Синтез и свойства аннелированных и сопряженных азагетероциклов на основе вицинальных бензимидазолил(карбамоил-,циано-)тиениламинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Мохамед Абдель-Монейм Махмуд

синтез и свойства аннелированных и сопряженных

азагетероциклов на основе вищшальных бешимидазолил(карбамоил-,циано-)тие1шламинов

Специальность 02.01).03 — органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата :кимических наук

Краснодар - 2006

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образоЕ:ания "Кубанский государственный технологический университет"

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Крапивин Геннадий Дмитриевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Посконин Владимир Владимирович

кандидат химических наук, доцент Андреев Алексей Алексеевич

Ведущая организация: Ставропольский государственный

университет

Защита состоится 12 декабря.2006 г, в 9 часов на заседании диссертацион-

ного совета Д 212.100.01 Кубанского государственного технологического университета по адресу: г. Краснодар, ул. Красная, 135, КубГТУ, ауд. 174. (Адрес для переписки: 350072, г. Краснодар, ул. Московская, 2, КубГТУ)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского государственного технологического университета по адресу: 350072, г. Краснодар, ул. Московская, 2.

Аптореферат разослан «10 » ноября 2006 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета кандидат химических наук, доцент

общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Химия аннелированных производных тио-фена является одной из перспективных и интенсивно развивающихся областей современной химии гетероциклических соединений. Во-первых, это обусловлено разнообразием методов получения соответствующих прекурсоров: известны и распространены реакции Торпа-Циглера и Гевальда и их многочисленные модификации, позволяющие получать функционализированный тиофеновый цикл, в частности, производные 2- и 3-аминотиофена. Во-вторых, многие производные аннелированных тиофенов обладают широким спектром биологического действия, фотохромными свойствами и часто используются в органическом синтезе. В этом плане наиболее перспективны ди- и тетрагидротиенопиримидиноны и родственные им триазиноны, интенсивно изучаемые несколькими группами российских (ИОХ РАН, КубГТУ), арабских (Египет, Саудовская Аравия) и других исследователей:

В частности, в ряду этих соединений обнаружены вещества с антимикробной, антиаллергической, нейротропной, седативной и другими видами активности. Поэтому синтез новых соединений этих рядов, поиск оригинальных путей гетероаннелирования с целью получения неописанных ранее перспективных БАВ, прекурсоров для тонкого органического синтеза и других веществ с ценными свойствами предопределил необходимость и целесообразность проведения данного исследования.

Диссертационная работа является составной частью госбюджетной НИР кафедры органической химии КубГТУ "Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания потенциальных фи-

О

О

зиологически активных веществ с направленным биологическим действием" (№ госрегистрации 01200509784).

Целью дайной паооты является исследование З-амино-2- и 2-амино-З-карбамоил(бензимидазолил-, циано-)тиофенов в реакциях аннелирования ди-и тетрагидропиримидинонового и триазинонового колец и изучение спектральных характеристик получаемых веществ, в том числе:

разработка методов синтеза 2-незамещенных и 2-метил-тетрагидропиридотиенопиримидинонов, а также новых 2-арил(гетарил)- и 8-бромпроизводных; синтез новых 9-фурял- и 8-бромзамещенных пиридотие-нотриазинонов; синтез новых полицшигаческих соединений на основе неописанных ранее производных 11-тиа-4Ь,6Д0,12-тетраазаинденс[2,1-а]флуорена;

- изучение реакций аннелирования с участием 2-(3-аминотиено[2,3-6]тфидии-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот и производных 2-амино-З-цианотиофена;;

определение характеристических особенностей масс-спектро-метрической фрагментации каждого из рядов синтезированных соединений.

Научная новизна и практическая ценность. Разработаны методы синтеза ранее неизвестных 2-незамещенных и 2-метил(изопропил, изобу-тил)замещенных производных 1,2,3,4-те1рагидропиридо[31,2':4,5]тиено[3,2-<^]пиримидин-4-оиов. Синтезирован широкий ряд новых 2-алкил(арил,гет-арил)пиримидинонов и показано, что именно возникновение асимметрического центра (а не объём заместителя!) у атома С2 гетероциклической системы обуславливает появление диастереотопности у. прохиральных метилено-вых групп в положениях 3 и 9 гетероцикла.

Синтезирован ряд новых производных 3,4-дигидропиридо-[3',2':4,5]-тиено[3,2-с/][1,2,3]триазин-4-она, в том числе, 8-бром- и 9-фурилзамещеиных. Установлено, что молекулы последних существуют исключительно в э-/лранс-конформации взаимного расположения фуранового и пиридотиенот-

риазинового колец с внутримолекулярным контактом между З'-Н атомом фу-ранового кольца и N1-атомом азота триазинового фрагмента.

Изучена внутримолекулярная циклизация 2-(3-аминотиено[2,3-¿]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкансвых кислот. Показано, что производные 3-метилбутановой и 4-метилпенгансвой кислот в кислой среде гладко превращаются в соответствующие производные 3-алкил-2,3,4,5~тетрагидро-1№ пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й0[1,4]диазепин-2,5-диона. В полифосфорной кислоте циклизация протекает иначе: производное 4-метилпентановой кислоты циклизуется в 2-изобутил-1,2,3)4-т<прагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-^]пи-римидин-4-он, а производное 3-метилбутановой кислоты превращается в два продукта — соответствующий З-изопропилпиримвдинон и 3-амино-2-(5,5-ди-метил-4,5 -дигидро-1,3-оксазол-2-ил)тиено[2,3-&]пиридин. Предложен механизм протекающих превращений.

Разработан метод полного синтеза новой гетероциклической системы -изоиндоло[Г,2,:2,3]пиридо[3")2":4',5,]гаено[3'2,:4,5]пиримидо[1,6-а]бензимид-азол-8(12Ь//)-она.

Предложен удобный метод получения производных 4,6,7,8-тетра-гидропирроло[1,2-д]гаено[2,3-<^]тфЮУ1идин-4-она.

Исследовано взаимодействие производных 2-амино-4-бромметил-3-цианотиофена и 2-хлорацетиламино-З-цианотиофена с производными 3-цианспиридин-2(///)-тиона. Показано, что метиленовое звено в молекулах впервые полученных 2-(5-амино-5-циано-3-тиенилметилсульфанил)нико-тиннитрилов неактивно в реакции Торпа-Циглера, в то время как производные N1 -(4-метил-3-циано-2-тиени.п[)-2-(3-циано-2-пиридилсульфанил)ацет-амида гладко циклизуются по Торпу-Циглеру в К2-(4-метил-3-циано-2-тиснил)-3-аминотиегю-[2,3-А]пиридин-2-карбока1ЛИДЫ. Последние в кислой среде изомеризуются в 2-(3-аминотиено[2,3-й]пирид1Ш-2-ил)-3,4-дигидро-тиено[2,3-<Апиридин-4-оны - прекурсоры для дальнейших реакций гетероан-нелирования.

Определены характеристические пути масс-спектрометрической фрагментации молекулярных ионов для каждого ряда синтезированных соединений. Для производных тетрагидропиридотиенопиримидинонов основным направлением фрагментации является последовательность реакций [М - Нг -ОН], для пиридотиенотриазинонов - [М — N2 - ЮГСО]. Для серии 2-ацил-амино-4- метил-З-циано-5-этоксикарбонилтиофенов обнаружена уникальная последовательность реакций фрагментации [М — кетен — СН2СН2 — ОН — НСН - СО - СБ] при полном отсутствии параллельных процессов.

В ходе выполнения диссертационной работы синтезировано и охарактеризовано более 150 новых химических соединений*.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликованы 2 статьи . и тезисы 4 докладов. Материалы диссертационного исследования представлены на Международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых" (10 — 12 сентября 2006 г. Астрахань) и Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (14ГУ, Москва, 2005 г.).

Структура и обьем диссертации. Содержание диссертации изложено на 190 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 65 схем и 23 рисунка. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы (139 наименований) и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и свойства новых тетрагндропиридо[3\2':4,5]тнено[3,2-(1]-

пиримидин-4-онов

Взаимбдействием сухого параформа (трехкратный избыток) с соответствующими 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамидами в при-

* Автор выражает свою глубокую признательность доценту кафедры органической химии КубГТУ к.х.11. В.К. Василину за помощь в проведении донного исследования и многочисленные предложения при подготовке рукописи диссертационной работы

сутствии каталитических количеств ясгрд-толуолсульфокислоты (ТвОН) при 80 - 100°С с выходом 65 - 80% впервые получены 2-незамешенные пиридотиенопиримидиноны 1а-к (схема 1):

Схема.1

Я' Я'

К ../ КН, К Л 8-л

/' ■ ■ • ,__/ 2 „ (сн2о.)п ]■■- ,__, \

н3сл !Г\..........нзСД £

3 М ' '5 \\ 3 К Б \\

° 1а-к °

а-и а = Н; к Я = Вг; а,и Я' = СН3; б-з,к Я' = СН2ОСН3; а Л" = СН2РЬ; б К" = фурфу-рил-2; в,к Я" = РЬ; г Я" = о-толил; д Я" = л-толил; е Я" = л«-трифторметилфенил; ж Я" = л<-метоксифенил; з,и Я" = л-хлорфенил

Отличительной особенностью спектров ЯМР 'Н соединений 1а-к является, помимо сигналов заместителей в пиридиновом кольце и у атома азота N3, наличие двухпротонного дублета атомов водорода К1-СН2-Ы2 метиленового звена в области 4,7 - 5,2 м.д. и однопротонного триплета Ш-Н -группы, связанных общей константой спин-спинового взаимодействия величиной 7 Гц. Сигналы протонов прохиральиых ме-тиленовых звеньев метоксиметильных (соединения 1б-з, к), фурфуриль-ной (16) и бензилыюй (1а) групп: во всех случаях синглеты в области 4,80 - 4,97 м.д. Такой вид сигналов свидетельствует об энантиотопности атомов водорода у этих прохиральных центров.

Схема 2

' ^ Н сн3

г и Л.

н3с ■ \ — н3с -4

о , о

а Я = СН3; 6-д К = СН2ОСН3; а,б Я'= бензил; в Я' = фурфурил-2; г Я' = РЬ;

д Я' = л-толил

Введение в положение 2 конденсированной системы метального заместителя (трехкратный избыток этаналя, толуол, каталитические ко-

личества ТбОН, 50-60°С, 15-30 мин, выход 60 - 75 %) приводит к рацемической смеси энантиомеров (схема 2). Появление хирального центра приводит к диастереотопности протонов прохиральных метиленовых групп в положениях 3 и 9 гетероциклической системы.

Диастереотопные протоны метиленовых звеньев метоксиметильных (соединения 2б-д), бензилыгой (соединения 2а,б) и фурфурильной (соединение 2в) групп резонируют в спгктре в виде АВ-квартета (пары дублетов АВ-спиновой системы протонов) с ггминальной 2] константой величиной 12-13 Гц.

н,с

Г

N

Н

Н-/ \

О

За-в

а К = С6Н,-ОН(п); 6Я = С6Щ-Ьт02(п); в Я = 5-(2-нитрофенил)фурил-2

Г

Н >1-

Аг

НС-Л А

О

"Э 4а-в

а А1к = бензил, Аг = С6Н4-4-(К02); б А1к = фурфурил-2, Аг = РЬ; б А1к = фурфурил-2, Аг = С61Ц-4-(ОН)

н,с

X. /

я

Аг1

Н

N

О

5а-к

а-д, ж-к X = Н; е X = Вг; а Я = СН3; б-к Я= СН2ОСП3; а-в Аг = РЬ; г-е Аг = п-толил; ж-и Аг = и-СбН4(ОСНз); к Аг = л<-С6И4(СР3); а Аг1 = о-С6Н4(ОСН3); б,е Аг' = фурил-2; в Аг' = С6Н3-4-(ОН)-З-(ОСЫз); д,ж Аг' = л-С6Н4(ОН); з,к Аг' = с- С6Ш(СООН); и Аг1 = и-С6Н,(М02) Точно также появление хирального центра проявляется и в спектрах

ЯМР 'Н соединений рядов 3-5 (получены с выходом 65 — 90% при кипячении эквимолярной смеси реагентов в толуоле в присутствии ТэОН с азеотропной отгонкой воды), имеющих прохиральные метиленовые группы: прртоны этих групп резонируют в спектрах в виде пары дублетов АВ-спиновой системы. Сигналы диастеретопных протонов метиленовых звеньев легко различимы по величинам геминальных 21 констант: для протонов метиленового звена метоксиметильной группы в положении 9 гетероцикла 23 константа равна 12 Гц, для метиленовых протонов

бензильной и фурфурильной групп в положении 3-13 Гц. Пары дублетов сильно различаются по величине А8Лв = 5В - 5А. Для метиленовых протонов метоксиметильных групп эта разность составляет 0,05 - 0,12 м.д., для бензильной и фурфурильной групп - примерно на порядок больше: 0,7 - 1,2 м.д. Возможно, такая разница в раздвижении дублетов связана с удаленностью прохнральных центров от хирального.

Характеристичной особенностью масс-спектрометрической фрагментации молекулярных ионов соединений 1—5 является , 1) достаточная устойчивость самого молекулярного иона, 2) наличие нескольких типичных параллельных реакций распада молекулярного иона: [М - Н2], [М — Нг - ОН] и [М — СН3ОН] — перегруппировочный процесс, характерный только для метоксиметилпрокзводных.

2. Синтез и свойства новых производных 7,9-диалкил(арил-, гета-рил)-3-(Н-, алкил-, арнл-, гетарил)-3,4-дигидропиридо[3'2':4,5]тиено-[3,2-(1][1,2,3]триазин-4-онов

С целью поиска новых БАВ и изучения особенностей их спектральных и масс-спектрометрических характеристик синтезирована серия новых производных пиридотиенодигидротриазинонов 7-11:

Для создания триазинового кольца использована методика диазоти-рования (схема 3) соответствующих 3-аминотиено[2,3-£]пиридин-2-карб-оксамидов нитритом натрия в смеси ледяной уксусной и серной кислот при температуре, не превышающей +5 °С (выходы 70 - 95 %):

Схема 3

Я'

Ш.

2

X

К. N ^

О

АсОН .к 'I

Нг804 Н3С N ^

7-11

О

СН, Ы

сн,

/

Вг

и'

7а-с

а Я = с-толил; 6К = п-С6Н4(СОО-вВи); в Я - п-С4Н4(СООЕ1); г Я = и<-С6Н4(СООЕ1); д Я = СН2СН2РЬ; е Я = фурфурнл-2

8а-т

а Я = Н; б Я = РЬ; в Я = л«-толил; г Я = л-толил д Я = л(-С6Н4(СР3); е Я = С6Н3-2,6-(СН3)2; ж Я = С6Нз-:!,3-(СНз)2; з я = СбН3-2,5-(СН3)2; и я = о-СбШЕП к я = л-С6Н4Е1; л я= о-С6Н4(ОСН3); м я= д(-сбн4(осн3); н я = и-с6н4(осн3); о я = л<-С6Н4(СООЕ1); п я = л-С6Н4Ас; р я - п-С6Н4(СООнВи); с я = о-С6Н4Вг; т я = п-С6Н4Вг

-Я

9а-щ

а Я = СН2СН2РЬ; б Я = о-толил; в Я = м-толил; г Я = л-толил; дЯ= С6Н3-2,б-(СН3)2; е Я = С6Н3-2,3-(СН3)2; ж Я = С6Н3-2,5-(СНз)2; з Я = о-С6Н4Е1; и Я = л-СйН4Еи к Я = С6Н3-2,б-(Е02; л Я = о-С6Н4(ОСН3); м Я = л1-С6Н4(ОСН3); н Я = л-С6Н4(ОЕ1); о Я - о-С6Н4(СООЕ1); п Я = л<-С6Н4(СООЕ1); р Я = п-С6Н4(СООЕ1); с Я = п-С6Н4(СООнВи); т Я = о-С6Н4С1; у К =' м-С6Н4С1; ф Я = л-С6Н4С1; х Я •> л-С6Н4Вг; ц Я = л(- С6Н4Вг; ч Я = л<-С6Н4Вг; ш Я = о-С6Н4(К02); щЛ=м -С6Н4(К02)

О .

Вг . „Л ./ ы-я

.г; с >ч ■

Н3С и'' 8 ° 10а-т

а Я= Н; б Я = СН2РЬ; в Я = СН2СН2РЬ; г Я = РЬ; д Я = о-толил; е Я = л»-толил; ж Я = л-толил; з Я = Се,Н3-2,6-(СН3)2;и Я = С6Н3-2,5-(СН3)2; к Я = о-С6Н4Е(; л Я = п-С4Н4Ег, м Я = о-С6Н4(ОСН3); н Я = л<-С6Н4(ОСНз); о Я = п-С6Н4(ОСН3); п Я = о-Сб^СООСНз); р Я = п-С6Н4(СООЕ1); с Я = л-С6Н4(СОСНз); т Я = м-С6Н4Вг

Замыкание триазинового цикла в соединениях 7-10 приводит к бесцветным кристаллическим веществам, в то время как исходные аминоа-миды и соответствующие пиримидиноны 1-6 окрашены в желтый цвет. Триазиноновый цикл обладает электроноакцепторным действие в

сравнении с пиримидиноновым, что особенно ярко проявляется при > ,

сравнении спектров ЯМР Н дигидротриазннонов 7-10 и соответствующих им тетрагидрапиримидинонов 1-5. Так, при «замене» пиримидино-нового цикла в соединениях 1а, 1и, 2а и 5а на триазиноновый (соединения 7а-е) сигнал пиридинового протона 8-Н смещается в слабое поле

примерно на +0,4 м.д. (среднее положение сигнала в молекулах пириди-нонов 7,08±0,01 м.д., в молекулах 7а-е - 7,48±0,07 м.д).

Введение брома в 8 положение гетероцикла (соединения ряда 10) также оказывает дезэкранирующее действие, примерно такое же, как и в случае 8-бром-7,9-диметилпроизводных 8. Оба синглетных сигнала 7-СН3 и -СН;0- групп смещаются в слабое поле на +0,1 м.д. до средних значение 2,8б±0,06 м.д. и 5,37±0,05 м.д. соответственно.

Сигналы протонов прохиральных метиленовых групп соединений 7с, 9 и 10 — чёткие синглеты. Это подтверждает сделанный выше вывод о том, что причиной появления диастереотопности метиленовых протонов в 2-монозамещенных производных тетрагидропиримидинона является появление ассиметрического атома углерода (С2).

7,9-Дифенил(фенилфурил)производные 11а-з получены из соответствующих халконов в результате следующей последовательности реакций, приведенных на схеме 4. -

Схема 4.

Аг Аг Аг ш

I I

• 1 ^ СИ о -I 1 3

,сы+ * —/ х — с ""*

рь " РЬ ' ""м" ^ рь'

ш н

1. этанол / морфолин, 60°С, 2-3 часа (63-75 %)

2. С1-СН2ССЖЯ, этанол (ДМФА), 2КОН, 25°С, 1-1,5 часа (85 - 90 %)

3. Ш2/Ас0Н/Н25 04, +5°С, 20 мин (75 - 95 %)

а Аг = РЬ; 6-1 Аг = фурил-2; а,б Я = Н; и Я = бензил; г Я = о-толил;

дЯ = л<-толил; еЯ = л-толил; ж Я = л-СбН.((СОСНз); з Я = о-СбН^Ог)

Анализ спектров ЯМР *Н 9-фурилзамещенных соединений 116-3 позволяет сделать однозначный выбор между двумя возможными кон-формациями взаимного расположения фуранового и пиридотиенотриа-зинонового фрагментов: сигнал протона З'-Н фуранового кольца располагается в аномально слабом поле 8,1-8,4 м.д., в более слабом поле, чем

сигнал протона 5'-Н. Такое положение сигнала З'-Н протона обусловлено возникающим внутримолекулярным контактом между атомами водорода З'-Н и азота N1 в з-транс-конформацки взаимного расположения фура-нового кольца и пиридотиенотриазинонового остова молекулы:

5-4'

О-,. О,

2'Г 3' N—-К

N—R

rrvr fxU,

- N" S ° "N S <

s-цис s-транс

Квантово-механические расчеты (полуэмпирический метод AMI) конформациоиных s-цис- и s-транс изомеров на примере молекулы 116 показали: во-первых, обе модели практически плоские, во-вторых, обе модели близки по энергий образования, в-третьих, межатомное расстояние в s-транс изомере между 3-Н атомом водорода и 1-N атомом азота составляет 2,174 А (рис. 1). Стерическое напряжение приводит к увеличению валентного угла у зр2-гибридизованного пиридинового атома углерода 2-Cfu - 9-С - 9а-С до 125° в оптимизированной модели молекулы.

Рис. 1. Оптимальная геометрия молекулы 116, рассчитанная методом AMI Масс-спектрометрическая фрагментация триазинонов 7-11 имеет свои отличительные особенности в сравнении с фрагментацией пирими-динонов 1-6. Молекулярные ионы 7,9-диметилпроизводных 7 претерпевают единственный процесс разложения [М — 28 - 44] = [М - N2 -

НКСО]. Введение атома брома в 8 положение гетероцикла практически не сказывается на направленности фрагментации молекулярного иона. Для соединений, имеющих в своем составе метоксиметильную группу, появляется новое направление фрагментации молекулярного иона -процесс [М - "СНз], но не [М — СН3ОН], что наблюдалось у соответствующих пиримидинонов.

Наличие фурильной гуппы, способной к локализации заряда и спина, вносит свои особенности во фрагментацию молекулярных ионов соединения 11б-з. В этом случае М+ также разлагается двумя путями: а) характеристичным для всех триазннонов элиминированием молекулы азота N2 и б) специфичным, видимо, только для фурилзамещенных производных процессом с потерей массы 26 дальтои. Анализ структуры 11 показывает, что частицей с массой 26 дальтон является молекула ацетилена, экстузируемая фурановым циклом заместителя.

3. Синтез гетероциклических соединений на основе 2-(3-аминотиеио-[2,3-Ь]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкаповых кислот.

Взаимодействием хлорацетильных производных валина (12а) и лейцина (126) с метил-4-метоксиметил-3-цианопиридин-2-тионом в щелочной среде получены Ы-замещенные аминокислоты 13а,б (выходы 83 и 87 % соответственно).

Схема 5

-о

о н.с

НзС | /

'V® я * >- /■---Ч/"'н соон

I + О. II I '--НСА /ГЛ .8ч '

Н,С N ' 8 ' й СООН зС N V -

Н

О

12а,б 13а,6

а И = ¡-Рг; 6 Я - ¡-Ви

>г

Спектры ЯМР Н подтверждают аминокислотное, но не цвиттер-ионное, строение соединений 13а,6: в спектрах присутствуют уширенные однопротонные синглеты СООН в области 12,5 -12,6 м.д. и узкие

двухпротонные синглеты NH2 групп в диапазоне 6,88 - 6,90 м.д. Соединения 13а,б, несмотря на наличие «лабильной» карбоксильной группы, достаточно устойчивы к электронному удару: в масс-спектрах имеются достаточно интенсивные пики молекулярных ионов.

Ранее [Федоров А.Е., Шестопалов A.M., Белков П.А. Изв. АН, 2003, 10, с. 2081] сообщалось о синтезе производных диазепиндиона в ходе термолиза подобных аминотиенопиридинкарбокамидоалкановых кислот, что побудило нас изучить превращения аминокислот 13а,б, происходящие при умеренных температурах под действием сильных кислот. Оказалось, что соединения 13а,б в ледяной уксусной кислоте в присутствии ' 63 %-ной Н3РО4 после непродолжительного кипячения гладко превращаются в соответствующие производные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[3\2':4,5]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2,5-диона 14а,б с выходами более 70 % (схема 6).

Схема 6

Н3С Н3С"° о

/ / Н ■'/ J NH, ^J N .. R

Ги',_/ 2 ,т СООН Г" х ' Г

н3с" a v. — нзСД гл. in

3 N s- ^ R "s" "ft

О О

13а,6 14а,б

a R = i-Pr; б R = ¡-Ви

Характеристичной особенностью ЯМР 'Н спектров диазепиндионов 14 является наличие двух сигналов амидных протонов CONH групп: синглетный однопротонный сигнал в области 10,15 - 10,17 м.д. принадлежит Nl-Н протону, не имеющему «протонов-соседей», в то время как дублетный однопротонный сигнал в области 8,4 - 8,6 м.д. принадлежит N3-H протону, спиново связанному с С2-Н протоном. Еще одна особенность спектров соединений 14 — сигнал протонов Py-CHi-O-звена представляет собой пару дублетов в области 4,6 - 5,2 м.д. с типичной геми-нальной КССВ, равной 13 - 14 Гц. Расщепление синглетного сигнала

протонов прохирального метиленового звена СН2ОСН3 группы при переходе от исходных аминокислот 13 к диазепиндионам 14, очевидно, связано с пространственным сближением хирального и прохирального центров в молекулах диазепиндионов.

Диазипиндионы 14 более устойчивы к электронному удару, чем исходные аминокислоты 13: молекулярные ионы диазепиндионов 14 имеют интенсивность более 50 % от максимального.

Циклизация аминокислот 13 в полифосфорной кислоте привела к неожиданным результатам. Так, при нагревании (90 - 95°С) производного валина 13а в полифосфорной кислоте (15-20 мин) образуются три продукта реакции, которые выделены колоночной хроматографией:

Схема 7

Н3С

\ Н3С 0 ч

Ш--~ 14Я „+с .....V +НС.Х ^Ч N

15а ° О [

16 СН3

Выходы: 14а 42%; 15а 22 %; 16 19%

Структуры соединений 15а и 16 однозначно доказаны данными элементного анализа, ИКС, ЯМР !Н и масс-сггектрометрии.

Проведенные структурные исследования соединении 14а, 15а и 16, продуктов трансформации аминокислоты 13а в полифосфорной кислоте, позволяют предложить непротиворечивый механизм происходящих превращений (схема 8). Внутримолекулярная нуклеофильная атака неподе-лённой парой электронов аминогруппы электрофильного центра катиона А приводит к замыканию диазепиндионозого цикла и образованию 14а. Возможно, ацильный катион А претерпевает декарбонилирование, превращаясь в устойчивый вторичный катион Б, стабилизированный р,р-взаимодействием с соседней аминогруппой.

Схема 8

+ Н+

13а

Л

$

ын,

+ с=о Н / и

N—{

14а

О

-н+ -оо

ын

• 5

В °

-н+

" 16

о

^ м ^ Н +

-н+

15а

Изомеризация катиона Б (1,2-гидридный сдвиг) приводит к возникновению не менее стабильного третичного катиона В, что, в свою очередь, приводит к замыканию пятичленного оксазолонового кольца, в результате депротонирования которого возникает структура 16.

Производное лейцина 136 в полифосфорной кислоте образует только два продукта, один из которых диазепиндион 146, второй — гомолог соединения 15а — 2-изобутилпиримидинон 156 (схема 9).

Схема 9

Д Д../-

136 -- 146 + }/ (\ КН

н3с ЗА-

N V \\

156 °

Выходы: 146 44 %, 156 32 %

)

Отсутствие в этом случае соответствующего оксазолона, очевидно, связано с тем, что в данном случае равновесие между аминоалкильным катион типа Б и изомерным ему вторичным карбокатионом типа В (схема 8) сдвинуто в сторону катиона Б вследствие его большей стабильно-

сти.

Диазотирование соединений 13а и 13в действием ЫаЫОг в смеси ледяной уксусной кислоты и Н^С^ при О °С приводит к соответствующим триазинонам 17а,6 (схема 10) с выходом более 80 %. Других продуктов типа 14,15 или 16 в реакционной смеси не обнаружено.

Схема 10

а II = СН2ОСН3; в Я = СН3

Кислоты 17а,в, в отличие от исходных аминокислот 13а,в исключительно легко декарбоксилируются даже при кратковременном нагревании в высококипящих растворителях, давая с практически количественным выходом соединения 18а,б.

Молекулярные ионы соединений 17 крайне неустойчивы, единственным направлением распада молекулярных ионов кислот 17 является экструзия молекулы С02, и далее масс-спектры соединений 17а,в и 18а,в практически идентичны в каждой паре. Характерным процессом фрагментации М+ триазинонов 18 является последовательность реакций [М - N2 - НМСО].

4. Новая гетероциклическая система - изоиндоло[1',2':2,3]-пиридо[3",2":4',,5']тиено-[3',2':4,5]11иримидо[1,6-а]бензимидазол-

8(12ЪН)-он

Известно, что производные 3-амино-2-(бензимидазодил-2)тиено[2,3-6]пиридина в реакциях с андгидридами или. ортоэфирами карбоновых кислот образуют пенгациклические гетероароматическид системы - бензо[4,5]имидазо[1,2-е]пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-е]пири-мидины, а в реакциях с альдегидами - 5,6-дигидробензо-[4,5]имидазо-[1,2-с]пиридо[3',2':4,5]ти-ено[2,3-е]пиримидины. Представляло интерес исследовать взаимодействие 3-амино-2-(бензимидазолил-2)тиено[2,3-

6]пиридинов с соединениями, содержащими в одной молекуле альдегидную и карбоксильную группы. В частности, на примере З-амино-2-(бензимидазолил-2)-4,6-дифенилтиено-[2,3-Ь]пиридина исследована направленность реакции с производными ср/яо-формилбензойной кислоты и, для сравнения, с алифатическими и ароматическими альдегидами.

Реакция в толуоле в присутствия TsOH протекает с образованием только соответствующих 1,2-дигидропиримидинонов 20. Соединение 20г легко дегидратируется в полифосфорной кислоте, давая новую се-мициклическую конденсированную систему 22 (70%). Как показывает квантово-механический расчет (AMI) геометрии соединения 22, его геп-тациклический остов состоит из двух плоскостей, пересекающихся по связи N7 — С12Ь под углом 120°, что обеспечивает оптимальную конфигурацию единственного в молекуле sp'-гибридизованного атома С12Ь.

-- ° ' i J?

....... J: if

R N s N H3C N ' S N

19a,б 20a,б (R' = H); 21

aR-CH3, R' = CH2OCH-;6R=R' = Ph aR = -CH=CH-CH3;б R = C6H4OH(p);21R+R' = (CH2)5

NHj ; H

9 '

1.0

X.J

^ 11

R' /12a

6! ' N—\12b И

tL Г M.13i .,)

R N' ""S N" ' 3 2 I I7

22 1

16

20в,г

) вК = СН3, К' = СНгССН3> X = I

Соединение 22 обладает устойчивостью к электронному удару: в его масс-спектре имеются только два значимых интенсивных пика - молекулярного иона (/ = 84 %) и [М - 28] = [М - СО] (/ = 100 %).

5. Синтезы гетероциклов на основе 2-амино-З-цианотиофенов

Известен способ получения 3,4,5,7,8,9-гексагидро-1#-пирроло[1,2-а]тиопирано[4',3':4,5]тиено[2,3-<зГ]пиримидин-5-она взаимодействием соответствующего 2-амино-З-этоксикарбонилтиофена с пирролидоном при кипячении в дихлорэтане в присутствии хлороксида фосфора. Мы получили ту же пирролотиенопиримидиноновую структуру (гетероана-логи алкалоида деоксивазицинонг) иным способом — взаимодействием производных 2-амино-З-цианотиофенов 23а,б с бутиролактоном в присутствии серной кислоты (схема 11).

Реакция проводится в пятикратном избытоке бутиролактона при добавлении нескольких капель конц. Н2804 при 200°С и заканчивается за 2 часа. Выходы соединений 24 составляют 52 - 57 %.

Схема 11

О

К. га ''

' + ^ 'П *и

к в ■' "К1,2 ° 'о' 1 *

23а,б 24а,б

аК = СООЕ1,К, = СН1; 6 Я + К' = (СН2)4

3,4-Дигидротиено[2,3-е(]пиримидин-4-оновая система 27, аналогичная той, что имеется в молекулах соединений 24, получена взаимодействием 2-хлорацетиламино-З-цианотиофена 25 двумя путями (схема 12): первый путь - нагревание хлорацетиламинотиофена 26 в смеси уксусной и серной кмслот приводит к образованию (выход до 15 %) 2-хлорметилтиенопиримидин-4-она 26, который в ДМФА в присутствии двух эквивалентов КОН реагирует с пиридин-2-тионом А, давая целевой продукт 27 с выходом до 80 %.

Альтернативный путь синтеза соединения 27 заключается в иной последовательности проведения реакций: хлорацетиламинотиофен 26 вводили в реакцию с пиридинтионом А (этанол, 1 моль КОН, 40 - 50°С,

1 час), получая с выходом более 80 % продукт 29, который при нагре-г.ании в присутствии щелочи в ДМФА практически количественно изо-меризуется по Торпу-Циглеру в тиенопиридин 28.

Схема 12

ЕЮ

ЕЮ.

I! 6 й

сн2осн3

Других продуктов изомеризации типа 30 не обнаружено. Нагревание в течение получаса соединения 29 в смеси уксусной серной кислот дает тот же продукт 27 с выходом 20-25 %. Таким образом, альтернативный путь, хотя и имеет на одну стадию больше, позволяет получить целевой продукт 27 с более высоким выходом, считая на исходный хлорацетиламинотиофен 25.

Бромметилпроизводное 31 взаимодействует с пиридинтионом А (схема 13) в этаноле в присутствии одного эквивалента КОН (и даже без него) при небольшом нагревании, давая продукт замещения 32 с

выходом 60-70 %. Попытки проведения циклизации Торпа-Циглера при добавлении второго эквивалента КОИ оказались безуспешными.

Схема 13

ЫНАс

37 ЕЮОС

Попытки циклизации по Торпу-Циглеру никотинитрила 34 в тие-нопиридин 35 также оказались безуспешными. Возможно, это обусловлено низкой СН-кислотностью метиленовой группировки в соединениях 32 и 34. Нагревание соединения 34 в смеси уксусной и серной кислот в течение 2 час приводит к новому продукту 36, в ИК спектре которого имеется одна полоса поглощения Уач (2198 см"1), а в спектре ЯМР 'Н - двухпротонный синглет Б-СНг группировки (4,52 м.д.) и ииоз положение сигналов амидной Ы-СО-СН3 группы и амидного ЫН протона (2,39 м.д. и 12,56 м.д. соответственно)

Анализ масс-спектра 2-амино-З-цианотиофена 23а показывает отсутствие каких-либо параллельных реакций распада его молекулярного

иона: распад происходит строго последовательно и возникает характеристичная серия пиков ионов 210, 182, 165, 138, 110, 68, что соответствует последовательности реакций [М — этилен — ОН — ИСК — СО — СБ].

Эта серия, как оказалось, присутствует в масс-спектрах его К-ацилзамещенных производных 26, 39 — 46, а также в-метилзамещенных 25, 27 — 29, 47 — 49. Исключением являются имин'офосфоран 41, имеющий "тяжелый" трифенилиминофосфорановый заместитель, и тиол 47, не опособный элиминировать атом серы непосредственно из молекулярного иона.

1. Проведено систематическое исследование реакций аннелирования ди- и тетрагидропирим идино во го, 1,2,3-триазинового, 1,4-диазештового циклов с участием 3-амино-2-карбамош:((бензимида50лил)тиенопиридинов и 2-амино-З-цианотиофенов.

2. Разработаны методики синтеза ранее неизвестных 2-незамещенных и 2-метилзамещенных тетрагидрошфвдотиенопирвд,вщинонов взаимодействием соответственно параформа и уксусного альдегида с З-амино-2-карбамоил-тиенопиридинами в толуоле при умеренных температурах и катализе толуол-сульфокислотой.

3. Показано, что причиной возникновения диастереотопности атомов водорода прохиральных метиленовых звеньев в положениях 3 и 9 пиридотиенопирими-

40 Я = N,¡41 Х=Р(РЬ)3; 42 Я - №(СН); СГ 43К = 8С+0ЧН2)3СГ

44 Я. = 5(СН2)2ОН

45 Я - ЗСЭОЕП 4611 = КС5К(СН,СНг)0

47 К = Н; 48 Я = С5М(СН2СН2)0

N СН3

Выводы

диноновон системы является появление хирального центра у атома углерода С2, что четко проявляется в спектрах ЯМР 'Н.

4. Разработаны методы синтеза 9-ф;/рилпиридотиенотриазинонов исходя из 1-(2-фурил)-3-фенил-2-пропен-1-она. Установлено, что молекулы последних имеют э-тираноконформационное взаиморасположение фуранового и пиридо-тиено-триазинонового колец с внутримолекулярным контактом З'-Н атомом водорода фуранового кольца и атомом N1 азота триазинонового цикла.

5. Установлено, что сртно-формилбензойные кислоты взаимодействуют с 3-амино-2-карбамоил(бензимидазолил)тиеноп1фидинами как ароматические альдегиды, что позволило в дальнейшем синтезировать новую гептацикличе-скую конденсированную систему - изоиндоло[]',2':2,3]пиридо[3",2":4',5']тие-но[3',2':4,5]-пиримидо[1,6-а]бензимидазол-8(12ЬЙ)-он.

6. Разработан простой и удобный метод синтеза гетероаналогов алкалоида де-оксивазщинопа — производных 4,6,7,8-тетрап1дропирроло[1,2-д]гиено[2,3-й?]-пиримидин-4-она из соответствующих 2-амино-З-цианотиофенов и бутиро-лактона в кислой среде.

7. Разработан метод синтеза новой сопряженной гетероциклической системы -2ЧЗ-амш0-6-метил-4-ме10ксшлетилтиен0[2,3-Ь]п1фидт1-2-ил)-5-мет11п-4-оксо-6-этоксикарбонил-3,4-дигидротиено[2,3-<^]пиримидина, исходя из 2-амино-4-метил-3-циано-5-этоксикарбонилтиофена и б-метил-4-метоксиметил-3 -цианопиридин-2( 7Я)-тиона.

8. Показано, что атом брома в молекулах 2-амино-4-бромметил-3-циано-5-этоксикарбонилтиофена легко замещается в реакциях с Б-нуклеофилами и, в частности, с 3-цианопирвдин-2(/й)-тионами, но возникающее метиленовое звено в Б-СНг-линкере между тиофеновым и пиридиновым циклами не активно в изомеризации Торпа-Циглера.

9. Масс-спектрометрически обнаружены характеристические пути фрагментации молекулярных ионов: для тетрагидропиридотиенопиримидино-нов это процессы [М - Н2 - ОН], для пиридотиенотриазинонов - [М - N2 -

HNCO], для N-ацилпроизводных 2-амино^1-метил-3-циано-5-этоксикарбонилтиофена — уникальная последовательность реакций [М — кетен (m RS-H2) - этилен - ОН - HCN - СО - CS].

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Мохамед Абдель-Монейм Махмуд, Василии В.К., Крапивин Г.Д. Новая поли-

конденсированная гетероциклическая система - изоиндоло[Г,2': 2,3]пиридо-[3")2":4',5']-тиено[3'2,:4,5]пиримидо[1,6-а]бензимидазол-8(12Ь//)-он. Химия гетероциклических соединений, 2006, ЛЬ 11, с. 1742 — 1744.

2. Василии В.К., Мохамед Абдель-Монейм Махмуд, Крапивин Г.Д. Удобный метод синтеза производных 4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]тиено[2,3-0]пиримидин-4-она. Химия гетероциклических соединений, 2006, № 11, с. 1745-1746. .

3. Василии В.К., Мохамед Абдель-Монейм М., Милич A.A., Кайгородова Е.А., Стрелков В.Д., Крапивин Г.Д. Тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-<1]- и ди-гидробензо[4,5]имидазо-[1,2-с]пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-е]пиримидины: синтез, особенности масс-спектро-метрической фрагментации и биологической активности. Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых. Материалы Международной научной конференции. Астрахань 10-12 сентября 2006 г. Изд. дом "Астраханский университет", с. 43 — 44.

4. Василии В.К., Строганова Т.А., Мохамед Абдель-Монейм М., Щербинин В.А.,

Крапивин Г.Д. Межмолекулярные циклизации 2-(3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-илкарбок-самидо)алкановых кислот. Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых. Материалы Международной научной конференции. Астрахань 10-12 сентября 2006 г. Изд. дом "Астраханский университет", с. 40 - 41.

5. Василии В.К., Мохамед Абдель-Монейм М., Сбитнева Е. А., Кайгородова Е.А.,

Стрелков В.Д., Крапивин Г.Д. Ди!гидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-(1]- и бензо-[4,5]имидазо[1,2-с]пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-е][1,2,3]триазины: синтез, масс-спектрометрическая фрагментация и антидотное действие. Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых. Материалы Международной научной конференции. Астрахань 10-12 сентября 2006 г. Изд. дом "Астраханский университет", с. 42 — 43.

6. Василии BJC., Абдель-Монейм Махмуд М., Крапивин Г.Д. Взаимодействие производных тиофена Гевальда с пиридинтионами: синтез три- и пентацик-лических'систем. Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2005 г, с. 400.

Подписано в печать с 7е. do Зак. № -ft i £_Тираж Voo

Типография КубГТУ, 350058, Краснодар, ул. Старокубанская, 88/4

Введение.

1. Синтез и реакции производных 2- и 3-аминотиофенов (литературный обзор).

2. Обсуждение результатов.

2.1. Синтез и свойства 2-незамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-(1]пиримидин-4-онов.

2.2. Синтез и свойства 2-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]-тиено[3,2-d] пиримидин-4-онов.

2.3. Синтез и свойства 2-арил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]-тиено[3,2-(1]пиримидин-4-онов.

2.4. Синтез и свойства новых производных 7,9-диалкил(арил-, гетарил)-3-(Н-, алкил-, арил-, гетарил)-3,4-дигидропиридо[3'2':4,5]-тиено[3,2-(1][1,2,3]триазин-4-онов.

2.5. Синтез гетероциклических соединений на основе 2-(3-амино-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот.

2.6. Синтез и стереостроение новой гетероциклической системы -изоиндоло[ 1 ',2':2,3]пиридо[3'' ,2" :4' ,5 ']тиено[3 ',2' :4,5]пири-мидо[1,6-а]бензимидазол-8(12ЬН)-она.

2.7. Синтез конденсированных и сопряженных гетероциклических систем на основе 2-амино-З-цианотиофенов

2.7.1. Синтез и свойства производных пирроло[1,2-а]тиено[2,3-<1]-пиримидин-4-она.

2.7.2. Синтез и свойства 2-(3-амино-6-метил-4-метоксиметил-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-5-метил-6-этоксикарбонил-3,4-дигидро-тиено[2,3-(1]пиримидин-4-она.

2.7.3. Синтез и свойства 2-метил-5-(6-метил-4-метоксиметил-3-циано-2-пиридилсульфанилметил)-6-этоксикарбонил-3,4-дигид-ротиено[2,3-<1]пиридин-4-она.

2.7.4. Масс-спектрометрия производных 2-амино-4-метил

З-циано-5-этоксикарбонилтиофена.

3. Экспериментальная часть.

3.1. Методы синтеза и очистки исходных соединений.

3.2. Методы анализа.

3.2.1. Спектральные методы.

3.2.2. Тонкослойная хроматография.

3.3. Методы синтеза.

3.3.1. Методы синтеза прекурсоров.

3.3.2. Методы синтеза новых соединений.

• Выводы.

Актуальность проблемы. Химия аннелированных производных тио-фена является одной из перспективных и интенсивно развивающихся областей современной химии гетероциклических соединений. Во-первых, это обусловлено разнообразием методов получения соответствующих прекурсоров, например, известны и распространены реакции Торпа-Циглера и Гевальда, позволяющие получать функционализированный тиофеновый цикл, в частности, производные 2- и 3-аминотиофена. Во-вторых, многие производные аннелированных тиофенов обладают широким спектром биологического действия, фотохромными свойствами и широко используются в органическом синтезе. В этом плане наиболее перспективны ди- и тетрагидротиено-пиримидиноны и родственные им триазиноны, интенсивно изучаемые несколькими группами российских (ИОХ РАН, КубГТУ), арабских (Египет, Саудовская Аравия) и других исследователей. О н v II /

N. R Д A, R' /V

N ///V N N I N

R' s N " R S у ' R'

О О

В частности среди этих соединений обнаружены вещества с антимикробной, антиаллергической, нейротропной, седативной и другими видами ак тивности. Поэтому синтез новых соединений этих рядов, поиск новых путей гетероаннелирования с целью получения новых перспективных БАВ, продуктов и полупродуктов тонкого органического синтеза и других веществ с ценными свойствами предопределил необходимость и целесообразность про ведения данного исследования.

Диссертационная работа является составной частью госбюджетной НИР кафедры органической химии КубГТУ № 3.5.01 - 05 "Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания потенциальных физиологически активных веществ с направленным биологи ческим действием".

Целью данной работы является дальнейшее исследование реакций 3-амино-2 - и 2-амино-3-карбамоил(циано)тиофенов в реакциях аннелирования ди- и тетрагидропиримидинонового и триазинонового колец и систематическое исследование спектральных характеристик получаемых веществ, в том числе:

- разработка методов синтеза 2-незамещенных и 2-метилтетрагидропиридо-тиенопиримидинонов, а также новых 2-арил(гетарил)- и 8-бромпроизводных;

- синтез новых, в том числе 9-фурил- и 8-бромзамещенных, пиридотиенот-риазинонов;

- синтез не описанных ранее полициклических соединений на основе новых производных 11-тиа-4Ь,6,10,12-тетраазаиндено[2,1-а]флуорена;

- изучение реакций внутримолекулярного аннелирования с участием 2-(3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот;

- изучение некоторых реакций аннелирования с участием производных 2-амино-3-цианотиофена;

- изучение влияния асимметрии и объёма заместителя в положении 2 тетра-гидропиридотиенопиримидинонов на появление диастереотопности у прохи-ральных метиленовых групп;

- определение характеристических особенностей масс-спектрометрической фрагментации каждого из рядов синтезированных соединений.

Научная новизна и практическая ценность. Разработаны методы синтеза ранее неизвестных 2-незамещенных и 2-метил(изопропил, изобутил)-замещенных производных 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-с1]пи-римидин-4-онов. Синтезирован широкий ряд новых 2-арил(гетарил)пири-мидинонов и показано, что именно возникновение асимметрического центра (а не объём заместителя) у атома С2 гетероциклической системы обуславливает появление диастереотопности у прохиральных метиленовых групп в положениях 3 и 9 гетероцикла.

Синтезирован большой ряд новых производных 3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]-тиено[3,2-й(][1,2,3]триазин-4-она, в том числе 8-бром и 9-фурилзамещенных. Установлено, что молекулы 9-фурилпиридотиенотриазинонов существуют исключительно в Б-/?7/?д«оконформации взаимного расположения фураново-го и пиридотиенотриазинового колец с внутримолекулярным контактом между 3-Н атомом фуранового кольца и N1-атомом азота триазинового фрагмента.

Изучена внутримолекулярная циклизация 2-(3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот. Показано, что производные 3-метилбутановой и 4-метилпентановой кислот в кислой среде гладко превращаются в соответствующие производные 3-алкил-2,3,4,5-тетрагидро-1#-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-с1][1,4]диазепин-2,5-диона, в полифосфорной кислоте циклизация протекает иначе: производное 4-метилпентановой кислоты циклизуется в 2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-ё]пи-римидин-4-он, а производное 3-метилбутановой кислоты превращается в два продукта - соответствующий 3-изопропилпиримидинон и 3-амино-2-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин. Предложен механизм протекающих превращений.

Разработан метод полного синтеза новой гетероциклической системы - изоиндоло[Г,2,:2,3]пиридо[3",2":4,,5,]тиено[3'2':4,5]пиримидо[1,6-д]бензимидазол-8(12Ь//)-она.

Предложен удобный метод получения производных 4,6,7,8-тетрагидропирро-ло[1,2-а]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-она.

Исследовано взаимодействие производных 2-амино-4-бромметил-3-циано-тиофена и 2-хлорацетиламино-З-цианотиофена с производными 3-цианопи-ридин-2-тиона. Показано, что метиленовое звено в молекулах впервые полученных 2-(5-амино-5-циано-3-тиенилметилсульфанил)никотиннитрилов неактивно в реакции Торпа-Циглера, в то время как производные №-(4-метил-3-циано-2-тиенил)-2-(3-циано-2-пиридилсульфанил)ацетамида гладко цикли-зуются по Торпу-Циглеру в №-(4-метил-3-циано-2-тиенил)-3-аминотиено-[2,3-Ь]пиридин-2-карбокамиды. Последние в кислой среде изомеризуются в 2-(3-аминотиено[2,3-(1]пиридин-2-ил)-3,4-дигидротиено[2,3-(1]пиридин-4-оны - прекурсоры для дальнейших реакций гетероаннелирования.

Определены характеристические пути масс-спектрометрической фрагментации молекулярных ионов для каждого ряда синтезированных соединений. Для производных тетрагидропиридотиенопиримидинонов основным направлением фрагментации является последовательность реакций [М - Н2 - ОН], для пиридотиенотриазинонов - [М - N2 - HNCO]. Для серии 2-ациламино-4-метил-З-циано-5-этоксикарбонилтиофенов обнаружена уникальная последовательность реакций фрагментации [М - кетен - СН2СН2 - ОН - HCN - СО - CS] при полном отсутствии параллельных процессов.

В ходе выполнения диссертационной работы синтезировано и охарактеризовано более 150 новых химических соединений.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликованы 2 статьи и тезисы 4 докладов. Материалы диссертационного исследования представлены на Международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых" (10-12 сентября 2006 г. Астрахань) и Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (МГУ, Москва, 2005 г.).

188 Выводы

Проведено систематическое исследование реакций аннелирования ди- и тетра-гидропиримидинового, 1,2,3-триазинового, 1,4-диазепинового циклов с участием 3-амино-2-карбамоил(бензимидазолил)тиенопиридинов и 2-амино-З-цианотиофенов.

2. Разработаны методики синтеза ранее неизвестных 2-незамещенных и 2-метилзамещенных тетрагидропиридотиенопиримидинонов взаимодействием соответственно параформа и уксусного альдегида с З-амино-2-карбамоил-тиенопиридинами в толуоле при умеренных температурах и катализе толуол-сульфокислотой.

3. Показано, что причиной возникновения диастереотопности атомов водорода прохиральных метиленовых звеньев в положениях 3 и 9 пиридотиенопиримиди-ноновой системы является появление хирального центра у атома углерода С2, что четко проявляется в спектрах ЯМР 'н.

4. Разработаны методы синтеза 9-фурилпиридотиенотриазинонов исходя из 1-(2-фурил)-3-фенил-2-пропен-1-она. Установлено, что молекулы последних имеют s-/яряяс-конформационное взаиморасположение фуранового и пиридотиено-триазинонового колец с внутримолекулярным контактом З'-Н атомом водорода фуранового кольца и атомом N1 азота триазинонового цикла.

5. Установлено, что орто-формилбензойные кислоты взаимодействуют с 3-амино-2-карбамоил(бензимидазолил)тиенопиридинами как ароматические альдегиды, что позволило в дальнейшем синтезировать новую гептациклическую конденсированную систему - изоиндоло[Г,2':2,3]пиридо[3",2":4',5']тиено-[3',2':4,5]пиримидо[1,6-д]бензимидазол-8(12Ь#)-он.

6. Разработан простой и удобный метод синтеза гетероаналогов алкалоида деок-сивазицинона - производных 4,6,7,8-тетрагидропирроло[ 1,2-д]тиено[2,3-й/]-пиримидин-4-она из соответствующих 2-амино-З-цианотиофенов и бутиролак-тона в кислой среде.

7. Разработан метод синтеза новой сопряженной гетероциклической системы - 2-(3-амино-6-метил-4-метоксиметилтиено[2,3-6]пиридин-2-ил)-5-метил-4-оксо-6этоксикарбонил-3,4-дигидротиено[2,3-б/]пиримидина, исходя из 2-амино-4-метил-З-циано-5-этоксикарбонилтиофена и 6-метил-4-метоксиметил-3-цианопиридин-2(7Я)-тиона.

8. Показано, что атом брома в молекулах 2-амино-4-бромметил-3-циано-5-этоксикарбонилтиофена легко замещается в реакциях с S-нуклеофилами и, в частности, с 3-цианопиридин-2(7Л)-тионами, но возникающее метиленовое звено в S-СНг-линкере между тиофеновым и пиридиновым циклами не активно в изомеризации Торпа-Циглера.

9. Масс-спектрометрически обнаружены характеристические пути фрагментации молекулярных ионов: для тетрагидропиридотиенопиримидинонов это процессы [М - Н2 - ОН], для пиридотиенотриазинонов - [М - N2 - HNCO], для N-ацилпроизводных 2-амино-4-метил-3-циано-5-этоксикарбонилтиофена -уникальная последовательность реакций [М - кетен (или RS-H2) - этилен - ОН -HCN-CO-CS].

190

1. Беленький Л.И. Химия тиофена. В кн.: Получение и свойства органических соединений серы. М.: Химия, 1998, с. 344 374.

2. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. М.: Химия, 1985, 345 с.

3. Wagner G., Vieweg Н., Leistner S., Boehm N., Krasselt U., Hanfeld Vera, Prantz J., Renate G. Synthesis of neuer prim., sek. and tert. 3-amino-thieno(2,3-b)pyridine-2-carbonsaureamide auf verschiedenen wegen. Pharmazie, 1990,45 (2), pp.102-109.

4. Zhu Gui-Dong, Schaefer Verlyn, Boyd Steven A., Okasinski Gregory F. Synthesis and mode of action of I- and H-labeled thieno2,3-b.pyridine antagonists of cell adhesion molecule expression. J. Org. Chem., 2002, 67 (3), pp. 943-948.

5. Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A., Shestopalov A.M., Senning A. Advances in the chemistry of 3-cyanopyridin-2(l//)-ones, -thiones, and -selenones. Sulfur Reeports, 1992,13(1), pp. 1-155.

6. Литвинов В.П., Криволыско С.Г., Дьяченко В.Д. Синтез и свойства 3-циано-пиридин-2(1//)-халькогенонов. Химия гетероцикл. соединений. 1999, № 5, с. 579-609.

7. Attaby Fawzy A., El-Neairy М.А.А., Elsayed M.S. Synthesis and antimicrobial evaluation of several new pyridine, thienopyridine and pyridothienopyrazole derivatives. Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem., 1999,149, pp. 49 -64.

8. Bakhite E.A-G., Recent Trends in the Chemistry of Thienopyridines. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 2003,178 (5), pp. 929 992.

9. Кайгородова E.A., Василии в.К., Крапивин Г.Д. Аминотиено2,3-Ь.пиридины в синтезе конденсированных гетероциклов (монография). Деп. ВИНИТИ 28.08.2001. № 1901-В2001.

10. Kaigorodova Е.А., Vasilin V.K., Konyushkin L.D., Usova E.B., Krapivin G.D. Synthesis and reactions of substituted 3-amino-2-fiiryl(aryl)thieno2,3-b.pyrimidines. Molecules, 2000, 5, pp. 1085 1093.

11. Кайгородова E.A., Василии B.K., Осипова А.А., Липунов M.M., Крапивин Г.Д. Синтез пентациклических систем на основе 3-амино-2-(бензимидазо-лил-2)тиено2,3-Ь.пиридинов. Известия вузов. Химия и химич. технология, 2004, 47(2), с. 107-114.

12. Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д., Михайличенко С.Н., Василии В.К., Сазонов А.В., Кульневич В.Г. Синтез и превращения 4-метил-6-метокси-метил-3-циано-2(1Н)-пиридинтионов. Химия гетероциклич. соединений, 1999,№3, с. 337-341.

13. Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д., Михайличенко С.Н., Василии В.К., Кульневич В.Г. Синтез замещенных 2-алкил(арил)тио-3-цианопиридинов и 3-аминотиено2,3-Ь.пиримидинов. Химия гетероциклич. соединений, 1996, № 10, с. 1432-1437.

14. Hassner A., Stumer С. Organic Syntheses Based on Name Reactions and Unnamed Reactions. N.-Y.: Elsevier Science Inc., 1994, p. 145.

15. Gewald K. Lect. Heterocyclic Chemistry, 1982, Vol. 6, P. 121 164.

16. Sabnis R.W., Rangnekar D.W., Sonawane N.D. 2-Aminothiophenes by the Gewald Reaction. J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, pp. 333 345.

17. Rudolf W.D. Methoden Organic Chemie. Weinheim, Houben-Weyl, 1994, Vol E6a., pp. 186-555.

18. Norris R.K. 2-Aminothiophenes. in: Thiophene and its Derivatives. Part 2. ed. by S. Gronowitz. N.-Y., Wiley & Sons, 1986, pp. 631 799.

19. Gronowitz S. Gewald's Reaction, in: Thiophene and its Derivatives. Part 1. ed. by S. Gronowitz. N.-Y., Wiley & Sons, 1985, pp. 1 213.

20. Campaigne E. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Vol. 4., ed. by A. Katritzky and C.W. Rees. N.-Y., Pergamon Press, 1984, pp. 863 934.

21. Cornel A., SommenG., Kirsch G. Thienothiophenes: Synthesis and Applications. Mini-Reviews in Organic Chemistry, 2004,1(4), pp. 367 -374.

22. Hassan K.M., El-Dean F.M. Kamal, Youssef M.S.K., Atta F.M., Abbady M.S. Synthesis and reactions of some thienopyridine derivatives. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat.Elem., 1990, 47 (1-2), pp. 181 -189.

23. Аткинсон P.C. Производные гидразина и родственные соединения. В кн.: Общая органическая химия. М.: Химия, 1982, Т. 3, с. 288 289.

24. Al-Sehemi Abdullah G., Bakhite Etify A. Synthesis and Reactions of Some New Heterocyclic Compounds Containing Cycloalkae.thieno[2,3-b]pyridine Moiety. J. Chin. Chem. Soc., 2005, 52 (5), pp. 975 985.

25. Abdel-Rahman Abdu Е., Bakhite Etify A., Al-Taifi Elham A. Synthesis and Antimicrobial Activity of New Pyridothienopyrimidines and Pyridothienotriaz-ines. J. Chin. Chem. Soc., 2002, 49 (2), pp. 223-231.

26. Литвинов В.П. Тиенопиримидины: синтез, свойства, биологическая активность. Известия АН, Сер. химич., 2004, № 3,463 490.

27. Яковлев М.Ю. Производные З-цианопиридонов-2 в синтезе конденсированных гетероциклических соединений. Автореф. дис. канд. химич. наук. Москва, 2001,25 с.

28. Родиновская JI.A. Синтез, строение, свойства 3-цианопиридин-2(1#)-онов, -тионов и -селенонов. Автореф. дис. д-ра химич. наук. Москва, 1994, 50 с.

29. Мортиков В.Ю., Литвинов В.П., Шестопалов A.M., Шаранин Ю.А., Апе-нова Е.А., Галегов Г.А., Абдуллаев И.И., Асодуллаев Т.Б., Абдуллаев Ф.И. Синтез и противовирусная активность 3-циано-2(1//)-пиридоселенонов. Хим.-фарм. журн., 1991, 25 (7), с. 18 -20.

30. Abdel-Fattan Azza M. A novel synthesis of thieno2,3-b.pyridine, pyridothie-notriazine and pyridothienopyrimidine derivatives. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat.Elem., 2000,156 (1), pp. 53 68.

31. Яковлев М.Ю., Романова О.Б., Гризик С.И., Кадушкин А.В., Граник В.Г. Синтез конденсированных гетероциклов на основе производных 2-хлоро-3-цианопиридина. Хим.-фарм. журн., 1997, 31 (11), с. 44 48.

32. El-Dean Abdel M. Kamal. Reactions of 3-Aminothieno2,3-b.pyridine-2-carboxamides. J. Chem. Res. Miniprint, 1996, 6 (10), pp. 1401 1415/

33. Кайгородова E.A., Конюшкин Л.Д., Михайличенко C.H., Василии В.К., Кульневич В.Г. Синтез замещенных 2-алкил(арил)тио-3-цианопиридинов и 3-аминотиено2,3-Ь.пиридинов. Химия гетероцикл. соединений, 1996, № 10, с. 1432- 1437.

34. Камбулов Е.Ю., Василии В.К., Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д., Крапивин Г.Д. Синтез и свойства производных новой гетероциклической системы бензо4,5.имидазо[1,2-с]пиридо[3,2:4,5]тиено[2,3-е]пиримидина. Химия гетероцикл. соединений, 2003, № 2, с. 287 294

35. Bakhite Е.А., Abdel-Rahman А.Е., Mohamed O.S., Thabet E.A. Synthesis of some new pyridothienopyrimidines and related l,2,4.triazolopyridothienopyri-midines. Journal of Chem. Res., 2003, 2, pp. 58-59.

36. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Синтез гекса- и окта-гидропириди3',2:4,5.тиено[3,2^]пиримидинов. Химия гетероциклич. соединений, 2003, № 1, с. 117 -119.

37. Lalezari I., Jabari-Sahbari М.Н. New polyheterocyclic series based on 4,5,6,7-tetrahydrothieno2,3-d.pyridine. J. Heterocycl. Chem., 1978,15 (5), pp. 873 -875.

38. Sauter F., Frohlich J., Ahmed E.K. New Hetero-Annelation Reactions Using N-bis-(Methylthio)-methylene.-amino and Related Reagents. Monatsh. Chem., 1996,127, pp. 319-324.

39. Gruner M., Rehwald M., Eckert K., Gewald K. New synsesis of 2-alkylthio-4-oxo-3,4-dihydroquinazalones, 2-alkylthioquinazolines, as well their hetero analogues. Heterocycles, 2000, 53 (11), pp. 2363 2377.

40. Shishoo C.J., Devani M.B., Ullas G.V., Ananthan S., Bhadti V.S. Studies in the Synthesis and Interconversion of Isomeric Triazolothienopyrimidines. J. Het-erocycl. Chem., 1981,18 (1), pp. 43 46.

41. Dave K.G., Shishoo C.J., Devani M.B., Kalyanaraman R., Ananthan A., Ullas G.V., Bhadti V.S. Reaction ofNitryles under Acid Conditions. Part 1. A General Method of Synthesis of Condensed Pyrimidines. J. Heterocycl. Chem., 1980,17 (7), pp. 1497- 1500.

42. Shishoo C.J., Devani M.B., Ullas G.V., Ananthan A., Bhadti V.S. Studies on Synthesis of 2-(2-Arylvinyl)thieno2,3-b.pyrimidines and 5-(2- Arylvi-nyl)triazolothieno[2,3-b]pyrimidines. J. Heterocycl. Chem., 1985, 22 (4), pp. 825 830.

43. Abdel-Monem M. I., Mohamed O. S., Bakhite E. A. Fluorine-containing heterocycles: synthesis and some reactions of new 3-amino-2-functionalized-6-(2'-thienyl)-4-trifluoromethylthieno2,3-6.pyridines. Pharmazie, 2001, 56 (1), pp. 41-44.

44. Bakhite E. A., Abdel-Rahman A. E., Mohamed O. S., Thabet E. A. Synthesis, reactions and antimicrobial activity of new cyclopentae.thieno-[2,3-6]pyri-dines and related heterocyclic systems. Pharmazie, 2000, 55 (8), pp 577 583.

45. Abdel-Rahman Abdu E., Bakhite Etify A., Al-Taifi Elham A. Fluorine-containing heterocycles: Part II synthesis and reactions of new thieno2,3bjpyridine derivatives bearing trifluoromethyl group. Journal of Chem. Res., 2005, 7, pp. 461-468.

46. Bakhite Etify, Abdel-Rahman Abdu, Mohamed Omima, Thabet Eman. Synthesis and reactions of some new heterocyclic compounds containing the thieno2,3-b.pyridine moyety. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 2004, 179 (10), pp. 1983-2006.

47. Bakhite E.A., Abdel-Rahman A.E., Al-Taifi E.A. Synthesis of new thio-pyridines, thienopyridines, pyridothienopyrimidines and pyranothienopyridines with anticipated biological activity. Journal of Chem. Res., 2003, 6 (6), pp. 320-321(2)

48. Bakhite Etify; Abdel-Rahman Abdu; Al-Taifi Elham. Synthesis and Antimicrobial Activity of some new pyrido3',2':4,5.thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 2004,179 (3), pp. 513-520(8)

49. Bakhite Etify Abdel-Ghafar. Synthesis of New Pyrazolo3,4-b.quino!ines, Thieno[2,3-b]quinolines and Related Condensed Heterocyclic Systems. J. Chin. Chem. Soc., 2001, 48 (6B), pp. 1175 1184.

50. Radwan Sh. M., Kamal El-Dean A. M. Bakhite E. A. Synthesis of Some New Pyrimidothienopyridazines and Related Heterocycles. J. Chin. Chem. Soc., 2005, 52 (2), pp. 303-308.

51. Василии B.K. Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено2,3-Ь.пиридинов и их свойства. Автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. химич. наук. Краснодар, 2000.

52. Осипова А.А. 3-Аминотиено2,3-Ь.пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие. Авторефератдиссертации на соискание ученой степени канд. химич. наук. Краснодар, 2004.

53. Кайгородова Е.А., Квак С.Н., Василии В.К., Кульневич В.Г. Синтез и реакции 3-амино-2-карбокситиено2,3-Ь.пиридинов. Восьмая Международная конференция по химическим реактивам "Реактив-95": Тезисы докладов. Уфа, 1995, с. 83

54. Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д., Михайличенко С.Н., Василии В.К., Кульневич В.Г. Синтез и превращения 4-метил-6-метоксиметил-3-циано-2(1Н)-пиридинтиона. Химия гетероциклич. соединений, 1999, № 3, с. 337 -341.

55. Quintela J.M., Peinador С., Veiga М.С., Gonzales L., Botana L.M. Synthesis and Antiallergic Activity of Pyridothienopyrimidines. Bioorg. Med. Chem., 1998, 6(10), pp. 1911 -1926.

56. Peinador Carlos, Ojea Vicente, Quintela Jose M. A Convenient Synthesis for Some New Pyrido3',2':4,5.thieno[3,2-6(]pyrimidine Derivatives with Potential Biological Activity. / Heterocycl. Chem., 1992,29, pp. 1693-1702.

57. Осипова A.A. З-Аминотиено2,3-Ь.пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие. Диссертация на соискание ученой степени канд. химич. наук. Краснодар, 2004, с. 42

58. Эмсли Дж., Финней Дж., Сатклиф Л. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения. М.: Мир, 1968, Т. 1, с. 521.

59. Fortea. AFINIDAD, 1973, 330, pp. 221 229.

60. Камбулов Е.Ю. Производные бензимидазола в синтезе бензимидазолил-тиазолов и конденсированных гетероциклов. Автореферат диссертации на соскание ученой степени кандидата химич. наук. Краснодар, 1998, 24 с.

61. Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д., Камбулов Е.Ю., Крапивин Г.Д. Производные новой гетероциклической системы 11-тиа-4Ь,6,10,12-тетра-азаиндено2,1 -а.флуорена. Химия гетероциклич. соединений, 1997, № 6, с. 1024-1025.

62. Крапивин Г.Д., Василии В.К., Камбулов Е.Ю., Кайгородова Е.А. З-Циано-2(1Н)-пиридоны в синтезе конденсированных гетероциклов. Тезисы докладов 1-ой всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. Суздаль, 2000, с. 51.

63. Кайгородова Е.А., Василии В.К., Осипова А.А., Липунов М.М., Крапивин Г.Д. Синтез и превращения 3-аминотиено2,3-Ь.пиридин-2-карбоксамидов. Известия вузов. Химия и химическая технология, 2004, 47 (4), с. 144-148.

64. Василии В.К., Кайгородова Е.А., Липунов М.М., Крапивин Г.Д. Новая ге-тероароматическая система бензо4,5.имидазо[1,2-с]пиридо[3',2':4,5]-тиено[2,3-Ь][1,2,3]триазин. Химия гетероциклич. соединений, 2002, № 5, с. 713-714.

65. Крапивин Г.Д., Василии В.К., Кайгородова Е.А., Липунов М.М. Полный синтез пиридотинотриазинов и триазинонов. Азотсодержащие гетероцик-лы: синтез, свойства и применение: Сб. науч. трудов. Астрахань: Изд-во Астраханского педагогич. ун-та, 2000, с. 15.

66. Abdel-Fartan Azza M. A novel synthesis of thieno2,3-b.pyridine, pyridothie-notriazine and pyridothienopyrimidine derivatives. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 2000, 159 (1), pp. 53 68.

67. Allah Abd O.A. Synthesis of New Polyfused Thienopyrimidine, Thienopyri-dine, Thienothiazine, Thienoxazine, and Thienodiazepine Derivatives. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 2003,178(5), pp. 1115 1128.

68. Badr M.Z.A., Mahgoub S.A., Abdel-Latif F.F., Abd El-Hafez A.A.A. Synthesis and reactions of some new thieno2,3-b.pyridines and the antimicrobial effects. Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1991, 55(1-4), pp. 175 183.

69. Abdel-Rahman A.E., Bakhite E.A., Al-Taifi E.A. Synthesis and Antimicrobi Activity of New Pyridothienopyrimidines and Pyridothienotriazines. J. Chin. Chem. Soc., 2002, 49 (2), pp. 223 231.

70. Awad I.M.A., Abdel-Rahman A.E., Bakhite E.A. Synthesis and application of some new S-(substituted)thio- and thienoquinoline derivatives as antimicrobial agents. Collect. Czechosl. Chem. Commun., 1991, 56 (8), pp. 1749 1760.

71. Wagner G., Vieweg H., Leistner S., Boehm N., Krasselt U., Hanfeld Vera, Prantz J., Grupe Renate. Synthesis of neuer prim., sek. and tert. 3-amino-thieno(2,3-b)pyridine-2-carbonsaureamide auf verschiedenen wegen. Phar-mazie, 1990, 45(2), pp. 102- 109.

72. Quintela J.M., Peinador C., Viega M.C., Botana L.M., Alfonso A., Riguera R. Synthesis, antihistaminic and cytotoxsic activity of pyridothieno- and dithie-notriazines. Eur. J. Med. Chem. Ther., 1998, 33 (11), pp. 887 898.

73. Krauze Aivars, Germane Skaidrite, Eberlins Ojars, Sturms Igors, Klusa Vija, Duburs Gunars. Derivatives of 3-cyano-6-phenyl-4-(3'-pyridyl)-pyridine-2(lH)-thione and their neurotropic activity. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1999, 34(4), pp. 301-310.

74. Wagner G., Liestner S., Vieweg H., Kraselt U., Prantz J. Synthesis of some new pyrido(3',2':4,5)thieno(3,2-d)l,2,3-triazines with antiaphilactic activity. Pharmazie, 1993, 48 (7), pp. 514-518.

75. Wagner G., Vieweg H., Liestner S. Synthesis of 11 -aryl-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,3-triazino(4',5':4,5)thieno(2,3-b)quinolines with antianafylactic activity. Pharmazie, 1993, 48 (8), pp. 576 578.

76. Quintela J.M., Peinador C., Veiga M.C., Botana L.M., Alfonso A., Riguera R. Synthesis, antihistaminic and cytotoxic activity of pyridothieno- and pyridodi-thienotriazines. Eur. J. Med. Chim. Ther., 1998, 33(11), pp. 887 898.

77. El-Emary T.I., Bakhite Etify A. Synthesis and biological screening of new 1,3-diphenylpyrazoles with different heterocyclic moieties at position 4. Pharmazie, 1999, 54(2), S. 106-111.

78. Кадушкин A.B., Фаермарк И.В., Шварц Г.Я. Синтез и биологические свойства 4-фениламино-4-диметиламино-3-цианопиридинов-2 и полученных на их основе тиено 2.3-Ь. пиридинов. Хим.-фарм. э/сурн., 1992,26 (11-12), с. 62 66.

79. McLafferty F.W., Turecek F. Interpretation of mass spectra. Mill Valey: University Science Books, 1993, 422 p.

80. Лебедев A.T. Масс-спектрометрия в органической химии. М., БИНОМ, Лаборатория знаний, 2003, 493 с.

81. Sunter F., Deinhammer W. Synthese von Thieno2,3-d.-l,2,3-triazin- und [ 1 ]Benzothieno[2,3-d]-1,2,3-triazin-Derivaten. Monatsh. Chem., 1973, 104, S. 1586- 1592.

82. Ногради М. Стереохимия. Основные понятия и приложения. М.: Мир, 1984,391 с.

83. Т. Кларк Компьютерная химия. М.: Мир, 1990,381 с.

84. Василии В.К., Кайгородова Е.А., Заводник В.Е., Крапивин Г.Д.Синтез и свойства замещенных изоксазоло3',4':4,5.тиено[2,3-Ь]пиридинов. Химия гетероциклич. соединений, 2004, № 3, с. 462 472.

85. Малпасс Дж. Р. Алифатические и циклические амины. В кн.: Общая органическая химия. Т. 3. Азотсодержащие соединения. М.: Мир, 1982, с. 55 -56.

86. Юнеси Арьян. 5-Замещенные фурфурилиден(бензилиден)-1,3-оксазол-4-оны: синтез, стереостроение, реакции и биологическое действие. Автореферат на соискание ученой степени канд. химич. наук. Краснодар, 2005, 24 с.

87. Гиллеспи Р. Геометрия молекул. М.: Мир, 1975, 278 с.

88. Гофман Р. Орбитальная симметрия и механизмы реакций. М.: Мир, 1985,254 с.

89. Василии В.К., Мохамед Абдель-Монейм Махмуд, Крапивин Г.Д. Удобный метод синтеза производных 4,6,7,8-тетрагидропирроло1,2-я.тиено-[2,3^]пиримидин-4-она. Химия гетероциклич. соединений, 2006, № 11, с. 1745 1746.

90. Гудриниеце Э.Ю., Палитис Э.Л., Баркан В.П. Гетероциклические соединения на базе дикетонов. XXIX. 2-Амино-4-метил-3-циано-5-этоксикарбо-нилтиофен и некоторые его свойства. Изв. АН Латвийской ССР, 1983, № 5, с. 614-617.

91. Litvinov V.P. Advances in the chemistry of hydrogenated 3-cyanopyridin-2(lH)thiones and -selenones. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 1993, 74(1-4), pp. 139- 156.

92. Мохамед Абдель-Монейм Махмуд, Василии В.К., Крапивин Г.Д. Масс-спектрометрия производных тиофена Гевальда. Труды Кубанского государственного технологического ун-та. Химия и химическая технология. Краснодар, Изд. КубГТУ, 2006, (в печати).

93. Вайсберг А., Проскауэр Э., Риддик Дж. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки. М.: Мир, 1976,328 с.

94. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических молекул. Пер. с англ. под ред. А.А. Мальцева. М.: Мир, 1965, 216 с.

95. Казицина JI.A., Куплетская Н.Б. Применение УФ, ИК и ПМР спектроскопии в органической химии. М.: Высшая школа, 1971,264 с.

96. Попелис Ю.Ю. Исследование соединений фуранового ряда методом спектрометрии ЯМР. В кн.: Успехи химии фурана. Под ред Э.Я. Лукевица. Рига: Зинатне, 1978, с. 19 - 54.

97. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир, 1984, 432 с.

98. Джонсон Р. Руководство по масс-спектрометрии для химиков-органиков. М: Мир, 1975, 236 с.

99. Budzikievicz Н., Djerassi С., Willams D.H. Mass Spectrometry of Organic Compounds. San Fransisco: Holden Day, 1967, 690 p.

100. Юре М.В., Беляков С.В., Гудриниеце Э.Ю., Блейделис Я.Я. 1-Метил-6-фенил-4-трифторметил-3-циано-2-пиридон и его свойства. Известия АН Латвийской ССР. Серия химическая, 1987, № 5, с. 627 631.