Синтез и превращения замещенных 2,3-дигидро-1H-изоиндолов и их гетероаннелированных аналогов под действием активированных алкинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Клейменов Алексей Викторович

«СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3-ДИГИДРО-Щ-ИЗОИНДОЛОВ И ИХ ГЕТЕРОАННЕЛИРОВАННЫХ АНАЛОГОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ АКТИВИРОВАННЫХ АЛКИНОВ»

(02.00.03 - Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва, 2012

005043795

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Федерального государственного бюджетного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Воскресенский Леонид Геннадьевич Официальные оппоненты:

доктор химических наук,

профессор Юровская Марина Абрамовна

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольский Государственный

Университет»

Защита диссертации состоится «6» марта 2012 г. в 15 ч. 30 мин. на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.203.11 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал № 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информационном библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан «6» февраля 2012 г.

(МГУ имени М.В. Ломоносова)

доктор химических наук, профессор

Коротеев Михаил Петрович (МПГУ)

Ученый секретарь диссертационного сове' кандидат химических наук, доцент

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Развитие синтетических методов органической химии обусловлено поиском новых подходов к получению оригинальных органических соединений, изучением их реакционной способности и практически полезных свойств. Решение этих задач связано с открытием и исследованием новых реакций, реагентов, каталитических систем, позволяющих проводить химические процессы стерео-, регио- и хемоселективно.

Благодаря колоссальному разнообразию полезных свойств, которыми обладают гетероциклы, химия гетероциклических соединений неизменно остается важнейшим направлением органической химии. Гетероциклические соединения широко распространены в природе. Без участия азотсодержащих гетероциклов невозможно осуществление важнейших жизненных процессов -фотосинтеза и дыхания.

Структурные фрагменты изоиндола и бензофурана входят в состав целого ряда алкалоидов и биологически активных соединений, включая медицинские препараты. В связи с этим разработка новых подходов к синтезу этих производных, а также изучение их химических превращений является важной и актуальной задачей органической химии.

Работа выполнена по плану НИР Российского университета дружбы народов (тема 021425-1-173, номер государственной регистрации 01202810662) и поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (грант № 08-03-00226-а)

Целью работы были: 1) синтез замещенных производных дигидроизоиндола и его гетероаннелированных аналогов; 2) систематическое изучение их трансформаций под действием активированных алкинов, а также тозилизоцианата; 3) разработка методов выделения целевых соединений; 4) установление строения новых соединений.

Научная новизна работы. Все результаты, полученные при выполнении настоящей работы, являются оригинальными и не имеют аналогов в научной литературе. Показано, что незамещенные дигидроизоиндолы инертны в реакциях

с активированными алкинами, тогда как введение гидроксиметильного или формильного заместителей в положение 4 значительно увеличивает их реакционную способность. В результате реализуется неописанный ранее переход от дигидроизоиндольной системы к бензо[с]фурановой. Лишь в одном случае удалось зафиксировать образование продукта расширения пирролинового цикла, за счет рециклизации с включением двух атомов углерода от ацетиленового фрагмента, до азепинового. Реакции алкинов с 4-нитродигидроизоиндолами приводят к образованию 1-винилзамещенных производных. Впервые показана возможность образования 1,1-дивинилдигидроизоиндолов в результате каскада превращений, состоящих из двух последовательных перегруппировок Стивенса.

Практическая значимость работы заключается в разработке нового метода синтеза производных бензо[с]фурана, синтеза винилдигидроизоиндолов. Синтезированные новые вещества представляют интерес для проведения биотестов.

Апробация. Результаты работы докладывались на XIX Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева (Екатеринбург, 2009), XLV Всероссийской конференции по проблемам физики, химии, математики, информатики и методики преподавания (Москва, РУДН, 2009), V Международной конференции по органической химии для молодых ученых (Inter YCOS-2009), Санкт-Петербург, 2009, XX Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященной 90-летию Уральского государственного университета им. A.M. Горького (Екатеринбург, 2010), II Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010), XXII Украинской конференции по органической химии (Ужгород, 2010), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования», посвященной Международному году химии (Москва, РУДН, 2011) и Второй международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и 8 тезисов докладов на конференциях.

Объем и структура диссертации. Работа объемом 108 страниц содержит 6 таблиц и 6 рисунков, состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.

1. Синтез дигидроизоиндолов и изучение их реакционной способности при взаимодействии с активированными алкинами 1.1 Синтез исходных 2,3-дигндро-1//-1поиидолов 11-20

Для выполнения настоящего исследования соединения 1-10 были синтезированы по разработанной на кафедре органической химии РУДН методике (Схема 1). Дальнейшее восстановление алюмогидридом лития соединений 1-10 позволяет получать целевые дигидроизоиндолы 11-20. Значения радикалов и выходы продуктов реакции 11-20 представлены в таблице 1.

Основное содержание работы

Схема 1

бензол Д

А

В

В

С

1-10

1,2: R1 =Н, R=/-Pr, 4-F-CsH, 3-10: R1 =C02H

диенофил:

11-20

11,12: RJ = H 13-20: R2 = CH2OH

Cl

Таблица 1. Характеристики исходных соединений

Соединения № Я Выход (%)

11 ;-Рг 86

12 4-Р-С6Н4 74

13 /-Рг 63

14 Вп 67

15 (СН2)3ОМе 61

16 /-Ви 64

17 /-РеШу! 69

18 3,4-(МеО)2С6Н3СН2 71

19 Ре1йу1 68

20 4-Р-С6Н4 73

1.2 Взаимодействие дигидроизоиндолов с активированными алкпнами. Синтез бензо[с]фуранов.

Трансформации бензоконденсированного пирролинового кольца под действием алкинов, активированных электроноакцепторными заместителями, были изучены нами впервые. По аналогии с трансформацией конденсированных тетрагидропиридинов можно было ожидать расширения пирролинового цикла до азепинового, либо его расщепления.

Дигидроизоиндолы 11, 12 в реакциях с ацетилендикарбоновым эфиром (АДКЭ) и метилпропиолатом проявили низкую реакционную способность. При взаимодействии изоиндолина 11с АДКЭ в метаноле при длительном кипячении единственным выделенным из реакции продуктом оказалось винилзамещенное соединение 21 (выход 20%). В реакции с метилпропиолатом с незначительным выходом (6%) выделен продукт окисления метиленовых групп, имид 22 и регенерировано исходное соединение 11 (Схема 2).

Д^-(4-Фторфенил)-замещенный изоиндолин 12 не реагировал с алкинами при использовании метанола и ацетонитрила в качестве растворителей, даже при многочасовом кипячении реакционной смеси, что, по-видимому, связано с низкой нуклеофильностью атома азота вследствие делокализации неподеленной пары электронов на арильном заместителе (Схема 2).

О

ОХ

21

^С02Ме МеОН.Д

С02Ме ДдКЭ

сен

11

=—СОгМе

МеОН, 20°С

+ 11

==—С02Ме

нет реахции

МеОН или МеСЫ, 20°С

12

Введение в положение 4 гидроксиметиленовой группы значительно увеличило реакционную способность дигидроизоиндолов 13-20 в реакциях с активированными алкинами. В этом случае, в отличие от конденсированных тетрагидропиридинов, основным направлением реакции как в метаноле, так и в ацетонитриле стала рециклизация дигидропиррольного фрагмента, приводящая к образованию замещенных бензо[с]фуранов 23-33 (Схема 3). Такое направление трансформаций обнаружено нами впервые и не имеет литературных аналогов. Мы полагаем, что анионный центр аммонийного цвиттер-иона А (Схема 3), образующийся в результате Михаэлевского присоединения атома азота изоиндолина к тройной связи алкина, отщепляет протон от гидроксильной группы, генерируя алкоксид-анион В. Нуклеофильная атака алкоксид-аниона на пирролиновое кольцо и обуславливает рециклизацию дигидропиррольного фрагмента с образованием бензофуранов 23-33. Значения радикалов и выходы продуктов реакции представлены в таблице 2.

Схема 3

.он

Я1' -— И'

13-20

23-33

б

Таблица 2. Бензо[с]фураны, синтезированные в работе

Соединение № Я Я Я2 Выход(%)

23 /-Рг Н С02Ме 64

24 ;-Рг С02Ме СО,Ме 67

25 /-Рг Н СОМе 50

26 г'-Ви Н С02Ме 71

27 Вп Н С02Ме 64

28 (СНУзОСНз Н С02Ме 59

29 (СН2)зОСНз С02Ме С02Ме 88

30 л-Реп1у1 Н С02Ме 43

31 /'-Реп1у1 Н С02Ме 63

32 /-Реп1у1 С02Ме С02Ме 65

33 /-Реп1у1 Н СОМе 24

Строение соединений 23-33 установлено комплексом спектральных данных. В масс-спектрах соединений присутствуют пики молекулярных ионов, в ИК-спектрах присутствуют полосы валентных колебаний, характерных для карбонильных фрагментов (1656 - 1735 ем"1), в ЯМР 'Н и |3С спектрах имеются сигналы от всех протонов и углеродов, имеющихся в молекулах соединений. Следует отметить, что в спектрах ЯМР 'II наблюдается сдвиг сигналов протов двух метиленовых групп в более слабое поле (4.1 - 4.6 м.д.) по сравнению с исходными изоиндолами (3.6-3.9 м.д.). Винильная группа имеет транс-конфигурацию, что следует из величины КССВ винильных протонов (7=13.1-13.4 Гц).

Строение соединения 24 было также однозначно установлено с помощью РСА монокристалла, полученного медленным выпариванием его метанольного раствора (Рисунок 1).

Рисунок 1. Кристаллическая структура фталана 24.

Варьирование температуры не оказало существенного влияния на направление реакции, лишь в единственном случае при взаимодействии изоиндолина 18 с метилпропиолатом в метаноле при 0 ^ -5 °С был выделен азепин 35 и продукт дебензиллрования 34. Образование продукта 35 происходит, по-видимому, в результате дезарилирования промежуточного цвиттер-иона А (Схема 4). Строение соединения 34 установлено с помощью комплекса спектральных данных (спектроскопия ЯМР *Н и 13С, ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия) и подтверждено данными двумерных экспериментов МОЕЭУ.

МеО ОМе

МеО ОМе

МеОН, -5°С

.С02Ме

18

д С02Ме

МеО

ОМе

Лг-(4-Фторфенил)-замещекный изоиндол 20. как и его структурный аналог 12, не реагировал с алкинами при использовании метанола или ацетонитрила в качестве растворителей.

1.3 Взаимодействие дигидроизоиндолов с тозилизоцнанатом В литературе описано расщепление азиридинового и азетидинового колец под действием тозилизоцианата, приводящее к образованию соответствующих диазолов и диазинов с уреидным фрагментом в цикле. С целью получения бензоконденсированных диазепинов представлялось интересным изучить взаимодействие изоиндолинов с тозилизоцнанатом.

В реакции с тозилизоцнанатом в дихлорметане были изучены изоиндолины 13, 15. В результате реакции получены белые порошкообразные вещества, в спектрах ЯМР !Н которых сигналы метиленовых групп изоиндолина сдвинуты в сильное поле по сравнению с аналогичными сигналами исходных соединений 13, 15, что указывает на кватернизацию атома азота и образование солеобразного соединения. По-видимому, в результате атаки 8р3-гибридизованного атома азота на углерод изоцианатной группы происходит образование соли типа А. Нуклеофильность анионного атома азота ингермедиата А невелика вследствие сопряжения с тозильным радикалом, и он не может инициировать расщепление пятичленного кольца. Нельзя исключить стабилизацию этой соли за счет образования водородной связи с атомом водорода гидроксилыюй группы. При действии па соль А уксусного ангидрида были выделены ацетаты 36,37. (Схема 5).

6>

Тв-Ы=С=0

13,15

13,36:11=/-Рг

15,37:1*= (СН2)3ОСН3

Ас20

V

ь>

36, 37

1.4 4-Изоиндолилкарбальдегиды

Для изучения влияния электроноакцепторных заместителей в бензольном кольце нами была предпринята попытка окисления гидроксиметильной группы исходных изоиндолинов 13-16,18 в альдегидную (Схема 6). Схема 6

ноч

1 ,0

а, Ь, с, с!

40, 41,42

13-16,18

39: К=3,4-(МеО)2С6Н3

а: Мп02; Ь: РуС1Сг03; с: РуС1Сг03/А1203; Ч:Сг03/Ру

Процесс окисления сопровождался значительным осмолением реакционной массы и, наряду с окислением гидроксиметильной группы, происходило окисление одного или двух метиленовых фрагментов пирролинового кольца. Варьирование условий протекания реакции (изменение температуры, растворителя, окислителя) не приводило к желаемому результату. После хроматографического разделения реакционной массы лишь в двух случаях при окислении изоиндолов 15 и 18 удалось выделить целевые продукты 38, 39 с невысокими выходами (20, 25 %).

В таблице 3 представлены основные продукты реакции окисления изоиндолов 13,14,16 различными окислителями.

Таблица 3. Продукты окисления 4-гидроксиметилизоиндолов 13,14, 16.

соединения окислитель

МпО, РуС1Сг03 РуС1Сг03/А1,03 СгОз/Ру

сн2он Со- 13 М- 13% 11 % 15 % 18%

СН20Н (Г ^ЛГ/М-8" 14 ¿Слвп 24 % 10% 8% 11 %

СН2ОН Ос— 16 О 10% О 9% 17% ¿4-,-Ви О 10%

Было показано, что при взаимодействии альдегидов 38, 39 с метилпропиолатом в метаноле происходит расщепление дигидропиррольного кольца и формирование дигидрофуранового. При этом образуются циклические ацетали 44, 45 (Схема 7). После первоначального образования цвиттер-иона А в результате нуклеофильного содействия молекулы метанола происходит образование окс-аниона полуацетального типа В, который и обуславливает расщепление пирролинового фрагмента.

Схема 7

Взаимодействие 38 с метилпропиолатом в ацетонитриле протекает медленно (72 ч). Из реакционной смеси с выходом 20% выделен лактон 46, что

дает основание предположить окисление формилзамещенного 38 в процессе реакции в соответствующую карбоновую кислоту (Схема 8).

Схема 8

о.

—' MeCI

38

2. Синтез дигидропирролов, аннелированных с различными (гетеро)ароматическнми фрагментами и изучение их взаимодействия с активированными алкинами

Обнаружив необычную перегруппировку гидроксиметилизоиндолов 13-20 в бензофураны 23-33 и установив относительную инертность незамещенных индолинов 11, 12, мы синтезировали ряд дигидропирролов. конденсированных с гетероароматическим или ароматическим фрагментом, содержащим электроноакцепторную группу, с целью изучения их поведения в реакциях с активированными алкинами. Исходные соединения были получены в две стадии по описанной в литературе методике. Первая стадия включает получение о-дибромметильных производных (Схема 9).

Схема 9

ÍM. .•■■•. ^-v.

N-БСИ fj Вг

CCU, 74°С 47-49

Далее в конденсациях с первичными аминами использовали смеси моно- и дигалогенпроизводных (Схема 10). Конденсацию проводили либо в присутствии поташа, либо в присутствии основания Хюнига. Выходы соединений 51-57 и значения радикалов представлены в таблице 4.

Ме2С0/Н20 .и^Вг МеСЫ, '•.

м ел К,СО, ' „ .„ осн. Хюнига

50-54 2 3 47-49 55,56

^Пунктиром обозначен ароматический фрагмент

Таблица 4. Дигидропирролы, синтезированные в работе

№ Структура Выход, %

50 Сфх 40

51 41

52 со>» 60

53 хР ЕЮгС S 59

54 Ме02С S 64

ОМе 75

55 no2

68

56 no2

Дигидропирролохиноксалины 50-52 и дигидротиенопирролы 53, 54 в реакциях с активированными алкинами оказались инертны (Схема 11). Дигидропирролохиноксалин 52 не вступет в реакцию с метилпропиолатом в метаноле и с ацетилацетиленом в дихлорметане даже при длительном

кипячении. Из реакционной массы было возвращено исходное соединение 52. Его аналоги 50, 51 и тиенопирролы 53, 54 реагируют с метилпропиолатом в метаноле с образованием трудно разделимых смесей. Взаимодействие соединения 50 и 53 с АДКЭ в метаноле сопровождается дезалкилированием, что приводит к образованию винилированных по атому азота соединений 57, 58. Элиминирование изопропильного радикала, по-видимому, происходит из промежуточного цвиттер-иона аммонийного типа, образующегося в результате присоединения по Михаэлю атома азота к тройной связи алкина. Схема И

X ~ С02Ме

сн2 И =Вп

нет реакции ---П Г Г —-_нет реакции

МеОН или MeCN СН2С12

В =/-Рг, (СН2)3ОМс, Вп 50-52 X = Н, С02Ме

СОх ^ о:"»^0"""'

N МеОН С02Ме

50 57

--^С02Ме

осмоление

гр '

МеОН РЮ-С^Б

.С02Ме С02Ме

МеОН , „ _____

ИО^яТ Ме0Н Е102С^Б и

53

-С02Ме

осмоление ^--\f\~J -► осмоление

Ме0Н ЕК^с"^ МеОН

54

3. Взаимодействие 4-нитродигидроизоиндолшюв с активированными алкинами

Ранее было показано, что 8-нитро-2-метилтетрагидроизохинолины при действии активированных алкинов превращаются в илиды оксокарбонилизохинолиния либо в 1-метакрилоилзамещенный тетрагидроизохииолин. Эти направления трансформаций связаны с высокой

А

АДКЭ

подвижностью атомов водорода в положении 1, которое обусловлено электроноакцепторным влиянием нитрогруппы.

В ходе данного исследования нами изучены трансформации 4-нитрозамещенных изоиндолов 55, 56, структурных аналогов нитрозамещенного изохинолина, под действием АДКЭ, метилпропиолата и ацетилацетилена. Нитрозамещенные изоиндолины 55, 56 реагируют с алкинами несколько по-другому, чем нитроизохинолин (Схема 12).

Схема 12

90

N02 55, 56

МеСН или МеСЫ 20 °С

Ы02 А

59: Я=/-Рг, Х=У=С02Ме, 60: Х=У=С02Ме, 61: 1?= /'-Рг, Х=Н, У=С02Ме 62: (*=(СН2)30Ме,Х=У=С02Ме

| Я=/-Рг

рО-С

N02 В

60

63: Я=(СН2)30Ме, Х=Н, У=С02Ме

59, 61-63

Основными продуктами реакции в ацетонитриле и метаноле являются 1-винилдигидроизоиндолы 59, 61-63, а в случае 56 также 2-винилизоиндолин 60. Реакция начинается с образования цвиттер-иона А, который под действием анионного центра превращается в илид В. Перегруппировка Стивенса, характерная для илидов, приводит к 1-винилзамещенньш изоиндолинам 59, 6163. Дезалкилирование цвиттер-иона А приводит к Л^-винилзамещенному 60.

Взаимодействие изсиндолинов 55 и 56 с избытком метилпропиолата или ацетилацетилена в метаноле в результате двух последовательных перегруппировок Стивенса приводит к 1,1-дивинилзамещенным изоиндолинам 64-66 (Схема 13).

55,56

Х=С02Ме, СОМе 55: Я = (СН2)3ОСН3; 56: (I = /-Рг

По

1-

сеи видимости, промежуточные нитрозамещенные акрилоилизоиндолины В реагируют со второй молекулой алкина и через цвиттер-ион С и илид О превращаются в дивинилзамещенные изоиндолииы 6466. Такого рода двойная перегруппировка Стивенса, показанная на схеме 13, для 4-нитроизоиндолинов наблюдается впервые. Строение соединений 59-66 подтверждено комплексом спектральных данных. В их масс-спектрах наблюдаются пики молекулярных ионов, соответствующие их брутто-формулам. В ИК-спектрах имеются полосы валентных колебаний сложноэфирных и нитро-групп. Спектры ЯМР 'Н соединений 59, 61-63 характеризуются наличием в области 3.90 - 4.23 м.д. двух дублетов (7=13.7 Гц) от протонов метиленовой группы в виде АВ системы. Винильная группа в положении 1 изоиндолов 61-63 имеет странс-конфигурацию, что следует из величин КССВ винильных протонов ./=15.6 Гц. В спектрах ЯМР 'Н дивинилзамещеных соединений 64-66 присутствуют два дублетных сигнала в виде системы АМ интенсивностью два протона каждый от винильных групп в области 5.85 м.д., а,а-Н (-СН=СН-СО,Ме) и 7.24 м.д. р,р'-Н (-СН=СН-СОА4е) с КССВ 3 =15.8 Гц, сигнал метиленовой группы в данном случае смещен в область 4.20 м.д. по сравнению с исходными 55, 56 и представляет собой синглет интенсивностью 2 протона.

Выводы:

1. Осуществлен синтез дигидропирролов [с]-конденсированных с ароматическим или гетероароматическим фрагментами и впервые систематически изучено их взаимодействие с активированными алкинами.

2. Показано, что дигидропиррольный фрагмент в 2-изопропил-2,3-дигидроизоиндоле не подвергается расширению или расщеплению при действии алкинов. Имеют место процессы Л'-дезалкилировапия и окисления этого фрагмента.

3. Впервые установлено, что 4-гидроксиметил и 4-формилзамещенные дигидроизоиндолы под действием активированных алкинов превращаются в изобензофураны. Лишь в случае 2-диметоксибензил-4-гидроксиметил-2,3-дигидроизоиндола при низкой температуре был получен гидроксиметилзамещенный азепин - продукт расширения дигидропиррольного кольца.

4. Показано, что взаимодействие дигидропирролохиноксалинов и тиенопирролов с активированными алкинами протекает не селективно, с образованием многокомпонентных трудноразделимых смесей.

5. Установлено, что основным направлением трансформации 4-нитрозамещенных дигидроизоиндолов под действием алкинов в ацетонитриле и метаноле является винилирование дигидропиррольного фрагмента по Сь при действии избытка алкина — бис-винилирование этого атома углерода.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Клейменов А.В., Куликова Л.Н., Гуранова Н.И. Реакции изоиндолинов с активированными алкинами // XIX Российская молодёжная научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященной 175-летию со дня рождения Дмитрия Ивановича Менделеева. Екатеринбург. - Тез. док. - 2009. - С. 252-253.

2. Воскресенский Л. Г., Куликова Л. Н., Клейменов А. В., Борисова Т. Н., Никитина Е. В., Листратова А. В., Варламов А. В. О взаимодействии 4-гидроксиметил-2-(3,4-диметоксибензил)изоиндолина с мегилпропиолатом. // Химия гетероциклических соединений. - 2009. - № 3. - С. 456-458.

3. Гуранова Н.И., Клейменов А.В., Куликова Л.Н. Изучение превращений изоиндолинов под действием активированных алкинов // XLV Всероссийская конференция по проблемам физики, химии, математики, информатики и методики преподавания. Москва. — Тез. док. - 2009. - С. 133-134.

4. Leonid G. Voskressensky, Larisa N. Kulikova, Alexey Kleimenov, Natalia Guranova, Tatiana N. Borisova, Alexey V. Varlamov. A novel akynes-induced recyclization of 4-hydroxymethyl or 4-formyl-l#-2,3-dihydroisoindoles - an effective pathway towards substituted isobenzofuranes. // Tetrahedron Lett. -2009. - Vol. 50 - P. 4851-4853.

5. Kulikova L.N., Kleymenov A.V., Guranova N.I. The transformations of substituted isoindoiines by the action of activated alkynes.// Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scintists (InterYCOS-2009). Saint-Peterburg. - Book of abstracts. - 2009. - P. 52-53.

6. Гуранова Н.И., Клейменов A.B., Куликова Л.Н., Листратова А.В. Неожиданные превращения дигидроизоиндолов в реакциях с активированными алкинами и изоцианатами. // XX Российская молодёжная научная конференция Проблемы теоретической и экспериментальной химии, посвященная 90-летию Уральского

государственного университета им. A.M. Горького. Екатеринбург. - Тез. док. -2010.-С. 463-464.

7. Клейменов A.B., Куликова Л.Н., Гуранова Н.И., Воскресенский Л.Г. Реакции изоиндолинов с активированными алкинами и изоцианатами. //11 Международная конференция Техническая химия. От теории к практике. Пермь. - Тез. док. - 2010. - С. 234-236.

8. Воскресенский Л.Г., Куликова Л.Н.,. Клейменов A.B., Гуранова Н.И, Листратова A.B., Варламов A.B. Превращения нитрозамещенных дигидроизоиндолов в реакциях с активированными алкинами. // Химия гетероциклических соединений. - 2010. — № 5. - С. 780-782.

9. Куликова Л.Н., Листратова A.B., Гуранова Н.И., Клейменов A.B. Необычные превращения дигидроизоиндолов и хроменопиридинов под действием активированных алкинов. // XXII Украинская конференция по органической химии. Ужгород. - Тез. док. - 2010. - С. 207.

10. Гуранова Н.И., Куликова Л.Н., Листратова A.B., Клейменов A.B. Изучение превращений А-замещенных дигидропирролов под действием активированных алкинов. // Всероссийская научная конференция с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования», посвященная Международному году химии. Москва. — Тез. док. - 2011. — С. 117.

11. Гуранова Н.И., Куликова Л.Н., Листратопа A.B., Клейменов A.B. Изучение взаимодействия А'-замещенных дигидропирролов с активированными алкинами. // Вторая Международная научная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Железноводск. -Тез. док. - 2011. - С. 82.

Клейменов Алексей Викторович (Россия) СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3-ДИГИДРО-1Я-ИЗОИНДОЛОВ И ИХ ГЕТЕРОАННЕЛИРОВАННЫХ АНАЛОГОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ АКТИВИРОВАННЫХ АЛКИНОВ

Изучены тандемные трансформации дигидропирролов, [с]-конденсированных с ароматическим или гетероароматическим фрагментами под действием активированных алкинов. Установлено, что дигидропирролыгай фрагмент в 2-изопропил-2,3-дигидризоиндоле не подвергается расширению или расщеплению при действии алкинов. Имеют место процессы Л-дезалкилирования и окисления этого фрагмента. 4-Гидроксиметил и 4-формилзамещенные дигидроизоиндолы под действием активированных алкинов превращаются в изобензофураны. Реакции дигидропирролохиноксалинов и тиенопирролов с активированными алкинами протекают не селективно с образованием многокомпонентных трудноразделимых смесей. Показано, что основным направлением трансформации 4-нитрозамещенных дигидроизоиндолов под действием алкинов в ацетонитриле и метаноле является винилирование дигидропирролыюго фрагмента по Сь а при действии избытка ачкина -бис-винилирование этого атома углерода.

Kleymenov Alexey Victorovich (Russia)

Synthesis and transformations of 2,3-dihydro-l#-isoindoIe derivatives and its heteroannulated analogs under the action of activated alkynes.

Tandem transformations of [c]-condensed dihydroisoindoles were investigated. It was shown, that dihydropyrrole motif in 2-isopropyl-2,3-dihydroisoindole undergoes neither expansion nor cleavage under the action of alkynes. The processes of JV-desalkylation and oxidation of pyrroline ring are prevailing in this case. 4-Hydroxymethyl- and 4-formyl substituted isoindolines

interact with activated alkynes yielding phthalanes. Interaction of dihydropyrroloquinoxalines and thienopyrroles leads to multicomponent unseparable mixtures. In case of 4-nitro substituted dihydroisoindoles takes place C-l vinylation leading to products of Stevens's rearrangement; if excess of alkyne used, then to products of bis-vinylation.

Подписано в печать:

31.01.2012

Заказ № 6593 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 \vwvv. autoreferat.ru

61 12-2/303

Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

на правах рукописи

КЛЕЙМЕНОВ АЛЕКСЕЙ ВИКТОРОВИЧ

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3-ДИГИДРО-1#-ИЗОИНДОЛОВ И ИХ ГЕТЕРОАННЕЛИРОВАННЫХ АНАЛОГОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ АКТИВИРОВАННЫХ АЛКИНОВ

02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Воскресенский Л. Г.

Москва

2012

СОДЕРЖАНИЕ

Введение 3 Литературный обзор

Активированные алкины в синтезе гетероциклических соединений 4

1.1. Реакции [3+2]-цикл оприсоединения в синтезе гетероциклических 4 соединений

1.1.1. Синтез производных триазола. Реакция Хьюсгена-Мельдаля- 4 Шарплесса (click chemistry)

1.1.2. Синтез производных пиразола 13 1.1.2.1. Синтез пиразолопиридинов 15

1.1.3. Синтез производных индолизина 16

1.1.4. Синтез производных индола 17

1.1.5. Синтез производных пиррола 18

1.1.6. Синтез производных фурана 20

1.1.7. Синтез производных пирроло[ 1,2-а] хинолина 23

1.1.8. Синтез производных пирроло[1,2-йГ|оксазепина 24

1.1.9. Синтез изоксазолов 25

1.1.10. Синтез производных бензопирана 27

1.1.11. Синтез производных 1,2-дигидрохинолина 2 8

1.2. Синтез гетероциклических соединений по реакции Дильса-Альдера 28

1.2.1. Синтез производных пиридина 29

1.2.2. Синтез производных оксазино[2,3-<я]хинолина 30

1.3. Синтез гетероциклических соединений посредством реакции 30 [2+2+2] -циклоприсоединения

1.3.1. Синтез бензо[с]фуранов 30

1.3.2. Синтез замещенных пиридинонов 33

1.3.3. Синтез изоиндолинов 33

1.4. Многокомпонентные реакции в синтезе гетероциклических 34 соединений

1.4.1. Синтез производных азолов 3 5

1.4.2. Синтез производных фурана 38

1.4.3. Синтез производных хинолина и изохинолина 40

1.5. Реакции тетрагидропиридинов с активированными алкинами. 43 Синтез азоцинов

2. Обсуждение результатов 47

2.1. Синтез исходных соединений 48

2.1.1.2,3-Дигидро-Ш-изоиндолы 48

2.1.2. 4-Изоиндолилкарбальдегиды 5 8

2.2. Синтез дигидропирролов, аннелированных с различными (гетеро) 61 ароматическими фрагментами, и изучение их взаимодействия с активированными алкинами

2.3. Взаимодействие 4-нитродигидроизоиндолинов с активированными 66

алкинами

3. Экспериментальная часть 73

4. Выводы 95

5. Список литературы 96

ВВЕДЕНИЕ

Химия гетероциклических соединений является наиболее динамично развивающейся областью современной органической химии. Поиск новых и модификация известных лекарственных средств и биологически активных веществ, красителей, люминофоров, природных соединений, а также изучение закономерностей протекания реакций, приводящих к образованию сложных гетероциклических систем, является одной из актуальных задач современной химической науки.

Синтетические границы в данной области непрестанно расширяются, открывая новые классы гетероциклов и пути их образования. Разработка новых методов синтеза сложных и разнообразных молекул из простых субстратов с учетом экономических и экологических аспектов также является важной задачей современной органической химии как с академической, так и с практической точки зрения.

Средние восьми-, девяти и десятичленные гетероциклы до сих пор остаются малоизученными классами соединений. Это связано с тем, что методы синтеза такого рода соединений ограничены. Между тем средние циклы распространены в природе, они являются структурным фрагментом ряда алкалоидов и лекарственных препаратов. Одним из методов синтеза средних азациклов является тандемное взаимодействие ТУ-замещенных тетрагидропиридинов и азепинов с активированными электроноакцепторными группами алкинами - реакция, открытая и изучаемая на кафедре органической химии РУДН. Для расширения синтетических границ данной реакции представлялось интересным изучить реакционную способность (гетеро)аннелированных пирролидинов в реакциях с активированными ацетиленами, что и стало целью настоящей диссертационной работы.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

АКТИВИРОВАННЫЕ АЛКИНЫ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Реакции циклоприсоединения с участием активированных алкинов играют доминирующую роль в химии гетероциклических соединений. Общими методами построения гетероциклических соединений можно считать реакции [3+2] циклоприсоединения, [4+2] циклоприсоединения (реакция Дильса-Альдера), а также реакции внутримолекулярного присоединения к иминиевым, оксониевым и сульфониевым системам.

Настоящий обзор, без сомнения, не претендует на исчерпывающее освещение этой тематики, а включает лишь самые интересные, по мнению автора, данные по методам синтеза различных гетероциклических систем с помощью подобных реакций.

1.1 Реакции [3+2]-циклоприсоединеиия в синтезе гетероциклических соединений

1.1.1 Синтез производных триазола. Реакция Хьюсгена-Мельдаля-Шарплесса (click chemistry)

В 1950-х годах Хьюсген сформировал концепцию 1,3-диполярного циклоприсоединения, одним из направлений которого является взаимодействие азидов с алкинами. В дальнейшем данный тип реакций активно изучался. Однако широкого применения данная реакция не находила, поскольку взаимодействие несимметричных и терминальных алкинов с азидами приводило к образованию двух трудноразделимых изомерных триазолов. Наиболее значимые результаты по синтезу триазолов с использованием этой реакции были получены в 2002 г. группами Мельдаля и Шарплесса. Обнаружено, что использование в качестве катализаторов соединений меди (I) способствует региоспецифичному протеканию процесса в случае терминальных алкинов и приводит исключительно к 1,4-дизамещенным 1,2,3-триазолам.1 Предполагаемый механизм реакции

представлен на схеме 1. Первой стадией синтеза является образование ацетилинида меди 2 из соответствующего алкина 1 и катализатора, далее происходит присоединение азида 3 к ранее полученному ацетилениду, сопровождающееся циклизацией образовавшегося интермедиата 4 в структуру 5, последующее сужение которого ведет к образованию медного производного триазола 6, дальнейший гидролиз по связи медь - углерод приводит к триазолу 7 (Схема 1).

Схема 1

R-

■ssr-CuLn., © N

n4n'©r1

[CuLn]+

NV%1

N R

Данный тип реакций относится к достаточно динамично развивающемуся разделу химии «click chemistry», основные критерии которого были сформулированы Б. Шарплессом в 2001 году2.

Рассмотрим наиболее интересные, на наш взгляд, примеры синтеза триазолов на основе «click» концепции.

Интересный метод синтеза предложен авторами из США. Взаимодействие алкинов 8, активированных электроноакцепторными заместителями, с азидом 9 в воде, катилизуруемое CuCl (Схема 2), приводит к триазолу 10 .

6

К2 р>1 СиС1 у__/

р1-=-я2 + м3(сн2)4с02с2н5 -^ n.

н2оа

8 9 10 (67-94%)

р1 = н, сн3> с02е1

i*2 = с02ме, с02е1:, сн2303ри

Их коллеги из Китая4 в реакции с азидами в качестве алкинов использовали пропаргиловые спирты. Реакцию проводили в присутствии солей рутения и палладия. Триазолы 14 были получены с выходами от умеренных до высоких (Схема 3).

Схема 3

CF3 LDA R1 =< -" f*-=-*oh

11Вг >=0 12

R2

к Ph

он

—- Lj* X.

Ph Н20,80 °С N n-N

13

14а (54-77%) 14 b (23-43%)

кат = Pd(OAc)2PPh3> PdCI2(dppf), Pd(PPh3)4

При использовании в качестве катализатора солей палладия получены смеси региоизомеров 14а, 14Ь.

При катализе солями рутения образуется только один региоизомер 14а

с выходом 87 % (Схема 4).

Схема 4

НО Р2 R1 1 R

Р,С-=-^Ж СР[Ки°'2]" ** рзс^^'"3 12 к2 ТГФ, А 3

14а (86-95%)

Р*1 = Н, циклогексил, ^ = СН=СНРИ, = Вп, п-С8Н17

Учеными из Дании5 разработан метод синтеза пептидотриазолов 18, заключающийся во взаимодействии азидов 16 с активированными алкинами

15, закрепленными на твердом носителе. Реакция протекает как 1,3-диполярное циклоприсоединение, в качестве катализатора используют соли Си(1). Твердый носитель легко удаляется обработкой ОД М раствором ЫаОН (Схема 5). Триазолы 18 получают с выходами 74-95 %.

Схема 5

о

о

- // © Си1 /-Х-= \ + R-N=N=N -г^

« х~О ТГФ „-С-

17

ЫаОН (0,1 М) О

^ =нмва-реса800

НМВА = 4-гидроксиметилбензойная кислота -ОН

РЕСА800 = полиэтиленгликольдиметилакриламид ^^ .м

18(74-95%)

X = РвГв, А1аРв, РгоРв, ТЬгРв, ТугРв, АэрРв, НКэРб, МегРв, ЬуэРв

о и с ш < р1=к2 = Н- СН3,С2Н5, п-С3Н7, РИ

^ со2н

R1

ОАс

* АсО. (

АсО ЭРИ

Для получения 4-, 5-замещенных триазолов6 22, 23 был использован азид 19 на твердом носителе (Схема 6). Обработка промежуточных триазолов 20, 21 муравьиной кислотой позволяет получать триазолы 22, 23 с выходом 71-85% (Схема 6).

-OMs

NaN,

ДМ ФА

R-

толуол, Д

— Os. -

19

H 22

H 23

71-85%

20 21

< 95%

О— = Ме(ОСН2СН2)п М\Л/=500

Р = РИ, С02Ме, СН2С1, СН2Вг, СН2ОН, СН2МН2

Триазолилметилакрилат на твердом носителе 257 получен циклоприсоединением азида 24 к пропаргил акрил ату. Дальнейшее присоединение по Михаэлю вторичных аминов к соединению 25 приводит к образованию замещенного триазола 26. В результате расщепления по Гофману производных 26 образуются третичные амины 27-29 с выходом 5282% (Схема 7).

Схема 7

о

Cul

24

ДМФА, ТГФ, 35°С

1. RBr, ДМСО О

2. Et3N ДМФА

H

27-29

N

25

' N

0 О О

27

J—Г

i-N

ДМФА О " 26

,01J ОО-

29

28

= Ps resin = Полистирол

R = аллил л-нитробензил, СН2С02Ме R1 = Н. Вг

о

Триазолы 31 могут быть получены в результате циклоприсоединения

этил-3-триметилсилилпропиолата или 3-триметилсилилпропаргиловой кислоты к азиду 30, нанесенному на смолу Ванга. Реакция протекает практически количественно в присутствии бис(триметилсилил)ацетамида (В SA) в толуоле (Схема 8). Целевые соединения выделяют кипячением в смеси ТГФ/ДХМ.

1. ТМБ-

-с02я

ВЭА, толуол, А

2. ТГФ/ДХМ

Ме02С

К°2С ТМЭ 31(92-94%)

К = Е^ Н

УП-КаиЬа1иота9 с сотрудниками был описан метод синтеза /V-гидроксибензилтриазола 35. На первой стадии происходит образование азид-аниона 33 в результате взаимодействия смолы Ванга 32 с азидом натрия в ДМФА. Последующее циклоприсоединение азида 33 к активированным алкинам при кипячении в ДМФА приводит к образованию триазолов 35 с выходами 92-97 % (Схема 9).

Схема 9

и1

я1

О-О^ X

№N3 ДМФ м

=\ о-

\\ //

32

Х = С1, Вг

33

1. Алкин, ДМФА 120 °С

N 2. ТГФ/ДХМ

н2о >1 -

нш

1. Алкин, ДМФА 80-120 °С

Я1 = Н, ОМе 2.ТГФ/ДХМ

Я2 = С02Ме, С02Е^ Н, РИ, СНО, СН2ОН, н2° 81Ме3, -(СН2)4- Я2

Я3 =н| РИ, СН2ОН

Я1 = ОМе

Я2

34 (90-95%)

Я1 = Н

Алкин = К2 — к

НО

\\

//

35 (92-97%)

Их коллеги из Кореи10 катализировали реакцию циклоприсоединения терминальных алкинов наночастицами меди, нанесенными на нановолокна оксигидроксида алюминия. 1,2,3-Триазолы 38 получены с выходом 92-97% (Схема 10).

1. AI(sec-OBu)3 3 ч. 160 °С

CuCI2 *2Н20 +ЕЮН+ Pluronic Р123 -Cul/AIO(OH)

2. Н20

Cul/AIO(OH) NcN.

R1_= + R2-N3 -^ JL^,N"R2

36 37 гексан R1

38 (92-97%)

R1= Ph, C02Et, н-гексил, 4-F-C6H4j R2 = н-октил, Bn, 4-метоксифенил

*Pluronic PI23 — бифункциональный поверхностно-активный блоксополгшер (компания BASF), имеющий номинальную формулу НО(СН2СН20)21/СН2СН(СН3)0)~о(СН2СН20)20Н и вес 5800 Да. Неионогенный и относительно нетоксичный сурфактант. Используется в качестве основы для построения структурированных мезопористых материалов.

В работе11 1-бензил-4-фенилтриазол 39 был получен трехкомпонентной реакцией с участием азида натрия, фенилацетилена и бромистого бензила в присутствии металлической меди на угле (Схема 11).

Схема 11

СГ

Br Cu/C Ph + Ph—= +NaN3 -^ /. N—'

H20 A Ph^^

39 (91%)

Сульфат меди оказался эффективным катализатором синтеза 112

бензилпиразолинтриазолов 42. Авторы использовали два подхода для построения структуры пиразолинтриазолов. Метод А заключался во взаимодействии азида 41 с терминальными алкинами в присутствии катализатора Си/Си804 в водном трет-бутиловом спирте. В методе В использовали Си804 и аскорбат натрия, в качестве растворителя был выбран водный ацетон (Схема 12).

Аг = Р11, 2-Ру; Р1= Н, Ме

N

метод А или В

Аг

Ч

N

О

О ^

42 (53-98%) А: Си504*5Н20-Си, *-Ви0Н/Н20 В: Си804*5Н20, аскорбат натрия, ацетон/Н20

Н2=РЬ, сн2он, со2Е1,

1-Аминопропил- и 1-(4-пиридил)метил-триазолы13 45 синтезируют посредством взаимодействия активированных алкинов 43 с азидами 44 в присутствии Си(И)/Си в водном этаноле. Выход триазолов 45 составляет 9296% (Схема 13).

Схема 13

X—=СН + Мз-У

Си И/ Си

еюн/н2о

д

43

44

45 (92-96%)

-1\1Н,

X=H2NCONHCH2

N.

Для получения 1,2,3-триазолов 48 авторы14 использовали пропаргиловые спирты 46 и азиды 47. Реакцию проводили в водном гарега-бутаноле в присутствии Си804 и аскорбата натрия. Триазолы 48 получены с выходом 41-76% (Схема 14).

//

R

НО

46 ^ CuS04.5H20 HO^»R

\

+ аскорбат натрия R1 -^

fit

,-buoh,h2o r n-n

47 \

R2

R =R1= Pr, Bn, Bu 48(41"76%)

R2 = TMS, TIPS

1,2,3-Триазолы15 получают взаимодействием активированных алкинов 49 с азидами 50 кипячением в трет-бутиловом спирте. Данный метод позволяет получать смесь региоизомеров 51, 52 с выходом 74-92% (Схема 15).

Схема 15

R—ЕЕ—СОоМе + R1-N3

Ме02С

'ВиОН

+ мео2с-^

N'N VN

к

49 50 51 (74-92%) 52

К =СР3, С2Рд, С3р7

R1 = С6Н5СН2, р-МеС6Н4СН2, р-МеОС6Н4СН2, р-С1С6Н4СН2, р-М02С6Н4СН2,

Присоединение азида натрия в отсутствии катализатора16 приводит к образованию триазолов 54 с выходом 70-99%. Катализ Т,пВг2 позволяет синтезировать тетразоло[5Д-«]изохинолины 55 с выходом 69-85% (Схема 16).

55 (69-85%)

53

54 (70-99%)

I* = Ви, /-Ви, ^и, С6Н5, р-С¥3С6Нл, о-СР3С6Н4, о-СР3С6Н4, р-СР3С6Н4, р-МеС6Н4, о-МеС6Н4, р-МеОС6Н4, о-МеОС6Н4, 2-тиенил, 2-пиридил

.17

1.1.2 Синтез производных пиразола

1,3-Диполярное циклоприсоединение алкинов к сиднонам1' приводит к 1-арилзамещенным пиразолам. При присоединении АДКЭ к сиднону 58, полученному из ТУ-нитрозоаминокислоты 56 и уксусного ангидрида, образоваются пиразолы 60 с выходом 77-89% (Схема 17).

Схема 17

Ме

Ме

К'

о©

Ме Ме . _

N0 56

А

58

"ЧЧе/Ч00 ^в^^уГ Vе

57 (78%)

Ме02С-

-С02Ме

толуол

N X

С02Ме

59

58 (79-87%) Х = С1, Вг, I

,С02Ме

С02Ме 60 (77-89%)

Из сиднона 57 и этилпропиолата образуется смесь региоизомерных пиразолов 61а и 61Ь (Схема 18).

Схема 18 Ме Ме

- ■■ - » -со2Е,

57 61а 61Ь

3 :1(80%)

Группой испанских ученых предложен аналогичный метод синтеза 18

пиразолов . Используя силилалкины 63 и сиднон 62, авторы получили региоизомерные пиразолы 64 и 65 (Схема 18).

Схема 18

о +

О

N I*1 ^з Я238! К1

62 ™ _. Н И

+ Т л Ч .М + Ч ^

Толуол А м ^

4 _ , РИ РИ

3 64(34-95%) 65(16-34%)

63

^ = Н, ЭпВиз, 81Ме2РЬ, СОМе I*2 = Ме, Ме2РИ, Р112Ви

Циклоприсоединение триметилсилилдиазометана 66 к триметилсилилацетилену, бис-триметилсилилацетилену или

триметил((трибутилстанил)этинил)силану 67 приводит к 3,5-дисилилзамещенным пиразолам 68 с выходом 45-75% (Схема 19).

Схема 19

Ме381—СНМ2 К 81Ме3

66 )гъ

+ -Ме38г

ТГФ А

N1*

Н

Я ~ 81Ме3 68(45-75%)

67

= Н, 81Ме3, ЭпВиз

Другой подход к синтезу пиразолов 71 представлен в работе19. Кипячение в толуоле терминальных алкинов 69 с диазосоединением 70,

выступающим в роли 1,3-диполя, позволяет получить замещенные пиразолы 71 с выходами 80-96% (Схема 20).

Схема 20

© ~

N >© О толуол ^ОЕ! А

N

69 70 71 (80-96%)

= алкил, гетероарил, арил

При аналогичном циклоприсоединении диметилдиазометана к

20

триметил(арилсульфонилэтинил)силанам образуются 3//-пиразолы 73 с выходом 61-80% (Схема 21).

Схема 21

Ме Ме

(СН3)2СМ2 м^зОгАг Ме33|" ~ Б02Аг -^

72 81Ме3

73 (61-80%)

Аг = р-МеРИ, РЬ

Интересная эффективная внутримолекулярная циклизация илида 74 под действием А§2С03 с образованием замещенных пиразолов 75 описана в работе21 (Схема 22).

Схема 22

9 © о,

* А92СО'. Ме.У-Г >Н

МеМе ° ТГФ, А

№

Ме

74 75 (83%)

1.1.2.1 Синтез производных пиразолопиридина

Американскими учеными разработан метод синтеза пиразоло[1,5-

99

<я]пиридинов" 78, основанный на реакции [3+2]-циклоприсоединения Ы-аминопиридинов 77 к активированным алкинам 76 (Схема 23).

Н2м.©^ ови или МаОН

Ое-" '

С02Ме „ Вг Ме°2С

78 (81-84%)

В = р-СР3 р-Р, т-СР3 т-С1,

В результате реакции 1-амино-З-этоксикарбонилпиридин

23

мезителенсульфоната 79 с метилпропиолатом в дихлорметане получен пиразолопиридин 80 (Схема 24) с выходом 84%.

Схема 24

С02Ме

аС02Ме основание х^ч-гЛ

+ =-С02Ме -Г Г Л

*,МН2 6 ч. СН2С12 кум./

МЗТ8- 79 С02Ме

80 (84%)

МЭТЭ" = мезителенсульфонат 1.1.3 Синтез производных индолизина

24

Эффективный метод синтеза замещенных индолизинов основан на циклоизомеризации алкина 81 в присутствии солей одновалентной меди. Замещенные индолизины 82 получены с выходом 75-90% (Схема 25).

Схема 25

МеСи(СЫ)Ы //

ТГФ, -78 °С

81 Ме

82 (75-90%)

I* = С6Н4-р-С02Ме, С6Н4-р-С1, С6Н4-р-СМ, С6Н4-р-М02; Ме

25

Еще один метод синтеза индолизинов основан на взаимодействии АДКЭ с 4,4-биспиридинилилидами 84, полученными обработкой триэтиламином соли 83 (Схема 26). Индолизины 85 выделяют с выходом 50-68%).

ЕЬМ

С02Ме

Ме02С

бензол А

*1М'ху--С02Ме

С02Ме 85 (50-68%)

84

Р = ОСН3> 0С2Н5, С6Н5; С6Н4-р-1\1021С6Н4-р-0СНз

1.1.4 Синтез индолов

Эффективный метод синтеза замещенных индолов 88, основанный на взаимодействии нитрозоаренов с активированными алкинами, описан в работах26' 27(Схема 27).

Схема 27

"Х^ ♦ л ^

х^^мо к2со3

V 86 87

W = Н, Ме, М02, С1, С02Е1 X = Н, Ме, N02, У = Н, Ме, С02Ме, СР3 Ъ = РЬ, С02Ме,

ОМе

88 (41-86%)

28

Катализируемое солями палладия циклоприсоединение алкинов к гетарил- и арилнитроаренам позволяет получать индолы с выходами 1445% (Схема 28).

R4 90

[Pd(Phen)2][BF4]2 +CO, -C02

R2

91 (14-45%)

R1= H, CI, OMe, N02i CN R2 = H, CI, Me X = N, CH

R3 =Ph, С5Н11; Et, Si(Me)3j C6H4-4-Ph, C6H4-4-CF3, C6H4-4-Me R4 = H, Me, Ph, Et

1.1.5 Синтез производных пиррола

29 30

В работах ' описан синтез замещенных пирролов с высокими выходами. Метод основан на присоединения молекулы АДКЭ к илиду А, полученному in situ взаимодействием иминов 92 с хлорангидридами карбоновых кислот 93 и различными фосфинами. Этот метод позволяет получать пентазамещенные пирролы 94 (Схема 29). Илид В получен in situ из аминокислоты 95 обработкой уксусным ангидридом. В результате взаимодействия илида В с метилпропиолатом образуется смесь региоизомеров 96, 97.

Схема 29

р

Tol

ы-Вп 0

ii

JL^ + PMP^CI + КзР

92

93

p-Tol = п-толил

РМР = п-метоксифенил

О

LiHMDS

CD2C12

Ас20

=—С02Ме

Вп

P"To'n© N'

J*?™

А

©TVr2

N© R

Bn

Me0,C-=-C02Me P-ToI-^N-^PMP

Me02C