Синтез и свойства 4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Безматерных, Эльвира Николаевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Пермь
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2000
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукотаШТ^'^Н*.
6 ОД
2 В МОП ?ппп
БЕЗМАТЕРНЫХ Эльвира Николаевна
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 4-АЦИЛ-3-ГИДРОКСИ-1Н-3-ПИРРОЛНН-2-ОНОВ.
Специальность 02.00.03 - органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук.
ПЕРМЬ 2000
Работа выполнена на кафедре физической и коллоидной химии Пермской государственной фармацевтической академии МЗ Российской федерации.
Научный руководитель: доктор химических наук,
профессор Гейн В. Л.
Официальные оппоненты: доктор химических наук,
профессор Козлов А. П.
доктор химических наук, профессор Мокрушин В. С.
Ведущая организация: Институт технической химтгя УрО РАН.
Защита состоится 27 июня 2000г. в часов на заседании диссертационного совета Д 063.59.04 при Пермском государственном университете им. А. М. Горького (614600, ГСП, г. Пермь, ул. Букирева, 15 ).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета им. А.М. Горького.
Автореферат разослан <¿4 мая 20/00 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат химических наук
Петухов И. В.
Г о ал ск <П
Актуальность проблемы. Тетрагидропиррол-2.,3-дионы являются перспективными гетероциклическими поликарбонильными соединениями, которые с успехом используются для синтеза конденсированных систем из гетероциклов и изучения различных согласованных процессов. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дионол и их производных обнаружены вещества, обладающие различной биологической активностью. Несмотря на это, не все представители этого ряда изучены достаточно полно. В частности, в литературе встречается лишь одно сообщение касающееся получения и свойств 4-ацил-1И-тетрагидропьтррол-2,3-дионов.
Данные соединения интересны тем, что в отличие от изученных ранее 1-замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов они имеют три потенциальных реакционных центра: енолизовлнную карбонильную группу в положении 3 гетероцикла, NH группу в положении 1 и карбонильную группу в боковой цепи. Наличие последней создает дополнительные возможности для образования конденсировалных гетероциклических соединений и изучения согласованных процессов.
В связи с вышеизложенным представляло интерес разработать синтез 5-арил-4-ацил-1Н-пирролиднн-2,3-дионов и исследовать какие из перечисленных возможностей реализуются на практике и как влияет на реакционную способность отсутствие заместителя' в положении 1 гетероцикла.
Дополнительный интерес вызвала возможность сравнения реакционной способности 5-арил-4-ацил-1Н-тетрагидропнррол-2,3-дионов с их ближайшими аналогами 5-арил- и 5Н-4-ацилтетрагидрофуран-2,3-дионами, химическое поведение которых также неоднозначно.
Цель работы. Разработка метода синтеза 5-арш1-4-ацил-1Н-пирролидин-2,3-дионов. Исследование взаимодействия 4-ацил-5-арил-1Н-терагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионов с моно- и бинуклеофильными реагентами, а также изучение возможностей циклизации полученных продуктов.
Исследование взаимодействия 4-ацил-5-арил-1Н-тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионов с дифенилдиазометаном.
Изучение реакций, идущих с участием NH группы для 4-ацил-5-арил-1Н-тетрагидропиррол-2,3-дионов.
Научная новизна. Разработан метод синтеза 5-арил-4-ацил-1Н-пирролидин-2,3-дионов. Изучено их взаимодействие с ариламинами, для объяснения полученных результатов проведены квантово-химические расчеты молекулы 4-бензоил-3-гидрокси-5-фенил-1Н-3-пирролин-2-она и его цвитгерионного интермедиата, образующегося при взаимодействии с ариламинами, согласно которым предложен механизм реакции.
Обнаружена внутримолекулярная циклизация 3-ариламинопроизводных в пирроло[3,4-Ь]хинолины.
л
Установлено, что при взаимодействии с моно- и бинуклеофилами 4-ароил-5-арил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов, атаке нуклеофильного реагента подвергается енолизованная карбонильная группа в положении 3 гетероцикла, тогда как в случае 4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-1Н-3-пнрролин-
2-онов атака нуклеофильных реагентов направлена на карбонильную группу боковой цепи.
Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-Ш-3-пирролин-2-онов с гидразином, этилендиамином и о-фенилендиамином приводит к образованию конденсированных систем пирролопиразола, пирроло-диазепина и пирролобензодиазепина соответственно.
Установлено, что реакция 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов с формальдегидом в присутствии основания приводит к продуктам замещения по аминогруппе в положении 1 гетероцикла.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза ранее не описанных 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их
3-ариламинопроизводных, а также 4-ацил-5-арил-3-дифенилметокси-1Н-3-пирролин-2-онов, 4-ацил-5-арил-1-гидроксиметил- или 1-морфолилметил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов, 4-(1-п-аминофенилсульфонилгуанидиноэтили-ден)-5-фенил-1Н-тетрагидропиррол-2,3-диона, 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-дифенилметиламино-2,5-дигидропиррол-2-онов, 4-арил-7,9-К-5-фенил-пирроло[3,4-Ъ]хинолин-2-онов, 4-арил-3-К-4,6-дигидро-1,5-2Н-пирроло[3,4-с] пиразол-6-онов, 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-Г]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов и 5-метил-8-оксо-6-фенил-6Н-пирроло[3,4-5]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепина.
Публикации. По материглам диссертации опубликовано 2 статьи в центральной печати и 11 тегисов докладов на конференциях различного уровня.
Апробация. Результаты работы доложены на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию ПГФА (Пермь 1997); на юбилейной межвузовской конференции, посвященной 275-летию г.Перми и 80-летию фармацевтического образования на Урале (Пермь, 1998); на шестой международной конференции «Химия карбенов и родственных интерме.диатов» (Санкт-Петербург, 1998); на LVII межвузовской конфере.нции аспирантов и студентов «Современная наука -аграрному сектору Прикамья» (Пермь, 1998); на собрании молодежной научной школы по органической химии (Екатеринбург, 1999); на второй международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург, 1999); на третьей уральской конференции «Енамины в органическом синтезе» (Пермь, 1999).
Структура и объем диссертации.
Содержание работы изложено на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, приложения и выводов. Список литературы включает 117 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 21 таблицу и 11 рисунков.
На защиту выносятся: 1) синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с моно- и бинуклеофильными реагентами, а также результаты исследования реакций их алкилирования. 2) Результаты исследования взаимодействия 4-ароил-5-арил- и 5Н-тетрагидро-пнррол-2,3-дионов с моно- и бинуклеофильными реагентами и алкилирую-шими агентами. 3) Установление структуры полученных соединений на основании данных. ИК, ЯМР 1Н и масс - спектров, а также рассчетных данных.
Основное содержание работы.
1. Синтез н свойства 5-арил-4-ацил-3-гндрокси-1Н-3-пирролин-2-онов.
1.1. Синтез 5-арип-4-ацт-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с мононуклеофильнымиреагентами.
Ранее было обнаружено, что основания Шиффа взаимодействуют с эфнрами замещенных пировиноградных кислот с образованием 1-замещенных 4-ацил-5-арил-2,3-пирролдионов.
Нами с целью расширения ряда 4-ацил-5-арил-2,3-пирролдионов и изучения их химических свойств и биологической активности было исследовано взаимодействие метиловых эфиров ацетил и ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония. Как показали проведенные исследования, при кратковременном нагревании реагентов в этаноле, с последующим выдерживанием реакционной смеси при комнатной температуре с хорошим выходом образуются 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-З-пирролин-2-оны (I а-н)
ЕЮН
RCOCH2COCOOCH3 + ArCHO + CH3COONH4 ->
н
(Ia-н)
(I)R=C6H3 (а-г); 4-С1СбН4 (дл-н); СН3 (е-и); Аг = З^СНзО^С^з (н); 4-ХС6Н^, гдеХ=Н(а,е); Вг(бд,ж); N02 (в,и); ОСН3 (г,з); □ (к); (СН3)2Н(л); F(m).
Данные ИК, ЯМР !Н и масс - спектров, а также качественная реакция с FeCb свидетельствуют о существовании соединений (I а-н)
преимущественно в енольной форме. Согласно расчету, проведенному для молекулы 4-бензоил-3-гидрокси-5-фенил1Н-3-пирролин-2-она (1а) полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении МОТЮ-РМЗ не исключено существование полученных соединений в форме с внутримолекулярной водородной связью. Также согласно расчетным данным, элекгронодефицитными в молекуле соединения (1а) являются атомы углерода С2, С3, С3 и атом углерода карбонильной группы бензоильного
фрагмента. Атомы азота N' и углерода С4 электроноизбыточны.
Таким образом, в случае реализации зарядового контроля объектом нуклеофильной атаки должен стать атом углерода карбонильной группы бензоильного фрагмента, имеющий наибольший положительный заряд, а орбитального - атом углерода С3, характеризующийся наибольшим по абсолютной величине коэффициентом разрыхления в НСМО.
Принимая во внимание, что в ряде случаев ароилпировиноградные кислоты взаимодействуют с нуклеофилами аналогично их эфирам, нами была изучена возможность использования бензоилпировиноградной кислоты для синтеза 1Н-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Нами было установлено, что взаимодействие эквимолярных количеств бензоилпировиноградной кислоты, п-бромбензальдегида и ацетата аммония при кратковременном кипячении в этаноле приводит к осмолению реакционной смеси и выделению в качестве единственного продукта амида бензоилпировиноградной кислоты (II). Согласно спектральным данным, можно сделать вывод, что полученный амид практически нацело енолизован.
4-в^сно + снзсоот, рЬСоСн2сосоон АгСН° +
РЬ-
о
А
он
с
(И)
о
ш,
РЬ-
о
4-Н3СОС6Н4СНО + Н2М-АГ
соон
(Ша,б)
.х1
Аг'
N
я
(1Уа-з)
О
(П1) (а) Аг = С6Н5 , (б) Аг = 4-ВгС6Н4 (IV) Аг = 4-ХСбН4, где X = Н (а,б,ж); Вг (в,г,з); Ы02 (д,е); Я = С6Н5 (а,в,д); 4-ВгС6Н4 (б,г,е); СН2СООН (ж,з)
При взаимодействии в аналогичных условиях эквимолярных количеств бензоилпировиноградной кислоты, анисового альдегида и ароматического амина продуктами реакции являются 4-оксо-2-ариламино-4-фенил-2-бутеновые кислоты (III а,б).
При кипячении эквимолярных количеств бензоилпировиноградной кислоты, ароматического альдегида и ароматического амина в ледяной уксусной кислоте нами были получены 1,5-диарил-4-бензоил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (IV а-е). При замене ароматического амина на гликокол и кипячении реакционной смеси в этаноле образуются 5-арил-1-карбоксиметил-4-бензоил-3-гидроксн-3-ш1рролин-2-оны (IV ж,з).
Таким образом, можно сделать вывод о том, что наиболее подходящими для синтеза 5-арил-4-адил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов являются эфиры ащишировиноградных кислот.
С целью изучения реакционной способности соединений (I а-н) нами была исследована реакция 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (I а-г) и 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (I е,ж) с ароматическими и алифатическими аминами. Было установлено, что при кипячении соединений (I а-г) с эквимолярным количеством ароматического амина в ледяной уксусной кислоте в течение 1-1.5 часов образуются 5-арил-3-ариламино-4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-оны (V а-н).
В спектрах ЯМР 1Н полученных соединений появляется синглет аминогруппы в положении 3 гетероцикла при 6.55-8.38 м.д. Данные спектров свидетельствуют о существовании соединений (V а-н) в енаминной форме. По аналогии с известными 3-ариламинопроизводными пирролидин-2,3-дионов, можно предполагать, что полученные соединения существуют в форме с внутримолекулярной водородной связью, что подтверждается спектральными и расчетными данными.
,о ,о • • • н
\
РЬ---,0Н РЬ-< .Ы—Аг'
СН)СООН + Н2Ы-Аг ' -
(I а-г) ( Va-н)
(V) Аг = ФХОД, где X = Н (а-г); Вт (д-з,и); N02 (м); СН30 (м,н); Аг' = 2-СН3С6Н4 (г,з); 4-УОД, где У = Н (аддуи); Вт (б,е,н); СН3 (врк); СН30 Ш Поскольку распределение электронной плотности в нереашрующей молекуле (1а) не позволяет однозначно определить причину нуклеофиль-ной атаки анилином атома углерода С3, было проведено моделирование этого процесса методом координаты реакции,. Согласно проведенным расчетам, данное взаимодействие протекает с образованием промежуточного тетраэдрического цвиттерионного интермедиата по следующей схеме.
,о
Р ©
С6Н5'
-МНС6Н5
ь + Н,КС6Н5
—>- Уа
СбН/
N О Н
-Н20
н
При взаимодействии 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (I е,ж) с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента направлена на карбонильную группу ацетильного фрагмента, более реакцион-носпособную, чем бензоильная, вследствие отсутствия сопряжения. Кипячение реагентов в ледяной уксусной кислоте приводит к образованию 5-арил-4-0-ар«шаминоэтилиден)-1Н-тетрагидропиррол-2,3-дионов (VI а,б).
Согласно данным ЯМР 1Н и ИК спектров, а также по аналогии с ранее полученными ариламинопроизводными 1,5-дизамещенных 4-ацетилтетра-гидропиррол-2,3-дионов, можно предположить, что соединения (VI а,б) существуют в форме с внутримолекулярной водородной связью.
При изучении взаимодействия 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов с алифатическими аминами нами было обнаружено, что при кипячении в ледяной уксусной кислоте эквимолярных количеств 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1 Н-З-пмрролин-2-ояов (I б,г) и н-бутиламина были выделены с небольшим выходом соответствующие аддукгы (\Ша,б), которые дают окраску в реакции со спиртовым раствором БеС13. По-видимому, образование солей объясняется более высокой основностью алифатических аминов по сравнению с. ароматическими. Выход аддуктов существенно повышается и приближается к количественному при смешении реагентов в диоксане при комнатной температуре.
,0
Н
(У1а.б)
Н
( УПа,б)
(VI) (а) Аг = С6Н5 , Я1 = Вг; (б) Аг = 4-ВгС6Н4 , Л1 = СН3 (УП) (а) Аг = 4-ВгС6Н4 ; (б) Аг = 4-НзСОСбН4
1.2. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов с бинуклеофгпьиыми реагентами.
В литературе отмечалось, что взаимодействие с бинуклеофильными реагентами пирролидин-2,3-дионов может приводить к образованию конденсированных гетероциклических систем. В связи с этим, представляло интерес рассмотреть возможность получения конденсированных гетероциклических систем при взаимодействии 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (I а-н) с такими бинуклеофилышми реагентами . как гидразин, гидразон бензофенона, этилендиамин, о-фенилендиамин, а также п-аминофенил-сульфонилгуанидин.
При изучении реакции 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (I а-г,е) с гидразином, нами было обнаружено, что в условиях кипячения в ледяной уксусной кислоте эквимолярных количеств реагентов образуется конденсированная гетероциклическая система 3,4-диарил- и 4-арил-З-метил-4,6-дигидро-1,5-2Н-пирроло[3,4-с]пиразол-6-онов (VIII а-д). На основании имеющихся литературных данных можно предположить, что, по-видимому, на первой стадии реакции образуется соответствующий гидразон, который затем циклизуется в конденсированную систему пирроло[3,4-с] пиразола.
При изучении взаимодействия 4-ацетил-3-гидрокси-5-фенил-1Н-3-пирролин-2-она (1е) с гидразоном бензофенона нами было установлено, что при кипячении в диоксане эквимолярных количеств реагентов образуется 5-фенил-4-( 1 -М-дифенилметилидегапдразииоэтилиден)-1 Н-тетрагидропиррол-2,3-дион (IX).
О
H2N-NH2 R~\_/°н H2N-N=C(Ph)2
Г ДА, 1
,, н ч (Ph)2C=N
(I а - г, е ) N-H.
РЬГ
н (К)
(VIII) /х=40ОД, где Х=Н(ад); СН$0 (б); Ж), (в); & (г); 11= С^ (а-д); СН$ (д) В спектре ЯМР 1Н соединения (IX) присутствует синглет группы ЫН боковой цепи при 13.15 м.д. В его ИК спектре присутствуют полосы поглощения связи С=С при 1582 см"1 двух карбонильных групп при 1638 и 1708 см"1 и двух связей №1 при 3086 и 3196 см"1. Согласно этим данным можно предположить существование соединения (IX) в енгидразинной форме, стабилизированной
внутримолекулярной водородной связью. Изучение взаимодействия 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (I а-д) с гидразоном бензофенона при кипячении реагентов в диоксане или в ледяной уксусной кислоте показало, что в результате реакции образуются смолоподобные продукты, из которых не удалось выделить индивидуальных соединений.
При изучении взаимодействия 4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (I а,е) с этилендиамином в условиях длительного кипячения в диоксане нами были выделены 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н-пирроло[3,4-^ 1 Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепины (X а,б).
Нами было установлено, что данная реакция идет гораздо легче в случае 4-ацетил-3-гидрокси-5-фенил-1Н-3-пирролин-2-она (1е), что, по-видимому, связано с большей реакционноспособностью ацетильного фрагмента по сравнению с беизоильным.
При исследовании взаимодействия соединений ( I ) с о-фенилендиами-ном нами было установлено, что в условиях длительного кипячения в этаноле, с добавлением каталитического количества ледяной уксусной кислоты, 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-оны (I е,з) образуют 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-гофроло[3,4-Г]Ш,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепины (XI а,б). В спектрах ЯМР 'Н соединений (XI а,б) присутствует синглет протона в положении 6 гетероцикла при 5.80-5.85 м.д., синглеты двух аминогрупп при 9.40 и 9.55 м.д. В ИК спектре присутствуют полосы поглощения связи С=Ы при 1641-1644 см"1, лакгамной карбонильной группы при 1704-1710 см"1 и двух МН групп при 3071-3112 см'1 и 3176-3179 см"'.
О
н2мсн2сн2мн2
(1а,е, з)
(Ха,б)
(XI а, б )
(X) (а) Я = СН3> (б) Я = С6Н5 (XI) (а) Аг = СбН5> (б) Аг = 4-СН3ОСбН4 5-Арил-4-аро1ш-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-оны (I а-д) с о-фенилендиамшюм в аналогичных условиях не реагируют, возможно, за счет большей стабильности карбонильной группы ароильного фрагмента вследствие ее сопряжения с ароматическим кольцом.
и
Таким образом, нами впервые показана возможность использования 4-ацетил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов для синтеза гетероциклической системы пирролобензодиазепина.
Принимая во внимание способность 4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов к формированию конденсированных гетероциклических систем, нами была изучена реакция 4-ацетил-3-гидрокси-5-фенил-1Н-3-пирролин-2-она (1е) с п-аминофенилсульфонилгуанидином. Известно, что последний с успехом используется в реакции с 1,3-дикарбонильными соединениями для получения различных сульфаниламидных препаратов. Нами было установлено, что при проведении реакции соединения (1е) с п-аминофенилсульфонилгуанидином при кипячении в ледяной уксусной кислоте образуется 4-(1-п-аминофенилсульфо-ши1гуат1дидиноэтилиден)-5-феш1П-1Н-тетрагидропиррол-2,3-дион (XII).
Структура полученного соединения подтверждена данными РЖ и ЯМР 1Н спектров. Сдвиг в спектре ЯМР 1Н сигнала протонов метальной группы ацетильного фрагмента в более сильное поле на 0.4 м.д. по сравнению с исходным соединением (Ге), свидетельствует об атаке нуклеофилом карбонильной группы боковой цепи.
1.3. Алкилированиг 5-арил-4-сщил-3-гидрокси-1Н-3-пирролш-2-онов.
Молекула 5-арил-4~аццл-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (Г) может быть проалкшшрована по двум положениям: енолизованной карбонильной группе в положении 3 гетероцшсла с образованием продуктов О-алкилирования и по аминогруппе в положении 1 гетероцшсла с образованием продуктов И-алкилирования. С целью выяснить, какая из этих возможностей реализуется на практике, нами были изучены реакции соединений (I а-г,е) с такими алкилирукяцими агентами как формальдегид, смесь формальдегида и морфолина и дифенилдиазометан.
Нами было установлено, что в условиях кратковременного перемешивания при небольшом нагревании смеси эквимолярных количеств 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (I а-г,е) и формальдегида, в присутствии основания - карбоната катая, с последующим подкислением реакционной смеси образуются продукты М-алкилирования - 5-арил-4-ацил-1-гидрокси-метил-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны (ХП1 а-д).
Н
(I а, е, з)
Н (ХП)
НСНО
Л/»
М2СНРЬ2
Аг
.ОСНРЬ,
Аг
Я
(I а-г, е)
N
А»
(XV а-д)
НСНО +
\_/
РьЛ/ОН
Аг
сн2^_о
СН2ОН
(ХШа-д) ( XIV а-г)
(ХШ) Я= СбН5 (а-г), СН3(д); Ах = 4-ХС6Н,,где X = Н (ад), Вг (б), N02 (в), СН30 (г)
(XIV) Аг = 4-ХС6Н4! где X = Н (а), Вг (б), Ы02 (в), СН30 (г)
(XV) Я1 = Н (а-г), 4-СН,ед (д); Аг=4-ХОД,, где Х= Н (ад), & (б), N0, (в), СН30 (г) Положительная качественная реакция со спиртовым раствором БеСЬ, наличие в ИК спектрах полос поглощения двух связей ОН при 3148-3152 и 3492-3584 см "1 свидетельствуют в пользу образования продукта №алкэширования. Данная реакция позволяет получать соединения (XIII а-д), которые прямым путем, из эфира ацилпировиноградной кислоты, ароматического альдегида и амина получить затруднительно, ввиду отсутствия соответствующего амина.
При взаимодействии соединений (I а-г,е) со смесью эквимолярных количеств формальдегида и морфолина в условиях перемешивания в диоксане при нагревании нами было установлено, что в случае 4-ацетил-5-фенил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-она (1е) происходит осмоление реакционной смеси, а соединения (I а-г) образуют 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-морфолилметил-З-пирролин-2-оны (XIV а-г).
Алкилирование 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (I а-г) и 4-бензоил-1-п-толил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-она дифенилдиазо-метаном в условиях длительного перемешивания в диоксане при комнатной температуре приводит к образованию 5-арил-4-бензоил-3-дифенилметокси-1Н-и 1-п-толил-3-пирролин-2-онов (XV а-д).
1.4. Внутримолекулярная циклизация 5-арил-3-ариламино-4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов.
Ранее было установлено, что 3-ариламинопроизводные 4-этоксикарбонил-З-1шрролин-2-онов могут подвергаться циклизации в конденсированную систему пирролохинолина. В связи с этим, представляло интерес исследовать возможность подобной циклизации для 5-арил-3-ариламино-4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов (V б-г,з,и). Нами было установлено, что при кратковременном
нагревании и последующем длительном выдерживании при комнатной температуре в среде концентрированной серной кислоты соединения (V б-г,з,и) претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием 4-арил-(7,9)-11-5-фенил-пирролс,[3,4-Ь]хинолин-2-онов (XVI а-д).
О
Н2804 (конц), I "С
(XVI а-д)
(XVI) Я = 7-СН3 (а), 7-Вг (б), Г-ОСН3 (в), 9-СН, (г,д), Аг = 4-ХСаН,, где X = Н (а,б,л), Вг (в,г) По-видимому, наблюдаемая внутримолекулярная циклизация протекает по механизму электрофильного замещения, причем серная кислота способствует образованию электрофилькой частицы, протонируя карбонильную группу бензоильного фрагмента.
2. Синтез и свойства 5-арил- и 5Н-4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов.
Данная часть работы посвящена изучению химических свойств 4-ацил-5-арил- и 5Н-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов, которые были нами выбраны для сравнительной характеристики, так как они являются ближайшими кислородсодержащими аналогами исследуемых нами 4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (I а-и).
5-Арил- и 5Н-4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-оны (XVII а-к) были нами получены конденсацией метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами и формалином, в присутствии основания - карбоната калия с последующим подкислением реакционной смеси.
о* • -н
1)К2С03
2) на
А1СОСН2СОСООСН3 + ясно —--
">\Ло
(XVII а-к)
(XVII) а = Н (а,е,ж), С6Н5 (б,и), 3-Ш2С6Н4 (з), 2-ГС6Н4 (к), 4-ХС6Н4, где X = Вг (в), Р (г), N02 (д); Аг = 4-УС6Н4, где У = Н (а-д,з), Вг (е), С1 (ж,и), СН3 (к). Установлено, что выход продукта существенно возрастает, если, в молекулу ароматического альдегида введен электроноакцепторный заместитель, например нитрогруппа (XVII д,з). Введение элекгронодонорного заместителя понижает выход целевого продукта. Так, при использовании п-М,М-диметил-
аминобензальдегвда произошло осмоление реакционной смеси и продукт реакции выделить не удалось.
С целью исследования свойств полученных соединений (XVII а-к), последние были нами вовлечены во взаимодействие с ароматическими аминами, о-фенилендиамином и гидразоном бензофенона.
Нами было установлено, что 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-оны (XVII а-к) взаимодействуют с ароматическими аминами весьма неоднозначно. При кипячении соединений (XVII а-к) с ароматическими аминами в этаноле с добавлением ледяной уксусной кислоты, нами были получены смеси нескольких веществ, которые было трудно разделить и лишь в нескольких случаях удалось выделить индивидуальные продукты реакции. В частности, при полуторачасовом кипячении соединения (XVII б) с двукратным избытком анилина в этаноле с добавлением уксусной кислоты был получен 4-бензоил-3-фениламино-5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-он (XVIII). Данные ИК и ЯМР ' Н спектров свидетельствуют о существовании соединения (XVIII) преимущественно в енаминной форме.
При кипячении эквимолярных количеств соединения (XVII а) и п-бром-анилина в аналогичных условиях был получен 4-бензоил-5Н-1-п-бром-фенил-3-гидрокси-З-пирролин-2-он (XIX).
О*
,ХСбН5
Н2ИС6Н4Вг-п
О' "О (XVIII)
н2мс6н5
Н^СУНдВг-д р.
МС6Н4Вг-п
,ОН-Н21ЧСбН5
С6Н.,Вг-п (XX)
В этом случае атака нуклеофила направлена на атом углерода лакгонной карбонильной группы. Эта реакция может быть использована для получения пирролидин-2,3-дионов, не имеющих заместителя в положении 5 гетероцикла, что невозможно при взаимодействии эфира бензоилпировиноградной кислоты со смесью формальдегида и ароматического амина.
При кипячении эквимолярных количеств соединения (XVII д) и п-броманилнна в тех же условиях реакция идет как по лакгонному карбонилу, так и по карбонильной группе в положении 3 гетероцикла с образованием 4-бензоил-1-п-бромфенил-3-п-бромфениламино-5-п-нитрофенил-3-пирролин-2-она (XX). Наличие енольной гидроксильной группы в положении 3 гетероцикла подтверждено положительной качественной реакцией с РеС13 и спектральными данными.
В более мягких условиях, при полуторачасовом нагревании на водяной бане в среде диоксана эквимолярных количеств соединения (XVII а) и анилина нами был получен соответствующий аддукг (XXI). Соединение дает вишневую окраску со спиртовым раствором БеС13.
При изучении взаимодействия 5-арил- и 5Н-4-бепзоилтетрагидрофуран-2,3-дионов (XVII а-д) с о-фенилендиамином, нами было установлено, что кратковремешюе кипячение в этаноле эквимолярных количеств соединений (XVII а-д) и о-фенилендиамина приводит к образованию в качестве единственного продукта во всех случаях З-фенацилиден-2-хиноксалона (XXII).
О*
1Г (X о
Н (XVII а-д) _ й П
N. .О
с6н5
"^ЧГсн-Ч
н н _____СН2ОН
СбН5
(ХХЩ
(ХХШ)
Это же соединение (XXII) было получено и в более мягких условиях: при смешиватш растворов соединения (XVII д) и о-фенилендиамина в этаноле при комнатной температуре. Этот результат объясняется, по-видимому, стеричес-кими препятствиями, возникающими в процессе формирования хиноксали-нового цикла со стороны гидроксифенилметильной группы, и как следствие этого, реакцией ретро-альдольной конденсации с отщеплением остатка альдегида.
При взаимодействии при комнатной температуре 4-бензоил-5Н-тетра-гидрофуран-2,3-диона (XVII а) с о-фенилендиамином был получен с хорошим выходом 3-(1-бензоил-2-гидроксиметил)-2-хиноксалон (ХХШ). Образование последнего, по-видимому, объясняется отсутствием стерических препятствий :о стороны гидроксиметильной группы в процессе рециклизации фуранового дакла.
Продолжая изучение взаимодействия фурандионов с пиразином и его троизводными, мы изучили взаимодействие соединений (XVII а,в) с "идразоном бензофенона. Нами было установлено, что при взаимодействии 5-
п-бромфенил- и 5Н-4-бензоилтетрагидрофуран-2,3-дионов (XVII а,в) с гидра-зоном бензофенона атака аминогруппы молекулы гидразона бензофенона направлена на лактонную карбонильную группу с образованием 5-п-бромфенил- и 5Н-4-бензоил-3-гидрокси-1-дифенилметиламино-3-пирролин-2-онов (XXIV а,б). Структура полученных соединений подтверждена данными ИК, ЯМР 1Н и масс - спектров.
С целью исследования возможности алкилирования 5-арил- и 5Н-4-ароилтетрагидрофуран-2,3-дионов (XVII), нами было исследовано взаимодействие соединений (XVII а-в^ц) с дифенилдиазометаном. Нами было установлено, что 5-арил- и 5Н-4-бензоил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-оны (XVII а-в,д) легко алкилируются по енольной гидроксильной группе в положении 3 гетероцикла с образованием 5-арил- и 5Н-4-бензоил-3-дифенилметокси-2,5-
( XXIV а,б )
(XXIV) К. = Н (а), 4-ВгС6Н4 (б) (XXV) Я=Н(а), 4-ХСбИ,, где Х=Н(б), Вт (в), Ш2 (г)
3. Биологическая активность синтезированных соединений.
Представители некоторых классов синтезированных соединений прошли исследование на антиамнестическую, двигательную и ориентировочную активность, которое проводилось на кафедре фармакологии ПГФА под руководством заслуженного деятеля науки России и Мари Эл, академика международной академии наук МАНЭБ, д.биол.н., профессора Коллы В. Э. На кафедре микробиологии ПГФА, заведующая кафедрой к.фарм.н., доцент Одегова Т. Ф., под руководством к.х.н., доц. Ворониной Э. В. было исследовано противомикробное действие ряда полученных соединений.
Установлено, что соединение (XIII б) по антиамнестической активности не уступает известному препарату - пирацетаму, а по влиянию на двигательную активность и ориентировочную реакцию превосходит его.
м
Высокую антимикробную активность проявили соединения (I д), (IV б, в, е),
(XVII б, в, и), минимальная ингибирующая концентрация которых составляет
от 62 до 3.9 мкг./мл.
Выводы.
1.На основе реакции эфиров ацилпироь-иноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония разработана методика синтеза и впервые получены 4-ацил-5-арил-3-гадрокси-1Н-3-пирролин-2-оны.
2. С помощью квантово-химических расчетов исследована электронная структура полученных соединений, а также электронная структура и механизм образования их З-аршшганопроизводлых.
3. Установлено, что при взаимодействии 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов с мононуклеофильными реагентами в случае 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов атака нуклеофильного реагента направлена на карбонильную группу ацетильного фрагмента, а для 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов - на карбонильную группу в положении 3 гетероцикла.
4. Установлено, что реакции 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов с бинуклеофильными реагентами, такими как гидразин - гидрат, этилен-диамин, о-фенилендиамин приводят к образованию конденсированных гетероциклических систем пирроло[3,4-с]пиразола, плрроло[3,4-1]диазешша и пирроло[3,4-{]бензодиазепина.
5. Впервые на основе реакции внутримолекулярной циклизации 5-арил-З-арилашпю-4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов предложен способ получения 4-арил-(7,9)-К-5-фенилпирроло[3,4-Ь]хинолин-2-онов.
6. Конденсацией эфиров ароилпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами и формалином получены 5-арил и 5Н-4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-оны. Изучено их взаимодействие с мононуклеофильными реагентами и установлено, что объектом нуклеофильной атаки становится как карбонильная группа в положении 3 гетероцикла, так и лактонная карбонильная группа.
7. При взаимодействии 5-арил и 5Н-4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов с бинуклеофильными реагентами, такими как о-фенилендиамин и гидразон бензофенона, атака нуклеофила направлена на лакгонную карбонильную группу гетероцикла.
8. Синтезировано 65 соединений не описанных ранее в литературе, среди которых обнаружены вещества с антиамнестической и антимикробной активностью.
Основное содержание диссертации опубликовано в работах:
1.Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Безматерных Э.Н. Синтез 5-арил-3-ариламино-2,5-дигидрофуран-2-онов. // Тез. докл. юбил. науч.-практ. конф., посвященной
60-летию ПГФА. «Достижения современной фармацевтической науки и образования практическому здравоохранению». Пермь, 1997. С. 72.
2. Питиримова С.Г., Катаева A.B., Каторина И.В., Вахрин М.И., Сараева Р.Ф., Безматерных Э.Н., Гейн Л.Ф., Гейн В.Л. Синтез 1 -цетил-3-гидрокси, 1-арил-3-цетил-5-арил-4-ацил-3-пирролин-2-онов. // Там же. С. 92.
3. Безматерных Э.Н., Гейн Л.Ф., Гейн В.Л., Вахрин М.И. Синтез и свойства 5-арил-4-ацилтетрагидропиррол-2,3-дионов. // Тез. докл. юбил. межвуз. конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы». Пермь, 1998. С. 63.
4. Безматерных Э.Н., Раев Е.А., Воронина Э.В., Новоселова Г.Н., Гейн В.Л. Взаимодействие 5-арил- и 5Н-4-бензоил-3-гидрокси-2,5-дигидровуран-2-онов с нуклеофильными реагентами и дифенилдиазометаном. // Там же. С. 65.
5. Безматерных Э.Н., Гейн Л.Ф., Гейн В.Л. Взаимодействие 5-арил-4-бензоилтетрагидрофуран-2,3-дионов и 5-арил-4-бензоилтетрагидро-пиррол-
. 2,3-дионов с дифенилдиазометаном. // Тез. докл. на шестой междунар. конф. «Химия карбенов и родственных интермедиатов». Санкт-Петербург, 28-30 мая 1998 г. СПб., 1998. С. 76.
6. Силина Т.А., Воронина Э.В., Безматерных Э.Н., Гейн В.Л. Синтез и противомикробная активность замещенных тетрагидропиррол и тетрагидро-фуран-2,3-дионов. / Перм. ин-т Моск-го ин-та коммерции: Сб. науч. тр. Пермь, 1998. С. 54.
7. Безматерных Э.Н., Гейн В.Л. Получение 5-арил-4-бензоилтетрагидро-фуран-2,3-дионов и их взаимодействие с ариламинами // Тез. докл. LVII межвуз. конф. асп. и студ. «Современная наука - аграрному сектору Прикамья». Пермь, 1998. С. 32.
8. Безматерных Э.Н., Гейн В.Л. Синтез 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1Н-2,5-дигидропиррол-2-онов и их циклизация в пирролохинолины. // Тез. докл. молодежной научной школы, по органической, химии. Екатеринбург, 1999. С. 57.
9. Безматерных Э.Н., Гейн Л.Ф., Потемкин К. Д., Гейн В.Л. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2:-онов с ароматическими аминами и этилендиамином. // Тез. докл. Ш уральской конференции «Енамины в органическом синтезе». Пермь, 1999. С. 9.
10. Безматерных Э.Н., Ибряева И.А., Гейн Л.Ф., Гейн В.Л. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-гид,роксиалкил-3-пирролин-2-онов. // Тез. докл. второй междунар. конф. молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры». СПб., 1999. С. 130.
11. Безматерных Э.Н., Катаева A.B., Силина Т.А., Ибряева И.А., Гейн Н.В. Сравнительная противомикробная активность замещенных пирролидин-2,3-дионов и родственных дикарбонильных циклических соединений. // Тез. докл. регион, кснф. молодых ученых «Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии.» Пермь, 1999г. С. 78.
Введение
Глава I. Синтез, сироение и химические свойства тетрагидро-пиррол-2,3-дионов
1.1 Методы получения
1.2 Строение и физические свойства тетрагидропиррол-2,3-Дионов
1.3 Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов
1.3.1 Взаимодействие с мононуклеофилами
1.3.2 Реакции с бинуклеофилами
1.3.3 Реакции ацилирования и алкилирования
1.3.4 Реакции термолиза и циклизации
1.3.5 Реакции по 4-метиленовой группе
1.3.6 Реакции окисления и восстановления
Глава II. Синтез и свойства 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов.
2.1 Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот, а также бензоилпировиноградной кислоты с аммиаком и ароматическими аминами
2.2 Взаимодействие 4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов с ароматическими и алифатическими аминами
2.3 Взаимодействие с гидразином
2.4 Взаимодействие с гидразоном бензофенона
2.5 Взаимодействие 4-ацил-З-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов с этилендиамином
2.6 Взаимодействие <Г о-фенилендиамином
2.7 Взаимодействие с п-аминофенилсульфонилгуанидином
2.8 Алкилирование 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-1 Н-3-пирролин-2-онов
2.9 Внутримолекулярная циклизация продуктов взаимодействия 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-Ш-3-пирролин-2-онов с ариламинами
Глава III. Синтез и свойства 5-арил- и 5Н-4-ароил-З -гидрокси-2,5 дигидрофуран-2-онов
3.1 Синтез 5-арил- и 5Н-4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран
2-онов
3.2 Взаимодействие с ароматическими аминами
3.3 Взаимодействие с о-фенилендиамином
3.4 Взаимодействие с гидразоном бензофенона
3.5 Взаимодействие с дифенилдиазометаном
Глава IV. Экспериментальная часть
Актуальность проблемы. Тетрагидропиррол-2,3-дионы являются перспективными гетероциклическими поликарбонильными соединениями, которые с успехом используются для синтеза конденсированных систем из гетероциклов и изучения различных согласованных процессов. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дионов и их производных обнаружены вещества, обладающие различной биологической активностью. Несмотря на это, не все представители этого ряда изучены достаточно полно. В частности, в литературе встречается лишь одно сообщение касающееся получения и свойств 4-ацил-1Н-тетрагидропиррол-2,3-Дионов.
Данные соединения интересны тем, что в отличие от изученных ранее 1-замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов они имеют три потенциальных реакционных центра: енолизованную карбонильную группу в положении 3 гетероцикла, NH группу в положении 1 и карбонильную группу в боковой цепи. Наличие последней создает дополнительные возможности для образования конденсированных гетероциклических соединений и изучения согласованных процессов.
В связи с вышеизложенным представляло интерес разработать синтез 5-арил-4-ацил-1Н-пирролидин-2,3-дионов и исследовать какие из перечисленных возможностей реализуются на практике и как влияет на реакционную способность отсутствие заместителя в положении 1 гетероцикла.
Дополнительный интерес вызвала возможность сравнения реакционной способности 5-арил-4-ацил-1 Н-тетрагидропиррол-2,3-дионов с их ближайшими аналогами 5-арил- и 5Н-4-ацилтетрагидрофуран-2,3-дионами, химическое поведение которых также неоднозначно.
Цель работы. Разработка метода синтеза 5-арил-4-ацил-1 Н-пирролидин-2,3-дионов. Исследование взаимодействия 4-ацил-5-арил-1Н-терагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионов с моно- и бинуклеофильными реагентами, а также изучение возможностей циклизации полученных продуктов.
Исследование взаимодействия 4-ацил-5-арил-1Н-тетрагидропиррол-и тетрагидрофуран-2,3-дионов с дифенилдиазометаном.
Изучение реакций, идущих с участием NH группы для 4-ацил-5-арил-1 Н-тетрагидропиррол-2,3-дионов.
Научная новизна. Разработан метод синтеза 5-арил-4-ацил-1Н-пирролидин-2,3-дионов. Изучено их взаимодействие с ариламинами, для объяснения полученных результатов проведены квантово-химические расчеты молекулы 4-бензоил-3-гидрокси-5-фенил-1Н-3-пирролин-2-она и его цвиттерионного интермедиата, согласно которым предложен механизм реакции.
Обнаружена внутримолекулярная циклизация 3ариламинопроизводных в пирроло[3,4-Ь]хинолины.
Установлено, что при взаимодействии с моно- и бинуклеофилами 4-ароил-5-арил-3-гидрокси-Ш-3-пирролин-2-онов, атаке нуклеофильного реагента подвергается енолизованная карбонильная группа в положении 3 гетероцикла, тогда как в случае 4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов атака нуклеофильных реагентов направлена на карбонильную группу боковой цепи.
Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов с гидразином, этилендиамином и о-фенилендиамином приводит к образованию конденсированных систем пирроло-пиразола, пирроло-диазепина и пирроло-бензодиазепина соответственно.
Установлено, что реакция 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов с формальдегидом в присутствии основания приводит к продуктам замещения по аминогруппе в положении 1 гетероцикла.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза ранее не описанных 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных, а также 4-ацил-5-арил-3-дифенилметокси- 1Н-3-пирролин-2-онов, 4-ацил-5-арил-1 -гидроксиметил-или 1-морфолилметил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 4-(1 -п-аминофенил-сульфонилгуанидиноэтилиден)-5 -фенил-1 Н-тетрагидропирро л-2,3-диона, 5 -арил-4-ароил-З -гидрокси-1 -дифенилметиламино-2,5-дигидропиррол-2-онов, 4-арил-7,9-К-5-фенилпирроло[3,4-Ь]хинолин-2-онов, 4-apmi-3-R-4,6-дигидро-1,5 -2Н-пирроло [3,4-с] пиразол-6-онов, 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-ггарроло[3,4-£]Ш,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов и 5-метил-8-оксо-6-фенил-6Н-пирроло[3,4-£]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепина.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в центральной печати и 12 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Апробация. Результаты работы доложены на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию ПГФА (Пермь 1997); на юбилейной межвузовской конференции, посвященной 275-летию г.Перми и 80-летию фармацевтического образования на Урале (Пермь, 1998); на шестой международной конференции «Химия карбенов и родственных интермедиатов» (Санкт-Петербург, 1998); на LVII межвузовской конференции аспирантов и студентов «Современная наука - аграрному сектору Прикамья» (Пермь, 1998); на собрании молодежной научной школы по органической химии (Екатеринбург, 1999); на второй международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург, 1999); на третьей уральской конференции «Енамины в органическом синтезе» (Пермь, 1999).
Структура и объем диссертации.
Содержание работы изложено на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и приложения. Список литературы включает 117 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 21 таблицу и 10 рисунков.
Выводы.
1.На основе реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония разработана методика синтеза и впервые получены 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-1Н-3-ггарролин~2-оны.
2. С помощью квантово-химических расчетов исследована электронная структура полученных соединений, а также электронная структура и механизм образования их 3-ариламинопроизводных.
3. Установлено, что при взаимодействии 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-1 Н-3-пирролин-2-онов с мононуклеофильными реагентами в случае 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов атака нуклеофильного реагента направлена на карбонильную группу ацетильного фрагмента, а для 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-1 Н-З-пирролин-2-онов - на карбонильную группу в положении 3 гетероцикла.
4. Установлено, что реакции 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-1Н-3 -пирролин-2-онов с бинуклеофильными реагентами, такими как гидразин - гидрат, этилендиамин, о-фенилендиамин приводят к образованию конденсированных гетероциклических систем пирроло[3,4-с]пиразола, пирроло[3,4-^диазепина и пирроло[3,4-1] бензодиазепина.
5. Впервые на основе реакции внутримолекулярной циклизации 5-арил-З-ариламино-4-бензоил-1 Н-3 -пирролин-2-онов предложен способ получения 4-арил-(7,9)-К-5-фенилпирроло[3,4-Ь]хинолин-2-онов.
6. Конденсацией эфиров ароилпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами и формалином получены 5-арил и 5 Н-4-ароил-3 -гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-оны. Изучено их взаимодействие с мононуклеофильными реагентами и установлено, что объектом нуклеофильной атаки становится как карбонильная группа в положении 3 гетероцикла, так и лактонная карбонильная группа.
7. При взаимодействии 5-арил и 5Н-4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов с бинуклеофильными реагентами, такими как о-фенилендиамин и гидразон бензофенона, атака нуклеофила направлена на лактонную карбонильную группу гетероцикла.
8. Синтезировано 65 соединений не описанных ранее в литературе, среди которых обнаружены вещества с антиамнестической и антимикробной активностью.
1. Schiff R., Bertini С. Synthese substitutrter bihidrobiketopirrolo-carbonsaureester mitteles oxalessigester und aldehudoaminbasen. // Ber. 1897. Bd.30. S.601-604.
2. Southwick P.L., PrevicE.P,, Casanova J., Carlson E.H. A study of some 2,3-dioxopiirolidines and derived pirrolidines.// J. Org. Chem. 1956. Vol.21. №9. P. 1087-1095.
3. Madhav R., Snyder C.A., Southwick P.L. 2-amino-4-aryl-6-(N-carboxyalkyl)-5H-pyrrolo3,4-b.pyrimidine-7(6H)-ones. // J. Heterocycl. Chem. 1980. Vol. 17, №6. P.1231-1235.
4. Becket A.H., Lee C.M., Sygden J.K. Some pyrrolinr derivatives as potential antiinflammatory agents. // J. Pharmacy and Pharmacol. 1965. Vol.17. №8. P.498-503.
5. Southwick P.L., Crouch R.T. The condensation of oxalic esters with esters of alanine and N-substituted aminopropionic. // J. Amer. Chem. Soc. 1958. Vol.75. №14. P.3413-3417.
6. Borshe W. Newe cinconinsfure synthesen. // Ber. 1909. Bd.42. S.4072-4073.
7. Shah R.J., Merchant J.R. Studies in the reactions of ketoacids. // Current science (India). 1958. Vol.27. №11.P.441-442.
8. Misani F., Bogert M.T. Further experiments in the quinoline group. // J. Org. Chem. 1945. Vol. 10. P. 458-463.
9. Minchilli M. Derivatives of 8-chIorquinoline. // Atti Link. 1948. Vol.6. P.511-516.
10. Гейн В.Л., Питиримова С.Г., Воронина Э.В., Порсева Н.Ю., Панцуркин В.И. Синтез и антибактериальная актианость 1-замещенных 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. // Хим.-фарм. журнал. 1997. Т.31. №11. С.35-36.
11. Гейн В.Л., Попов A.B., Андрейчиков Ю.С. Взаимодействие а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа. // ЖОХ. 1992. Т.62. Вып. 12. С.2774-2779.
12. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю., Варкентин Л.И., Андрейчиков Ю.С. Новый метод связывания а-аминокислот. // ЖОХ. Т.64. Вып.7. С.1230.
13. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю., Воронина Э.В., Вахрин М.И., Потемкин К.Д., Колла В.Э., Дровосекова Л.П., Милютин A.B., Щуклина
14. H.С., Вейхман ГЛ. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. // Хим.-фарм. журнал. 1998. №9. С.23-25.
15. Merchant J.R., Shah R.J., Bhandarkar R.M. Synthesis and reactions of some 2,3-pirrolidmdiones. // Rec. Trav. Chim. 1962. Vol.81. №2.P.131-143.
16. Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л., Аникина И.Н. Химия оксалильных производных метилкетонов. Синтез 4-ароил-1,5-дифенилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с аминами и гидразингидратом. // ЖОрХ. 1986. Т.22. Вып.8. С.1749-1756.
17. Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л., Аникина Й.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 4-арилсульфонил-1-арил-5-фенилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с аминосоединениями и гидразингидратом.// ЖОрХ. 1988. Т.25. Вып.24. С.875-881.
18. Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л., Шумиловских Е.В. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XV Синтез и 1,3-сигматропная перегруппировка1.5-диарил-3-фенилметокси-4-этоксикарбонил-2,5-дигидропиррол-2-онов. // ХГС. 1990. №6. С.753-757.
19. Merchant J.R., Bhandarkar R.M. Sinthesis and reactions of some pirrolidine-2,3-diones and piirolidine-2,3,5-triones. // J. Indian Chem. Soc. 1963. Vol.40. )fe5. P.353-358.
20. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Марданова Л.Г., Порсева Н.Ю. 4-ацетил-5-п-йодфенил-1 -карбоксиметил-3 -гидрокси-2,5~дигидропиррол-2-он5 проявляющий анальгетическую активность. // Патент на изобретение №2067575.
21. Southwick P.L., Casanova J. A new synthesis of D,L-vasicine and methoxy analog.// J. Amer. Chem. Soc. 1958. Vol.80. №5. P.1168-1173.
22. Силина T.A., Пулина H.A., Гейн Л.Ф., Гейн В.Л. Простой трехкомпонентный синтез 4-ацил-1 -(2-гетерил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. // ХГС. 1998. №6. С844.
23. Merchant J.R., Srinivasan V. « Sinthesis and reactions of 2,3-pirrohdinedione derivates.»// Rec. Trav. chim. 1962. Vol.81. №2. P.144-155.
24. Гейн В.Л., Попов А.В., Андрейчиков Ю.С. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции ос-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа. // ЖОХ. 1992. Т.62. Вып.7. С.1675-1920.
25. Tsuda Y., Isobe К., Ukai A. Synthesis and cycloaddition 3-phemlpyroline-4,5-dione, a new dienophile.// J.Am.Chem. Soc. 1971. Vol.88. №23. P.1554-1555.
26. Tsuda Y., Isobe K. Stereoselektiv total synthesis of alkaloid haemothamine.//J. Chem. Soc. 1971. №23. P.1555-1559.
27. Sano Т., Woriguchi Y., Tsuda Y. Dioxopirrolidines XXIX Solvolytic behavior of 3-ethoxycarbonil-2-phenilpyrroline-4,5-diones in protic solvents. // Chem. Pharm. Bull. 1985. Vol.33. №1. P.110-120.
28. Ruhemann S. Diketodiphenylpirroline and its analogues. // J. Chem. Soc. 1909. Vol.95. P.984-992.
29. Ruhemann S. Studies on l,4,5-triphenyl-2,3-dyhidro-2,3-dioxopyrrolidine. // J. Chem. Soc. 1909. Vol.95. P.984-992.
30. Wasserman H.H., Koch R.C. Studies of l,5-diphenyl-3-pirrolidiones and related compounds. // J. Org. Chem. 1962. Vol.27. №1. P.35-39.
31. Baldwin G.E., Chan M.F., Gallacher G., Otsuka M., Monk P., Prout K. Lactam analogyes of penicillanic and carbopenicillanic acids. // Tetrahedron. 1984. Vol.10. №21. P.4513-4523.
32. Sano Т., Toda J., Tsuda Y., Oshima T. A novel erythinan and homoerythinan synthesis by tetra-n-butilammonium fluoride induced oxyvinil-1,3-s.// Tetracycles. 1984. Vol.22. №1. P.49-52.
33. Kosugi Y. et al. Synthesis of 3,3,5-trimethoxy-2-pyrrolidinone and its derivativs.// Heterocycles. 1982. Vol.19. №6. P.1013-1017.
34. Southwick P.L., Vida J.A. Ends of 4-bromo- and 4-methyl-2,3-dioxopirrohdines. // J. Org. Chem. 1962. Vol.27. №9. P.3075-3079.
35. Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л., Аникина И.Н. 5-членные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и 1,5-сигматропные перегруппировки 4-ацил-3-дифенилметокси-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-онов. // ХГС. 1987. №5. С.625-628.
36. Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л., Иваненко О.И., Масливец А.Н. 5-членные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов. // ЖОрХ 1986. Т.22. Вып. 10. С.2208-2213.
37. Simon R. И С. R. Acad. Sci. Paris. Vol.134. P.1063-1072.
38. Гейн B.JI., Воронина Э.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы XXIX. Синтез 1,5-диарил-2,3-диоксотетрагидропиррол-4-карбоновыхкислот.// ЖОрХ. 1993. Т.29. Вып.9. С.1917-1920.
39. Гейн B.JI., Воронина Э.В., Рюмина Т.Е., Новоселова Г.Н., Потемкин К.Д., Андрейчиков Ю.С. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-4-карбоновых кислот и их производных.// Хим.-фарм. журнал. 1996. №2. С.25-26.
40. Гейн B.JI., Воронина Э.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез 1,5-диарил-2,3-диоксотетрагидропиррол-4-карбоновыхкислот.// ЖОрХ. 1992. Т.28. Вып.9. С.1917-1920.
41. Winans C.F., Adkins H. Synthesis and reactions of certain nitrogenring compounds over nichel. // J. Amer. Chem. Soc. 1933. Vol.55. P.4167-4176.
42. Taylor W.C., Vadacz A. The reactions of aromatic Schiff bases with dimethyl acetylenedicarboxylate. I. Reaction in the presence of water. // Aust. J. Chem. 1982. №6. Vol.35. P.1227-1230.
43. Horwitz L. Synthesis and properties of some 4,5,6,7-tetrahydroisatins. // J. Amer. Chem. Soc. 1953. Vol.75. №16. P.4060-4063.
44. Archer G.A., Sternbach L.N. The chemistry of benzodiazepines. // C.r. 1968. Vol.68. №6. P.747-789.
45. Андрейчиков Ю.С., Масливец A.H., Иваненко О.И. Рециклизация 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с образованием 4-бензоил-3-окси-1-п-толил-5-фенил-2,5-дигидро-2-пирролона. // ЖОрХ. 1986. Т.22. Вып.8. С.1790-1791.
46. Kollenz G. // Montsh. Chem. 1970. Bd.101. S.1591-1605.
47. Sano Т., Tsuda Y., Ogura H., Furuhata K., Lidaka Y. Crystal structure of the photocycloadduct of l-(4-bromphenil)-2-phenyl-3-ethoxycarbonyl-pyrroline-4,5-dione with sterene. // Heterocycles. 1976. Vol.4. №7. P. 12331235.
48. Sano Т., Tsuda Y., Ogura H., Furuhata K., Lidaka Y. Crystal structure of the photocycloadduct of 1 -(4-bromphenil)-2-phenyl-3 -etoxycarbonyl-pynroline-4,5-dione with sterene.// Heterocycles. 1976.№8. P. 1367-1369.
49. Simon L.-J., Conduche A. Action de Tether oxalacetique sur les aldehydes en presense de rammonique et des amines primaires nouvelle reaction generale du althehyde. // Ann. Chim. 1907. Bd.12. №8. P.5-27.
50. Merchant J.R., Srinivasan V., Bhandarkar R.M. Heterocyclic compounds : Part V. Hydrolysis of some 2,3-pyrrohdinediones. // Indian J. Chem. 1963. Vol.1. №4. P.165-167.
51. Гейн B.JI., Воронина Э.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы 22. Синтез 1,5-диарил-4-третбугоксикарбонил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов и их взаимодействие с ариламинами и о-фенилендиамином.// ЖОрХ. 1991. Т.27. Вып.9. С.1951-1958.
52. Гейн B.JL, Иваненко О.И., Масливец А.Н., Андрейчиков Ю.С. 5-членные 2,3-диоксогетероциклы. 1,5-диарил-4-бром-3-гидрокси-2,5-дигидротшррол-2-онов. // ЖОрХ. 1990. Т.26. Вып. 12. С.2628-2634.
53. Гейн B.JI., Шумиловских Е.В., Воронина Э.В., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Взаимодействие 1,5-диарил-4-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов с 2-аминопиридином. // ХГС. 1992. №1. С.32-36.
54. Madhav R., Dufresne R.F., Southwick P.L. The preparation of derivativs of 9-oxo-2,3,4,9-tetragydro-1 H-pyrrolo3,4-b.quinoline. // J. HeterocycUc Chem. 1973. Vol.10. №2. P.225-228.
55. Yevich J. P., Murphy J.R., Dufresne R.F., Southwick P.L. Compounds in the pyrrolo3',4': 4, 5 .pyrrolo[3,4-b]indol series (I) // J. HeterocycUc Chem. 1978. Vol.15. №12. P.1463-1470.
56. Madhav R., Southwick P.L. Preparation of l,2-dihydro-3-oxo-3H-pyrrolo3,4-b.quinoline derivatives from 2,3-dioxopyrrolidines. // J. Heterocychc Chem. 1972. Vol.9. №2. P.443-444.
57. Southwick P.L., Latif N., Klijanowicz J.E., O'Connor J.G. Ring contraction of a 3-hydroxy-l-pyrazoline derivative to a cyclopropanol derivative.// Tetrahedron Lett. 1970. №21. P. 1767-1770.
58. Гейн В.Л., Воронина Э.В., Вахрин М.И., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы XXXI. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-трет.бутоксикарбонил-3-пирролин-2-онов с производными гидразина.// ЖОХ. 1993. Т.63. В.10. С.2324-2328.
59. Southwick P.L., Mecrev В., Engel R.R., Mffliman G.E., Owellen R.J. The synthesis of l52,3,3a,4,8b-hexahydropyrrolo3,4-b.indoles with angular substitution. // J. Amer. Chem. Soc. 1963. Vol.28. P.3058-3065.
60. Gerson K., Krumkalns R. 2,3-dioxopyrrolidine, 3-thiosemicarbazones and thioamides. //J. Chem. Soc. 1961. P.957-960.
61. Sadler P.W. Hydrogen bonding is some thiosemicarbazones and thioamides. // J. Chem. Soc. 1961. P.957-960.
62. Bender D.R., Bjeldanes L.F., Knapp D.R., Rapoport M. Rearrangement of pyruvates to malonates. Sinthesis of p-lactams. // J. Org. Chem. 1975. Vol.40. №9. P. 1264-1269.
63. Wasserman H.H., Koch R.C. Preparation of l,5-diphenyl-2,3-diketopyrrohdine: the structure of Shiff and giglicompounds. // Chem. Ind. 1957. №14. P.428-429.
64. Vaughan W.R., Tripp R.C. l,5-diaryl-2,3-pyrrolidinediones. ХП. Enamines and the pseudopyrrolidinediones. // J. Amer. Chem. Soc. 1960. Vol.82. №16. P.4370-4376.
65. Shedarsky Т., Elgavi A. Intermediates in the rearrangement of O-aryloximes to benzophuranes. // Israel J. Chem. 1968. Vol.6. P.895-900.
66. Southwick P.L., Dufresne R.F., Lindseu J.J. The nitrolioester 4-nitro-l-cychlohexyl-3-etoxy-2-oxo-3-pirroline. Synthesis and use a reagent for aminogrup protection. // J. Org. Chem. 1974. Vol.39. №23. P.3351-3354.
67. Joannic M., Humbert D., Pesson M. Acides diaryl-l,5-oxo-2-pirrolidyl4.carboxyligues. // C.r. 1972. C.275. №1. P.45-48.
68. Vaughan W.R., Covey I.S. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones XI. Observations on synthetic methods and the effect of 4-substituens on chemical properties.// J. Amer. Chem. Soc. 1958. Vol.80. №9. P.2197-2201.
69. Joannic M., Humbert D., Pesson M. Acides diaryl-l,5-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxyliques. •// C.R. Acad. Sc. Paris. 1972. T.275. P.45-48.
70. Eistert В., Müller, Arackal T.J. Reactionen von diazoalkanen mit deketonen und chinonen XXV Umaetzungen von polymetylen-1-phenilpyirolin-2,3-dionen mit diazoalkanen. // Ann. Chim. 1976. Bd.8. S.1031-1039.
71. Vaughan W.R., Covey I.S. l,5-diaryl-2,3-pyrrohdinediones. // J. Amer. Chem. Soc. 1958. Vol.80. №9. P.2197-2201.
72. Гейн B.JI., Коныпина Л.О., Андрейчиков Ю.С. Термическая циклизация этиловых эфиров 4-(3 -гидрокси-1,5 -диарил-3 -пирролин-2-он-4-ил)-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот. // ЖОХ. 1991. Т.61. Вып.4. С.1032-1033.
73. Гейн В.Л., Коныпина Л.О., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы XXX. Циклизация 1,5-диарил- и 1-метил-5-фенил-4-этоксалилацетилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их ариламино-производных.// ЖОрХ. 1992. Т.28. Вып.Ю. С.2134-2140.
74. Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л., Коныпина Л.О. Способ получения 5,6-диарил-2-карбокси-4,7-диоксо-5Н-пирроло3,4-Ь.пиранов. // A.c. № 1373708 (СССР). // Бюл. изобрет. 1987. №6. 15.02.88.
75. Tsuda Y., Sakai Y., Kaneko M., Ishigiro Y., Isobe K., Taga J., Sano T. A practical rout to spirotype heterocycles related to erythrinan. // Heterosycles. 1981. Vol.15. №1. P.431-436.
76. Гейн В.Л., Попов A.B., Колла В.Э., Попова H.A., Потемкин К.Д. Синтез и биологическая активность 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидропирроло3,4-Ь.пирролов. // Хим.-фарм. журнал. 1995. №9. С.35-36.
77. Southwick P.L., Barns E.F. 4-Benzilydene-2,3-dioxopirrolidines and 4-benzyl-2,3-dioxopirrolidines. Synthesis and experiments on reduction and alkylation.» // J. Org. Chem. 1962. Vol.27. №1. P.98-106.
78. Wasserman H.H., Koch R.C. Studies of l,5-diphenil-3-pyrrolidinediones and related compounds. // J. Org. Chem. 1962. Vol.27. №1. P.35-39.
79. Southwick P.L., Cremer S.E. Synthesis of a chloro derivative of D,L -Vasicine. // J. Org. Chem. 1959. Vol.24. №6. P.753-755.
80. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Катаева A.B. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло2,3-Ь.хиноксалин-2-онов. // ХГС. 1999. №12. С. 1692-1693.
81. Гейн ВЛ, Гейн Л.Ф., Безматерных Э.Н., Шуров С.Н. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1Н3.пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами. // ЖОХ. 2000. Т.70. Вып.Ю. С. 1692 1698.
82. Stewart J. J. P. // J. Сотр. Chem. 1989. Vol.10. № 2. P.209 220.
83. Реакционная способность и пути реакции / под ред. Г. Клопмана. М.: Мир, 1977. С. 161 162.
84. Безматерных Э.Н., Гейн Л.Ф., Потемкин К.Д., Гейн В.Л. Взаимодействие 5-арил-4-ацетшт-3 -гидрокси-1Н-3 -пирролин-2-онов с ароматическими аминами и этилендиамином. // Тез. докл. Ш уральской конференции «Енамины в органическом синтезе. Пермь, 1999. С. 9.
85. Безматерных Э.Н., Гейн В.Л. Синтез 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1Н-2,5-дигидропиррол-2-онов и их циклизация в пирролохинолины. // Тез. докл. молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург, 1999. С. 57.
86. Attenburrow J„ Elks J., Elliott D.F., Hems B.A., Harris J.O., Brodvick C. A. Experiments relating to the synthesis of patulin. I. A study of hydrogenated y-pyrones. // J. Chem. Soc. 1945. P. 571 577.
87. Foldi Z., Fodor G., Demjen I. Investigations relating to the synthesis of patulin.// J. Chem. Soc. 1948. P. 1295- 1299.
88. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Безматерных Э.Н., Воронина Э.В. Синтез и противомикробная активность 5-арил- и 5Н-4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов и их 3-дифенидметоксипроизводных. // Хим.-фарм. журн. 2000. №'5. С. 27-29.
89. Rossi A., Shiuz Н. a-Keto-y-alkyl y-lactones. // Helv. chim. acta. 1948. Bd. 31. S. 473-492.
90. Conguelet J., Tronche P. Association of butenolide with y-pyrone rings. // Bull. Soc. Chim. 1968. №5. P. 2015- 2017.
91. Schiuz H., Hinder M. Darstelling md eigensehaften verschiedener a-keto-y-lactone. // Helv. chim, acta. 1947. Bd. 30. S. 1349 1373.
92. Vaghan W.R., Tripp R.C. l,5-Diaril-2,3-pyrrohdinediones XII. Enamines and the pseudopyrrolidinediones. // J. Amer. Soc. 1960. Vol.82. №16. P. 4370-4376.
93. Jonson A., Wïllmann N. Synthesis of some dialkyl derivatives of p-aminomethyl-3,4-dihidro-3-oxo-2-quinoxalineethanoL // Acta Pharm. Snecica. 1968. Vol. 5. P. 233 236.
94. Сараева Р.Ф. Взаимодействие эфиров а,у-дикешкислот с амино соединениями.//Дисс. . канд. хим. наук. Пермь-1973., С. 94.
95. Hare P., Joelle P., Joelle С. // Trav. Soc. pharm. Montpellier. 1976. Vol. 36. №2. P. 115-127.
96. Shiuz H., Rossi A. a-Keto y-lactones and the thermal splitting of those with alkyl groups in the y-position.// Helv. cliim. acta. 1948. Bd. 31. S. 1953 1962.
97. Bemer E., Kolsaker P. Cyclic compounds from acetopyruvic esters. Part IV. Revision of previous results.// Acta. Chem. Scand. 1969. Vol. 23. №2. P. 597 610.
98. Fieck F., Rossi A., Schiuz H. Some reactions of a-keto-p-bromo y-lactones. // Helv. chim. acta. 1949. Bd. 32. S. 998 1012.
99. Stabursvik A. Isolation of a-methoxy-A a,P butenolide from Narthecium ossif ragum (L.) Huds. // Acta. Chem. Scand. 1954. Bd. 8. S. 525.
100. Scarpati MX., Trogolo €., Javarone C. Transformazioni del prodotto di autoaddizione dell'acetilpyravato di metile. // Gazz. chim. Ital. 1969. Vol. 99. №11. P. 1167- 1176.
101. Trogolo C., Bianco A., Scarpati M.L., Bonini C.C. Autoaddizione di oe,y-dichetoesteri. Applicazioni sintetiche deii'addotto da a,y-diceto-S-metossivalerianato di metile. Nota IV. // Ann. chim. 1972. Vol.62. №10. P. 692-703.
102. Stewart J. J. P. MOPAC. Version 7.0 Frank J. Seiler Research Laboratory. US Air Force Academy. QCPE. 175.
103. Taubo W., Vromen S. a-Oxo-y-lactone derivatives. // Pat. Brit. 1044338. C.A. 1967. Vol.66. 2392q.
104. Лоскутова Л.В., Ильюченок Р.Ю. Активация мидантаином воспроизведения следа памяти у крыс. // Фармакол. и токсикол. 1985. №4. С.34-38.
105. Boissier JR., Simon P., Zwolf J.M. L'utilisation d'une reaction particulière de la souris (methode de la planche a trous) pour 1'etude des medicaments psichotropes. // Therapie. 1964. Vol. 19. № 3. P. 571583.
