значимость 1,4,5-тризамеценных тетрагидропиррол-2,3-диоков определяется еце и тем, что они являются удобными моделями для изучения закономерностей нуклеофилькой атаки по карбонильной группе,находящейся в гетероциклического кольце, что вакно для выяснения различных теоретических аспектов химии гетероциклических карбонильных соединений.

Рассматривая тетрагидропиррол-2,3-дионы, а такзе аналогичные им соединения Фуракового ряда, как циклические амиды и эфкрц замененных пировиноградных кислот, значительный интерес представляет сравнение реакционной способности циклических структур по сравнению с ациклическими соедииения'::;.

Одним из перспективных путей использования 1.д.б-тризамезен-ннх тетрагидрсп>:ррол-?,3-дионов является синтез на пх основе биологически активных зецеств. В этой связи разработка методов синтеза тетрзгидрспиррол-2,3-дионос, содержащих в положении 4 различные Функциональные групт и изучение их реакций с бннуклеофп-т.ж'л представляет собой одно из актуальных направлений органической химии.

Не иекее ваанвиг является п другие аспекты практического кс-лользо^з:п:л тетрагндрспаррол-г.З-дпояов и родствэнзнх км соедико-ийО ©уранового рядэ.папбояе? взгпыа из которых является их способность улучвзть никелпевав позратия, в частности блеск а автя-коррозкониую устойчивость.

Цель и задачи исследования. Настоящая работа посвящена синтезу тетрагкдропиррол-2,3-дконов с различными функциональными группировками б пологенкк 4 гетероцикла, изучению их взаимодействия с нуклеофильными реагентами и разработке на основе данных реакций методов синтеза конденсированных систем из гетероциклов. Другой, не менее вакной задачей, является изучение реакций тетра-гидропиррол-2,3-днонов с алифатическими диазосоединенияш и определение структурных факторов, оказывающих влияние на протекание сигматропных перегруппировок в гетероциклической системе 3-алкок-си-З-пирролин-2-она. Практической целью данной работы является поиск новых эффективных лекарственных средств и блескообразуюиих и антикоррозионных добавок, используемых при электрохимическом осаядении никеля.

Научная новизна. Развиты представления о реакционной способности 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов:

- показано, что атаки нуклеофильных реагентов направлены прежде всего на карбонильную группу в положении 3 гетероцикла;

- установлена высокая подвихкость трет.-бутокснльной группы в 4-трет.-бутоксикароонилтетрагидропиррол-2,3-дионах под действием О- и К-нуклеофилов;

- обнаружены реакции формирования новых конденсированных гетероциклических систем на основе взаимодействия 1,4,5-тризамещен-ных тетрагидропиррол-2,3-дионов с бинуклеофилами;

- установлена возможность и основные закономерности 0-алки-лировения 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов алифатическими диазосоединениями;

- впервые обнаруЕены и исследованы 1,3- и I,5-сигкатропные супраповерхностные перегруппировки в системе 1,4,5-тризамекенного З-диарилметокси-З-пнрролин-2-она.

Установлено строение и таутомерные превращения тетрагидро-пиррол-2,3-дионов в зависимости от заместителей в гетероциклическом кольце.

С целью количественной оценки реакционной способности тетра-гидропнррол-2.3-дионов в сравнении с некоторыми 4-замещенныма тетрагидрофуран-2,3-днонами, а также амидами и эфираыи замещенных пировиноградных кислот, определены константы кислотности ряда полученных соединений, установлена зависимость мегду кислотностью и характером заместителей в гетероцикле.

В целом в работе развито новое направление в химии гетероциклических азотсодериавдх соединений, открывающее путь к получе-

нию широкого ряда 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,з-дио-нов - важных биологически активных соединений.

Практическая значимость. Разработаны простые препаративные методы синтеза 1,4,5-тризамещенннх тетрагидропиррол-2,3-дионов и способы формирования на их основе конденсированных систем из ге-тероциклов: пирроло[3,4-Ылирролов, пирроло[3,4-с]пиразолов, пир-роло[3.4-1 ]диазепияов, пирролоI3,4-Г]бензодиазепинов, пирроло[3,4--Ыпиранов, пирроло[3,4-с]пиридазинов и шгрроло[3,4-с]пиримидинов.

Предложены высокоэффективные метода О-алкилирования тетра-гидропиррол 2,3-дионов диазолалканами. На основе впервые обнаруженных 1,3- и 1,5-сигматронных перегруппировок в гетероциклической системе З-пирролин-2-она, разработаны нетрадиционные способы формирования 4,4-дизамещенной системы тетрагидропиррол-2,3-диона.

Получены новые вещества, обладающие противовирусной, антимикробной, аналитической, противовоспалительной, ноотропной и антиагрегантной активностью против тромбоцитов.

Обнаружен новый класс веществ с блескообразуюиим и антикоррозионным действием при электрохимическом осаядении никеля.

Новые способы получения, наиболее эффективные биологически активные соединения и блескообразующие добавки защищены 50-ю авторскими свидетельствами.

На защиту выносится: 1. Общие принципы формирования 4-звмещенных тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионов. 2. Кето-енольная изомерия и константы ионизации тетрагидропиррол-2,3-дио-нов. 3. Основные закономерности взаимодействия 4-замеяенных тет-рагидропиррол-2,3-дионов с нуклеофильными реагентами. 4. Методология формирования конденсированных гетероциклов. содержащих ядро пирролидин-2-она. 5. Впервые обнаруженные синхронные процессы, протекающие в гетероциклической системе з-диарилметокси-з-пирро-лин-2-она. 6. Практические аспекты использования полученных соединений.

Апробация работы. Результаты работы докладовались на Всесоюзной конференции "Химия непредельных соединений" (Казань, 1986); IV и V Всесоюзной конференции по химии карбенов (Носква, 1987 и 1992); на II Всесоюзном коллоквиуме "Химия и биологическая активность диазоссединений" (Черноголовка, 1988), V Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу "Новые методы и реагенты з тонком органическом синтезе" (Москва, 1988), XVII Всесоюзной конференции "Синтез и реакционная способность органических соединений серы" (Тбилиси, 1988), Всесоюзной научно-практической конференции "Ус-

корение социально-экономического развития Урала" (Свердловск, 1989), межинститутском коллоквиуме "Химия биологически активных азотистых гетероциклов" (Черноголовка, (990), III Всесоюзном совещании по химическим реактивам (Ашхабад, 1989), .XIV Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Ташкент, 1989), Всесоюзном семинаре "Химия физиологически активных соединений" (Черноголовка, 1989), Всесоюзном совещании "Кислородосодержащие гетеро-циклы" (Краснодар, 1990), Первой Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991), Симпозиуме "Современные проблемы химии алифатических соединений (Санкт-Петербург, 1993), 71 Международной конференции по органическому синтезу (Москве, 1986), Международном симпозиуме по химии фурана (Рига, 1988) и других.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 главы в монографии, 1 обзор в "Успехах химии", 33 статьи, тезисы 31 доклада, получено 50 авторских свидетельств.

СИНТЕЗ 1,4,5 - ТРИЗАИЕ1ДЕННЫХ ТЕТРАГИДР0ПИРР0Л-2,3-ДИОНОВ

Следует отметить, что имеющиеся в литературе данные по синтезу и химическим свойствам тетрагидропиррол-2,3-дионов основаны на изучении соединений, содержащих в положении 4 этоксикарбониль-ный заместитель, а также имеется несколько публикаций, касающихся 4-бензоил- и 4-ацетилтетрагидропиррол-2,3-дионов. Вследствие этого, нами была поставлена задача разработки методов синтеза тетра-гидропиррол-2,3-диояов, содержащих в положении 4 гетеродикла различные по своей природе функциональные группы.

Для синтеза 1,4,5-тризамещеишх тетрагидропиррол-2,3-дионов была использована известная реакция эфиров замещенных пировино-градных кислот или их натриевых производных с основаниями Шиффа. Вместо готовых оснований Шиффа можно использовать смесь ароматического альдегида и ароматического или алифатического амина. В качестве последних могут быть как амины жирного ряда, так и гид-роксилалкиламины или аминокислоты и их функциональные производные 112, 16, 17, 20, 23, 36],

1 В1«АгСО, R3=Ar, 2 В^вСНзСО, S3= СН3, CHzCOOH, CHzC00C2Hs, CHzCH2OH, Ar; 3 R1=ArS02, CH3S02, R3«Ar; 4 R1 »(CH3)3C00C, R3=Ar; 5 R'-CzHeOOC, R3-Ar, CH3

1-5

В реакцию легко вступают эфира арилсульфонил-, ацетил- и ал-коксикарбонилпировиноградных кислот. Как правило, реакция протекает в растворе диоксана или спирта при комнатной температуре. В некоторых случаях удобнее использовать натрий производное соответствующего эфира, которое превращается в 1,4,5-тризамешенный тетрагидропиррол-2,з-дион при обработке основанием Шиффа в уксусной кислоте.

Таким образом впервые были получены 1,5-диарил- и 1-алкил-5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионы, содержание в полоаении 4 арил-сульфонильный (3) и трет-бутокснкарбонильный (4) заместители, и был значительно расширен круг 4-ароил- (Пи 4-ацетилтетрагидро-Ш!ррол-2,3-ДИОНОВ (2)(12, 35].

Нами было изучено влияние конденсиругадих реагентов основного характера на образование этих соединений. При использовании для этого карбоната калия в реакции этиловых эфиров арилсульфонилпи-ровиноградных кислот с бензилиденанилином вместо соответствующих тетрагидропиррол-2,3-дионог были выделены 5-арилсульфониляэтилен--2,3-дифенилтетрагидро-1,3-оксазол-4-оин (б)[17).

ХгС03 РКЧ_,/> и* Лг£Ог~._ЛМ

Аг302СН2С0СССС2Н5 + РЬСН=КРЬ -. Г -> 'п

РЬ'"чО"'Ч:Н50гЛг

I

в РЬ

3

Под действием разбавленной соляной кислоты оксазолоны 6 с* высоким выходом изомеруется в тетрагидропиррол-2,3-дионы 3[17).

В то же время при проведении реакции эфироз ароил- и арил-сульфонилпировиноградпых кислот с основаниями Шяффа в среде ледяной уксусной кислоты образуются исключительно тетрагидропиррол--2,3-дионы, причем, реакция заканчивается в течение 1-2 ч 124].

На основании проведенных исследования иауя был предложен механизм образования тетрагидропкррол-2,3-дионов, который, по-видимому, заключается в том, что первоначально основание йиффа лрото-нируется с образованием карбокатиона, который атакует р-углерод-ный этом сопрягзпяого аниона или еяолззированной колекулы исходного эфира, образуя промежуточное амакосоедннение, которое цикли-зузтсл в пкрролдкон 117].

-а—с-ссе

п'-с;!г-ссссопг---> + л —> „ | V _

« _ ГЧ! »К./-»

Аг-СН-ККП3 лг>°-ч?н 0;<г.т _!гг°и

&>

Кислота, по-видимому, катализирует стадии циклизации и стабилизирует промежуточно образующиеся ионы.

Если в качестве исходных соединений, содержащих в своем составе оксалильную группировку, использовать диэтоксалилацетон, этиловый эфир пировиноградной кислоты или а-кетоглутаровую кислоту, то наблюдаются некоторые отклонения от приведенной выше схемы.

Так, конденсация диэтоксалилацетона с бензилиденаминами з диоксане мозет приводить к образовании трех различных продуктов: 1,5-дизамещенннх 4-этоксалилацвтклтетрагидропиррол-2,3-дионов (7), этиловых эфиров 2-ариламино-4-(1,5-диарил-3-гидрокси-2,5-дигидро-пиррол-2-он-4-ил)-4-оксо-2-бутековых кислот (8), а также 1-замещенных ди(5-арил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он-4-ил) кетонов (9) [19].

АгСН=.ЧЙ1 АгСН=1Ж1 I- С2 Н 5 ООССОСН г СОСН г СОСООС 2 Н . -,

О^ЧКЧаг

Е1

Агсн=юг1

о о

|АгСН=КП' НОч__уСОСН»С(КНКА )С00С2115

(ЛР^Аг

в1

в

Г}1 и Аг, СНз

Электроноакцепторные заместители в арилметиленовом фрагменте или электронодонорные в арилшиногруппе бензклкденанилинов несколько повышает выход пнрролдконов 7.

Образование енаминов 8 обусловлено, по-видимому, теп, что соединения 7 вступают в реакцию переиминировакия кетонной карбонильной группой этоксалилацетильного фрагмента со второй молекулой основания Шиффа.

Е реакции бензилиденаннлшов с а-кетоглутаровой кислотой и

о

9

этиловым эфиром пировиноградной кислотн в качестве единственного 1родукта реакции образуются 3-зриламинопроизводные 1,5-диарилтет-рагидропиррол-?,3-диояов (10, 11) ИЗ, 27, 29, 31, 32].

Выход ариламинодроизБодных 10, 11 значительно повышается при использовании смеси а-кетоглутаровой кислоты или этилпирувата ароматического альдегида и ариламина в соотношении (1:1:2). З-Ариламинопроизводные 10, 11 гидролизуются до 1,5-диарилтетра-гидропиррол-2,3-дионов (12, 13) при обработке концентрированной соляной кислотой или смесью последней с уксусной [13, 27, 29].

В качестве модельных соединений по известному методу реакцией этилпирувата с ароматическими аминами, через стадию образования 3-ариламияопроизводных (14) и последующего их гидролиза были получены 1-арил-5-метил-5-этоксикарСонилтеграгидропиррол-2,3-дио-ны (15),

1,5-диарил- и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилт&трагидропир-рол-2,3-дионы, имеющие в положении 4 активную метиленовую группу, могут быть использованы для введения различных заместителей в положение 4 гетероцикла при обработке их электрофильными реагентами. Так, атом водорода в положении 4 может быть замещен на бром (16), аэо- (17) и нитрогруплы (18) или арилиденовый фрагмент (19) [21].

Аг' 10,11

10,12 й1» Н, 1?г= СгНв; 11,13 1?1= СН2СООН, яг= н

Аг' 12,13

Аг 14

Аг 15

16

Аг

Аг

Аг

17

Таким образом, разработаные методы синтеза позволяют широко варьировать природу заместителя в положении 4 гетероциклической системы тетрагидропиррол-2,3-диона.

Представлялось актуальным сравнить реакционную способность тетрагидропиррол-2,3-дионов с их ближайшими структурными аналогами тетрагидрофуран-2,3-дионами. Для получения 4-арилсульфонил- и 4-метилсульфонилтетрагидрофуран-2,3-дионов (20), как и для синтеза сульфонилзамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов (3), нами был разработан синтез эфиров аржлсульфонилпировиноградных кислот и этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты конденсацией метиларилсульфонов или диметилсульфона с диэтилоксалатом в присутствии гидрида или этилата натрия, первоначально образующиеся натриевые соли при подкислении превращаются в соответствующие эфиры[6, 7].

МаН ИЛИ С2Н0ОЫ8 н+ НЭОгСНз + (СгНеООС)г -. йвОгСН=С(ОИа)С00С2 Н„ --

-> нзо2сн2сосоос2нв

й = Аг, СН3

Полученные соединения, в отличие от эфиров ароилпировино-градных кислот, не енолизированы, а частично диссоциированы в спиртовом растворе за счет СН кислотности метиленовой группы. О высокой активности метиленовой группы в полученных соединениях свидетельствует и тот факт, что при действии на них тозилизида они расщепляются с образованием а-диазосульфонов [4].

ТвНа,(СгН5)3К

АгвОгСНгСОСООСгН, -- Аг302СНИ2

Синтез 4-метилсульфонил и 4-арилсульфонилтетрагидрофуран--2,3-дионов был разработан на основе реакции эфиров метил- и арилсульфонилпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами или формальдегидом в присутствии поташа в воде, с последующим подкислением образовавшегося калиевого производного соляной кислотой [48).

АгСпО АгСН,

Аг

Аг

СН2РЫ+С1~ РЬНН-И.

Аг

1.КгС03

кзогснгсосоос2нв + к'сно

З.КС1

Наш било установлено.что в этой реакции наряду с 4-иетпл- и 4-арилсуль0онялтетрагидрофураи-2,3-дионаки (20) образуются изо-шрные им 5-арялсульфоннлиегялен-1,3-диоксалан-4-окы (21), которые под действием кислоты изомеризуются в соответствующие тетра-гидрофуран-2,3-диони(57].

¿¡и Й1 Л<>Л0 20 |пс1

езоге{ц_^

о^

й«я„ лг

В1» Н, РЬ 31

Образование двух изонзрацх гетерэдиклов объясняется, по-вк-дкиоку, тем, что образующийся под действием потапа па первоЗ стадии акбидентннй анион иозет подвергаться атаке альдегпла по третьему углеродному атому едз по атопу кисхородз а-карбояалыюЗ группы.

ОТРОЕНИЕ 1.4,5-ТРИЗА?5дЕНИНХ ТЕТРАГПДРОЛиРРОЛ-г,3-ЛЕОНОВ

Принимая во втшаякв, что 4-за?:з~зг:тэ тетрагадроляррол-г,3-диогш в ряде случаев представляэт собой полпкарбокильниз совдяло-22Я, скясзназ к енолпзацпя, представляло интерес рсслздовэть "х строгано и ояэнлть, какка образок эакостзтслч в щгкг.о згкзвт па соотноеэниз кетонпой а енолькой форм.

Накз установлено,что тетвагидропиррол-2,3-дпона, содерхасзе з вологеша 4 адяяьвсЗ, авкоксвкарсоиалыгвз или араксул&еошттга зскзститола а в солоаанка 1 а 5 арвяькгэ рэдзкала, суцоствуот в окольной Ооркэ как 1,5-диарал-3-гндроксг2-3-пврролш-2-ОЕЗ. Иссле-догапнз ЕС и ЕГ?-спе::троз этих соодяпэегЗ свидетельствует о том, "то нкеклвся в ¡2« воиродвзо связя посйт кезкотугершг» характер з Гфггсталлптеском состоял-!:; (сэргд Д) и взрэхода? з слабуп вяутргткзкулпрпуэ сорзу 3 з рзстгорз ИЗ].

Г ^,"-■4

¿рА-Д-у у—Чд ЛгЛ?:Л3

■'■-V Лг

П1" Лг.ДИ:!.-)

Для 1-замещенных 5-арил-3-гидрокси-4-этоксалилацетил-2.5-ди-гидропиррол-2-онов и этиловых эфиров 2-ариламино-4-(1,5-диарил-З-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он-4-ил)-4-оксо-2-бутеновых кислот в кристаллическом состоянии характерны как внутри-, так и мехмоле-кулярные водородные связи[19].

г""1? г

Аг-'ЧкЦк^Ц)^ Ц-х-Ч^рхСООСгНи

Аг О-нуХ.

X = О, НАг и

В разбавленных растворах, по-видимому, сохраняется Н-хелат-ный цикл, в то время как межмолекулярные связи разрываются и енольная группа ОН в положении 3 гетероцикла не ассоциирована или связана слабой водородной связью с 7-карбонильной группой боковой цепи [19].

ГНЧ о-«......?"Нч?

О^В-^-Аг сЦг^Аг

К1 К''

й1= СН3, Аг! X » О, НАг

1,5-Диарилтеграгидропиррол-2,3-дионы, не содержащие заместителей в положении 4 с злектронодонорными или слабыми электроко-акцепторныии заместителями в бензольном кольце у атома углерода в положении 5, существуют преимущественно в кетонной форме С, в этой форме существует и 1-фенил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагид-ропиррол-2,3-диок.

_ - вг'ЦЗ^

Аг Аг

С 13

1,5-Диарилтетрагидропиррол-2,3-дионы и 1-арил-5-метил-5-эток сикарбоннлтетрагидропиррол-2,3-дионы, содержащие в арилышх кольцах в положениях 1 или 5 электроноакцепторные заместители, существуют преимущественно в евольпой форме ВИЗ].

Полученные нами впервые 4-метилсульфонил- и 4-арнлсульфонил-тетрагидрофурак-2,3-дионы также навело енолизованы [48].

Преимущественное существование 1,4,5-тризамеценных тетрагид-ропиррол-2.3-дионов и 4-метилсульфонил-, 4-арилсульфонилтетрагид-

рофуран-2,3-дионов в еаольяой форме объясняется, по-видимому, как электроноакцепторным характером заместителя в положении 4 гетеро-цикла, так и стабилизацией енольной структуры за счет внутри- и межмолекулярных водородных связей, что приводит к понижению потенциальной энергии енолизованной молекулы. Это подтверждается и квантово-механическими расчетами величины энтальпии для енольной и кетонной форм 1,5-диметил-4-метоксикарбонилтетрагидропиррол--2,3-диона, которые соответственно равны -156,404 и -148,272 ккал/моль.

КОНСТАНТЫ ИОНИЗАЦИИ 1,4,5-ТРИЗАИЕЩЕНННХ-З-ГИДРОКСИ-З-ПИРРО-ЛИН-2-0Н0В

С йелью количественной оценки реакционной способности соединений и дальнейшей корреляции биологической активности со структурой 1,4,5-тризамещенных-3-гидрокси-3-пиррролин-2-онов, содержащих в положении 1 и 5 арильные заместители, а в положении 4 арил-сульфонилъный (1), ароильный (2) или алкоксикарбонильный (3) фрагменты, представляло интерес определить константы ионизации и связать их как с реакционной способностью, так и с биологическим действием исследуемых веществ.

Определение концентрационных констант ионизации было выполнено методом потенциометрического титрования в 968-ном этиловом спирте или в водном диоксане, концентрация исследуемых соединений составляла 0,01 моль/л. титрантом служил раствор гидроокиси калия в соответствующем растворителе. Величина рКа определялась при обработке интегральных и дифференциальных кривых потенциометрического титрования. Значение рКа принималось равным значению рН в точке полунейтрализации.

Проведенные исследования позволили установить, что все соединения являются ОН-кислотами, на силу которых оказывает влияние природа заместителей в положении 4 гетероциклз. Так, в случае 1,5-диарил-4-арилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (1) значения рКа колеблются от 5 до 5,6, в то же время замена арилсуль- • фонильной группы на ароильный фрагмент (2) понижает кислотность соединений на два порядка, о чем свидетельствуют значения рКа в пределах от 7,3 до 7,7. Соединения со сложноэфирной группой в положении 4 гетероцикла имеют значения рКа от 6,6 до 6,9, что согласуется с более высокой электроотрицательностью сложноэфирной группы по сравнению с ароильным радикалом. Заместители в положении 1 и 5 гетероцикла оказывают слабое влияние на значение рКа.

При оценке влияния электроотрицательности пара-заместителей в ароматическом кольце в случае соединений 1 и 2 нами было обнаружено, что электроноакцепторнне заместители в арилсульфонильном фрагменте повышают кислотность енольной гидроксильной группы, причем влияние заместителей на кислотность соединений коррелирует с константами о Тафта, что свидетельствует о передаче влияния в случае сульфогруппы по системе о-связей, тогда как пара-заместители в ароильном фрагменте оказывают влияние на кислотность соединений благодаря своему резонансному эффекту.

В соединениях 3 переход от этиловых к трет-бутиловым эфирам приводит к некоторому понижению кислотности, что объясняется более сильным положительным индукционным эффектом трет-бутильной группы.

Значение параметра р для соединений 2 составляет -0,811, а для соединений 1 при варьировании пара-заместителя в ароматическом ядре в положении 1 гетероцикла равно -0,323, что свидетельствует о слабом влиянии заместителей в положении 1 и 5 на кислотность соединений. Значительно более сильное влияние оказывает характер заместителя в положении 4 гетероцикла, о чем свидетельствует величина р. равная -1,51 для соединений 3.

КОНСТАНТЫ ИОНИЗАЦИИ 1.5-ДИАРИЛ-4-АР0ИЛ-3-ГИДР0КСИ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ (1) о

n-R1CsH4'J4=-/>H

n-R2CBH4'Nl>»

c,h4r3-s

Таблица 1

К R1 R2 R3 рка растворитель

1 Н Н Н 7,30 диоксан-вода

2 С1 Н Н 7,15 _ и _

3 Вг Н Н 7,20

4 СНз Н I 7,70

5 С1 Вг Н 7,04

6 Н Н Вг 7,04

7 Н Н 0СН3 7,00

8 Н Н I 6,92 _ и _

9 Н н ног 6,45 _п_

10 Н н . СНз 6,40

КОНСТАНТЫ ИОНИЗАЦИИ 1.5-ШРЙЛ-4-ТРЕТ-БУТОКСШСАРБО-Ш-З-ГИДРОКСН-З-ПИРРОШ-2-ОНОВ (4) о

{ОТ3)3СО'Ч=»<Са

П-й'СбИ«^-^

Се11<Ег-Я

Таблица 2

в й' Кг » И' Нг

1 Н С1 6,80 ' 4 Вг Н 6,60

2 Н СНз 6.90 5 Вг СНз 6,60

3 Н ОСНэ 6,90

растворитель - 96« этанол

КОНСТАНТЫ МОЯИЗАЩЩ 1-КАРБОХСНАЛККЛ-5-АРМ-4-АЦЕШ-3-ГИДРОКСЙ-3-ПЕРРОЛИН-2-ОБОВ (2)

и3сА—г011

а-п'СвНд'

"" I 1

I

Ш2Я-

Таблияа 3

а V й й1 йг Рка

1 Н СООТ 5.52 5 ПОг С003 5,85

2 .. С1 сооз 6.28 6 П СН,ССО:: 7,23

3 Вг соон 6.28 7 Ег СНгС003 6,Со

4 I СООН 6,12 3 ССНз С00СгК5 6,28

КОНСТАНТ!.! ноязздцгя 1.5-ШРПЛ-1 -ДРИСУДООШ-З-ГИДРОХСИ-3-ПКРРОЛЙЯ-2-0203 (3) а-и.и.аэ.^сз

СзКя

Тзблгпп i

И | К рлЗ | РЗСТПОРЯТО»";!)

1 н 5,40

2 СНз 5,60

3 Вг 5,00

Следовательно, наиболее выраженный эффект на реакционную способность енолизованной карбонильной группы оказывает характер заместителя в половении 4 гетероцикла, меньшее влияние наблюдается со стороны заместителя в положении 5 и еще меньшее влияние оказывает заместитель в положении 1.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 1 .4.5-ТРИЗАИЕЩЕНННХ ТЕТРАГИДР0ПИРР0ЛИН-2.3-ДИОНОВ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

В 4-замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионах имеется несколько центров, на которые может Сыть направлена нуклеофильная атака: это лактамный карбонил, кетонная карбонильная группа в положении 3 гетероцикла и, в случае 4-ацил- или 4-алкоксикарбонилтетрагид-ропирроп-2,3-дионов, карбонильная группа в боковой цепи.

Следует отметить, что реакционная способность лактамного карбонила настолько понижена, что в реакциях с обычными органическими нуклеофилами, он не принимает участия. Поэтому фактически остается два центра, которые могут подвергаться атаке электроно-нзбыточными реагентами: это кетонная карбонильная группа в поло-гении 3 гетероцикла и карбонильная группа боковой цепк.

В случае 4-арилсульфонил-1,5-диарилтетрагдропиррол-2,3-дио-нов 1,5-диаркл- или 1-арил-5-кетил-5-этоксикарбонилтетрагидропир-рол-2,3-дионов число электрофильных центров сокращается до двух.

При наличии в пологенкн 4 гетероцикла этоксиоксалилыгого, этоксиоксалилацетильного или карбоксиматильного заместителей, число нуклеофпльнкх центров в боковой цепи возрастает, что приводит к возможности реализации разного типа внутримолекулярных циклизаций.

ВЗАИТОДЕЕСТВИЕ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3-ДКОНОВ С О- к К-ПУКЛЕ0-ФЙЛАКИ

Было изучено взаимодействие тетрагидропиррол-2,3-дионов с

к

такими Н-нуклеофглами как ароматические и алифатические амянн, гидразин и фенилгидразин, морфолин, гидроксилаиин, этаноламин, зтшендиаюга, мочевина и твомочевина, орто-фенилендиамин, орто-аминофенол, антраниловая кислота и 2-аминопиридин.

Ароматические амины легко реагируют с 4-незамеценными тетра-гидропиррол-2,3-дионами (12), образуя соответствующие 1,5-дизаме-щенные З-ариламино-З-пирролин-2-она (22)113).

3-Ариламянопроизводные 22 образуются также в случае взаимодействия 1,5-диарил-4-арилсульфонилтетрагидропиррол-2,3-дионов (3) и 4-карбоксиметилтетрагидропиррол-2,3-дионов (13)[17].

4-Ароилтетрагидропиррол-2,3-дионы (1) не взаимодействуют с ароматическими аминами и образуют продукты замещения атома кислорода в положении 3-гетеропикла только при обработке алкиламинами. Такое снижение реакционной способности кетонной карбонильной группы в положении 3 гетероцикла объясняется стабилизацией исходного состояния в соединениях 1 за счет их енолизации и образования внутри- и межмолекулярных водородных связей 112).

Все 3-ариламико- и 3-алкиламинопроизводные (22) существуют в енаминной форме(12, 13, 17].

о ^—ч

..✓Ч _о нЧ_лн-сн2- в\ днон

Аг'ЦкЧ) Аг'ЧгЧ)

Аг

23

1*

^со

Аг^Чк^О Аг 27

Н«

23

ИНгСНгСНгМИг |

й«

26

КНгОН |

НН

1-5,12,13

|нн2ян2

22

АгСОСН-СНАг

39

И В1 -аг302 АгЭО;

о^ .лннн2

24 28

22 й1» Н, АгвОг, Н, СН3, Я3» СООС2Н„, Аг; 23 К1» АгСО, АгВОг; 24 Н1«АгСО, (СНа)зСООС, Вг» Н, В3»Аг, й"» Аг; 26 Л1- СН2СООН, П2-

Н, Н3» Аг, К4- Аг

В реакции 4-арилсульфонил- и 4-ароилтетрагидропиррол-2,3-ди-онов с этилендиамином образуются Н,Н-дизамещенные этилендиамины (23). Гидразивгидрат при взаимодействии с 4-ароилтетрагидропир-рол-2,3-дионами образует 3-гидразояы (24), существующие в гидра-зонной форме, стабилизированной, по-видимому, внутримолекулярное водородной связью между атомом кислорода лактамной карбонильной группы и атомом водорода первичной аминогруппы в гидразонном фрагменте. При наличии в положении 4 арилсульфонильной группы гидразоны существуют в енгидразинной форме (25), что объясняется сильным электровоакцепторным характером сульфонильной группиров-ки[17].

Кипячение 1.5-диарил-4-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2.3-ди-онов (13) с хлоргидратом гидроксиламина в смеси спирта с пиридином (1:1) приводит к соответствующим оксимам (26), существующим в енаиюшой форме.

Морфолин дает с 4-ароилтетрагидропиррол-2,3-дионами (1) ад-дуктн (2Т),которые при нагревании до 190-200°С превращаются в З-морфолино-1,5-диарил-4-ароил-3-пирролин-2-оны (28).

Кипячение 4-ароилтетрагидропиррол-2,3-дионов с избытком мор-фолива приводит к их расщеплению до арилиденацетофенонов (29), что, по-видимому, свидетельствует об атаке морфолином лактамной карбонильной группы.

При взаимодействии с Н-нуклеофилами 4-ацетил- и 4-трет-бу-токсикарбонил, а также 4-этоксиоксалилацетилтетрагидропиррол-2,3-дионов реакционный центр с карбонильной группы в положении 3 ге-тероцикла переносится на карбонильную группу боковой цепи. Так, в реакции с 4-адетил-1-метил-5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов (2) с этаноламином образуются 4-(1-гидроксиэтиламиноэтилен)-5-арил-1 -метилтетрагидропиррол-2,3-дионы (30). Аналогично протекает реакция с ацетатом аммония и метиламином. В случае 4-трет-бутоксикар-бонил-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов (4) при взаимодействии с арилаиинами образуются Н-ариламиды З-пирролин-4-карбоновых кислот (31). Реакция с 2,4-дянитрофенилгидразннок приводит к гид-раз идам (32). При взаимодействии с мочевиной и тиомочевиной образуются соответствующие уренды (33)122, 23. 29].

В2НСН2СНгО^\=^°Н

Ar^ilA)

r2 35

r2hch2ch2oh

НгИИ№

ИИИу<ч ОгН'^ЛцОг

о21ц^ун02 о

Аг^Цк>0

Ar

32

НО-СН2-СН2

Н2 И-С-КН'^Ч==/>Н X Ar^fJ-^O R2 33

(И2Н)гСХ НгМСН2СН2ОН

Аг^ИА» ¿2

2,4,5

h3c-cv_ja

дгЛнЛ;, i

сн,

30

ноА^н R2

АгНН2

АгИН'А=/>И

Аг'ЧкЧ)

Аг

1 .н20

2.л

-с02 -Н20

Лг^Н^Ч) Ar

Н-0

34 31 за

X » O.S; 2 R1=Rz=CHj; 4 В1»(СН,)3С0, П2»Аг; 5 R1=C2HSÖ, R2=Ar

При взаимодействии 4-трет-бутоксикарбонил-1,5-диарилтетра-гидропиррол-2,3-дионов (4) с таким О-нуклеофилом как вода в присутствии катализатора - п-толуолсульфокислоты, образуются 1,5-ди-арил-2,3-диоксотетрагидропиррол-4-карбоновые кислоты (34), синтез которых разработан впервые 125).

В реакции соединения (4) с Н.Н-диалкилэтаноланинами происходит переэтерификация с образованием 4-(2-диалкиламиноэтоксикарбо-нил)-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов (35). 2-Аманопирйдин при комнатной температуре образует с 4-алкоксикарбонил-1,5-ди-арилтетрагидропиррол-2,3-дионами (4, 5) комплексы состава 1:1, которые при нагревании до температуры ~200°С превращаются в Н-2-пиридиламиды 1,5-диарил-3-пирролик-4-карбоновых кислот (31). Термолиз последних приводит к 1,5-диарил-3-(2-пиридиламино)-3-пирро-лнн-2-онам (36)122, 35).

В отличие от амидов термическое разлохение непосредственно трет-бутилового эфярз 1,5-дифенил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро--4-пирролкарбоновой кислоты протекает с отщеплением изобутилена и декарбоксилированием, с последующей конденсацией 1,5-дифенилтет-рагидропиррол-2,3-диона в 1,5-дифенил-3-гидрокси-4-(1,5-дифенил--2,5-дигидро-2-пирролон-3-йл)-2,5-дигидро-2-пирролон (ЗТ).

(СНз )3С<

РЬ^'А) - (

-Н20 РЪ-

п—г!0"

I

РЬ

I

Р1\

37

он

-<СНз)зС=СН2 Р1г ., РЬ -со* к

он

Дн-'С рь-^К-^О РЬ-^ЧРС

I

РИ

РЪ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-?, ,3-ДИОНОВ С С-НУКЛЕОФИЛАИИ Из С-нуклеофилов было изучено взаимодействие малонодинитрила с,тетрагидропиррол-2,3-дконами. Проведенные исследования показали, что только в случае 1-фенил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагид-ропиррол-2,3-дионов образуется З-дмцианометилен-1-фенил-5-метил--5-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2-он (38).

С? Н.ООС^.'^О

Нз

С2Н5ООС-

+ Н2С(СН)г

I

Р11

I

Р11

38

йалонодинитрил не реагирует с тетрагидропиррол-2,3-дионами, имеющими заместитель в положении 4 гетероцикла, что, по-видимому, объясняется енолизацией последних.

С целью объяснения направления первичной нуклеофильной атаки молекул теграгидрояиррол-2,3-дионов были расчитаны молекулы модельных 4-ацетил- и 4-метоксикарбонил-1,5-диметилтетрагидропкр-рол-2,3-дионов как в кетонной, так и енольной формах в приближении. ШШО по программе МШЮ-90 с полной оптимизацией геометрии. Результаты расчета представлены в виде молекулярной диаграммы:

О -0,3375 0..............„

| -0,2080 ^Ч

„С^+0,3741 4431

Н3С-0

-0,3437

+0,2326

+0,3229

Н3С-

-0,2813

-0,4475

+0,1650

.+0,3339

-0,2377

СНз

дНг = -148,27 КкаЛ/ИОЛЬ

СНЭ

-156,404 Ккал/модь

-0,3523 +0,2462 ,0

¿Н.

-0,2893

СНз

-112,07 Ккад/иоль

дН,

-0,4658 I -0,2954

СНз

-113,234 КК8Л/Н01Ь

Как следует из расчетов наиболее электронодефицитными являются атомы С2,С3 и С-боковой цепи, а наибольший вклад в НСМО вносят 2р2 атомные орбитали атома С-боковой цепи и атома Сг, т.е. в случае зарядово-контролируемого взаимодействия атом углерода С-боковой цепи должен быть объектом нуклеофильной атаки, а в случае орбитально-контролируемого взаимодействия таковым является атом С3 цикла, что и наблюдается.

ВЗАИИОДЕИСТВИЕ 4-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРОФУРАН-2,3-ДИОНОВ С НУКЛЕОФИЛЬНЫИИ РЕАГЕНТАМИ

При исследовании реакций тетрагидрофуран-2,3-дионов с нукле-офялами было установлено, что наиболее реакционноспособными являются карбонильная группа в положении 3 гетероцикла и лактонная карбонильная группа. В общем случае тетрагидрофурран-2,3-дионы легче, чем их азотистые аналоги, взаимодействуют с нуклеофильными реагентами. Так, реакция с ароматическими аминами протекает при комнатной температуре с образованием З-ариламино-4-арилсульфонил--2,5--дигидрофуран-2-онов (39), аналогично протекает реакция с этаноламинои 149).

2;с£ - И'™3

В2'

В1- Н, СН3, Вг; Вг" Р1», Н; В3"

п-и1сен4зо2Ч| .ЛИВ3 ^АоЛо

39

п», с(н4он-о, с2н,он

При кипячении в разбавленной соляной кислоте полученные

3-К-аминозамещеннне легко гидролизуются до исходных соединений. В

4-арилсульфонилтетрагидрофуран-2,3-дионах нуклеофильной атаке может подвергаться и лактонная карбонильная группа, о чем свиде-

тельствует кислотно катализируемая циклизация 3-о-гидроксифенил-амино производных в гетероциклическую систему 3-арилсульфонилме-тилбеиз-1,4-оксазян-2-ова (40), а также образование 4-арилсуль-фонил-3-гидроксиэтиламино-1-гидроксиэтил-2,5-дигидропиррол-2-онов (41) в реакции 3-гидроксиэтиламино производных с этаноламином

Ог^ -ИНС,Н40Н-0 НС1 ^уЛуО

40

ЛгВОдх. ^ИНСН2СН20Н Н2НСН2СН20Н АгЗОг^ ^1НСН2СНгОН

В^О^Ц) Н'ЧгЧ)

I

СН2СН2ОН 41

Отщепление альдегидного фрагмента в случае образования бен-зоксазинона объясняется, по-видимому, ретро-реакцией кротоновой конденсации, облегчаемой стерическим выталкиванием гидроксимети-ленового фрагмента при образовании бензоксазиновой системы.

Эта впервые обнаруженная нами закономерность подтверждается исследованием реакции 4-арилсульфонилтетрагидрофуран-2,3-дионов с о-фенилендиамиком, в которой на первой стадии образуются 3— (1 — 8рилсульфонил-2-гидроксиэтил)-2-хиноксалоны (42), а обработка последних хлорокисью фосфора приводит к З-арилсульфонилметил-2-хлорхиноксалинам (43), образование которых было доказано встречным синтезом[78].

V

Аг80г>

324. уОН ^уЛНг _^ (^У^У0

Э02Аг

юнон

42

|рОС13

н +

I

^ж^о р0с13 ^у^усх

^АцАСНг8о2Лг хА^^СНгЭОгАг

43

Н - Н, Аг

При взаимодействии 4-арнлсульфонилтетрагидрофуран-2,3-дионов с гидразингидратом и этиленднамином образуются 4-арилсульфонил-З-гидразино-5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-оны (44) и ди-(4-арилсульфо-иил-2,5-дигидрофуран-2-он-3-иламино)этаны (45), существующие в

енаминной форме:

АгБОг

АгЗОгч. ЛШНг 44

й^УЧ)

К^ЦуЧ)

Аг80гх__у{тснг-

й » И, Аг

45

СИНТЕЗЫ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ 1.4.5-ТРИЗД-НЕЩЕНННХ ТЕТРАГИДР0ПНРР0Л-2,3-ДИОНОВ

Синтетические аспекты применения 4-замэценных тетрагидропир-рол-2,3-дионов представляют самостоятельный интерес. Благодаря наличию лабильной 1,3-дикарбонильной система такого рода соединения и их производные могут быть использованы для синтеза различных конденсированных систем из гетероциклов с потенциальной биологической активность».

Придавая особое значение пояску физиологически активных соединений среди конденсированных гетероциклических систем, иы осуществили синтез пярродопиразольной (46) и пирролодиазепиновой (47) систем, которые с высоким выходом образуются при термической циклизации 3-гядразонов 4-ароил-1,5-диарнлтетрагидропнррол-2,3-днонов, а такге при кипячении в диоксаяе Я,Н-дп-(4-ароггл-| ,5-ди-арилтетрагидропиррол-2-он-3-иланнно)этанов[12].

о о

лг-ЧкЧэ уУ

Аг Аг Аг

4В

Аг^яА)

I

Аг

1СН2-

0 н

Аг Аг 47

Еще большие возкоаноста в Оормзрованпа потенциально биологически активных конденсированных систем нз готероцшслов представляет 1,5-днарзл-4-трет-бутоЕсвяарбовнлтетрагндроппррол-213-диони, которые при взаиюдеЗствЕа с орто-фашмезднаганом, 3,4-днашшофура-заном я аизналег! дибензоплкетена превращаются в 2,3-днаршМ ,4-

ДИОКСО-5Н.10Н-!,3-дигидролирроло-[3,4-Ь]-!,5-бензодиазепины (48), 6,7-диарил-5,8-диоксо-3-пирролин[3,4-е]фуразано[3,4-Ь]-5,9-дигид-ро—4Н—[1,41диазепииы (49) и 5,б-диарил-2-(дибензоилметилен)-4,7-дкоксо-1Н,ЗН-5,7-дигидропирроло13,4-й]пиримидины (50) соответственно (23, 86].

о

0-НгНС5Н„КНг

Аг-Н

(СН3)

«ccA-t0

I

Ar

H2Hv_,ННг

Ar-H

Ar О H 48

,-YY

YSiS^

Ar О H 49

Ar

Аг-/Г>

(КНг)гС=С(СОР11)г

fj'/4;!C0Ph)2 о H

60

1,5-диарил-4-трет-бутоксихарбонилтетрагидро-фенилгидразином протекает с образованием 3-фенилгидразонов I,5-диарил-4-трет-бутоксикарбонилтетрагидро-2,3-пирролдионов (51) и 1,4-дифенил-5-п-бромфенил-3,6-диоксо-4,6-ди-гидропирроло(3,4-с]пиразола (52) [30].

Взаимодействие пиррол-2,3-дионов с

<сн3)

.соА-^0

Аг'ЧкЧ)

Ar

H2HNHPh

О

(СНзЬСоА—

I

Ar 51

■JNHPh

Ar

у

I! о

I

Ph

52

Структура пирроло [3,4-с)пиразола (52) была доказана на основании данных ИК, ПЬ'Р спектров и масс-спектрометрии. Наличие пиков с m/z 404 (14), 402 (11 ) [М-СОКН]+ и отсутствие пика с m/z 327 [H-C0HPh]+ свидетельствует о присутствии фенильного радикала в полокении 1 гетероциклической системы. Образование последней объясняется, по-видимому, тем, что промежуточный Н-фенилгидразид

о

тетрагидро-4-пирролкарбоновой кислоты в условиях проведения реакции циклизуется в конденсированную систему за счет вуклеофилъной атахи атомом азота, связанного с февильным заместителей атома углерода карбонильной группы в положении 3 гетероцикла.

Взаимодействие I,5-диарил-4-этоксалилацетилтетрагидропиррол--2,3-днонов (7) с гидразином протекает с образованием 3-(2-эток-сикарбонил-2-гидроксиэтен-1 -нл)-6-оксо-1.4,5,б-тетрагидропирроло-[3,4-с]шгразолов (53) при эквимолярном соотношения реагентов или 3-(1,5-диарил-2-оксо-3-гидрокси-2,5-дигидролпиррол-4-ил)-5-этоксн-карбонилпиразолов (54) при двойном избытке гидразингидрата.

Этиловые эфиры 2-ариламино-4-(1,5-диа'рил-3-гидрокси-2,5-ди-гидропиррол-2-ои-4-ил)-4-оксо-2-бутеновых кислот (8) с эквимоляр-яряым количеством гидразин-гидрата реагируют в тех же условиях с образованием пирроло[3,4-с)пиразолов (53), по-видимому, за счет превращения первоначально образовавшегося аддукта с гидразином.

1,5-Дизамещенные тетрагкдропиррол-2,3-диони, содержащие эток-салилацетильный Фрагмент в положении 4 представляют значительный интерес для синтеза различных конденсированных гетероциклов. Так, они легко циклизуются при кипячении в концентрированной соляной кислоте с образованием 5,5-дизамешенных 2-карбокси-4,7-диоксо--6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-в]пиранов (55) с высоким выходом. При длительном кипячении последних в этаноле происходит превращение ' пирролопиранов в соответствующие этиловые эфиры (56)133].

о н

53

Л 64

63 X я ОН, КНАг; 53, 54 И ■ СН,, Лг

Аг О

К 7

О

О

ее

в в сиз, лг

Этиловые эфиры 2-арилаиино-4-(1,5-дкарил-3-гидрокси-2,5-ди-гидропиррол-2-он-4-ил)-4-оксо-2-бутеновых кислот (4) при нагревании в соляное кислоте претерпевают гидролитическое отщепление ариламявогрушш с образованием пирролпиранов 55(33).

Кратковременное нагревание эфиров 2-арилаыино-4-(1,5-диарил--3-гидрокси-3-пирролин-2-он-4-ил)-4-оксо-2-бутеновых кислот в вакууме при температуре 150-200°С приводит к их циклизации в 3-ариламино-5-(1,5-диарил-2.З-диоксотетрагидропиррол-4-илиден) -2,5-дигидрофуран-2-онн (57). Такая необычная циклизация, впервые обнаруженная нами в ряду 4-замеоенных 1,5-диарилтетрагидропиррсл--2,3-дионов, объясняется, по-видимому, изомеризацией анилов в форму с еяолизованной карбонильной группой в боковой цепи с последующей внутримолекулярной циклизацией в гетероциклическую систему фурана 57 вследствие атаки атомои кислорода енольвой гидрок-сильной группы на атом углерода сложноэфирного фрагмента[26].

Схема циклизации подтверждается тем, что повышение электронной плотности на пирролдиоиовом фрагменте существенно облегчает ее протекание. Так, в реакции 1-метил-5-фенил-4-этоксалилацетил-тетрагидропиррол-2,3-диона с анилином сразу, без промежуточного выделения анила, образуется фурановый цикл (58)[33].

о

57

В ыасс-спектре 3-фешиамнно-5-И-фенал-5-(п-брокфеннл)-2,3-

диоксотетрагидропиррол-4-илиден]-2,5-дигидрофуран-2-она обнаруживается пик молекулярного иона [И]+ (m/z 500, 502), фрагмента (М-СОг)+ (m/z 456,458), а также интенсивный пик иона (и/г 105), который образуется путем отщепления п-бромфенильного и изоцианат-ного фрагментов, что полностью соответствует предлагаемой структуре. Строение полученных соединений (57) подтверждается также тем, что при взаимодействии их с о-фенилендиамином образуются те же самые продукты - 2-хиноксалоны (59) с экзоэтиленовой двойной связью, что и в реакции 1,5-диарил-4-этоксалилацетилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов с о-фенилендиамином [33].

O-"HNO

II I

"ScC*-" ЮГ

i

Ar

Ar

Ar ^HPh 0

HO CO

59

N-Ar

Ar

)-Замещенные ди-(5-арил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он-4-ил)кетоны (9) также оказались удобными соединениями для синтеза конденсированных гетероциклических систем. Так, обработка дипир-ролилкетонов (9) полифосфорной кислотой приводит к 1,2,5,6-тетра-арил-3,4,7-триоксо-1Н,6Н-дипирроло(3,4-Ыпиранам (60), а термолиз этих соединений протекает с образованием 1,2,5,6-тетраарил-3,4-диоксо-1Н,6Н-дипирроло[3,4-Ь]фуранов (61).

Аг О Аг

Ш

и

O^ii^Ar Аг'тКл) I I

Ar Ar

Ar

Ar

^vOO1

60

Ar Ar

Ar

Ar

61

Перспективными соединениями для синтеза конденсированных гетероциклических систем являются 1,5-диарил-4-карбоксиметил-3-гидрок-си-З-пирролин-2-оны (13) и их 3-ариламинопроизводные п. Последние при кипячении в уксусном ангидриде циклизуптся в 1,4,5-три-арил-2,6-диоксо-2,3,4,6-тетрагидроирроло13,4-Ыпирролы (62). При

нагревании соединений 11 в уксусной ангидриде в присутствии ароматических альдегидов образуется 1,4,5-триарил-3-арилметнлен-2,6-диоксо-2,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-Ь)пирролы (63). Последние так«е образуются при непосредственной обработке пирроло(3,4-Ь]-пирролов (62) ароматическими альдегидами [34].

Аг

(снэсо)2о

коос-

хЕНАг'

сАкАлг

АГ'

Аг'-Й

I

О Аг' 62

Аг

АгСНО

Аг

АгСНО

, А_лзш- ^

к I О Аг'

63

Образование конденсированной гетероциклической системы пир-роло[3,4-Ь]шфрола (64) наблюдается такхе при взаимодействии 1-арил-5-ыетил-5-этоксикарбонил-3-ариламино-3-пирролнн-2-онов с ок-салилхлоркдом в сухом толуоле [ 97 ].

сгн„сос снэ Аг-И''

С1СОСОС1

I

Аг

СгНдООС СН3 Аг-И | I

О АГ 64

При обработке 1,5-диарил-3-гндрокси-4-карбоксиметнл-3-пирро-лин-2-онов (13) гидразином или фенялгидразннои происходит образование 2-замеценннх 5,б-днарил-3,7-диокс6-1Н-3,4,5,7-тетрагвдро-пирроло(3,4-сШиридазииов (65).

Аг2

н2ш;а

АггЛ^Ло

Аг1 13

ЧАнн,

о н

63

есх, —|

дггЛ^зЛо

Аг1

В ■ Н, РЛ

66

Интересная рециклизацяя наблюдается при сплавлении 4-карбок-симетилтетрагидропиррол-2,3-дионов (13) с орто-фенилендиамином. В этом случае наблюдается атака Н-нуклеофила на лактамный карбонил, что приводит к образованию 3-0,5-диарил-2-оксотетрагидропиррол--4-илиден)-2-хиноксаяонов (66).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 1 ,4.5-ТРИЗАМЕЩЕВНШ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ С ДИАЗОАЛКАНАНИ И ТЕРШДИЗ ПРОДУКТОВ РЕАКЦИИ

Изучение реакции дифевилдиазометана, фенялдназометана, диа-зометана, диазофлуорена и бензоилдназокетана с 4-незаиещенными или 4-ацил-, 4-арилсульфонил-, 4-алкоксикарбонил-, 4-броы- и 4-этоксалялацетилтетрагндропиррол-2,3-днонаия показало, что во всех случаях единственными продуктами реакции являются 3-алкокси-производные 67 енольных форм этих соединений. Наиболее легко ал-килирование протекает с дифенилдиазометанои, фенилдиазонетаном а диазоиетаном. В случае диазофлуорена скорость реакция супественно замедляется, а с бензоилдиазометаном алкилирование осуществляется только при наличии арвлсульфонильпой группы в положении 4(15,28).

К1« СИ,, Аг; йг- II, Вг, СНзСО, АгСО, А1Ь00С, АгГ.КСО, С2Н„СС0СССН2С0; ^»Н*« Н, РЬ, С1гН»; Н, й«» РЬСО

Такое однозначное протекание реакции тетрагидропяррол-2,3-дионов с алифатическими диазосседвненияма объясняется более высокой ОН-кислотностью этих соединений по сравнению с таковой у эфа-ров ароил- и арадсуль®онилпировиноградянх кислот, о чей свидетельствуют выве приведенные значения рк3 (стр.15).

Так как из реакции дназоалканов с тетрзпщюпиррол-2,3-дио-нами не удалось выделить других продуктов, кроме эфяров енольной формы 67. нама, с целью введения заместителей в положена« 4 тет-рагидропиррольного цикла, была изучена возиогность протекания снгкатропных перегруппировок продуктов О-алкнлировання. Как и оандалось, З-двфеналкетокснпроизводные в зависимости от характера заместителя в положении 4 гетероцикла, могут претерпевать супра-поверхкоствые 1,5- и 1,3-сигкатропние перегруппировки. Так, если в положении 4 находится ерояльнчЗ (1) или З-фзнилакиноэтоксалил-ацетильннй фрагмент (8), реализуется 1,5-сигиатропныЭ сдвиг, ко-

н1

1-в,7,а

Е1

67

торий в первом случае приводит к 4-[арил(дифенилметокси)метилен]--1.5-дифеннлтетрагидропиррол-2.3-дионам (68), а в последнем случае сопровождается циклизацией в 3-аркламино-5-(1,5-диарил-2,3-диоксотетрагидропиррол-4-илиден)-2,5-дигидро-фуран-2-оны (57). Если в положении 4 присутствует алкоксикарбонильная или амидная группа, а также атом брома, то происходит 1,3-сигматропная перегруппировка с образованием 4,4-дизамевенных тетрагидропиррол-2,3-дионов (69), которая, в случае галоида сопровождается дегидробро-мированием до 1,5-диарил-2,3-дигидрошфрол-2,3-дионов (70). При замене дифенилметильной группы флуоренильным радикалом перегруппировка значительно затрудняется, а при отсутствии электроакпеп-торного заместителя в положении 4 гетероцикла сигматропный сдвиг вообще не реализуется. Миграция не наблюдается также при наличии в положении 3 гетероцикла метокси-. «ензилокси- или бензоилметок-сильной групп 115, 16, 18, 28, 56, 76).

ochrz

tl.S]

Аг

68

Ar-^V^O

IHAr

11,5]

It. >0СНВ2 Аг^И^Ч)

Аг 1-6,7,8

11,3] PhiCtk J>

Аг^ЯА»

Ar 70

-HBr

11,3]

CHKZ

О

57

Аг 69

Изучение взаимодействия 4-ароил-, 4-этоксикарбонил- и 4-арилсульфонилтетрагидрофуран-2,3-дионов с диазоалканами показало, скорость взаимодействия тетрагидрофуран-2,3-дионов с дифенил-диазометаном значительно выше,чем у соответствующих соединений ряда пиррола, в то же время реакция 4-арилсульфонилтетрагидрофу-ран-2,3-дионов с бензоилдиазометаном требует кипячения в растворе диоксана. В качестве продуктов во всех случаях были выделены 3-алкокси-2,5-дигидрофуран-2-оны (71)(96].

ВЧ JXi hjcr'r4 r2v ^0chr3r<

r-1 -' ГТ

. . , 71

R1- H, Ar; R2= CzHcCOO, Art», ArS02; R3-R4- Ph; R3= H, R4= PhCO 1,3-Сигматропные перегруппировки были обнаружены только в

случае 4-арялсульфонил-3-дифенилметокси-2.5-дигидрофуран-2-онов, которые с количественным выходом превраизются в 4-аросуль{юкил--4-дифенилметилтетрагядрофуран-г.З-дионы (72). Если в положении 5 гетероцикла находится арильннй радикал, то перегруппировка сопровождается разложением до 1-арил-2-арнлсульфонил-3,3-дифевнлпропе-нов, существующих в г-форме 111).

СНРН2

^НРКг Аг802хиССНРЬ2 1,3 АгЕ02>|_А

в'ЛоЛо и'-н н-^о'Ч»

7а

АгЗОгОСНАг

Й1-Аг -со,со2

Таким образом, 1,5-супраповерхностные сигматропные перегруппировки реализуется только в системе 4-ароил-З-дифенилкетокси-З-пирролии-2-она,что объясняется стабилизацией сестачленвого циклического переходного состояния за счет участия в нем способной к енолизации кетониой карбонильной группы боковой цеаи. Схема переходного состояния может быть представлена следующим образом:

РЬч/э

Аг/

К - СЯ3, Аг

1,3-Супраповерхностная перегруппировка наблюдается в случае, когда в положения 4 гетероцикла находится электроотрицательный заместитель, карбовильиая группа которого неспособна к енолизации, или галоген, а в качестве мигрирующей группы выступает дифе-нилметильинй ила флуоренильный радикал.

Общая схема переходного состояния имеет вид:

X ■ ВАГ, О

Я - МНАг.ОАеК

Реализация сигматропных сдвигов только в случае, когда мигрирующими группами являются дифенилметильная и флуоренильная, свидетельствует, по-видимому, о частично радикальном характере обнарухенных синхронных процессов (16).

Принимая во внимание, что 4-замещенные 1,5-диарилтетрагидро-пиррол-2,3-дионы и 4,5-дизамещенные тетрагидрофуран-2,3-дионы можно рассматривать хак циклические амиды и эфиры замещенных пи-ровиноградных кислот, представляло интерес исследовать взаимодействие последних с диазоалканами и изучить их термолиз в сравнении с их циклическими аналогами.

При изучении взаимодействия эфиров ароилпировиноградных кислот с дифенилдиазометаном (ДФД11), нами было установлено, что при проведении реакции в бензоле при температуре 80°С образуются продукты С-алкилирования по р-углеродному атому (73). Реакция чувствительна к незначительным изменениям условий проведения. Так, в некоторых случаях были выделены продукты О-алхилирования как по а-, так и ч-карбонидьшш группам (74, 75)15].

Выходы продуктов С-алкилирования имеют тенденцию к увеличению с повышением электроотрицательности пара-заместителя в эфирах ароилпировиноградной кислоты, что обусловлено, по-видимому, ростом кислотности метиленовой группы.

<рцрь2

-* КСОСНСОСООК' 73

(рСНРЬг ксосн-ссоой' 74 уСНРЬг ¡гс-снсоахж'

76

Строение полученных соединений было доказано как на основании данных КК и ПНР спектров, так и путем исследования их взаимодействия с о-фенилендиамином и расщеплением гидроокисью калия[5,8].

у

^НР1»2 8С0СН00С008' —

Ч^гсн

кон

-- ВСОСНгСНРЙа

(СНРЬг)С08 76

Я я СНз, АГ 77

Реакция с о-фенилендиамином приводит к 3-(1-ароил-2,2-дифе-нилэтял)-2~хиноксалонам (76), а КОН расщепляет зфирн з-(дифенил-кетил )ароилпировиноградных кислот до 1-ары-3,3-дифэнил-1-пропа-ноиов (77). Строение соединений было доказано на основании данных ИК и ПНР спектроскопии, а такве встречным синтезом.

Строение продуктов О-алкилирования по а-карбонильной группе было доказано на основании их реакции с орто-фенилендиамяном, в которой с высоким выходом образуются З-фенацилиден-2-хиноксалоны (78). Последние были получены при обработке орто-фэнплендиамином эфнров ароилпировинограднах кислот 15].

я1сосншс-соосн3 + QT -» Т

"чг^п1

70

К1=СН3, Аг; R'n H, CHPhj

Продукты О-алкилировапия по а-карбокялыюй группе интересна тем, что могут рассматриваться по згалогии с З-дифенипиетокси-З-пирро.вин-2-онами и 3-дифенилиетокси-2,5-дигидрофуран-2-онами, как система удобные для изучения 1,3- и 1,5-сигматропннх iгрмяческкх перегруппировок.

?

lH/l

м

Изучение термолиза продуктов О-алкилирования показало, что метиловые эфиры 4-ароил-2-днфенилметокси-4-оксо-2-бутеновых кислот при нагревании в вакууме при 170-190°С до прекращения выделения СО в течении 2-3 ч превращаются в метиловые зфяры З-арил-2-дифенилштил-3-оксопропановых кислот (79)114].

ijfchphz п -псе и« сосй=ссссси3 -

П-RCsHi СОСКСОССОСНз

<pEPh2 •

-► п-пс«н«соагсооси3

"C0 73

Наблюдаемая з данной случае 1,3-свгматропный сдвиг объясняется невозмозностью реализации необходимой для этого геометрии Езстичленного переходного состояния, что связано, очевидно, с су-

шествованием исходных соединений в г-форке, что подтверждается расчетами химического сдвига метинового протона по аддитивной схеме. Вследствие этого реализуется четырехчленное переходное состояние.

Выделение в качестве продуктов реакции эфиров аронлуксусных кислот объясняется легкостью декарбонилирования промежуточно образующихся метиловых эфиров 4-арил-3-дифенилметил-2,4-диоксобута-новых кислот, что характерно для эфнров 3-замеценных 2,4-дикето-кислот.

Ранее было показано, что эфиры арилсульфонилпировиноградных кислот в отличие от эфиров ароилпировиьоградных кислот в спиртовом растворе при комнатной температуре диссоциируют по связи С-Н за счет сильного электроноакцепторного характера судьфонильной группы. Принимая во ввивание большую чувствительность реакций алифатических диазосоеднненюВ к состоянию кислотно-основных рав-йовесий реагирующих с ними веществ, представляло интерес изучить взаимодействие дифенилдиазометана с эфнрами арилсульфонилпирови-ноградных кислот.

Нами было установлено, что взаимодействие ДФДЫ с этиловыми эфярамя арилсульфовилпировиноградных кислот протекает в безводном эфире при комнатной температуре с образованием этиловых эфиров 2-днфенилметокси-3-арнлсулъфонид-2-пропеновых кислот (80) 2-эток-сккарбонил-3-арилсульфонил-4,4-днфевилоксетанов (81) и 2,2-дифз-нил-4,5-диэтоксикарбоннл-4,5-ди(арилсульфонвлметил)-1,3-диовсола-нов (82). Характер заместителя в бензольном кольце оказывает некоторое влияние на протекание реакции.Так, в реакции с эфирака арилсульфонилпнровнноградвых кислот, содержащим! электронодокор-нне заместители, образуются все три продукта: при наличии элект-роноакцепторных заместителей нам удалось выделить продукты О-ад-килированая (80) и 1,3-диоксолана (82)П0, 42].

РЬ н

'5

^СКРН2

ЛгвОгСНгСОСООСгНг * Р1»2СНг -- Лг80гСН-СС00С2Н5 ♦

ВО

И Н

Аг802—{-(-СООСгНв С2 Н„ ООС^ -СООСг Н,

+ | + АГ302СН2'7 ГСНгЭ02Лг

РМ—о о,л

№ х

™ Рй РЬ

81 82

Изучение изиенения продуктов О-алкилирования (80) при нагревании выше температуры плавления показало, что в интервале температур от 160 до 190°С, они количественно перегруппировываются в продукты С-алкилирования - этиловые эфиры 2-оксо-З-арилсульфонил--4,4-дифенилбутановых кислот (83) {9, 40, 41).

Аг80гСИ«С(0СНРЬг)С00С2Н„ -- Аг80гСН(СНРЬ2)СОСООС2Н„

83

Образование продуктов С-алкилироввния, по-вндикому, происходит в результате 1,3-сигматропной перегруппировки дифенилметиль-ного радикала. При этом ооцую картину перегруппировки можно представить следующим образом:

Н РИ

Ас Б О»

сос,н5

II

о

Строение полученных соединений, кроме спектральных данных, подтверждается щелочным расщеплением. Так, в результате кипячения этилового эфира 2-оксо-3-фенилсульфонил-4,4-дифевилЗутановой кислоты со спиртовым раствором щелочи был выделен 1,1-дифенил-2-фенилсульфонилэтан (84)[43].

кон

р1)302сн(снрьг )сосоос2н„ -- ры302сн2р112

84

Таким образом, в гетероциклических системах 3-диарилметокси--З-пирролин-2-она и 3-диарилиетокси-2,5-дигирофуран-2-она при наличии в положении 4 гетероцикла электроноакдепторного заместителя. в зависимости от структуры последнего, реализуются как 1,5-,

тек и 1,3- сигматропные перегруппировки, и для эфиров замещенных 2-диарилметоксипропеновнх кислот характерны 1,3-сигматропные сдвиги, что объясняется Е-конфнгурацией исходных соединений.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 1,4,5-ТРЙЗАМЕШЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИР-Р0Л-2.3-ДИ0Н0В И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Представители всех классов синтезированных соединений были испытаны на наличие у них антимикробной, анальгетической, противовоспалительной, антидепрессивной, ноотропной, противосудорож-ной, противовирусной, антиагрегантвой против тромбоцитов и гипотензивной активности.

Высокая противовоспалительная активность, значительно превышающая таковую у амидопирина, была обнаружена у производных 4-аро-ил-1,5-диарилтетрагидролиррол-2,3-дионов. Обладают противовоспалительной активностью и Н-ариламидн 1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо--2,5-дигядро-4-пирролкарбоновых кислот, из которых наиболее активным является Н-о-карбоксифениламид 1-п-бромфенил-5-фенил-З-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролкарбоновой кислоты, противовоспалительное действие которого превышает активность ортофена в 1,22 раза 152, 53, 62].

Анальгетическая активность, сравнимая с таковой у ортофена, обнаружена у 2,3-диоксо-4-пирролкарбоновых кислот и Н-арилаиидов, Н-2,4-динитрофенилкарбогндр8эидов пирроло- и фуранобензодиазепи-нов, а также у 1-карбоксимети*-4-ацетил-5-арнлтетрагидропиррол--2,3-дионов184].

Замещенные пирроло[3,4-Ы-1,5-бензодиазепины обладают антн-депрессквным действием. У Н-арилаиидов 4-пнрроликкарбоновых кислот и 4-ацил-1-карбоксвметилтвтрагидрофурзз-2,3-дионов наряду с акальгетяческим обнаружено ноотропное действие 165).

Пирроло13.4-Ь)пираны проявили противовирусную активность в отношении возбудителя гриппа типа В, герпеса и оспозакцины. Высокой противогриппозной и противовоспалительной активностью обладают 1,5-диарнл-3-ариламино-2,5-дигидро-2-пиролоны. Протимикробной активность» обладают 4-бром-3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролин-2-оны 167 , 83).

Представители ряда 4-этоксгоксалнлацетнлтетрагндропиррол--2,3-диояов я их гнилов,а также полученные на их основе пирроло-13,4-Мпнранн проявили выраженную противовирусную активность в отнопении возбудителя гриппа типа В, герпеса и осповакцинн. Противогриппозная активность этих соединений лишь немного ниже, чем

у эталона - адипроляиа, но в то же время активность полученных соединений по отноиению к золотистому стафилококку и возбудители гриппа типа В в сочетании с малой токсичностью представляет особый интерес. Различные виды противовирусной активности выявлены у 4-ацетил- н 4-этоксикарбонилтетрагидропиррод-2.3-дионов. что свидетельствует о перспективности поиска новых противовирусных препаратов среди 1,4,5-тризамещенних тетрагидропиррол-2,3-дионов!241.

Различные виды биологической активности выявлены у ближайших структурных аналогов тетрагядропиррол-2,3-дионов - 4,5-дизаиеиен-нах тетрагидрофуран-2,3-дионов и их производных. Так, наиболее высоко активным противовоспалительны!! соединением является З-о-гндроксифеш1лам:;яо-4-фенилсульфонал-5-феш1Л-1,5-дигидрофуран-2-он, который действует в дозе 9 «г/кг (0,025 от ЛД50). подавляя воспаление ва 36-4СЖ, а в дозе 36 иг/кг (0,1 от ЛД50) на 53Й159].

Противостафллококковая активность бала обнаругепа в ряду 4-арилсульфонил-5-Феиилтетрагидрофуран-2,3-дионов п их 3-о-гяд-роксифенилакшопроизводных [45).

У ряда водорастворимых соединений было обнарузено антизгре-гантное действие по отногэкпю к тромбоцитам плазмы крови. Наиболее высокий антнагрегзпткый эффект (по отношению к тромбоцита;,!) проявили, используете в синтезах тетрагидропиррол-2,3-днонов, натриевые соли этиловых эфзров арилсульфонялпировииоградных кислот и 3-г1!дрсксиэтилакпно-2,5-дигидрофуран-2-ока, подавляющие агрегацию тромбоцитов на 45-6235, что превосходит антпагрегантнув способность папаверина - эталона антиагрегантиой активности - на 26-43Й. Наиболее интересным из соединений с антиагрегантиой активностью оказался этиловый эфяр иэтилсульфоннлпкровиноградной кислоты. Это соединение промо углубленные исследования на кафедре физиология ПГФИ и в Кировском научно-исследовательском институте гематологии и переливания крови. Било обнаружено, что этиловый эфир метилсульфонилпировЕноградной кислоты стимулирует анти-тромботические свойства сосудистой стенки и могет быть использован в медицинской практике для профилактики и лечения заболева- , ний, сопровождающихся тромботяческимя осложнениями. Это веиество обладает однонаправленным антиагрегатннм действием, не влияя на коагуляционный гемостаз и Скбранолиз, на функциональное состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем, т.е. практически не имеет побочных эффектов. Учитывая, что этиловый эфир кзтилсульфо-нилпяровикоградкой кзслоты обладает очень низкой токсичности) (ЛД50 2950 кг/кг ), оя иогет пайта применение как консервант обо-

гащенной тромбоцитами плазмы крови[46, 49, 51, 54, 69].

БЛЕСКООБРАЗУЩЕЕ И АНТИКОРРОЗИОННОЕ ДЕЙСТВИЕ В ЭЛЕКТРОЛИТЕ НИКЕЛИРОВАНИЯ

Ряд веществ был испытан на блескообразующее и антикоррозионное действие в электролите никелирования. При этом был обнаружен новый класс блескообразущих добавок, к которому относятся производные эфаров арилсульфонилпировиноградных кислот и 4-арил-суль-фонилтетрагидрофуран-2,3-дионы и их производные 144, 55. 61, 72].

Испытания блескообразующего и антикоррозионного действия проводили на кафедре физической химии Пермского государственного университета под руководством заведующего кафедрой профессора Халдеева Г.В.

Электрохимическое осаждение никеля проводили в гальванической ячейке с никелевыми анодами и катодами из стали 05КП с добавлением исследуемого вещества непосредственно перед началом опыта. Определение степени блеска покрытий проводили по методике А.Т.Ваг-рамяна и З.А.Соколовой. Скорость коррозии - величину коррозионного тока (1кор) - определяли электрохимическими методами в 1н H2S04 и 3« раствора HaCI. Расчет 1кор осуществляли по методу Н.А.Томашева.

Блескообразующее и антикоррозионное действие было обнаружено у всех натриевых солей этиловых эфиров арилсульфонилпировиноградных кислот, оксимов этиловых эфиров арилсульфонилпировиноградных кислот, 4-арилсульфонилтетрагидрофуран-2,3-дионов, их гидразонов и гидроксиэтиламинопроизводных, а также у З-хлор-2-метилсульфо-нилхиноксалина. Все эти соединения, добавленные в электролит никелирования, дают блестящее, беспористое, прочное, пластичное покрытие, обладающее высокой коррозионной стойкостью, что повышает на 50-70SÍ блеск покрытий и улучшает их коррозионную стойкость.

ВЫВОДЫ

1. Значительно расширен общий подход к синтезу 1,4,5-триза-мещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов. позволяющий варьировать природу заместителей в положении 4 гетероцикла в широких пределах и получать с высоким выходом 4-ароил-, 4-арилсульфонил-, 4-метил-сульфонил-, 4-этоксикарбонил-, 4-трет-бутоксикарбонил-. 4-аце-тил-, 4-этоксалиланетил-, 4-бром- и 4-нитротетрагидропиррол-2,3-дионы, при наличии в положении 5 арильной группы, а в положении t-арнльного, алкильного или замещенного алкильного радикалов. Ус-

тановлено, что реакция бензилиденанилинов с а-кетоглутаровой кислотой и этилпируватом приводит к З-ариламино-1,5-диарил-4-карбок-симетил-З-пирролин-2-онам и З-ариламино-1.5-диарил-3-пирролин-2-онам соответственно, которые гидролизуются кислотами с образованием соответствующих тетрагидропиррол-2,3-дионов.

2. Изучено строение и изомеризация тетрагидропиррол-2,3-дио-нов. На основании данных ИК, УФ и ЯМР 'Н. "С и квантово-механи-ческих расчетов установлено, что 4-замеденные тетрагидропиррол--2,3-дионн существуют в более термодинамически устойчивой форме с нацелоенолизованной карбонильной группой в положении 3 гетероцик-ла. При отсутствии заместителя в положении 4 наблюдается равновесие между кетонной и енольной формами, которое смещается в сторону последней при повышенной электроотрицательности заместителей в положениях 1 и 5. Потенциометрическим титрованием определены константы ионизации 4-ароил-, 4-ацетил-, 4-арилсульфонил-, 4-ме-тилсульфонил-, 4-трет-бутоксикарбонил-1,5-диарилтетрагидропиррол--2,3-дионов, показано, что все изученные соединения являются ОН-кислотами, на силу которых наибольшее влияние оказывает электроотрицательность заместителя в положении 4 гетероцикла. в то время как пара-заместители в ароматическом кольце в положениях 1, 4 и 5 слабо влияют на кислотность веществ.

3. На основании экспериментальных и расчетных данных установлено, что наиболее реакпионноспособным центром в 4-ароил-, 4-арилсульфонил-, 4-метилсульфонил-, 4-карбоксиметил-1,5-диарилтет-рагидропиррол-2,3-дионах при взаимодействии с Н-нуклеофильными реагентами является карбонильная группа в положении 3 гетероцикла. Атака Н-нуклеофилов направлена на карбонильвую группу в положении 3 и в случае 1,5-диарил- и 1-арил-5-метил-5-этоксикар6онил-тетрагидропиррол-2,3-дионов. В случае 4-ацетил-, 4-трет-бутокси-карбонил- и 4-этоксалилацетилтетрагидропиррол-2,3-дионов, реакционный центр переносится на карбонильную группу боковой цепи. На основе реакции 4-трет-бутоксикарбонил-1,5-диарилтетрагидропиррол--2,3-дионов с О- и Н-нуклеофилами впервые разработаны методы получения 1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-4-карбоновых кислот. их амидов, гидразкдов, уреидов, тиоуреидов и сложных эфиров. Обнаружена новая термическая циклизация эфиров З-ариламино-4--(I,5-диарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-он-4-ил)-4-оксо-2-бутеновых кислот в 3-ариламино-5-(1,5-диарил-2,3~диоксотетрагидропиррэл-4-илиден)-2,5-дигидрофуран-г-оны.

4. Разработаны методы синтеза 4-метилсульфонил- и 4-арил-

сульфонилтетрагидрофуран-2,3-дионов. основанные как на прямой конденсации эфиров арилсульфонилпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами или с формалином, так и на кислотно-катализируемой изомеризации 5-арилсульфонилметилен-1,3-диоксалан-4-онов. Установлено, что в 4-метилсульфонил- и 4-арилсульфонилтетрагидро-Фуран-2,3-дионах, атака мононуклеофильными реагентами направлена на карбонильную группу в положении 3 гетероцикла, а в случае би-нуклеофилов атака реагентов протекает по карбонильным группам в положениях 2 и 3, что позволяет получать 3-арилсульфонилметилбен-зоксазины и хиноксалины.

5. На основании реакции 4-замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов с бинуклеофилами разработаны общие принципы формирования потенциально биологически активных конденсированных систем из ге-тероциклов, таких как 6-оксо-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пира-золы, 5-арил-б,Т-дифенил-8-оксо-2,3,7,8-тетрагидро-1Н,бН-пирроло-(3.4-Ц-1,4-диазепины, 2,3-диарил-1,4-диоксо-5Н,10Н-1,3-дигидро-пирроло!3.4-Ь]-1,5-бензодиазепины, б,7-диарил-5,8-диоксо-З-пирро-линI3,4-е]фуразано[3,4-Ь]-5,9-дигидро-4Н-М,4]диазепяны, 5,б-ди-арил-2-дибензоидметилен-4,7-диоксо-1Н,ЗН-5,7-дигидропиримидины,

1,4,5-триарил-3-арилметилен-2,6-диоксо-2,3,4,6-тетрагидропирроло-[3,4-Ь)пирролы, 5,б-диарил-2-карбокси-4,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ыпираны, 5,б-диарил-3.7-диоксо-1Н-3,4,5, 7-тетрагид-ропирроло[3,4-с]пиридазины и другие.

6. Систематически исследовано взаимодействие 1,4,5-тризаме-иениых тетрагидропиррол-2,3-дионов и 4,5-дизамещенных тетрагидро-фуран-2,3-дионов с диазоалканами, такими как диазометан, фенилди-азометан, диазофлуорен и бензоилдиазометан. На основании проведенных йсследований было показано, что основными продуктами взаимодействия как тетрагидропиррол- так и тетрагидрофуран-2,3-дионов являются эфиры енольной формы исходных соединений, причем выход продуктов О-алкилирования и время протекания реакции прямо связаны с кислотностью енольной гидроксильной группы.

В отличие от тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионов их нецикличесхие аналоги эфиры ароилпировиноградных кислот при взаимодействии дифенилдиазометаном образуют продукты с-алкилиро-вания по 3-му углеродному атому, а в некоторых случаях продукты О-алкилирования как по 2-, так и по 4-карбонильным группам. Реакция эфиров арилсульфонилпировиноградных кислот с дифенилдиазометаном протекает с образованием этиловых эфиров 2-дифенилметокси--З-арилсульфонил-2-пропеновых кислот, 2-этоксикарбонил-З-арилсуль-

фонил-4,4-дифенилоксетанов и 2,2-дифенил-4,5-диэтоксикарбонил--4,5~ди(арилсульфоиилметил)-1,3-диоксаланов.

7. При изучении термолиза продуктов О-алкилирования впервые обнаружены 1,3- и 1,5-сигматропные супраповерхностные перегруппировки, протекающие в ряду З-диарилметокси-З-пирролин-2-она, и

1.3-сигматропные перегруппировки в системе 4-арилсульфонял-З-ди-$еиилметокситетрагидрофуран-2,3-диона установлено, что повышение электроотрицательности заместителя в положении 4 гетероцикла облегчает протекание перегруппировок, причем наиболее легко мигрирует дифенилметмьная группа, что свидетельствует о частично радикальном характере процесса. Обнаруженные перегруппировки позволяют с высоким выходом получать 4-арил(дифешш.:етокси)штилен- и

4.4-дизамеденные 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-диони, а такяе 4-днфенилметил-1,5-диарил-2,З-дигидропиррол-2,з-диона, 3-ариламя-но-5-(1,5-диарил-2,3-диоксотетрагидропиррол-4-илиден)-2,5-дигидро-фуран-2-оны и 4-арилсульфонил-4-дифенилметилтетрагидрофуран-2,3-диопц. В эфирах 3-ароил- и з-арилсульфонил-2-дифенилиетоксипропе-новых кислот наблюдается 1,3-сигматропннй сдвиг, что позволяет с количественным выходом получать эфиры З-арил-2-дифенилкетил-З-ок-сопропенозых кислот и эфиры 2-оксо-3-арядсульфонил-4,4-дифенилбу-таиовых кислот.

3. Получены новые соединения ряда тетрагидропиррол- н тетра-гидрофуран-2,3-дяонов, обладавшие протнвоанкробным и противовирусным действие«, а такхе противовоспалительной, анальгетической, антидепресснвной, ноотропной и антиагрегантной против тромбоцитов активностью. У всех испытанных соединений наряду с выраженной активностью наблюдается сравнительно невысокая токсичность.

9. Среди 4-арилсульфонилтетрагидрофуран-2,з-дионов и их производных. а такие среди эфиров арилсульфоиилпировинсградних кислот, их оксиноз и гидразонов обнаружен новый класс соединений, обладающих блескообразувщим н антикоррозионным действием в электролите никелирования.

Основное содержание диссертации опубликовано в следущах работах:

1. Гейн В.Л., АндреЗчкков Г).С. Синтез и химические аревраке-цеиия тетрагидро-2,3-фуравдионов // Химия пятичлепных 2,3-диох-согетероциклов. Под редакцией П.С.Андрейчикова. Пермь; Изд-во Пори, ун-та, 199-1. С. 147-166.

2. Гейн В.Л., Андрейчиков Й.С. Синтез и химические свойства

тетрагидропиррол-2,3-дионов // Там se. С.166-188.

3. Фридман А.Л., Андрейчиков B.C.. Гейн В.Л., Новиков С.С. Успехи химии алифатических диазосульфонов // Успехи химии. 1975. Т.44. » 12. С.2284-2307.

4. Фридман А.Л., Андрейчиков B.C., Гейн В.Л.. Гейн Л.Ф. Реакции алифатических диазосоединений. Новый метод синтеза а-диазо-сульфонов // SOpX. 1976. Т.12. Вып.2. С.463.

5. Фридман А.Л., Андрейчиков B.C., Гейн В.Л. Реакции алифатических диазосоединений. XXXII. Взаимодействие эфиров ароилпиро-винограднах кислот с дифенилдиазометаном И SOpX. 1977. Т.13. й 7. С. 1422-1427.

6. Андрейчиков B.C., Фридман А.Л., Гейн В.Л., Пидэкский Е.Л., Плаксина А.Н. Химия оксалильных производных метилкетонов. XVII. Синтез и биологическая активность эфиров арилсульфонилпиро-виноградных кислот и их производных // Хкм.-фарм. еурн. 1977. Т. 10. В 10. С.85-89.

7. Андрейчиков B.C., Фридман А.Л., Гейн В.Л., Гейн Л.Ф. Химия оксалильных производных метилкетонов. VIII. Синтез и свойства эфиров арилсульфонилпировиноградках кислот // ЕОрХ. 1977. Т. 13. ВНП.10. С.2070-2075. ' '

8. Андрейчиков B.C., Питиримова С.Г., Сараева Р.Ф., Гейн В.Л., Пдахина Г.Д., Воронова Л.А. з-Фенацилхиноксалоны-2 и 3-фе-нацилиден-3,4-дкгидрохиноксалоны-2 // ХГС. 1978. К 3. С.407-410.

9. Андрейчиков B.C., Гейн В.Л. 1,3-Сигкатропная перегруппировка этилових э©-:ров а-дифенялкзтокса-р-(арилсуль{!онил)акриловвх кислот // ЕОрХ. 1980. Т.16. Вып.10. С.2234-2235.

10. Андрейчиков B.C., Гейн В.Л., Шапетько Н.И. Хкмзй окса-лильнех производных метилкетонов. XXXVI. Взаимодействие дкфзнкл-дказокзтана с эфлрамя арилсульфонильпировяноградвых кислот // ЕОрХ. 1984. Т.20. Вып.4. С.831-838.

11. Андрейчиков B.C., Гейн Б.Л., Аникина H.H. 1,3-Сигматроп-ная перегруппировка 4-арилсульфонЕЛ-3-ДЕфеимкотокси-2,5-дЕГйдро-фурзн-2-OHOB // ХГС. 1985. И 10. С.1428-1432.

12. АндреЗчпков U.C., Гебк В.Д., Анккина К.Н. Хншш окса-лилькнх производных квтклхетояов. 44. Синтез 4-аропд-1,5-деСопнл-тетрагпдропкррол-2,3-ввонов и их взанкодействза с ашяаш и гкд-разиЕоа // ЕОрХ. 1936. Т.22. Ban.8. C.1749-1T5S.

13. Андрейчиков B.C., Гейн В.Л., Еаацскко O.K., Ьзслксец А.Н. Пятичланпые 2,3-даоксогетероцпклы. 1. Синтез и строоккс 1,5-дааридтетрагидро-г.З-пЕрролдноноз // ЕОрХ. 1986. Т.22. Виа.10. с.

2208-2213.

14. Андрейчиков B.C., Гейн В.Л., Аникина.И.Н. 1,3-Сигматроп-ная перегруппировка при термолизе метиловых эфиров 4-арил-2-дифе-илметокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, сопровождающаяся декарбокси-лированием // IOX. 1986. Т.56. Вып.12. С.2785-2786.

15. Андрейчиков B.C.. Гейн В.Л., Аникина И.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 2. Синтез и 1,5-сигматропная перегруппировка 4-ацил-3-дифенил-метокси-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-OHOB // ХГС. 1987. Я 5. С.625-628.

16. Андрейчиков B.C., Гейн В.Л., Шумиловских Е.В. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XV. Синтез и 1,3-сигматропная перегруппировка 1,5-диарил-3-дифенилметокси-4-этоксикарбонил-2,5-ди-ГИДропиррол-2-OHOB // ХГС. 1990. Я 6. С.753-757.

17. Андрейчиков B.C.. Гейн В.Л., Аникина И.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. VII. Синтез 4-арилсульфонил-1-арил~6-фе-нилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с аминосоеди-нениями и гидразином // ЮрХ. 1988. Т.24. Вып.4. С.875-881.

18. Андрейчиков B.C., Гейн В.Л., Иваненко О.И., Бригаднова Е.В., Ыасливец А.Н. 1,З-Сигматропная перегруппировка 4-броМ-З-ди-фенилметокси-1,5-дифенил-2,5-дигидро-2-пирролона с образованием 4-дифенилметил-1,5-дифенил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона // SOpX. 1988. Т.24. ВЫП.5. С.1115-1116.

19. Андрейчиков B.C., Гейн ВЛ., Коньшина Л.О., Шапетько

H.H. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XVII. Синтез 1,4-дизаме-сенных 5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов яа основе взаимодействия диэтоксалилацетона с азометинами И ЮрХ. 1989. Т.25. Вып.12. С. 2494-2500.

20. Гейн В.Л., Коньшина Л.О., Воронина Э.В., Шумиловских Е.В., Андрейчиков B.C. Синтез дикарбонильных соединений ряда 2,5-дигидро-2-пирролинов U В сборнике "ß-Дикетонаты металлов". МГУ. Иосква. Т.2. Владивосток, 1991. С.65-69.

21. Гейн В.Л., Иваненко О.И., Масливец А.Н., Андрейчиков B.C. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XX, Синтез и свойства

I,5-диарил-4-бром-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов // ЕОрХ. 1990. Т.26. Вып.12. С.2628-2634.

22. Гейн В.Л., Шумиловских Е.В., Воронина Э.В., Андрейчиков ков B.C. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 21. Взаимодействие 1,5-диарил-2-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов с 2-амино-пиридином // ХГС. 1992. Jt 1. С.32-36.

23. Гейн В.Л., Воронина Э.В., Андрейчиков B.C. Пятичленные

2.3-диоксогетероциклы. 22. Синтез 1,5-диарил-2-трет-бутоксикарбо-нил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов и их взаимодействие с ариламинамя и орто-фенилеидиамияом // ГОрХ. 1991. Т.27. Вып.9. С. 1951-1958.

24. Гейн В.Л., Шумиловских Е.В.. Андрейчиков D.C., Сараева Р.Ф., Коробченко Л.В., Владыко Г.В.. Бореко Е.й. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 24. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-арил- и 1,5-диарнлтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие // Хим.-фарм. хурн. 1991. Т.25. Л 12. С.37-40.

25. Гейн В.Л., Воронина Э.В., Андрейчиков Б.С. Пятичленные 2.3-диоксогетероциклы. 29. Синтез 1,5-диарил-2,3-диоксотетрагид-ропиррол-4-карбоновых кислот и их взаимодействие с дифенилдиазо-метаном // IOpX. 1992. Т.28. Вып.9. С.1917-1920.

26. Гейн В.Л., Конышна Л.О., Андрейчиков B.C. Термическая циклизация этиловых эфиров 4-(3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролин-2-он-4-ил)-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот // КОХ. 1991. Т. 61. * 4. С.1032-1033.

27. Гейн В.Л., Попов A.B., Андрейчиков B.C. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции 2-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа // ЮХ. 1992. Т.62. ВЫП.7. С.1675-1677.

28. Гейн В.Л., Воронина Э.В., Андрейчиков B.C. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXII. Взаимодействие 1,5-диарил-З-гидрок-си-3-пирролин-2-он-4-карбоновых кислот и их функциональных производных с дифенилдиазометаном и термолиз продуктов реакции // КОХ.

1992. Т.62. Вып.8. С.1897-1903.

29. Гейн В.Л., Попов A.B., Андрейчиков B.C. Взаимодействие 2-кет0глутаровой кислоты с основаниями Шиффа // ЮХ. 1992. Т.62. Вып.12. С.2774-2779.

30. Гейн В.Л., Воронина Э.В., Вахрин Ы.И., Андрейчиков D.C. Пятичленные гетероциклы. XXXVI. Взаимодействие 1,5-диарил-З-гид-рокси-4-трет-бутоксикарбонил-3-пирролин-2-онов с производными гидразина // ЮХ. 1993. Т.63. Вып. 10. С.2324-2328.

31. Гейн В.Л., Попов A.B., Колла В.Э., Попова H.A., Потемкин К.Д. Синтез и биологическая активность 1,5-диарил-З-ариламино--4-карбоксиметилтетрагидропиррол-2,3-дионов // Хим.-фарм. хурн.

1993. * 5. С.42-45.

32. Celn У.1., Popov А.V., Kolla Я.Е., Popova H.A. Synthese und biologische Aktivität von 1,5-Diaryi-3-aikylamino-4-carboxy-metbyl-2,5-dihyclropyrrol-2-onen und 1,5-diaryl-4-carboxymethyl-

tetrahydropyrrol-2,3-<Uonen // Pharmazie. 1993. Bd.48. S.107-109.

33. Гейн В.Л., Коньшина Л.О., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXX. Циклизация 1,5-диарил-1-метил-5-фе-нил-4-этоксалилацетилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их ариламино-производных и КОрХ. 1992. Т.28. Вып.10. С.2134-2140.

34. Гейн В.Л., Попов A.B., Вахрин М.И., Андрейчиков B.C. Внутримолекулярная циклизация 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбокси-метил-З-пирролин-2-онов // ЕОХ. 1993. Т.63. Вып.11. С.2113-2116.

35. Гейн В.Л., Шумиловских Е.В., Воронина Э.В., Сараева Р.Ф., Гейн Л.Ф., Уграк Б.И., Андрейчиков Ю.С. Пятичленне 2,3-диоксогетероциклы. XXXII. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-1-метил и 4-алкоксикарбонил-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов с этил-амином и H.N-диалкилэтаноламинами // 20Х. 1994. Т.64. Вып.7. С. 1203-1209.

36. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю., Варкентин Л.И., Андрейчиков Ю.С. Новый метод связывания а-аминокислот // КОХ. 1994. Т.64. Вып.7. С.1230.

37. A.c. 488806 (СССР). Способ получения эфиров а-оксо-р-ароил-т.т-дифенилмасляной кислоты / Ю.С.Андрейчиков, А.Л.Фридман, В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн // Опубликовано 25.10.75. Бюллетень № 39.

38. A.c. 536160 (СССР). Способ получения 1-арил-З.З-дифенил-пропанов-1 / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, А.Л.Фридман // Опубликовано 25.11.76. Бюллетень № 43.

39. A.c. 598339 (СССР)*. З-Замещенные хиноксалоны-2, проявляющие анальгетическуи активность / В.С.Андрейчиков, Л.И.Варкентин, В.Л.Гейн, Е. Л.Пидэмский, Т.Б.Карпова, А.Л.Фридман.

40. A.c. 725539 (СССР)*'. Этиловый эфир р-дифенилметил-р-(п-иодфенилсульфонил)пировиноградной кислоты, проявляющий анальгети-ческую активность / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, Е.Л.Пидэмский, Л.Г.Марданова.

41. A.c. 761460 (СССР). Способ получения этиловых эфиров а-оксо-р-арилсульфонил-7,7-дифенилмасляных кислот / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн // Опубликовано 07.09.80. Бюллетень Ji 33.

42. A.c. 813926 (СССР)*. Способ получения 2-карбокси-З-арил-' сульфонил-4,4-дифенилоксетанов / B.C.Андрейчиков, В.Л.Гейн.

43. A.c. 900575 (СССР)*. Способ получения фенил(2,2-дифенил-этил)сульфона / B.C.Андрейчиков, В.Л.Гейн.

44. A.c. 995485 (СССР)*, Оксим этилового эфира п-толилсуль-фонилпировиноградной кислоты, проявляющий блескообразующее действие при электрохимическом осаждении никеля / В.В.Кузнецов, Г.В.

t

Халдеев, Э.Н.Коньшина, С.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн.

45. A.c. 1100867 (СССР)*. 3-0кси-4-(п-толилсульфонил)-5-фе-нил-2,5-дигидро-2-фуранон, проявляющий противостафилококковую активность / В.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина, В.В.Петушко-ва, А.Н.Плаксина, З.И.Семенова, В.С.Залесов, Н.В.Семякина.

46. A.c. 105984ч (СССР)*. Этиловый эфир метилсульфониллиро-виноградной кислоты, проявляющий антиагрегатную против тромбоцитов активность / B.C.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.В.Крылова, И.Н.Аникина, А.А.Суханов, С.В.Солодников, Б.Я.Сыропятов, В.П.Васильев.

47. A.c. 1132496 (СССР)*. Натриевая соль этилового эфира п-тодилсульфонилпировиноградной кислоты, проявляющая антиагре-гантную активность против тромбоцитов / В.С.Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина, С.В.Солодников, Б.Я.Сыропятов.

48. A.c. 1139136 (СССР)*. з-Окси-4-фенилсульфонил-5-фенил--2,5-дигидрофуран-2-он, как промежуточный продукт для синтеза 3-оксиэтиламяно-4-фенилсульфонил-5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-ока, обладающего антиагрегантиой активностью против тромбоцитов / D.C. Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина, Б.Я.Сыропятов, И.И.Иапетько.

49. A.C. 1140441 (СССР)*. З-Оксиэтиламано-Д-фенилсульфонил--5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-сн, проявляющий акти&грегантную активность против тромбоцитов / D.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина, С.В.Солодников, В.П.Васильев, Б.Я.Сыропятов.

50. A.c. 1114676 (СССР). 1,5-Дифенил-3-окси-4-кетилсульфо-нкл-2,5-ДЕГидропиррол-2-он в качестве промежуточного продукта для синтеза 1,5-ди®енил-3-оксиэтиламкно-4-матилсульфонил-2,5-диг11дро-пиррол-2-она, обладающего анткагрегантной активностью против тромбоцитов / B.C.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.И.Аникина, Б.Я.Сыропятов // Опубликовано 23.09.84. Бюллетень ß 35.

51. A.c. 1115422 (СССР)*. Натриевая соль этилового эсера п-брокфенилсульфонилпировнноградной кислоты, проявлявцзя акткагре-гантную активность в отношении тромбоцитов / B.C.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина, С.Ю.Солодовников, Б.Я.Сыропятов, В.П.Васильев.

52. A.c. 11 15428 (СССР)*. 1,5-Дифеннл-4-фенкл-(ди£энал!1еток-ск)кзтилидентетрагидропкррол-2,3-дион, проявляющий противовоспалительную активность / В.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, E.H. Аннина, А.С.Закс. Е.А.Усачев.

53. Д.С. 1115429 (СССР)*. 4- (а-БрОМбОНЗОЛ )-3-ЯКф8НШ№8ТОГ.СИ--1,5-дкфзиил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявлягшй протпвовоспала-тельпуз активность / B.C.Андрейчиков, В.Л.ГеГш, И.Н.Аникина, A.C.

Закс, Е.А.Усачев.

54. A.c. 1118026 (СССР)*. 1,5-Дифенил-3-оксиэтиламино-4-ме-тилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий антиагрегантную активность против тромбоцитов / Ю.С.Андрейчиков, В.Д.Гейн, H.H. Аникина, С.Ю.Солодников, В.П.Васильев, Б.Я.Сыропятов.

55. A.c. 1119311 (СССР)*. Оксим этилового эфира п-бромфенил-сульфонилпировиноградной кислоты в качестве блескообразующей и антикоррозийной добавки в электролите при электрохимическом осаждении никеля / В.В.Кузнецов, Г.В.Халдеев, Э.Н.Коньшина, Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн.

56. A.c. 1121258 (СССР). Способ получения 1,5-дифенил-4-[арил-(дифенил-метокси(метилидин)]тетрагидропиррол-2,3-дионов / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина // Опубликовано 30.10.84. Бюллетень К 40.

57. A.c. 1149595 (СССР)*. Способ получения З-окси-4-п-толил-сулыфонил-5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-она / Ю.С.Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н.Аникина.

58. A.c. 1153511 (СССР)*. 4-п-Толилсульфонил-4-дифенилметил-тетрагидрофуран-2,3-дион, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина, А.С.Закс, Б.М.Чукичев.

59. A.c. 1153512 (СССР)*. З-о-Оксифениламино-4-фенилсуль-фонил-5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-он, обладающий противовоспалительной активностью / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н'.Аникина, А.с.Закс, Е.А.Усачев.

60. A.c. 1160705 (СССР)*. 3-0кси-4-фенилсульфонил-2,5-дигид-рофуран-2-он в качестве блескообразующей добавки в электролите никелирования / В.В.Кузнецов, Г.В.Халдеев, Э.Н.Коньшина, Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина. Н.Е.Васильева.

61. A.c. 1187434 (СССР)*. 3-Гидразино-4-фенилсульфонил-5-фе-нил-2.5-дигидрофуран-2-он в качестве блескообразующей добавки в электролите никелирования / В.В.Кузнецов, Г.В.Халдеев, Э.Н.Коньшина, Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина.

62. A.c. 1193986 (СССР)*. 1,5-Лифенил-3-гидразино-4-п-толил-сульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявлющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина, А.С.Закс, Е.М.Чукичев.

63. A.C. 1197418 (СССР)*. б-0кС0-3-П-Т0ЛИЛ-4,5-дифенкл-4-пирроло(3,4-сJпиразол, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина,

A.С.Закс, Е.И.Чукичев.

64. A.c. 1210372 (СССР)*. 1-Фенил-3-фениламино-5-(п-хлорфе-нил)-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, О.И.Иваненко, А.Н.Масли-вец, Н.И.Коршенинникова.

65. A.c. 1246565 (СССР)*. 3-Фениламино-5-(п-хлорфенил)-2,5-дигидрофуран-2-он как промежуточный продукт для синтеза соединения, обладающего противовоспалительной активностью / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, О.И.Иваненко, А.Н.Масливец.

66. A.c. 1267753 (СССР)*. ! ,5-Диарил-2,3-пирролдионы как промежуточные продукты для синтеза 4-бром-3-окси-1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролонов, обладающих противостафилококковой активностью и способ их получения / Ю.С.Андрейчиков. О.И.Иваненко,

B.Л.Гейн, А.Н.Масливец.

67. A.c. 1267754 (СССР)*. 4-Бром-3-окси-1,5-диарил-2,5-ди-гидро-2-пирролоны, проявляющие противостафилококковую активность. / Ю.С.Андрейчиков, О.И.Иваненко, В.Л.Гейн, А.Н.Масливец, А.И. Плаксина, З.И.Семенова, В.С.Залесов, Л.П.Дровосекова.

68. A.c. 1269453 (СССР)1. Натриевая соль этилового эфира фе-нилсульфонилпировиноградной кислоты, проявляющая активность анти-агрегантную против тромбоцитов / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н. Аникина, С.С.Солодников, Б.Я.Снропятов.

69. A.c. 1269466 (СССР)*. З-Оксиэтиламино-4-бромфенилсульфо-фонил-2,Е-дигидрофуран-2-он, проявляющий антиагрегантную активность против тромбоцитов / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина, Б.Я.Снропятов, С.В.Солодников С.Ю.

70. A.c. 1282485 (СССР)*. Способ получения 1-фенил-3-фенил-амино-5-'(п-хлорфенил)-2,5-дигидропиррол-2-ока / В.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, О.И.Иваненко, А.Н.Масливец.

71. A.c. 1295707 (СССР)*. З-Дифенилметокси-4-фенил-сульфо-нил-5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина, В.Э. Колла, А.Л.Трегубов, В.В.Замкова.

72. A.c. 1302656 (СССР)*. Натриевая соль этилового эфира ме-тилсульфонилпировиноградной кислоты как блескообразующая добавка в электролите никелирования / Г.В.Халдеев, В.В.Кузнецов, Э.Н. Коньшина, Е.Т.Иараннлина, В.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина.

73. A.c. 1373708 (СССР). Способ получения 5,6-диарил-2-кар-бокси-4,7-диоксо-5Н-пирроло(3,4-Ь)пиранов / Ю.С.Андрейчиков, В.Л. Гейн Э.Н.Коньшина // Опубликовано 15.02.88. Бюллетень JS 6.

74. A.c. 1334674 (СССР)*. 5-п-Бромфенилоульфонилметилиден--1.З-диоксолан-4-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, И.Н.Аникина. В.Э.Колла, А.Л.Трегу-бов.

75. A.c. 1356403 (СССР)*. З-Метилсульфонилметил-2-хиноксалон в качестве антикоррзионной добавки в электролите никелирования / В.В.Кузнецов, Г.В.Халдеев, Э.Н.Коньвина, Ю.С.Андрейчиков, В.Л. Гейн, Л.Ф.Гейн.

76. A.c. 1482148 (СССР)*. Способ получения 5-арил-1-п-то-лил-4-дифенилметил-4-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, Е.В.Шумиловских.

77. A.c. 1419111 (СССР)*. Способ получения этилових эфиров 2-ариламино-4(З-гидрокси-1,5-диарил-2,5-дигидропиррол-2-он-4-ил)--4-оксо-2-бутеновых кислот / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, Э.Н.Конь-сина.

78. A.c. 1596711 (СССР)*. З-л-Толилсульфонил-2-хлорхинокса-лии как блескообразуюпэя и антикоррозийная добавка в электролите никелирования / Г.В.Халдеев, Э.Н.Коныяина, Ю.С.Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н.Аникина, И.П.Хохрякова.

79. A.c. 1631958 (СССР)*. Способ получения 2-гидроксифенил--1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролкарбоксакидов / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, Э.В.Воронина.

80. A.c. 1631959 (СССР)*. Способ получения 2,4-динитрофенил--1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролкарбогидразидов / В.Л.Гейн, э.В.Воронина, Ю.С.Андрейчиков.

81. A.c. 1573813 (СССР)*. 5-п-Бромфенил-1-фенил-4-этоксикар-бонилтетрагидропиррол-3,2-дион, проявлявший противовирусную активность / Ю.С.Андрейчиков, В.Л.Гейн, Е.В.Шумиловских, Г.В.Влады-ко, Е.И.Бореко, И.П.Кешаева, И.К.Зубович, В.И.Вотяков, Л.В.Короб-ченко, А.А.Згировская, А.Б.Тарасенко.

82. A.c. 1690353 (СССР)*. з-Ди$енилметокси-4-п-толилсульфо-нчл-5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-он как блескообразувдая и антикоррозийная добавка в электролите никелирования / В.Л.Гейн, Ю.С.Анд-рейчикоо, Г.В.Халдеев, Э.Н.Конысииа.

83. A.c. 1690346 (СССР)*. 5-п-Нитрофекил-1 -м-толил-3-м-то-лиламино-2,5-дигидро-2-пирролон, проявляющий противовирусную эк-тивность в отношении вируса гриппа типа А / Ю.С.Андрейчиков, В.Л. Гейн. О.И.Иваненко, Л.Н.Масливец, В.И.Ильенко. В.Г.Платонов.

84. A.c. 1809603 (СССР)*. 2-Карбоксифени,г-1-п-броифенил-5-

фенил-3-гидроксп-2-оксо-3,5-дигидро~4-пирролкарбоксамид, проявля-

ющий противовоспалительную и анальгетическую активность / В.Л. Гейн, Э.В.Воронина, B.C.Андрейчиков, В.Э.Колла, Ф.Я.Назметдинов, Л.П.Дровосекова, С.Н.Никулина.

85. A.c. 1743171 (СССР)*. 2-п-Толил-3-п-бромфенил-1,4-диок-CO-5H, 10Н-1,3-дигидропнрроло(3,4-Ь)-1,5-бензодиазепин, проявляющий антидепрессивную активность 1 В.Л.Гейн, Э.В.Воронина, Ю.С. Андрейчиков, В.Э.Колла, С.Н.Никулина.

86. A.c. 1732663 (СССР)*. Способ получения 2,3-диарил-1,4-диоксо-5Н,10Н-1,3-дигидропирроло[3,4-Ы-1,5-бенэодиазепинов / В.Л. Гейн, Э.В.Воронина, D. С.Андрейчиков.

87. Коньшина Э.Н., Халдеев Г.В., Гейн В.Л. Влияние производных пировиноградной кислоты на структуру и физико-механические свойства гальванических осадков никеля // Материалы семинара "Гальванопластика в промышленности". Москва, 1981. С.99-102.

88. Gein V.L., Anikina I.В.. Stiumilovckich ЕЛ. Sigmatropic rearrangeiaents in synthesis of substituted five-membered 2,3-di-oxoheterocycles and esters of oxoacids // VI International Conference on Organic Synthesis. Kosco®. 1986. P.137.

89. Андрейчиков B.C., Гейн В.Л., Аликина И.Н., Еумиловских E.B. Сигматропные миграции дифеннлыэтнльной группа в ненасыщенных системах // Тез. докл. Бсесоюзн. конф. "Химия непредельных соединений", посвяаенной памяти А.М.Бутлерова. Казань, 1986. Т.2. с.131.

90. Андрейчиков B.C., Гейн В.Л. Эфиры арилсульфонилпировкно-градных кислот - новые реагенты для синтеза сульфонклкарбонильных соединений // I Региональное совещание по химическим, реактивам республик Средней Азии и Казахстана. Душанбе, 1985. С.210.

91. Андрейчиков B.C., Гейн В.Л., Касливец А.Н. Синтеза ен-аыинокарбонильных соединений на оснозе а-кетоккслот // Тез. докл. I Уральской конф. "Енамавы в органическом синтезе". Пермь, 1986. С.6.

92. Гейн В.Л.. Коеыпйкз Л.О. Синтез и свойства эфиров 2-арил-ак:но-4-оксо-4-пиррол:шил-2-бутековых кислот // Тез. докл. J Уральской кок®. "Енакины в органическом синтезе". Пер», 1986. С.56.

93. Гейн В.Л., Иваненко О.И., Масливец A.Ii., Андрейчиков B.C. Взаимодействие оксалилхлорида и этоксалшгхлорида с енаманаил ряда А3-пнрролина // Тез. докл. I Уральской конф, "Енамзкы в органическом синтезе". Перкь, 1986. С.58.

94. Андрейчиков D.C., Ге£а В.Л. Синтеза на основе реакции

дифеяилдиазбметана с э{тарами ароил- и арилсульфонилпировиноград-ннх кислот // Тез. регион, научно-технич. конф. "Естественные науки - народному хозяйству". Пермь, 1988. С.119.

95. Гейн В.Л.. Воронина Э.В., Шумиловских Е.В., Коньшина Л.О., Иваненко О.И.. Андрейчиков D.C. Взаимодействие тетрагидро-пиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионов с алифатическими диазосоеди-нениями.и термолиз продуктов реакции // Материалы II Всесоюзн. коллоквиума "Химия и биологическая активность диазосоединений". Черноголовка, 1988. С.135-137.

96. Celn V.L., Andrelchllcov Yu.S. 1,3-Sigmatropic rearrangements and reactions of recyclization of 4-aryisulphonyl-3-diphenylmetboxy-2,5-clihyclroiuran-2-ones If Vtb International Symposium on Furan Chemistry. Riga. 1988. P.129-130.

97. Гейн В.Л., Андрейчиков D.O., Иваненко О.И., Коньшина Л.О., Тендрякова С.П.. Токмакова Т.Н., Хохрякова Н.П., Гейн Л.Ф. Синтез конденсированных систем из гетероциклов на основе замещенных 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов // Тез. докл. Первого Северо-Кавказского регионального совещания по химическим реактивам. Махачкала. 1988. С.172.

98. Гейн В.Л., Воронина Э.В., Шумиловских Е.В., Аникина И.Н., Иапетько H.H., Андрейчиков B.C. Эфиры арилсульфонилпирови-ноградных кислот - новые реагенты для синтеза гетероциклических соединений, содержащих арилсульфонильную группу // Тез. докл. V Всесоюзн. симпозиума по органическому синтезу "Новые методы и реагенты в тонком органическом синтезе". Ыосква, 1988. С.172-173.

99. Андрейчиков B.C., Гейн В.Л., Воронина Э.В.. Тендрякова С.П., Токмакова Т.Н., Аникина И.Н. Синтез и свойства 4-арилсуль-фонил-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов // Тез. докл. XVII Всесоюзн. конф. "Синтез и реакционная способность органических соединений серы". Тбилиси, 1989. С.213.

100. Гейн В.Л., Шумиловских Е.В., Аникина И.Н., Гейн Л.Ф., Андрейчиков B.C. 1,3-Сигматропные перегруппировки в ряду окса-лильных производных метиларилсульфонов // Тез. докл. XVII Всесоюзн. конф. "Синтез и реакционная способность органических соединений серы". Тбилиси, 1989. С.201.

101. Гейн В.Л., Снропятов Б.Я., Андрейчиков B.C. Синтез соединений янгибирующих агрегацию тромбоцитов на основе эфиров сулв-фонилзамещенкых пировиноградных кислот // Тез. докл. Всесоюзн. научно-практ. конф. "Ускорение социально-экономического развития Урала". Свердловск, 1989. Блок 4. С.41-42.

102. Гейн В.Л.. Воронина Э.В., Ковьшина Л.С., Иваненко О.И., Шумиловских Е.В., Андрейчиков B.C. Сигматропные перегруппировки и синтезы конденсированных систем из гетероциклов на основе тетра-гидропиррол-2,3-дионов // Тез. Нехинститутского коллоквиума "Химия биологически активных азотистых гетероциклов". Черноголовка. 1990. С.77-79.

ЮЗ. Гейн В.Л., Воронина Э.В., Андрейчиков B.C. 1,5-Диарил--4-трет-бутоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионы - новые реагенты ты для получения функциональных производных 1,5-диарил-2,3-ди-оксотетрагидропиррол-4-карбоновых кислот // Тез. докл. III Все-соозн. совещания по химическим реактивам. Ашхабад. 1989. Т.З. С. 34.

104. Андрейчиков B.C.. Гейн В.Л., Залесов В.В., Козьминых В.О., Иасливец A.B., Некрасов Л,Д., Шуров С.Н., Белых З.Д. Реакции рециклизации 2,3-дигидро-2,3-фурандионов в синтезе биологически активных соединений // Тез. XIV Менделеевского съезда по общей и практической химии. Ташкент, 1989. С.395.

105. Гейн В.Л., Воронина Э.В., Андрейчиков D.C. 1,5-Диарил--4-трет-бутоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионы в синтезе физиологически активных функциональных производных !,5-диарил-2,3-ди-оксотетрагидропиррол-4-карбоновых кислот // Тез. докл. Всесоюзн. семинара "Химия физиологически активных соединений". Черноголовка, 1989. С.69.

106. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Сараева Р.Ф., Андрейчиков B.C. Новый метод синтеза гетероциклических аминокислот // Тез. докл. Третьего регионального совещания республик Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам. Таикент, 1990. Т.!. С.95.

107. Гейн В.Л., Якубович Н.В., Андрейчиков B.C. Синтезы 4-звмещенных 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-арилами-нопроизводных на основе а-кетоглутаровой кислоты // Тез. докл. Третьего регионального совещания республик Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам. Ташкент, 1990. Т.1. С.97.

108. Гейн В.Л., Воронина Э.В.,'Андрейчиков B.C. Синтезы конденсированных гетероциклов на основе 1,5-диарил-2,3-диоксотетра-гидропнррол-4-карбоновых кислот // Тез. докл. Третьего регионального совещания республик Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам. Таикент, ¡990. Т.1. с.96.

109. Гейн В.Л., Коныаива Л.О., Андрейчиков B.C. Синтез кислородсодержащих гетероциклов на основе 1,5-диарил-4-этоксалилаце-тилтетрагидропиррол-2,з-дионов // Тез. Всесоюзн. совещания "Кис-

лородсодермщие гетероцихлы". Краснодар. 1990. С.117.

110. Гейн В.Л., Воронина Э.В., Гейн Л.Ф., Тендрякова С.П.. Токмакова Т.Н., Хохрякова Н.П., Андрейчиков D.C. Синтез и взаимодействие с оксалилхлоридом I -арил-5-метил-5-этоксикарбонилтетра-гидропиррол-2.3-дионов и их 3-ариламинолроизводных // Тез. докл. II Региональной конф. "Енамины в органическом синтезе". Пермь, 1991. С.35.

111. Гейн В.Л., Попов A.B., Андрейчиков B.C. 1,5-Диарил-З-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-оны // Тез. докл. II Региональной конф. "Енамины в органическом синтезе". Пермь, 1991. С.39.

112. Гейн В.Л., Лепехин В.А., Андрейчиков B.C. Синтез 1-ада-мантил-5-арил-4-ацетилтетрагидропиррол-2,3-дионов и взаимодействие их с гидразином // Семинар, совев. "Потребители и производители органических реактивов". Ереван, 1991. С.69.

113. Гейн В.Л., Попов A.B., Попова H.A. Синтез 3-ариламино-и 3-гидрокси-4-карбсксиметил-3-пирролин-2-онов и их биологическая активность II Тез. докл. конф. "Биологически активные соединения, синтез и использование". Пенза, 1992. С.61-62.

114. Гейн В.Д., Попов A.B., Андрейчиков B.C. Синтез я циклизация 1.5-Д!;арял-3-ариламкно-4-карбоксиметилтетрагидровиррол'-2,3-дяонор и их 3-ариламшгопроизводных // Тез. докл. в кезвузовском сборнике научных трудов "Карбонильные соединения в синтезе гете-рсциклов". Саратов, 1992. 4.1. С.74.

115. Гейм В.Л., Воронина Э.В., Шумиловских ^Е.В.. Сараева Р.Ф., Андрейчиков B.C. Внутри- и мелмолекулярнке взаимодействия в ряду замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов И Тез. Первой Все-совзн. конф. по теоретической органической химии. Волгоград, 1991. С.423.

116. Гейн В.Л., Шумановских Е.В., Воронина Э.В., Андрейчиков B.C. Взаимодействие 4-замешенн1« 1,5-диармтетрагидропиррол-2,3-дионов с диазоалканамя и термолиз продуктов реакция // Тез. Пятой конф. по химии карбенов. Иосква, 1992. С.29.

117. Гейн В.Л., Попов A.B., Попова К.А., Порсев& Н.0. Синтез и биологическая активность 1,4,5-тризамещэннах тетрагидропяррол--2,3-дионов и их производных // Тез. докл. конф. "Синтез новых лекарственных препаратов". Пенза, 1993. С.12-13.

* Без права публикация в открытой печати

s,a-»i т tec