Тандемные превращения производных тетрагидропирроло(3,2-с)пиридинов под действием активированных алкинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ВОРОБЬЕВА ТАТЬЯНА АНДРЕЕВНА

Тандемные превращения производных тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов под действием активированных алкинов.

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2006

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов.

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент Борисова Татьяна Николаевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Граник В.Г доктор химических наук, профессор Ненайденко В Г.

Ведущая организация:

Московская государственная академия тонкой химической технологии им М.В. Ломоносова

Защита диссертации состоится 23 мая 2006 г в 15 ч 30 мин на заседании диссертационного совета Д 212.203 11 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал У»2

С диссертацией можно ознакомиться в Научной бибтиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул Миклухо-Маклая, д. 6

Автореферат разослан_апреля 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент

Общая характеристика работы.

Актуальность темы Химия азотсодержащих гетероциклических соединений является наиболее динамично развивающейся областью органической химии. Это обусловлено тем, что азотистые гетероциклы обладают комплексом практически полезных свойств Первое место среди них занимает биологическая активность. Среди лекарственных препаратов, использующихся в медицинской практике, 70-75% составляют препараты, включающие азотсодержащий гетероциклический фрагмент. Изучение закономерностей протекания новых реакций, разработка оригинальных и эффективных методов синтеза известных, но трудно доступных гетероциклических систем является актуальной задачей органической химии.

Пиррол, химия которого исчисляет ~ 170 лет, явтяется одним из наиболее биогенных гетероциклов. Пиррольное кольцо входит в состав гемина, хлорофилла, витамина В12, пигментов желчи, феромонов, алкалоидов, антибиотиков и т.д. Поэтому химия пиррола и его производных интенсивно развивается и в настоящее время Однако среди многочисленных производных пиррола и гетероциклических систем, содержащих пиррольный фрагмент, сведения об 3-алкоксиалкил-(2-виниламино)алкилпирролах и тетрагидропирроло[2,3-</]азоцинах отсутствовали.

На кафедре органической химии Российского университета дружбы народов недавно впервые было показано, что при действии АДКЭ может происходить расщепление и расширение тетрагидройиридинового фрагмента тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов до 3-винилпирролов и пирроло[2 Зч/)азоцинов соответственно Эти необычные превращения протекали при комнатной температуре

Изучение закономерностей протекания впервые обнаруженной реакции тандемных превращений тетрагидропирролопиридинов и явилось предметом исследования настоящей диссертации

Работа выполнена' в соответствии с планом НИР РУДН, выполняемых по тематическому плану Министерства науки и образования РФ (тема 021401-1-173, номер roc регистрации 01.02 00 105248) и грантам РФФИ 02-03-3294 и 03-03-06487. Цель работы:

1 Синтез тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов с различными заместителями как в пиррольном, так и в тетрагидропиридиновом фрагментах молекулы,

2 Изучение их взаимодействия с ацетилендикарбоновым эфиром и этитпропиолатом в апротонных и протонных растворителях

Г"--I РОС. НАЦИОНАЛ*^

В руководстве работы принимал участие к х н , доцент Воскресенский И БJ1 ПОТЕКА

1 f С. Петербург rt/y-Д ' — 08

Научная новизна Вся научная информация, полученная в рамках выполнения данной работы, является оригинальной и новой. Показано, что из 4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметил-2К-пирроло[3,2-е]пиридинов (ТГПП) при действии АДКЭ в ал ротон ных растворителях получены смеси З-винил-2-

метоксикарбониламиноалкилпирролов и пирроло[2,3-</]азоцинов Из ТГПП, не имеющих заместитезей при атомах углерода тетрагидропиридинового фрагмента, образуются только соответствующие пирролоаэоцины

На примере превращений незамещенного по положению 2 ТГПП, 2-формил- и 2-трифторацетилзамещенных под действием АДКЭ в бензоле показано влияние электроноакцепторных свойств заместителей на направление реакции тандемных трансформаций 2-Ацетилзамещенный ТГПП в апротонных растворителях образует только соответствующий 2-винилпиррол

Установлено, что в протонных растворителях ТГПП при действии АДКЭ превращаются в 3-алкокси(гидрокси)алкил-2-метоксикарбонилвинил-

аминоалкилпирролы Найдено, что этилпропиолат более активен, чем АДКЭ в реакции таидсмньгх превращений, что обуславливает в ряде случаев образование пирролоазоцинов даже в спиртах Осуществлена циклизация 3-алкоксиалкилпирролов в пирроло[2,3-г/]азоцииы под действием кислот Льюиса Подобран оптимальный для данного процесса катализатор Разработан оригинальный препаративный «опе-ро1» метод синтеза пирроло[2,3-</]азоцинов

Практическая значимость работы Разработаны препаративные методы синтеза оригинальных по типу заместителей 3-винил- и 3-алкокси(гидрокси)алкилпирролов, а также новой гетероциклической системы тетрагидропирроло[2,3-</]азоцина Изучена биологическая активность пирроло[2,3-</]азоцинов Найдены соединения с высокой ингибирующей активностью относительно ацетилхолинестеразы, которые рекомендованы для углубленного изучения и трансформаций

Апробация Результаты работы докладывались на XXXVII, XXXVIII научных конференциях физико-математических и естественных наук РУДН (Москва, 2001. 2002г). Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), 9"1 Blue Danube symposium on heterocv clic chemistry (Tataraska Lommca, Slovak republic, 2002) ■ ' •

Публикации По материалам диссертации опчбтиковано 6 статей и 9 тезисов докладов

Структура и объем работы. Диссертация объемом 125 страниц состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов работы, экспериментальной части и выводов Содержит 13 таблиц Библиография включает 101 наименований.

Основное содержание работы 1 .Синтез юетрагидропирроло[3,2-с]пирцдинов.

4,5,6.7-Тетрагидро-4,5,7-триметил- и 4,5,6,7-тетрагидро-5-метил(этил.бензил)-1Н- и 1-винилпирроло[3,2-с]пиридины (1-6) получены гетероциклизацией оксимов соответствующих пилеридин-4-онов с ацетиленом в ДМСО в присутствии 100% мольных КОН (реакция Трофимова).

ЫОН

1 Я=Я1=Ме, 2-6 Я1=Н, 2 Я=Ме, 3 Р=Вп, 4 Н=Ас, 5 Р=Ё1. 6 Я=Вп Функционализацию ТГПП 1-3, 5, 6 по положению 2 осуществляли реакциями электрофилыюго замещения Действием трифторукс> сного ангидрида из ТГПП 1-3, 5, 6 с высокими выходами получены 2-трифторацетильные производные 7-11

(СР3С0)20 Ру, СН2С12

СОСРз

7-11

7 Я=К1=Ме, К2=Н, 8 Я=Ме, Я1=Р!2=Н, 9 К=Е1, Я1=Н, К2=СН=СН2 10Я=Вп, Я1=Я2=Н, 11 Я=Вп, Р1=Н, Я2=СН=СН2

Из ТГПП 1 по реакции Внльсмейера-Хаакз синтезированы 2-формил- и 2-аыетилзамещенные 12, 13 Аналогично получен 2-форчил-4,5,6,7-тетрагидро-5-бензилпирроло[3,2-с]пиридин (14) из ТГПП 3 По реакции Манниха ТГПП 1 превращен в 2,2-димгтиламиночетил1амсшенный ТГПП 15

ЭМРА

СН=С(СМ)2

1,3

ОМА

РОС1,

Ме

Ме,

Ме н

СОМе

13

Ме.

15

16

Конденсация формилзамещенного ТГПП 12 с динитрилом малоновой кислоты приводит к 2-дициановинилзамещенному ТГПП 16

2. Изучение паимодейстия тетрагидропирроло(3,2-с/пиридинов с ацетилендикарбоновым эфиром (АДКЭ) в различных растворителях.

Осуществляя взаимодействие ТГПП 7 с АДКЭ в ТГФ в присутствии РРЬз вместо ожидаемого лактона А мы неожиданно получили продукт расщепления и расширения тетрагидропиридикового фрагмента - 3-винилпиррол 17 и пирроло[2Л-е/]азоцин 18 Те же соединения образовывались из 7 и АДКЭ при 20°С и в отсутствие РРЬз

Ме,

Ме н

Е=СОгМе

СОСЯ,

Мы не обнар>жили в литераторе аналогичных реакций Поэтому изучение закономерностей протекания этой реакции тандемных превращений ТГПП пол действием АДКЭ и этилпропиолата и составило предмет настоящего исследования.

Для установления химизма найденной реакции мы осуществили взаимодействие 5-ацетилзамешенного ТГПП 4 с \ДКЭ при 20°С Оказалось, что ТГПП 4 дает обычный для пиррола продукт винилирования а-почо/кения пиррольного кольца ТГПП 19

Ас,

СО

н

4

Ас,

N

ТНР 20 С

Н

Е=С02Ме 19

Это позволило предположить, что реакция тандемных превращений начинается с михаэлевского присоединения азота тетрагидропиридинового фрагмента по тройной связи АДКЭ При этом образуется цвиттер-нон В, нуклеофильный центр которого и обуславливает дальнейшие трансформации Н\клеофильная атака на 4-СНггруппу приводит к образованию З-виннлпнррота 17 (гофмановское расщептенне, путь а), а атака

на С-4 - к расширению тетрагндропиридинового кольца и образованию пирролоазоцина 18 (путь Ь).

ТГПП I, 12, 13, 15, 16 при 20-35°С в ТГФ также претерпевают тандемные превращения под действием АДКЭ Из 1 и 13 образуются только 3-винилпирролы 20,21, а из 12 и 16 смеси 3-винилпирролы 22, 23 и пирролоазоцинов 24, 25 Из 2-димегаламинометилзамещенного ТГПП 15 образуется многокомпонентная смесь, разделить которую не удалось

Было изучено влияние растворителей и электронных эффектов заместителей на соотношение продуктов танлечной трансформации В бензоле из ТГПП 1 и 12 (Я=СНО) при действии ЛДКЭ образуются только 3-винилпирролы 20, 22 с выходом 70% и 90% соответственно Из 2-трифторацетилзамещенного ТГПП 7 в бензоле образуется смесь (2 1) 3-винилпиррола 17 и тирролоазоцина 18 ТГПП 13 с ацетильной группой в положении 2 и в ТГФ и в ацетонитриле образует только 3-винилпиррол 21 В полярных апротонных растворителях, таких как ацетонитрил, ацетон. ДМСО ТГПП 7, 12, 16 также как и в ТГФ при действие АДКЭ образуют смеси винилпирролов 17, 22, 23 и соответствующих азоцинов 18,24,25 различного состава

ТГПП 10, не имеющий СНз-заместителей в тетрагидропиридиновом кольце, при действии АДКЭ и в бензоле и в ацетонитриле и в С8г превращается в пирролоазоцин 26 (выход 40-42%)

Е=СО;Ме

20-23

24,25

20 Я=Н, 21 Я=СОМе, 22, 24 Р=СНО, 23, 25 К=СН=С(СМ)2

Впч

СОСР3

Ме02С — С02Ме

10

р Ме02С Ме02С-^

В^^^ТРУ-СОСРз

СОСР,

26

Пространственное строение азоцина 18 было \становлено с помощью РСА (рисунок 1)

Рисунок 1 Молекулярная структчра соединения 18

В протонных растворителях метаноле, этаноле, водном ТГФ при действии АДКЭ происходит расщепление тетрагидропиридинового кольца в ТГПП 7-13, 16 с образованием 3-метокси| этокси, гидрокси)алкилпирролов 27-34

Ме02С Ме02С^ #

Ме02С

27,32,33,34 Я=И1=Ме, Я2=Н. 27 Я3=СОСР3, 32 Я3=СНО, Р!4=Е1, 33 Я3=СОМе, Я4=Ме, 34 Я3=СН=С(СМ)2,Я4=Ме 28-31 Я1=Н, Я3=СОСР3; 28 Я=Ме, Я2=Н, Я4=Ме 29 Я=Е1, К2=СН=СН2, Я4=Н, 30 Я=Вп, Я2=Н, Я4=Ме

31 Р=Вп, И2= СН=СН2, Р?"=Ме

Мы полагаем, что при расщеплении тетрагидропиридинового кольца первоначальный цвиттер-ион образует с протонным растворителем шестичленное переходное состояние В З-Алкоксиалкилпирролы 27, 32-34 , имеющие два хиральных центра образуются в виде смесей диастереомеров различного состава, в которых Я'З* диастереомер 27а, 32а-34а преобладает

При взаимодействии ТГПП 15 (Я'=СН2ЫМе) с двумя эквивалентами АДКЭ в метаноле расщепление тетрагидропиридинового кольца сопровождается расщеплением диметиламинометильной группы, в результате чего образуется алкоксиалкилпиррот 35 в виде смеси диастереомеров Простраиственние строение преобладающего изомера 35а было остановлено с помощью РСА (рисунок 2) В этом диастереомере енаминная двойная связь имела транс-конфигурацию (цис-расположение СОтМе-гругш) По аналогии та же конфигурация енаминного фра! мента бьпа приписана пирролам 27-34

Рисунок 2 Молекулярная структура соединения 35

З-Алкоксиалкилзамещенные пирролы 27, 30-33 действием кис пот Льюиса (Ме^СЛТ, ВР5хЕ120) в ацетонитриле или ТГФ при 20-30°С были превращены в соответств>тощие пирроло[2.3-г/)азоцины 18, 24, 26, 36, 37 Наиболее эффективным катализатором циклизации оказался Ме^СЯТ, где выход целевых продуктов составит 6075% Исключение составил М-винилзамещенный пиррол 31 где выход соответствующего пирролоазоцина не превышал 15%, что связано с процессами полимеризации Ы-винильной группы Пирролоазоцины 18 и 24 , полVценные циклизацией алкоксипирролов 27 и 32, были идентичны полученным при тандемныч превращениях ТГПП 7 и 12 под действием АДКЭ в апротонных растворителях По данным РСА эти пирролоазоцины характеризуются цис-расположением 4-Ме и 9-Ме групп

18 R=R1=Me, R2=H, R3=COCF2 24 R=R1=Me, R2=H. R3=CHO, 26 R=Bn, R1=R2=H, R3=COCF3. 36 R=R1=Me, R2=H, R3=COMe, 37 R=Bn, R1=H, R2=CH=CH2, R3=COCF3

Реализация процесса получения пирроло[2,3-</]азоцинов 18, 24, 26, 36 по методике «one-pot» без выделения промежуточных 3-алкоксиалкилпирролов позволила получить их с выходом 60-70%. давая значительную экономию времени.

3. Изучение взаимодействия тетрагидропирроло/3,2-с]пиридинов с этилпропиолатом.

В реакции тандемноЯ трансформации с этилпропиолатом были изучены 2-трифторацетилзамешенные ТГПП 7, 10, И и 2-формилзамещенный 14 В качестве растворителей были использованы ацетонитрил, метанол и этанол Следует отметить, что этилпропиолат оказался более активен в реакциях тандемных превращений, чем АДКЭ Это по-видимому, обусловлено меньшей делокапизацией анионного центра в первоначальном цвитгер-ионе. где участвует только одна сложноэфирная группа

В ацетонитриле из ТГПП 7 при действии этилпропиолата с выходом 65% по тучен пиррото[2,3-£/]азоцин 38 Из ТГПП 10 в этих условиях пирролоазоцин 39 получен чишь с выходом 30% Из многокомпонентной реакционной смеси в случае ТГПП 11, с винильной группой у пиррольного атома азота, хроматографически выделен лишь 3-гидроксичетилзамешенный пнррот 40 с выходом 7,5% Экспериментально показано, что последний образ>ется за счет воды, содержащейся в продажном ацетонитриле

ГЕЮ2С_

к.

И'

7, 10. 11

СОСР3

МеСЫ

С02Е1

ЕЮ,С Я

38, 39

Н

С0СР3 +

40

В метаноле при действии этилпропиолата из ТГПГТ 10 образуется пирролоазоцин 39 с выходом 78% 2-Формилзамешенный ТГПГТ 14 в этих условиях дает смесь пирролоазоцина 41 и 3-метоксичети ширрола 42 Из М-винилзамешенного ТГПП 11 и в этаноле и в метаноле образуются только продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца - З-алкоксиалкилпиррочы 43 (выход 42%) и 44 (выход 63%) При этом в метаноле имеет место переэтерификация сложноэфирной группы

Мы попытались осуществить циклизацию 1-винил-З-метоксиметилпнррола 44 в соответствующий пирролоазоиин в прис\тствии ВР)> ЕьО в апетонитриле Олнако в этих условиях циклизация не происходит а имеет место девинилирование енаминного фрагмента и образование пиррола 45 Процесс сопровождается полимеризацией ванильной группы Пиррол 45 выделен свыходом 17° о

10, 11. 14

39.41

42-44

39 К2=СОСР3, 41 Р2=СНО, 42 Я1=Н, Я2=СНО Я3=Ме, Я4=Е1 43, 44 Я1=СН=СН2, Рг2=СОСР3, 43 Р*3=Р4=Е» 44 Р?3=Р!4=Ме

4. Некоторые химические превращения пирроло(2гЗ-<(/а]оциной.

При действии цнанборгидрида натрия на пирролоазоцин 18 происходит восстановление, как трифторацетильной группы, так и енамииной связи Гексагидропирролоазоцин 46 был получен с выходом 64%. в виде смеси геометрических изомеров по расположению СОгМе-групп

При кипячении пирротоазоцина 46 в бутиламине вместо ожидаемо го имида был выделен тетрагидроазоцин 47 с выходом 51%

5. Изучение биологической активности синтезированных соединений. На фармацевтическом факультете г Бари (Италия) бьпн протестированы на способность ингибировать ацетил- и бутирилхотинестераз} некоторые синтезированные

пирроло[2,3-£/]азоцинов Тетрагидропирроло(2,3-г/]азоцины 18, 26 и гексагидропирроло[2.3-</]азоцин 46 показали высокую активность ингибировать ацетилхолинестеразу (1С5о=5.2,11,50 рМ соответственно)

Выводы

I Впервые найдена и изучена реакция тандемных превращений тетрагидропирроло(3,2-с]пиридинов под действием АДКЭ и этилпропиолата в различных растворителях.

2. Установлено, что взаимодействие тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов с АДКЭ и этилпропиолатом начинается с образования цвиттер-иона в результате михаэлевского присоединения азота пиперидинового цикла к тройной связи Реакционная способность анионного центра этого цвиттер-иона, электронные эффекты заместителей и особенно природа растворителя определяет каналы его дальнейших превращений

3 При действии АДКЭ в полярных апротонных растворителях на 4,5,6,7-тетрагидро-4,5.7-триметил-2-К.-пирроло[3,2-с]пиридины получены смеси пирроло[2,3-</]азоцинов и 3-вннил-2-(К-бисметоксикарбонилвинил-Ы-метил)аминоэтил-5-Я-пирролов Из 2-ацетилзачещенного производного образуется только соответствующий 3-винилпиррол Из ТГПП, не имеющих Ме-заместителей при атомах углерода пиперидинового цикла в этих условиях образуются только пирроло[2,3-</]азоцины.

4 В протонных растворителях при действии АДКЭ происходит расщепление тетрагидропиридинового фрагмента ТГПП, что приводит к образованию 3-алкокси(гидрокси)алкил-2-(Ы-бис-метоксикарбонилвинил-Ы-11)аминоэтил-5-11-пирролов.

5 Показано что этилпропиолат более активен, чем АДКЭ в реакции тандемных превращений, что обуславливает в ряде случаев образование пирролоазоцннов как в апротонных. так и в протонных рвстворитсляч

6 Осуществлена циклизация 3-алкоксиалкилзамещенных пирролов в пирроло[2.3-d]азоцины в присутствии кислот Льюиса Подобран оптимальный катализатор (триметилсилилтрифлат). Разработан оригинальный препаративный «one-pot» метод синтеза пирролоазоцннов.

7 Осуществлено восстановление енаминной группы в 2-трифторацетил-4.7,8,9-тетрагидро-4.7.9-триметил-5,6-диметоксикарбонилпирроло[2,3-</)азоцине. Найдено,

что в кипящем бутиламине полученное гексагидропроизводное окисляется до тетрагидропроизводного

8 Проведен первичный скрининг ингибирующей ацетил- и бугирилхолинестераз активностей ряда тетрагидропирроло[2.3ч/]азоцинов. Найдены соединения перспективные для дальнейших исследований

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах '

1 .Т.Н Борисова, Л Н.Куликова, Л.Г Воскресенский, А А.Брук, Т.А.Соклакова, А В Варламов. Взаимодействие тетрагидропирроло[3.2-с]пиридинов с ацетилендикарбоиовым эфиром Первая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти A H Коста. 2000, тезисы докладов, стр 105. Суздаль

2 Л.Н.Куликова, Т H Борисова. Нсабичана Бонифас, Л Г Воскресенский, Т А.Соклакова, А.В Варламов Необычное взаимодействие тетрагидропирроло[3.2-с]пиридинов с АДКЭ. Третий Всероссийский симпозиум по органической химии, 2001, тезисы докладов, стр.68, Ярославль

3 Л.Г Воскресенский, Т H Борисова, Т А Соклакова, А И Чернышов А В.Варламов. Взаимодействие 1-винил-2-трифторацетил-5-этил- и 2-трифторацетил-4,5,7-триметил-4.5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов с АДКЭ XXXVI Всероссийская конференция по пробпемам физики химии, математики, информатики и методике преподавания, 2000, тезисы докладов, стр. 20, Москва.

4. Л H Куликова, Т.Н Борисова, А И Атександрова. Т А Соклакова. А В Варламов Тандемное расщепление тетра1идропиррото[3,2-с]пиридинов под действием АДКЭ. XXXVII Всероссийская конференция по проб-гемам физики, химии математики, информатики и методике преподавания, 2001, тезисы докладов, стр 52, Москва

5 Т N Borisova, L G Voskressenskv, Т A Soklakova, В Nsabimana. А V Varlamov Acetylation and tnfluoroacetvlaiion reactions of tetrahydrop>rrolo[3,2-f]pyndines Mendeleev Commun., 2002, 12 (4) 162-163

6 Alexey V Varlamov, Tatiana N Borisova, Leonid G Voskressensky, Tatiana A. Soklakova, Lansa N Kulikova Alexey 1 Chernvshev & Grigory G Alexandro\ The first synthesis and X-ra\ cnsial structure ol tetrahydrop\rrolof2.3-c/]azoctnes Tetrahedron Letters. 2002. 43, 38, 6767-6769

7 Т Н Борисова, Л Г Воскресенский, Т А Соклакова, А И Александрова, А И Чернышев, А В Варпамов Влияние растворителей на расщепление тетрагидропирроло[3,2-с]пиридннов под действием АДКЭ XXXVII! Всероссийская конференция по пробчеиам физики, химии, математики, информатики и методике преподавания, 2002, тезисы докладов, стр 52, Москва

8 Borisova Т N , Voskressensky L G , Varlamov А V , Kulikova L N , Soklakova T.A , Kostenev I S Synthesis of azocine-containing condensed heterocycles and vinylpyrroles starting from annulated tetrahydropyndmes Book of abstracts, 9th Blue Danube symposium on heterocyclic chemistry 2002, 221, Tataraska Lomnica, Slo\ ak republic

9 Voskressensky L G , Soklakova T A., Kulikova L N , Kostenev I S , Pogosiyan A Cleavage of some annulated tetrah) dropyndines under the action of the dimethyl acetylene dicarbylate in protic solvents New route to substituted pyrroles and indoles Book of abstracts: 2-nd International conference on Multi Component Reactions, Combinatorial and Related Chemistry, 2003, p 100, Genova-Italy

10. Borisova T N , Voskressensky L G.. Varlamov, A V , Kuliko\ a L N . Soklakova T A Cleavage of some annulated tetrahydropyridines under the action of the dimethyl acetylene dicarbylate in protic solvents New route to substituted pyrroles and indoles Molecular Diversity 2003,6,3-4, 207-212

! 1 T А.Соклакова, А В Листратова, T H Борисова Л Г Воскресенский. А В.Варламов. Тандемные трансформации производных пирроло[3,2-с]пиридинов под действием этитпропиолата XXXIX Всероссийская конференция по пробчемаи физики, химии математики, информатики и методике преподавания, 2003, тезисы докладов, стр 32, Москва

12 Т А Соклакова, Т Н Борисова. А В Варламов Превращения производных пирроло[3,2-с]пирщшнов под действием этилпропиолата Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алицнклических соединений» 2004. тезисы докладов, стр 237. Самара, СамГ' ГУ.

13 Leonid G Voskressensky, Tatiana N Borisova Tatiana A SokIako\a, Larisa \ Kulikova, Roman S Boriso\ and Ale\ej V Varlamo\ First Efficient One-Pot Synthesis of Tetrahydropyrrolo[2,3-i/]azocines and Tetrahydroa7ocino[4,5-6]indoles Letters in Organic Chemistry, 2005, 2, 18-20.

14 T H Борисова, Л Г Воскресенский, Т А Соклакова, А И Чернышев, Нсабимана Бокифас, Р С Борисов, А В Варламов Взаимодействие 4.5,7-

триметил-4,5,6,7-тетрагидроп1(рроло[3.2-с)пиридинов с уксусным и трифторуксусным ангидридами. ХГС, 2005, 5,751-760.

15 Л.Г Воскресенский, ТН Борисова, Т.А Воробьева, А.И. Чернышев, A.B. Варламов. Тандемные превращения тетрагидропирроло[Зг2-с]пиридинов под действием ацетнлендикарбонового эфира. Новый метод синтеза пирроло[2,3-¿¡азоцинов. Изв АН Сер хим. 2005, 11,2513.

Воробьева Татьяна Андреевна (Россия)

Тандемные превращения тетрагидропирроло(3,2-с]пиридииов под действием активированных алкияов.

Изучены тандемные трансформации тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов под действием АДКЭ и этилпрогшолата, протекающие с расщеплением тетрагидропиридинового фрагмента или с его расширением до восьмичленного цикла Показано, что при взаимодействии ТГПП с АДКЭ в протонных растворителях образуются 3-алкоксиапкилпирроты Осуществлена циклизация З-алкоксиалкилпирролов под действием кислот Льюиса в тетрагидропирроло[2,3-*/]азоцины Разработан оригинальный метод синтеза тетрагидропирроло[2.3-с/]азоцииов из тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов. Осуществлено восстановление

тстрагидропирроло(2,Зч/)азоцина цианборгндридом натрия до гексагндропирроло[2,3-¿]азоцина.

Tandem transformation of tetrahydropyrrolo(3^2-clpiridines under the action of

activated alkynes.

Tetrahydrop\rrolo[3.2-c]pindmes (THPP) tandem transformation, accompanied by tetrahydropiridine fragment cleavage or its expansion to eight-membered ring under the action of dimethyl acetylene carboxylate and ethyl propiolate was studied. It was demonstrated, that THPPs under the action of DM\D m aprotonic solvents form 3-alkoxyalkylpyrroles Tetrahydropyrrolo[2,3-d]azocines were synthesized by 3-alkoxyalkylpyrroles cychzation under the action of acides Lewis «One pot» protocol of the pyTrolo[2.3-d]azocineb synthesis was developed. Tetrahydfop\TroIo(2.3-d]azocine were reduced to the corresponding hexahydropyrrolo{2,3 -d ]azocine by means of sodium cyanborohydnde

Подписано в печать /<£ ^Формат 60x84/16. Тираж^? экз. Усл. печ. л. . Заказ^ЗЯЗ

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3

#-78 50

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

I. МЕТОДЫ СИНТЕЗА АЗОЦИГОВ и

ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ.

1.1. Синтез гидрированных азоцинов и их производных.

1.2. Синтез конденсированных азоцинов.

1.2.1. Гидрированные пирроло-, оксазоло-, пиперидиноазоцины.

1.2.2. Синтез пирролоазоцинов.

1.2.3. Синтез производных бензазоцинов.

II. ВТОРИЧНЫЕ И ТРЕТИЧНЫЕ АМИНЫ В РЕАКЦИЯХ

С АКТИВИРОВАННЫМИ АЛКИНАМИ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

1 .Синтез тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов.

2. Тандемные трансформации тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов под действием активированных алкинов.

2.1. Изучение взаимодействия тетрагидропирроло[3,2-с]-пиридинов сАДКЭ.

2.2. Изучение взаимодействия тетрагидропирроло[3,2-с]-пиридинов с этилпропиолатом.

2.3. Некоторые химические превращения пирроло[2,3-с!]азоцинов.

2.4. Биологическая активность.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Химия азотсодержащих гетероциклических соединений является наиболее динамично развивающейся областью органической химии. Это обусловлено тем, что азотистые гетероциклы обладают комплексом практически полезных свойств. Первое место среди них занимает биологическая активность. Среди лекарственных препаратов, использующихся в медицинской практике, 70-75% составляют прапараты, включающие азотсодержащий гетероциклический фрагмент. Поэтому изучение закономерностей протекания новых реакций, разработка оригинальных и эффективных методов синтеза известных, но трудно доступных гетероциклических систем является актуальной задачей органической химии

Пиррол, химия которого исчисляет ~ 170 лет, является одним из наиболее биогенных гетероциклов. Пиррольное кольцо входит в состав гемина, хлорофилла, витамина В^, пигментов желчи, феромонов, алкалоидов, антибиотиков и т.д. Поэтому химия пиррола и его производных интенсивно развивается и в настоящее время. Однако среди многочисленных производных пиррола и гетероциклических систем, содержащих пиррольный фрагмент, сведения об 3-алкоксиалкил-(2-виниламино)алкилпирролах и тетрагидропирроло[2,3-£/]азоцинах отсутствовали.

На кафедре органической химии Российского университета дружбы народов недавно впервые было показано, что при действии АДКЭ может происходить расщепление и расширение тетрагидропиридинового фрагмента тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов до 3-винилпирролов и пирроло[2,3-£/]азоцинов соответственно. Эти необычные превращения протекали при комнатной температуре.

Изучение закономерностей протекания впервые обнаруженной реакции тандемных превращений тетрагидропирролопиридинов и явилось предметом исследования настоящей диссертации. литературный обзор

Литературный обзор включает в себя две главы. Первая посвящена описанию методов синтеза азоцинов и их некоторых конденсированных производных. Во второй главе обсуждаются реакции вторичных и третичных аминов с активированными алкинами.

1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА АЗОЦИНОВ И ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ.

Восьмичленные азотсодержащие гетероциклы - азоцины представляют собой важный класс гетероциклических соединений, обладающих широким спектром биологической активности. Производные этих гетероциклов и их бензаналогов проявляют антималярийную, анальгетическую, антисудорожную и другие виды активности.

Ы-Замещенные пергидроазоцины, такие как [2-(пергидро-1

1 О азоцинил)этил]гуанидин (1) и пергидроазоцин-2-он (2) , проявляют гипотензивную активность. 1-Бензазоциндионы (3) обладают успокаивающим и антисудорожным действием 3. N

СН2)2ЫНСМН2 йн

С02Н

Мё

X о

11=Н, С1

Природные полициклические алкалоиды содержат в большинстве своем азоциноиндольный фрагмент. К иному типу алкалоидов относится 3 шапгашш А, проявивший противоопухолевую активность. Его молекула содержит азоциновый цикл аннелированный с пирроло[2,3-/]изохинолиновым фрагментом4'5'6.

Buflavine и 8-0-demethylbuflavine - алкалоиды ряда Amaryllidaceae, содержащие 5,6,7,8-тетрагидродибенз[с,е]азоциновый цикл, были у выделены из луковицы Boophane flava .

Ме

Р=Ме (ВиАауте)

Р=Н (8-0-0ете1Иу1ЬиАауте)

выводы

1. Впервые найдена и изучена реакция тандемных превращений тетрагидропирроло[3,2-<?]пиридинов под действием АДКЭ и этилпропиолата в различных растворителях.

2. Установлено, что взаимодействие тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов с АДКЭ и этилпропиолатом начинается с образования цвиттер-иона в результате михаэлевского присоединения азота пиперидинового цикла к тройной связи. Реакционная способность анионного центра этого цвиттер-иона, электронные эффекты заместителей и особенно природа растворителя определяет каналы его дальнейших превращений.

3. При действии АДКЭ в полярных апротонных растворителях на 4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметил-2-К-пирроло[3,2-с]пиридины получены смеси пирроло[2,3-г/]азоцинов и 3-винил-2-(Ы-бисметоксикарбонилвинил-М-метил)аминоэтил-5-11-пирролов. Из 2-ацетилзамещенного производного образуется только соответствующий 3-винилпиррол. Из ТГ1111, не имеющих Ме-заместителей при атомах углерода пиперидинового цикла в этих условиях образуются только пирроло[2,3-с(]азоцины.

4. В протонных растворителях при действии АДКЭ происходит расщепление тетрагидропиридинового фрагмента ТГПП, что приводит к образованию 3-алкокси(гидрокси)алкил-2-(М-бис-метоксикарбонилвинил-Ы-11)аминоэтил-5-11-пирролов.

5. Показано, что этилпропиолат более активен, чем АДКЭ в реакции тандемных превращений, что обуславливает в ряде случаев образование пирролоазоцинов как в апротонных, так и в протонных рвстворителях.

6. Осуществлена циклизация 3-алкоксиалкилзамещенных пирролов в пирроло[2,3-й(]азоцины в присутствии кислот Льюиса. Подобран оптимальный катализатор (триметилсилилтрифлат). Разработан оригинальный препаративный «one-pot» метод синтеза пирролоазоцинов.

7. Осуществлено восстановление енаминной группы в 2-трифторацетил-4,7,8,9-тетрагидро-4,7,9-триметил-5,6-диметоксикарбонилпирроло[2,3-£/]азоцина. Найдено, что в кипящем бутиламине полученное гексагидропроизводное окисляется до тетрагидропроизводного.

8. Проведен первичный скрининг ингибирующей ацетил- и бутирилхолинестераз активностей ряда пирроло[2,3-а(]азоцинов. Найдены соединения перспективные для дальнейших исследований.

1. Blicke, F.F.; Doorenbos, N.J. «The Preparation of Basie Alcohols and Basic Alkyl Chlorides which Contain a 1-Hexa-, 1-Hepta- or 1-Octamethylenimino Radical». J.Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2317.

2. Okamoto, T.; Kobayashi, T.; Yamamoto, H. C.A. 1975, 83, P9836y.

3. Ryuichi Sakai and Tatsuo Higa. «Manzamine A, a Novel Antitumor Alkaloid from a Sponge». J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6404-6405.

4. Winkler J.D.; Siegel M.G.; Stelmach J.E. «A highly stereoselective approach to the synthesis of the manzamine alkaloids via the intramolecular vinylogous amide photocycloaddition». Tetrahedron Lett. 1993, 34,41, 6509-6512.

5. Yasuhiro Torisawa, Than Soe, Chiaki Katoh, Yumiko Motohashi, Atsushi Nishida, Tohru Hino, Masako Nakagawa. «A facile aldol-isomerization route to 3-alkyldihydropyridinone with a chiral azocine ring». Heterocycles, 1998, 42, 2.

6. Prakash A. Patil, Victor Snieckus. «Directed ortho Metalation Cross Coupling Connections. Total Synthesis of Amaryllidaceae Alkaloids Buflavine and 8-0-Demethylbuflavine». Tetrahedron Lett. 1998,39, 1325-1326.

7. Muller, A.;SrepeI, E.; Funder-Fritzsche, E.; Dicher, F. «Aza- und Diazacycloalkene». Monatsh. Chem. 1952, 83, 386-393.

8. Diamond J.; Bruce W.F.; Gochman C.; Tyson, F.T. «Azacyclooctane Derivatives». J.Org.Chem. 1960, 25, 65.

9. Leonard, N.J.; Sato, T. «A Transannular Route for Stereospecific Synthesis of (±)-Isoretronecanol». J. Org. Chem. 1969,34, 1066.

10. George A. Olah, Alexander P. Fung. «Synthetic Methods and Reactions; 671.One-Step Convertion of Alicyclic Ketones into Lactams with Hydroxylamine-O-sulfonic Acid/Formic Acid». Synthesis, 1979, 537.115

11. Garst, M.E.; Bonfiglio, J.N.;Marks, J. «Hydroboration Carbon Monoxide1.sertion of Bis-Olefinic Amine Derivatives. Shynthesis of 5-Coniceine,

12. Pyrrolizidine, (±)-Heliotridane, and (±)-Pseudoheliotridane>>. J. Org. Chem. 1982,47,1494. 11

13. Liu, Qian Chen, Yun-Dong Wu, Chaozhong Li. «8-Endo versus 7-Exo Cyclization of a-Carbamoyl Radicals. A Combination of Experimental and Theoretical Studies». J. Org. Chem. 2005, 70, 1539-1544.

14. Steven M. Sparks, Chun P. Chow, Liang Zhu, Kenneth J. Shea. «Type 2 Intramolecular N-Acylnitrozo Diels-Alder Reaction: Scope and Application to the Synthesis of Medium Ring Lactams». J. Org. Chem. 2004, 69, 9, 3025-3035.

15. Sam Derrer, Neil Feeder, Simon J. Teat, John E. Davies, Andrew B. Holmes. «A novel method for the formation of 2-azocanones by lactone-to-lactam ring contraction of 2-oxonanones». Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9309-9312.

16. E. Vedejs, J.S. Stults. «Synthesis of Azocine Derivatives from Thioaldehyde Diels-Alder Adducts». J. Org. Chem. 1988, 53,10, 2226-2232.

17. Edwin Vedejs, Rocco J. Galante, Peter G. Goekgian. «A Thio-Diels-Alder Route to the Azocine Ring System. Total Synthesis of (±)-Otonecine». J. Am. Chem. Soc.1998, 120, 15,3613-3622.

18. Takechi Ohnuma, Masaharu Nagasaki, Masayasu Tabe, Yoshio Ban. «An efficient synthesis of medium-sized ketolactams through controlled crisscross cumulation: a synthesis of (±)-dihydrodesoxyotonecine». Tetrahedron Lett. 1983, 24,39,4253-4256.on

19. P.Andrew Evans, Andrew B. Holmes, Keith Russell. «Synthesis of Monocyclic Ring Lactams». Tetrahedron Lett. 1992, 33,45, 6857-6858.

20. K.C.Nicolaou, Guo-Qiang Shi, Kenji Namoto, Federico Bernal. «Synthesis of N-heterocycles via lactam-derived ketene aminal phosphates. Asymmetric synthesisof cyclic amino acids». Chem. Commun. 1998, 1757-1758.00

21. Benito Alcaide, Carolina Rodriguez-Ranera, Alberto Rodriguez-Vicente. «Functionalized eight-membered lactams via 3,3. sigmatropic rearrangement of 2azetidinone-tethered 1,5-dienes». Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3081-3083.01

22. Guillaume Godin, Elodie Gamier, Philippe Compain, Olivier R. Martin, Kyoko Ikeda, Naoki Asano. «Synthesis and biological evaluation of the first example ofan eight-membered iminoalditol». Tetrahedron Lett. 2004, 45, 579-581.0(>

23. Toshio Yamanaka, Mitsuru Ohkubo, Masayuki Kato, Yasufumi Kawamura, Akinori Nishi. «An Efficient Synthesis of Cyclic P-Amino Acid Derivatives as P-Turn Mimetics». Synlett, 2005, 4, 631-634.

24. David I.MaGee, Ellen J. Beck. «Use of the Ramberg-Backlund Rearrangement for the Synthesis of Medium and Large Heterocyclic Alkenes: Stereoselective Olefin Formation». J. Org. Chem. 2000, 65, 24, 8367-8371.

25. Theophil Eicher, Wilhelm Freihoff. «Zur Reaktion von Triafulvenen mit cyclischen Iminen». Synthesis, 1986, 11, 908-916.

26. Barry Weinstein, Li-Ching Chang Lin, Frank W. Fowler. «Cycloaddition Reactions of N-Methyl-l,2-dihydropyridine». J. Org. Chem. 1980, 45, 9, 16571661.

27. Laurent Gil, Rossimiriam Rereira de Freitas Gil, Daniela Cristina dos Santos, Christian Marazano. «An access to some functionalized azocine derivatives». Tetrahedron Lett. 2000, 41,6067-6069.

28. David François, Erwan Poupon, Marie-Christine Lallemand, Nicole Kunesch, Henri-Philippe Husson. «Chiral Nonracemic Synthesis and Reactivity of Two New Endocyclic Enamines in the Phenyloxazolopiperidine Series». J. Org. Chem. 2000, 65, 10, 3209-3212.

29. Marie-Christine Lallemand, Mohamed Chiadmi, Alain Tomas, Nicole Kunesch, Henri-Philippe Husson. «Asymmetric Synthesis. XXXVI. Synthesis of Tetrahydroazocines by 2+2. Thermal Cycloaddition to Latent 1,4

30. Dihydropyridines». Tetrahedron Lett. 1995, 36, 12, 2053-2056.1/1

31. N.A. Al-Jalal. «Substituent Effects on the Photocycloaddition Reactions of

32. Phenol to Benzonitriles». J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 1323.

33. Paquette, L.A., Kakihana, T. «The Azacyclooctatetraen (Azocine) System». J.

34. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 3897-3898.

35. Masami Sakamoto, Takeru Sano, Shohei Fujita, Masaru Ando, Kentaro Yamaguchi, Takashi Mino, Tsutomu Fujita. «Regioselective Photocycloaddition of Pyridine Derivatives to Electron-Rich Alkenes». J.Org. Chem. 2003, 68, 4, 14471450.

36. José Barluendga, Carlos Mateos, Fernando Aznar, Carlos Valdés. «A Straightforward and Versatile Synthetic Approash to 1-Azabicyclic Alkaloids». J. Org. Chem. 2004, 69, 21, 7114-7122.

37. H.E. Schoemaker, Tj.Boer-Terpstra, J. Dukink, W.N. Speckamp, «a-Acyliminium Ion-Acetylene Cyclisations». Tetrahedron, 1980, 36, 143-148.

38. Yasuhiro Torisawa, Yumiko Motohashi, Jian Ma, Tohru Hino, Masako, Nakagawa. «An Easy Access to the Optically Active Azocine Derivatives». Tetrahedron Lett. 1995, 36, 31, 5579-5580.

39. Donato Donati, Stefania Fusi, Fabio Ponticelli. «Photocycloaddition of 2-Methyloxazolo5,4-£.pyridine: a route to the oxazolo[5,4-Z>]azocine system». Tetrahedron Lett. 1996, 37, 32, 5783-5786.

40. Puigrö, G.; Diaba, F.; Bonjoch, J. «Synthesis of enantiopure 3-amino-l-azaspiro4.5.decan-8-ones by halonium promoted cyclization of amino-tethered cyclohexenes». Tetrahedron, 2003, 59, 2657-2665.

41. Josep Bonjoch, Faiza Diaba, Gemma Puigrö, Emma Peidrö, Daniel Solé. «A new Synthetic entry to the Tricyclic skeleton of FR901483 by palladium-catalyzed cyclization of vinyl bromides with ketone enolates». Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8387-8390.

42. Bosch J., Mauleon D., Boncompte F., Ganados R. «Benzomorphan Related Compounds. XIV.(l) Synthesis of 2-(2-Pyrrolylmethyl)- and 2-(2-Indolylmethyl)tetrahydropyridines and Cyclyzation to Pyrrolo3,2-/.morphans». J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 263.

43. Bosch J., Mauleon D., Ganados R. «Base-promoted isomerisation of 4-(pyrrolylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine». Heterocycles, 1981, 16, 10, 16651668.

44. Keiichi Nomura, ShinjiSuda, Makoto Takeuchi, Jun Adachi, Katsutada Masuda. «Synthesis of l,2,3,4-Tetrahydro-l-benzazocin-5(6H)-ones by Dieckmann Condensation». Heterocycles, 1983, 20, 10, 2051-2054.

45. Katsuhiko Hino, Yasutaka Nagai, Hitoshi Uno. «Agents Acting on the Central Nervous System. Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-l-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-l-benzazepines and Related Compounds». Chem. Pharm. Bull 1988,36, 7, 2386-2400.

46. G.R. Proctor, W.I. Ross. «Azocine Derivatives. Part I. Synthesis of 1-Benzazocin-6-one Derivatives by Direct Cyclisation». J. Chem. Soc. Perkin trans.1, 1972, 6, 885-889.

47. D.H. Jones, G.F. Stephenson, G.W. Spray, W.R. Wragg. «N-Alkylaminoalkyl Derivatives of Some Hexahydrobenzazocines». J. Chem. Soc. (C), 1969, 2176.

48. Robert M. Coates, Edward F. Johnson. «Synthesis and Base-Catalyzed Exchange of Dihydrobenzazocines». J. Am. Chem. Soc.\91\, 96, 16, 4016-4027.

49. Franca M. Cordero, Andrea Goti, Francesco De Sarlo, Antonio Guarna, Alberto Brandi. «Rearrangement of Isoxazoline-5-spiro Derivatives. Part 4. Synthesis of Medium Size Benzofused Azaheterocycles». Tetrahedron, 1989, 45, 18, 59175924.

50. Witkop, B.; Patrick J.B,; Rosenblum, M. «Ring Effects in Autooxidation. A New Type of Camps Reaction». J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 2641.

51. Tetsuji Kametani, Tatsushi Ohsawa, Masataka Ihara. «Synthesis of 1-Benzazocin-5-one Derivatives from a l,2,3,4-Tetrahydrocyclopent&.indole; a Synthetic approach to Mitomycins». Heterocycles, 1979, 12, 7, 913-916.f n

52. Barry M. Trost, Michael K. Ameriks. «Pd-Catalyzed Carbonylative LactamizationrA Novel Synthetic Approach to FR900482». Organic Lett. 2004, 6, 11, 1745-1748.

53. Ingrid M. Fellows, David E. Kaelin, Jr., Stephen F. Martin. «Application of Ring-Closing Metathesis to the Formal Total Synthesis of (+)-FR900482». J.Am. Chem. Soc. 2000,122, 10781-10787.

54. Tohru Fukuyama, Lianhong Xu, Shunsuke Goto. «Total Synthesis of (±)-FR-900482». J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 383-385.

55. Scott J. Miller, Soong-Hoon Kim, Zhong-Ren Chen, Robert H. Grubbs. «Catalytic Ring-Closing Metathesis of Dienes: Application to the Synthesis of Eight-Membered Rings». J.Am. Chem. Soc.1995, 117,2108-2109.

56. Robert J. Jones, Henry Rapoport. «Enantiospecific Synthesis of an Aziridinobenzazocinone, an Advanced Intermediate Containing the Core Nucleus of FR900482 and FK973». J. Org. Chem. 1990, 55, 4, 1144-1146.

57. Kozikowski, A.P.; Mugrage,B.M. «The Intramolecular Nitrile Oxide Cycloaddition Approach to the Mitomycins». J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988, 198.

58. Padwa, A.; Sackman, P.;Shefier, E.; Vega, E. «Thermal and Photochemical Rearrangement, and X-Ray Crystal Structure of a 2-Benzazocine Derivative». J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 680.

59. Albert Padwa, Eligio Vega. «Photochromic Aziridines. On the Photochemical Valence Tautomerization and Cycloaddition Reactions of a Substituted Indanol,2-Z>.aziridine». J.Org. Chem. 1975, 40, 2, 175-181.

60. Black, D.St.C.; Johnstone, L.M. «Three-Atome Ring Expansion of Cyclic Ketones via Nitrones and Oxaziridines». Angew.Chem., Ind. Ed. Engl. 1981, 20, 670.

61. T.V.V. Ramakrishna, Paul R. Sharp. «Naphthalenes, Isoquinolines, and a Benzazocine from Zirconocene-Copper-Mediated Coupling of Benzocyclobutadiene with Nitriles and Alkynes». Organic Lett. 2003, 5, 6, 877879.

62. Manikumar, G.;Shamma, M. «Addition of dichlorocarbene to oxyberberine and berberine». J. Org. Chem. 1981,46, 386-389.

63. Fang, G.F.; Feigelson, G.B.;Danishefsky, S.J. «A total synthesis of magallanesine: DMF acetal mediated cyclodehydration of a methyl ketone thioimide». Tetrahedron Letters, 1989, 30, 2743-2746.

64. Ryuji Yoneda, Yasuhiko Sakamoto, Yoshifumi Oketo, Shinya Harusawa, Takushi Kurihara. «An Efficient Synthesis of Magallanesine Using 1,2.-Meisenheimer Rearrangement and Heck Cyclization». Tetrahedron, 1996, 52, 46, 14563-14576.

65. Fred M. Schell, Philippe M. Cook. «Intramolecular Photochemistry of Vinylogous Imides. An Efficient Photochemical Reaction». J.Org. Chem. 1978, 43,23,4420-4423.

66. Jeong-Taek Shin, Seunghoon Shin, Cheon-Gyu Cho. «IMDA cycloaddition of 3-alkynyl tethered 2-pyrones for the synthesis of medium-sized macrocycles». Tetrahedron Lett. 2004,45, 5857-5860.

67. Kiyoshi Tomioka, Yoshihiro Kubota, Hisashi Kawasaki, Kenji Koga. «Design, Synthesis, and Antitumor Activity of Steganacin Aza-analogues». Tetrahedron Lett. 1989, 30, 22, 2949-2952.

68. Thomas G. Back, Katsumasa Nakajima. «Synthesis of Substituted Piperidines, Indolizidines,Quinolizidines, and Pyrrolizidines via a Cycloaddition Strategy Using Acetylenic Sulfones as Alkene Dipole Equivalents». Organic Lett. 1999, 1, 2,261-263.

69. Joseph Vercauteren, Catherine Lavaud, Jean Lévy, Georges Massiot. «Activated Alkynes as Partners in Pictet-Spengler Condensations». J. Org. Chem. 1984, 49, 2278-2279.

70. Sabine Berteina, Alain De Mesmaeker. «Radical and Palladium-Mediated Cyclizations of Ortho-Iodo Benzyl Enamines: A Scope and Limitation Study». Synlett, 1998, 11,1227.

71. Martin E. Kuehne, Christopher S. Brook, Deborah A. Frasier, Feng Xu. «Synthesis of Strychnos- and Aspidospermatan-Type Alkaloids. Total Synthesis of Lagunamine, Isolagunamine, Condylocarpine, and Isocondylocarpine». J. Org. Chem. 1995, 60, 6,1864-1867.

72. Boris A. Trofimov, Anastasiya C. Mal'kina. «Acetylene-based functionalized dihydrofiiranones and related biomimetic assemblies». Heterocycles, 1999, 51, 10, 2486.

73. A.C. Нахманович, B.H. Елохина. «Синтез гетероциклов на основе карбонилсодержащих ацетиленовых соединений и динуклеофильных реагентов». ХГС, 1987, 3,291-304.

74. W. Funke. «Über Synthesen und Reaktionen von 1-Azabicyclo1.1.0.butanen». Chem. Ber. 1969,102, 3148.1. Of

75. E. Winterfeldt, H.J. Dillinger. «Heterocyclen aus Acetylenverbindungen». Chem. Ber. 1966, 99, 1558-1568.1. П/Г

76. Yujiro Nomura, Takashi Bando, Yoshito Takeuchi, Shuji Tomoda. «The Reaction of 5-Benzylidene-2,3,4,5-tetrahydropyridine with Some Nucleophiles». Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984, 57, 1271-1275.

77. Letcher R.M., Sin D.W.M. Tetrahedron Lett. «3H-Indoles and acetylenecarboxyles esters». 1987,28, 3687.

78. A.G. Mal'kina, O.A. Shemyakina, B.A. Trofimov. Heterocycles, 2002, 65, 5, 5649.

79. A.C. Cope and A.R. Trumbull. «Olefins from Amines: The Hofmann Elimination Reaction and Amine Oxide Pyrolysis». Org. React. 1960, 11,317.

80. J. v. Braun . «Ueber eine neue Methode zur Aufspaltung cyclischer Amine». Ber. 1904,37, 2915.

81. K.B. Бейтли. Установление структуры органических соединений физическими и химическими методами. Книга 2, изд. Хим. М, 1967, с. 341.

82. R.M. Acheson. Advances in Heterocyclic chemistry. 1963,1, 125, Acad. Press, New York.

83. Nozaki K.; Sato N.; Ikeda K.; Takaya H. «Synthesis of Highly Functionalized y-Butyrolactones from Activated Carbonyl Compounds and Dimethyl Acetylendicarboxylate». J. Org. Chem. 1996, 61, 14, 4516-4519.

84. Jones R.A., Bean P.G. «The Chemistry of Pyrroles». 1977, 34, 177, Acad. Press, New York.

85. Borisova T.N., Varlamov A.V., Sergeeva N.D., Soldatenkov A.T., Zvolinskii O.V. «Pyrrolo3,2-c.piperidines». Chem. Heterocycl. Compd. (Engl Transl.). 1987, 23, 799-803.1. QO

86. Ellman, G. L.; Courtney, D.; Andres, Jr., Featherstone, R. M. «A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity». Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95.

87. Borisova T.N., Stazharova I.A., Aliev A.E., Prostakov N.S., Varlamov A.V. «Synthesis and nitration of NH- and N-vinyl-4,5,7-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo3,2-c.piridines». Chem. Heterocycl. Compd. (Engl Transl).\99\, 27, 1105-1110.

88. Varlamov A.V., Borisova T.N., Aliev A.E., Stazharova I.A., Sinitsyna A.A., Sakhnova E.A. «Chemical transformation of 4,5,6,7-tetrahydropyrrolo3,2-c.piridine and its 2-formyl derivative». Chem. Heterocycl Compd. (Engl Transl). 1993, 29, 582-588.