Производные бензимидазола в синтезе бензимидазолилтиазолов и конденсированных гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Камбулов Евгений Юрьевич 4—

ПГрИЗВОДНЫЕ БЕПЗИМИДАЗОЛА В СИНТЕЗЕ БЕНЗИМИДЛЗОЛИЛТ11АЗОЛОВ И КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

0200.03. - Органическая химия

Автореферат диссерташш на соискание учёной степени кандидата химических наук

Краснодар -1998

Рабата выполнена в Кубанском государственном технологическом университете на кафедре органической химии.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Г. Д. Крапивин.

Официальные оппоненты:

доктор, химических наук, профессор В. Н. Защитный;

кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник П. А. Павлов.

Ведущая организация: Саратовский государственный

Защита, состоится 15 декабря 1998 г. в 14.00 час. на заседашш диссертационного совета Д 063.40.02 в Кубанском государственном технологическом университете по адресу: 350006, г. Краснодар, ул. Красная, 135, ауд. 174.

С диссертацией молено ознакомится в библиотеке КубГТУ по адресу: г. Краснодар, ул. Московская, 2.

Автореферат разослан "15" ноября 1998 г.

Учёный секретарь диссертационного совой кандидат химическихнаук,

университет им. Н. Г. Чернышевского.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Решающий прогресс з органической химии и её промышленном применении происходит в результате развития новых методов и стратегий синтеза, за счёт лучшего знания зависимостей между строением и свойствами, и в этой связи значительный вклад приходится на возможности химии гетероциютов.

В последние годы широкое внимание уделяется конструированию новых химических соединений с введением с их структуру элементов эстетики - молекулярному дизайну. И всё же получение соединений о первую очередь определяется практической целесообразностью, а эстетика как бы сопутствует этому. Одним из таких направлений является синтез сопряжённых и конденсированных гетероциклических систем, объединяющих полезные свойства отдельных фрагментов разных соединений в одной молекуле.

Произзодные тиазола и бензикндазола известны как соединения, обладающие биологической активностью и мощным противомикроб-ным действием лекарственных препаратов (фталазол, фуратиазол, норсульфазол). Синтезированный в 1961 г 2-(4-тиазолил)бешимидаЗол (тиабендазол), проявляя нематоцидиое действие, может служить примером выше сказанного.

С другой стороны среди 3-циано-2(Ш)-ШфПДинтиоиоа и их производных обнаружены биологически активные вещества, антиоксидан-ты, красители и другие практически важные соединения. Наличие в вицкнальиом положении нитрильной и тиои-тиольной функций предполагает возможность использовать 3-циано-2(1 Н)-пиридинтионы в качестве синтоноз в построении конденсированных полицнклических систем.

- Диссертационная работа является разделом темы 2.22.01 (госрегистрация №01920016552) "Новые синтетические методы получения фураковых соединений и продуктов трансформации фуранового кольца, как направление раззития методологии тонкого органического синтеза и создания биологически активных веществ и химических реактивов", выполняемой Кубанским государственным технологическим университетом по РНТП "Тонкий органический синтез" в 1995-98 гг.

Цель работы. Разработать эффективные методы получения потенциально биологически активных 2-ацетиламино- и 2-амино-4-К-5-(беизимидазолил-2)тиазолов и их моно- и дииитрогфршводиых из доступного 2-хлорметилбсшимидазола по ранее разработанной методике через соответствующие тиурониевые соли.

Изучить возможность использования алкилирующих и СН-кислотных свойств 2-хлорметилбензимвдазола для построения конденсированной системы гетерощислов.

Изучить физико-химические характеристики и особенности тонкого строения синтезированных соединений.

Научная новизна. Изучена возможность использования 2-хлор-метилбензимидазола и его нитропроизводных в реакциях гетероцикли-зации с образованием сопряженных и конденсированных ароматически систем в качестве метиленактивного синтона.

Изучена сопряжённая гетероциклическая система - замещённые 2-ацетиламино- к 2-амнно-4^-5-(бензимидззолил-2)тиазолоз, выделены и охарактеризованы соответствующие гидрсхлориды. Исследовано алкилирование производных 2-ацетиламино-4-метил-5-(бекзимидазо-лил-2)тиазола в сверхосновных средах.

Получены производные новой гетероароматичесхой системы II-тиа-4Ь,6,10Д2,-тетраазаш1дено[2>1-а]флуорена.

На основе комплексного исследования синтезированных соединений методами ИК, УФ, ЯМР 'Н, масс-спектроскопии, рентгеноа-руктурного анализа получены данные о тонкой структуре и спектральных характеристиках синтезированных соединений.

Практически значимость данного исследования состоит в том, что предложены препаративно доступные пути использования 2-хлор-метилбензимидазола и его нитропроизводных в синтезе сопряжённых и конденсированных гетероароматических соединений.

Разработаны методы синтеза замещённых новой гетероциклической системы 11-тиа-4Ь,6,10,12,-тетраазаиндено[2,1-а]флуорека.

Предложены методики синтеза производных 2-ациламнно- и 2-алшно-5-(бензимидазолил-2)т1газолов и соответствующих им падро-хлоридов.

Улучшены ¡выходы я уточнены константы ранее синтезированных соединений.

На защиту выносятся:

- использование 2-хлорметилбензнмидазола и его нитропроизводных, как ашешшругащих агентов и метеленактивных сшггонов при образовании гетероциклических систем.

- особенности реакции циклизации 5-(бензимидазолнл-2)-тиуро-ниевых солей в замещённые 2-ацетиламтга-4-11-5-(бензимвдазолил-2)-тиазолы под действием ацилирующих агентов.

- реакции 2-ацетиламино-4-К-5-(бензимидазолил-2)тиазолов: гидролиз, алкилирование в сверхосновных средах.

- 2-хлорметилбензимвдазол и 3-циано-2(1Н)-шфидинтионы, как синтоны в построении конденсированных гетероциклических систем путём последовательных реакций гетероциклизаций.

Апробация работы в публикации. Материал диссертационной работы обсуждался на:

- IX и X Всероссийских конференциях по химическим реактивам "Реактив-96" и "Реактив-97" (Уфа-Краснодар, 1996 г, Москва-Уфа, 1597 г.); д.

- Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов (Саратов, 1996 г.)

- XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Москва, 1998 г.)

Объем и сгрукгура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на 115 стр. машинописного текста, содержит 50 схем, 9 рисунков и 30 таблиц. Библиография насчитывает 100 ссылок. Приложения содержат таблицы с масс-спектрами синтезированных соединений и заключение о испытании некоторых соединений на антимшсробную активность.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и харастернсппса замещйшых 8-(бггшшидазолид-2)-тиуронпевых солей

Интерес к использованию тнуроннеиых. солей в синтетических целях объясняется бифункциональным характером этих соединений, которые при взаимодействии с полифулкциональными реагентами должны давать разнообразные гетероциклические производные.

Схема 1

¡-М)Н N11.1101

Т Г >-СН:С1 + 8=(--- I Т >-<'«гяЧ

и „ •

а: X = X = И;б: X = Н, X = N0;: в: X = X = N0, ' " В

5-(бензимидазолил-2)тауронивые соли 1а-п были получены алки-лированием тиомочевины 2-хлормет»лбешимидазолом и его моно- и динитропроизводными В изопропиловом спирте с ВЫХОДОМ 76-93 "а (схема 1).

Синтезированные соли 1а-в представляют собой бесцветные кристаллы, плавящиеся с разложением при нагревании, плохо растворимые в спиртах, диоксане, карбоиопых кислотах, пе растворимые в эфире, неполярных растворителях. Введение нитрогрупп несколько увеличивает растворимость солей 1а-в в полярных растворителях и не влияет на растворимость в неполярных растворителях.

Спектры ПМР, синтезированных структур 1а-в содержат сигналы протонов группы -СИ:- я области 4,70 - 4,93 м.д. и сигналы иромзтнчс-

ских протонов при 7,20-8,50 м.д. Сигналы протонов бензимидазольно-го кольца структуры 1а проявляются в виде двух характерных мульти-плетов спиновой системы АА'ВВ' при 7,20 и 7,60 м.д. Введение нитро-группы в скелет соли 16 приводит к мультиплету спиновой системы ABC. Синглет протонов интенсивностью 2Н при 8,48 м.д. соответствует ароматическим протонам тиурониевой соли 1в на основе 5,6-динитро-2-хлорметилбензимидазола.

ИК спектр синтезированных тиурониевых солей 1а-в содержит интенсивные характеристичные полосы поглощения. Так, две полосы в области 1650-1625 см-' и 3450-3400 см-' относятся к деформационным и валентным колебаниям N-H связи соответственно; ножничные колебания N-C-N связей амидннового фрагмента тиурониевых солей la-s проявляются в области 1430-1390 см-'. На основании отсутствия характеристичной полосы поглощения N-H связей солей иминов при 22001800 см-' и присутствие абсорбционной полосы валентных колебаний N'-H связи в интервате 3450-3400 см-', вероятно, может служить доказательством координации протона относительно пиридинового атома азота бензимидазолыгаго цикла.

Введение нитрогрупп в бензимидазольный цикл подтверждается появлением интенсивных полос симметричных vs и антисимметричных Vas колебаний связи N-0 в области 1380-1360 см-' и 1680-1670 см-' соответственно.

Исследовано поведение тиурониевых солей la-в под действием электронного удара.

В гидрохлоридах 1а-в наблюдается два пика относящиеся к НС135 (100 %) и НС137 (33 %), обусловленные декватарнизацией солей с образованием молекулярного иона свободных оснований 2а-в (М+) (схема 2).

Дальнейшая диссоциативная ионизация М+ оснований 2а-в характеризуется тремя направлениями фрагментации, которые обусловлены разрывом связей С-Б-С, и одним направлением, как следствие экструзии молекулы ЫНз.

Наличие МС^-группы в солях 16,в подтверждается наличием фрагментов |Ф-!\Ог] и ¡Ф-НГЧОг! характерным для шпросоединений, но это направление не является доминирующим и практически не сказывается на общем направлении фрагментации оснований 26,б.

Схема 2

Особенностью масс-спектров ннтрозамещёкных тиурокиезых солен 10,а является отсутствие пика [М-Ж>{, характерного для шггро-ароматнческих соединений, условием аозникнозения которого является шггро-гнгтрнтная скелетная перегруппировка: АгГЧОхТ* АгОГЧО"!^

Широкий спегтр биологической активности произзодиых бен-зимндазола (гербицидная, фунгицндная, антигельминтная и др.) и использование производных тназола в синтезе ряда лекарственных препаратов с противомикробным действием (фталазол, фуратиазол, норсульфазол) делает синтез этих препаратов ещё более привлекательным и интересны?.!, особенно после того, как Браун с сотрудниками в 1961 г. описали синтез и провели биологическое испытание тнабсндазола, обладающего нематоцидным действием.

2.1. Синтез н хараЕггеркстшгм еинтезнроЕЗшгых 2-аш!лам1шо-4-К-5-(бешн*.тдззсш:л-2)тиаголоа

В продолжение работ по синтезу замещённых 5-(5-нитро-фурфурил-2)тиазолов по реакции ацилирования соответствующих тиу-рониевых солей, с целью изучения влияния гетероароматнчсского заместителя на реакцию гетероциклизацин, а которой метиленактпвным синтоном выступает 2-хлорметнлбензимидазол и его нптропроизвод-ные.

В качестве ацилирухощих агентов использовались: смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (в качестве водоотнимающего агента), уксусный ангидрид (как реагент и водоотшшагощие средство) и смешанный муравышо-уксусный ангидрид.

2. Синтез п споГгстгл производных 2-сц:глайшио-4-П-5-<Сегпнм!?да»олил-2)тнз19Лез

Схема 3

íh-hq

н R

)r-N а-

NHCOR

la-a

3a,5 - 5a,5

6a,5 - &a,5

a:R = H 6:R = CH3 1аЛ«:х = Х = Н: 16,4,7: X=H,X=NOÍ Ib.5,8: X = X = NOj

'ПО,ОШ^Й«

Ж

Рисунок I

-Проекция пространственной модели структуры гидрохлорида 2-ацетиламнно-5-(бензимида1олнл-2)-4-метилтиазола, соединение 36

Тип заместителя в 4 положении тиазольного кольца определяется характером ацилнрующего агента. Применение муравьиной кислота позволяет получать производные 2-ациламино-5-(бензимидазолщ1-2)-тназолов с атомом зодорода в 4 поло/тепнн; использование уксусного или смешанного ангидридов приводит к появлению метальных групп п тиазолыюм кольце.

Добавление оснований (Ш4ОН) к водны?.! растворам хлорпшра-тсв Зд,б-5з,б приводит к выделению свободных оснований ба,б-8а,б.

Выхода продуктов реакции находятся в пределах 70-90 %.

Пространственная структура одного из полученных хлоргидра-тов представлена на рис. 1.

Как видно, протон ассоциирован с атомом азота бегаммидазоль-ного (ко не тиазольного) цикла.

В результате протонкревання происходит выравнивание связей К(1)-С(7) и N0-0(7) до значении 1,345(4) и 1,334(5) А. Длины связен N<0-Н(|>?) п Ы(2)-Н(2М) также пмро.онепы и составляют 0,352(3), 0,773(5) А, соответственно.

На рис.2 наглядно показаны значения некоторых торсионных углов в хлоргидрате 35.

Смещение электронной плотности с тиазольного цикла на элек-тронодефицитный катион беизимидазолия гидрохлорнда 35 приводит к выплощешпо катиона в целом. Тназольнын цикл повернут по связи С(7)-С<8) на 2,9" относительно плоскости кмидазолъиого цшела (рис. 2).

Рисунок 2 - Торсионны* углы отдельных фрашентоэ а хлоргндрате 45.

Амидный фрагмент плоский (поворот по связи М(4)-С(ц> составляет 0,6°) и вывернут на 1,9° по связи Соо-И^) относительно плоскости тиазольного кольца. Карбонильный фрагмент амиднон группы находится в з-цис конформации по отношению к тиазольномуЧунслу с межатомным расстоянием 3...0 равным 2,671 А, что значительно меньше суммы

Рентгеноструктурный анализ выполнен в НИФХИ им. Л. Я. Карпова (г. Москва) канд. хим. наук, ст. науч. сотр. Заводннком В. Е., за что автор выражает ему благодарность.

эффективных вандерваальсовых атомов О и Б (1,40 и 1,85 А соответственно).

Предполагаемый механизм циклизации тиурониевых солей 1а-в в тиазолы За,б-5а,б представлен на схеме 4.

Схема 4

н е

й 1вн» и

*

-ясоон (ясоьо

Замена нитрофурфурильного фрагмента на бензимидазольный накладывает некоторый отпечаток на протекание реакции ацшшрова-нкя: бешишедазояилметилтиурониевые соли 1а-в оказались способными превращаться в соответствующие тиазолы в слабо-кислой среде (движущей силой данного процесса является образование ароматической системы тиазольного цикла); в результате реакции выделяются гидрохлориды соответствующих бензимидазолилтиазолов За,б-5а,б.

Учитывая достаточно высокую основность бензимидазола (рКа -5,53 в воде) можно предполагать, что в рассматриваемой реакции участвует не бензимидазолыше, а бензимидазолиевые производные, которые обеспечивают высокую реакционную способность метиленового звена (СН-кислотность) в диацилпроизводных А.

Выделение диацилпроизводного А не увенчалось успехом даже при пониженной температуре (0-5 °С).

Критерием циклизации тиурониевых солей 1а-в в гидрохлорнды За-5а служит появление двух синглетов интенсивностью 1Н относящихся к формальному протону в области -8,60 м.д. и протону тиазольного цикла при -8,25 м.д. Использование в качестве ацилирукяце-го агента уксусного ангидрида приводит к появлению двух узких трёх-протонных синглетов, относящихся к метальной группе амидного фрагмента (-2,22 м.д.) и сигнала 4-СНз тиазольного цикла, смещённого в слабое поле (-2,71 м.д.).

В систрах ПМР синтезированных амидов 6-3 присутствуют сигналы протонов N-H связей в слабей поле (-¡2,50 м.д.) интенсивностью III, относящиеся к бстоимидазольному фрагменту и сильно уширен-пый сигнал амндного протона при -5,50 м.д.

Протонирование ииридияопого атома азота приводит к незначительному слабопольному сдвигу сигналов протонов С-Н связей (~0,1 .•".д.) и к сильному смещению смгналоз N-H связей (~1,0 м.д.) имида-золыгого и амндного фрагментов.

Установлено, что реакция нитрования таазола 6а (схема 5) протекает по бешимвдазольному фрагменту, продукта замещения в свободное положение тназольного цикла кс обнаружено.

Продукты мононитрования имеют характерный мультнплст ABC спиновой системы, вчеденяе второй нитрогруппы упрощает сигнал ароматических протонов до сингяета интенсивностью 2Н.

Схема 5

fYW 1

S NRCOR H:SO,(l,S

Й

ба

КЫ03(1.5У HJS04(1.S4)

■N Й

. 8a

racoR

ИК спектры тиазолеа 6з,б-3а,б имеют набор полос подтверждающие их структуру. Появление амидной группы определяется интенсивной полосой валентных колебаний карбонильного фрагмента (\С-о) в области 1680-1650 см*1 ("Амвд I"). Полоса "Амид II", принадлежащая деформационным колебаниям N-1-1 связи амндного фрагмента, менее интенсивна и проявляются при 1535-1520 см"'. Наличие ИОг-группы в соединениях бз,б-£а,б приводит к появлению абсорбционных полос асимметричных (уи) и симметричных (у5) валентных колебаний N-0 связей нитрогруппы в интервале 1550-1510 см'1, и 1385-1340 см-1 соответственно. Сдвиг V, нитрогруппы на 30-35 см-1 в область высоких частот в структурах 7а,б обусловлен копланарностъю нлтрогрухшы и бензольного кольца. Сильно уширенное поглощение при 3500...3200 см1 в гидрохлоридах 3-5, можно объяснить иммониевым состоянием атомов азота, а также системой ВМВС образованных молекулами кристаллизационной воды. В свободных основаниях 6-8 широкая полоса ногло-

R

i пения может быть объяснена ассоциацией ММВС характерной для за» мешенных имидазола и его бензопроизводных:

■ущ' ■•H-N^N-

-„-у

Электронные спектры гидрохлоридов 3-5 и соответствующих ациламинов 6-8 практически совпадают. Причиной этому служит гидролиз гидрохлоридов До свободных оснований в спиртовой среде. В УФ спектрах, обсуждаемых соединений наблюдается три максимума поглощения, соответствующие следующим электронным переходам. Положение полосы поглощения при Ятаах=247-268 им, характеризует переходы электронов системы сопряжения тиазольного цикла, аналогичным переходам бензимидазольного цикла соответствует максимум при ^»313-350 нм. Длинноволновая полоса поглощения 371382 нм в структурах 4,5 и 7, § соответствует и->п* переходам элгкгро-нам всей сопряжённой системы.

Схема 6

-со

ига Х^

-в,с=с=о

R

ь<

s">IMOOIi

м

ía,6-Sa,5 V +

UfC-CSO

miz = 43 (100%)

CS-55

¡Ф-Щ ¡Ф-U}

6a: m/z = 216 (100 Щ 65: rali = 230 (71,02 %) 7а: m/z = 261 (100 %) 7ß: га/z = 275 (25,28 %) 8n: m/z = 306 (1 CO %) S6: m/z = 362 (24,13 %)

Изучено поведение синтезированных бензимидазолилтиазолод под действием электронного удара, приведены основные пути фрагментации молекулярного иона (схема 6).

Молекулярный ион ацилпроизводных 6а,б-8а,(5 неустойчив к электронному удару (значение WM колеблются в пределах 0,025 - 0,077). Мажорное направление диссоциативной ионизации определяется распадом амидной функции, так пики с интенсивностью 100 % в структурах 6а-8а приходятся на катион-радикала [Ф-23], в соединениях 65-85 соответствуют ацильному катиону (ni/z=43). Дальнейший распад протекает в типичных для тиазольного цикла направлениях. Метальная группа в 4 положении тиазольного цикла вызывает появление дикоз |Ф-28-28{ и (Ф-42-28] дт структур ca-Sa н 65-85 соответственно, причиной этому сяухагг экструзия молекулы этилена.

2.2. Спите! и харггстернстшса синтезированных 2-амкно-4-Н-5-(беиз!шидазолпл-2)т1;эзологз.

Полученные 2-ацнламино-4-К-5-(бенз1шидазолил-2)тиазолы гид-ролизугатся до 2-ам1'Л10-4-Я-5-(6снзпм1щазолил-2)тиазолов 9а,б-11а,б я соответствующих гидрохлоридов 12а,б-Мл,б с выходом -90 %, в условиях кислотного или щелочного гидролиза (схема 7).

Синтезированные соединения - высокоплавкие соединения, растворимые в водном спирте, диоксане, ДМСО, ДМФА и не растворимые в неполярных растворителях.

Схема 7

Индивидуальность синтезированных соединений установлена с помощью ТСХ и элементного апалнзз. Структуры соединений под-тг.с-р;:щены данными ИК, УФ, ПМР и масс-спектров.

При записи спектроз ПМР замещённых 2-ашгаотнззолов а качестве растворителя использовали ВМ50-с!б. В продуктах гидролиза 9-14 исчезают резонансные сигналы амидной группы. Значения химических сдвигов (о м.д.) протонов, связанных с углеродным остовом и атомами азота бензимидазольного цикла остаются практически лре;;ашми. Сигналы группы -МШ проявляются п виде уш1фекиого двухпротонно-го синглета в области 7,42-7,61 м.д. для оснований 9-11 и 7,7-4-7,80 м.д. для катионов 12-14. Поскольку растворение ароматических аминоссе-динений в ДМСО соировогодастся образованием специфических соль-ватов с водородными связями между протонами аминогрупп и молекулами растворителя, то скорее всего это может является одной из причин смещения сигнала протонов аминогруппы в слабое поле (-7,60 м.д.), и аминогруппа в структурах 9-14 может рассматриваться как химический реакционный центр (Ы-Н кислотность).

Наличие резонансного сигнала в области 3,5-4,0 м.д. можно отнести к кристаллизационной воле, аналогично гадрохпоркдам амидез

."•л. ■ •

Электронные спектры соединений 9-11 и 12-14 аналогичны, в результате отщепление НС! б спиртовой среде от гидрохлоридов 12-14 с образованием оснований 9-11. Замена амидной функции на аминогруппу практически не приводит к изменениям значений Хщах. Исключение составляет гипсохромный сдвиг (-15 нм) для структур 105 и 135 относительно значений амидов 46 и 76 (Хт2Х=371...372 нм).

2-Амяно-4-К-5-(бензимвдазолкл-2)тиазолы устойчивы к электронному удару (\¥м ~ 0,2), максимальный пик в масс-спектрах принадлежит молекулярному иону. ,

2.3. Алкклирование 2-ацст1шшипо-£Нбгязимадагйг,!:и1-2}-4-метнлтпазола и его производных

Исследовано аякнлированне производных 2-ацетиламкно-5-(бензимздазолил-2)тиазола в сверхосновных средах (схема 8).

При соотношении реагентов - соединение 65 и СЬЫ, равном 1:1, -в системе ДМСО/КОН был получен продукт монсмстнлпрозания по атому азота амидной группы 15, спектр ПМР которого имеет новый

сн,

н

хсосп, й

Си

СНэЗ

дмсожон

сн,

и

15

сир

ацстон\КОН

СОСН3 СН3

ацетон\КОН

Схема 8

сн.

91

N

¿Из

ИСОСН} ■ К

16

енр

дмажон

СНз

чА/

сн3

17

иСОСНз СНз

сн^

сн,™,

акч

¿н3 18

,:оосН)

¿Нз

Автор выражает благодарность доценту кафедры органической химир КубГТУ, канд. хим. наук Усовой Е. Б. за помощь в работе по раздел) 2.3.

шглет метальных протонов при 3,77 м.д. Сигналы протонов аииль-ых й алкильных (ЯСО и К) групп практически не смещаются по сравняю со спектрами исходного вещества 66. Вид симметричного А'ВВ' мультиплета ароматических протонов соединения 15 (рис.3) яз-5ется следствием прототропной таутомерии - быстрой миграции пробна от шфролыюго к пиридиновому атому азота, и обратно в резуль-1те чего положения 4-7 и 5-6 в бензимидазоле становятся эквнвалент-ьши, следовательно можно сделать заключение, что метилирование роходнт по атому азота амидного фрагмента. При монометилирова-ии соединения 66 в системе ацетон/КОН выделено вещество 16, кото-эе имеет в спектре ПМР синглет протонов, введенной метальной эуппы в области 4,10—4,13 м.д., смещённые в сильное поле (2,43...2,70 .д.) сигналы группы СНэ в 4 положении тиазольного цикла, сигналы ротонов бензольного кольца (асимм. м. АВСО). Появление асиммет-ичного АВСО мультиплета четырёх ароматических протонов соеди-

в»

а- "

Нт

^нхт, ¿а,

15

сены. и. АА'ВВ'

Н7 Щ

Н5 Иб

—г™

3,0

Иу сц 16

асгим.м. АВСО

Н7

Н<

н5 На

7,4 17 7,73

Рисунок 3 - Характер мультнплетностн ароматических протонов а соединениях 15 и 16

¡ения 16 (рис.3) является следствием исчезновения симметричности >ензимвдазолыюго фрагмента в результате замещения водорода у мррольного атома азота. Взаимодействием соединений 15 и 16 с избытком йодистого метила, как в системе ДМСО/КОН, так и в системе

—'I—Г"

7,5 7,4

ацетон/КОН, получали продукт метилирования обеих М-Н групп с об разованием одного и того же вещества 17. Спектр ПМР соединения I' имеет два сигнала протонов 1\-СНз групп и несимметричный мультн-плет протонов бензольного кольца. При последующей обработке соединения 17 избытком йодистого метила в этаноле в отсутствие оснований образуется солеобразный продукт 18, имеющей в спектре ПМР два синглета метнльных М-СНз групп с соотношением интенсдоносгей 2:1, причем большую интенсивность имеет слабополный сигнал протонов Й-СНз. Появление в спектре ПМР симметричного мультиплета АА'ВВ' спиновой системы ароматических протонов бензольного кольца позволяет сделать заключение, что бензимидазольный фрагмент снова приобретает элемент симметрии, а следовательно избыточное метилирование происходит по пиридиновому атому азота имвдазоль-ного кольца, а не тиазольного цикла.

Схема 3

сн.

N112

лко?Г

N

¿н»

X

N1!,

19

сн.

(сн3со;.о

нооотз

16

Амид 16 был получен путём встречного синтеза из 2-амино-5-(бензимидазолил-2)-4-метшггиазола 96 {схема 9).

При реакции кктропронзводного 76 с йодистым метилом и соот-

о2К

СОСНз

дысокон

сн3

Схема 10.

сн,

"Н Н СОСНз

¿Нз ,5 ¿Из

ныо.

Нг504

СНз

¿Н

>1 +

НСОСПз с^м^^^Ы -' 'ЫСЮСНз

3 С1!3 СИ; СН)

20 21

ношении реагентов 1:1, как в системе ДМСО/КОН, так и в системе ацетон/КОН, нам не удалось выделить индивидуального продукта мо-ноалкилирования. Алкнлирование избытком СЬЫ в системе ДМСО/ КОН приводит к метилированию атомов азота имидазольного кольцу и амидной группы, но из-за несимметричности нитробензимндазоль-ного фрагмента молекулы образуется смесь 5- и 6-шпробензимида-золов 20 и 21 (схема 10). Соотношение изомеров 20 и 21, определенное по спектрам ПМР, составляет 3:1. Та же смесь изомеров 20 и 21 образуется и при нитровании соединений 16 смесью азотной и серной кислот. Соотношение изомеров 20 и 21 в этом случае близко к 1:1.

3. Синтез и физико-химические характеристики гетероцикличшгеЗ системы 11-Т5га-4Ь,6,10,12,-тетраазанЕ1де!!о[2,1-<|}флуор8на

Образование новой конденсированной пеятациклической системы протекает в результате последовательных реакций: нуклеофильиого замещения •у атома серы и замыкания тиофенового цикла по Торпу-Циглеру, а пиримндинового цикла - по реакции ацилирования, с последующей дегидратацией. Такого типа многостадийные реакщш можно назвать каскадными.

Использование в качестве метиленового сшгтона 2-хлорметил-бсшнмидазола и 3-циано-2(1Н)пиридинтионов 22а,б как нуклеофилов позволяет получать тиозамещённые пирндины 23а,б и тнено[2,3-6]-пириднны 24а,б, как ключевые полупродукты в синтезе замещённых 11 -тиа-4Ь,6.10,12,-тстраазаивдено[2,1-а]флуорена (схема 11). В качестве зцишгрующих агентов на последней стадии реакции использовались: муравьиная кислота, уксусный ангидрид н хлорангидрид монохлорук-сусной кислоты.

На каждой стадии выход продукта реакции составляет более

В0%.

Для установления структуры соединений 23а,б н 24а,б достаточно информативными оказались данные ПМР и И К спектров. Так а И К :пектрах гагрпдинов 23а,б имеется полоса поглощения в области 2240... 2215 см-1, соответствующая валентным колебаниям нитрильной группы :3-СН). Также имеется узкая полоса поглощения валентных колебаний М-Н связи бензимндазольного фрагмента при 3300-3280 см1. В спек-грах ПМР присутствует набор всех протонов. После замыкания тиофенового цикла и образования соединений 24а,б исчезает полоса поглощения цианогруппы, а вместо, характерных для первичных арома-гических аминов, двух полос поглощения в области 3500-3300 см1, наб-

-\втор выражает благодарность доценту кафедры органической химии КубГТУ, канд. хим. наук Кайгородогой Е. А. за помощь в работе по зазделу 3.

людается уширенное плечо при 3500...3250 см-1, которое исчезает при дальнейшей циклизации в производные тетраазаинденофлуоренов 25-27.

Схема 11

в: Я - СН3, к = СН2ОСН3 б: Я = СН^ОСНз, К1 = СИ

сн,а

Исчезновение сигналов метиленового звена -Б-СНг группы в соединениях 23а,б и появление сигнала -№¡2 группы (-7,00 мл.) в спектрах ПМР также является признаком циклизации в сопряжённые 3-амино-2-(бензнмидазолил-2)тиено[2,3-£]пиридины 24а,б. Образование новой гетероциклической системы Н-тиа-4Ь,6,10,12,-тетраззаинде-но[2,1-а]флуорена определяется по появлению сигналов заместителе}! введённых в 5 положение и по мультиплетности ароматических протонов, характерных для несимметричной системы АВСО.

Теоретически можно предположить, что в реакции аашгарования принимает участие как экзоциклический атом азота аминогруппы, так и пиридиновый атом азота бензимидазольного цикла (схема 12). В результате проведённого эксперимента нам не удалось чётко установить место первичного ацилирования, но на основании имеющихся литературных данных [Воловенко Ю. М. ХГС. - 1997. -№>7. - С.975-978.] можно полагать, что в реакции ацилирования принимает участие группа Ш2 (путь А).

Конденсированные соединения 25-27 представляют собой бесцветные, высокоплавкие кристаллические вещества, плохо растворимые в полярных и неполярных растворителях. Разбавленные спиртовые растворы соединений 25-27 флуоресцируют.

Схема 12

Поведение производных 11 -тиа-4Ь,6,10,12,-тетраазаиндено[2,1 -а]-Ьлуоренов под действием электронного удара исследовано на примере соединений 25-26.

Основное направление фрагментации молекулярного иона связано с распадом метоксиметильнои группы по связи О-СНз с образова-шем катиона, интенсивностью 100%, существующего в нескольких формах:

Ф

Высокая интенсивность пика катиона Ф возможно обусловлена 1ММонийной структурой, образовавшейся путём перегруппировки трс-ичиого кзрбениевого иона для 25а, 26а с координацией протона у ¡тома азота пиридинового цикла:

Ф 25«,26а

или атома азота пиримидинового цикла (256,266):

ф 255,266

Дальнейшие направления распада иона Ф связано с появлением ионов |Ф-15| и |Ф-15-15|,

4. Испытание биологической активности синтезированных соединении

Испытание на определение противомикробной активности проводили методом серийных разведений в бульоне Хоттингера с использованием музейных штаммов ЕхоН 1709 и 8(.аигеп.ч 209р. В качестве контроля использовали аналогичные разведения бензилпснициллина и ДМСО. Результаты испытания приведены в таблице.

Таблица - Результаты испытаний ка антимикробную активность

Соеди- Структурная Ингобирующие дозы (мкг\мл)

нение формула Е.соИ БСаигепз

76 ^ГГЙХ кг^/Л-^'нсосн, й 500 1000

66 500 1000

96 ДМСО 500 1000

+ +

Бензилпенициллин 62,5 1,56

В результате исследования установлено, что синтезированные соединения обладают слабо выраженной антимикробной активностью.

ВЫВОДЫ

1. Изучены синтетические возможности использования 2-хлор-метилбензимидазола и его нитропроизводных в построении гетерохроматических систем 2-амино-5-(бензимидазолил-2)-4-меп1Лтиазола и новой гетероароматической конденсированной системы 11-тиа-4Ь,б, 10,12,-тетраазаиндено[2,1 -а]флуорена.

2. Синтезированы проюводные замещённых 2-ацетиламино- и 2-амино-5-(бензимидазолил-2)-4-К-тиазолов и соответствующие им гидрохлорнды.

3. Разработаны препаративные методы получения производных 1 ]-тиа-4Ь,б,10,12,-тетраазаиндено[2,1-а]флуореиа путём последовательных реакций гетероцшслизаций.

4.Методами ИК, УФ, ПМР спектроскопии доказано строение синтезированных соедииений. С помощью РСА гидрохлорида 2-аце-гилампно-5-(бензнмадазол1Щ-2)-4-метилп1азола показано, что наиболее основным является пиридиновый атом азота имидазольного кольца, у которого координирован протон HCl.

5.Установлено, что анкетирование производных 2-ацетиламино-5-(бензимидазолил-2)тиазола в системе ДМСО-порошкообразный КОН преимущественно метилируется атом азота амидной группы, в системе ацетон-концентрированный водный раствор КОН - атом азота имидазольного цикла.

6. Изучено поведение синтезированных соединений под действием электронного удара. Основные направления фрагментации 2-ациламино- и 2-амшю-Ф11-5-(бензимидазолил-2)тиазолоз 6-11 сходны, и протекают с расщеплением тиазольного кольца. Показано, что ме-хильная группа в положение 4 тиазольного цикла дополняет масс спектр пиком [M-23J соответствующий экструзии молекулы этилена. Для производных новой гетероароматической системы 11-тиа-5Ь,6,10,12,-тетраазаиндено[2,1-а]флуорена, содержащими в своём лроении метокснметильную группу, первой стадией распада является этщепление метальной группы от метоксиметильного звена.

7. Обнаружена антимикробная активность у некоторых синтези-эованных соединений

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Крапивин Г. Д., Усова Е. Б., Камбулов Е. 3-(азагетарил-2)-летилтиуроний хлорид в синтезе 5-азагетарил-2-амино-1,3-тиазолов // Девятая Всероссийская конференция по химическим реактивам Реактнв-9би, 1-5 окт. 1996 г, Краснодар: Тез. Докл. - Уфа. - 1996. -1.73,

2. 5-Азагетарил-1,3-тиазолы: роль азагетероциклов в замыкании тиазольного кольца / Г. Д. Крапивин, Е. Б. Усова, Е. Ю. Камбулов, Н. И Вальтер // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклоз. -Сб. науч. трудов. - Саратов, госуниверситет. - 1996 г. - С. 38.

3. Синтез гетероциклических систем на основе метиленактнвных синтонов / Е. Б. Усова, Е. А. Кайгородова, Е. Ю. Камбулов и др. // Десятая Всероссийская конференция по химическим реаютвам "Рсактив-97", 1997 г, Москва: Тез. Докл. - Уфа. - 1997. - С. 71.

4. Производные новой гетероароматнческой системы - 11 -таа-4Ь,6,-10,12-тетраазаиндено[2,1-а]флуорена / Е. А. Кайгородоза, Л. Д. Конюшкин, Е. Ю. Камбулов, Г. Д. Крапивин II Химия гетероцнкл. соединений. - 1997 г. - Яз 6 - СЛ024.

5. Новые синтетические подходы к сопряжённым и конденсированным гетероциклическим системам / Г. Д. Крапивин, Е. Б. Усова, Е. А. Кайгородова, В. Е. Заводник, Л. Д. Конюшкин, В. К. Василии, А. В. Сазонов , Е. Ю. Камбулов IIXVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. 1998 г, Москва: Рефераты докладов и сообщений - 1998. 1. - С.163-164.

. с? а - п -

О / 1 Л ч/ А/ / 1 . Л>

Кубанский государственный технологический университет

На правах рукописи

КАМБУЛОВ ЕВГЕНИЙ ЮРЬЕВИЧ

Производные бензимидазола в синтезе бензимидазолилтиазолов и конденсированных

гетероциклов

02.00.03 - органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание учёной степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Г. Д. Крапивин

Краснодар - 1998

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................... 4

ВВЕДЕНИЕ................................................................................................ 5

1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР................................................................ 9

1.1. Способы построения тиазольного цикла...................................... 10

1.2. Синтезы производных гетарилтиазолов....................................... 18

1.3. Бензимидазолы и 3-циано-2(1Н)-пиридйнтионы, как синтоны в построении конденсированных гетероциклических систем............ 22

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ......................................................... 28

2.1. Синтез и физико-химические характеристики замещённых 8-(бензимидазолил-2)-тиурониевых солей....................................... 28

2.1.1. Синтез и характеристика замещённых 8-(бензимидазолил-

2)-тиурониевых солей.......................................................................... 28

2.1.2. Масс-спектральный распад 8-(бензимидазолил-2)тиуроние-вых солей......................................................................................... 35

2.2. Синтез и свойства производных 2-ациламино-4-Л-5-(бензими-дазолил-2)тиазолов........................................................................... 40

2.2.1. Синтез и характеристика синтезированных 2-ациламино-4-Я-5-(бензимидазолил-2)тиазолов........................................................ 40

2.2.2. Рентгеноструктурный анализ катиона гидрохлорида 2-ацетил-амино-5-(бензимидазолил-2)-4-метилтиазола.................... 52

2.2.3 Синтез и характеристика синтезированных 2-амино-4-Я-5-(бензимидазолил-2)тиазолов.......................................................... 55

2.2.4. Алкилирование 2-ацетиламино-5-(бензимидазолил-2)-4-метил-тиазола и его производных.................................................. 62

2.2.5. Масс-спектральные характеристики замещённых 2-ацил-амино- и 2-амино-4-Н.-5-(бензимидазолил-2)тиазолов................... 69

2.3. Синтез и физико-химические характеристики гетероциклической системы 11-тиа-4Ь,6,10,12 - тетраазандено[2,1 -а]-флуорена............................................................................................. 74

2.3.1. 3-циано-2-(бензимидазолилметилтио)-4-Я-6-Я1 -пиридины и 3-амино-2-(бензимидазолил-2)-4-Я-6-Я1-тиено[2,3-^]пиридины, как промежуточные продукты в синтезе 11-тиа-4Ь,6,10,12-тетраазаиндено[2,1-]флуорена......................................................... 74

2.3.2. Реакции ацилирования 3-амино-2-(бензимидазолил-2)-4-)-4-К-6-111-тиено[2,3-Ь]пиридинов......................................................... 79

2.3.3. Масс-спектральные характеристики производных 11-тиа-4Ь,6,10,12-тетраазаиндено[2,1 -я]флуорена...................................... 86

2.4. Испытание биологической активности синтезированных

90

соединении.........................................................................................

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................................................... 91

3.1. Методы синтеза и очистки исходных соединений........................ 9*

3.2. Методы анализа............................................................................. 92

3.2.1. Спектральные методы............................................................... 92

3.2.2. Рентгеноструктурный анализ....................................................

3.2.3. Тонкослойная хроматография.................................................. 94

3.3. Методики синтезов........................................................................

ВЫВОДЫ................................................................................................... 102

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ................................. 104

ПРИЛОЖЕНИЯ........................................................................................ 115

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГМДС гексаметилдисилоксан

ДМФА диметилформамид

ДМСО диметилсульфоксид

РСА рентгеноструктурный анализ

ТСХ тонкослойная хроматография

ПМР протонный магнитный резонанс

ЯМР ядерный магнитный резонанс

КССВ константа спин-спинового взаимодействия

с синглет

д дублет

м мультиплет

д. д. дублет дублетов

УФ ультрафиолетовый

И К инфракрасный

ММВС межмолекулярная водородная связь

ВМВС внутримолекулярная водородная связь

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Решающий прогресс в органической химии и её промышленном применении происходит в результате развития новых методов и стратегий синтеза, за счёт лучшего знания зависимостей между строением и свойствами, и в этой связи значительный вклад приходится на возможности химии гетероциклов.

В последние годы широкое внимание уделяется конструированию новых химических соединений с введением в их структуру элементов эстетики - молекулярному дизайну. И всё же получение соединений в первую очередь определяется практической целесообразностью, а эстетика как бы сопутствует этому. Одним из таких направлений является синтез сопряжённых и конденсированных гетероциклических систем, объединяющих полезные свойства отдельных фрагментов разных соединений в одной молекуле. Данное направление представляет интерес как с практической так и теоретической точки зрения.

Производные тиазола и бензимидазола известны как соединения, обладающие биологической активностью и мощным противомикробным действием лекарственных препаратов (фталазол, фуратиазол, норсульфазол). Примером объединения в одной молекуле двух биологически активных фрагментов может служить синтезированный в 1961 г 2-(4-тиазо-лил)бензимидазол (тиабендазол), обладающий нематоцидным действием.

С другой стороны среди 3-циано-2(1Н)-пиридинтионов и их производных обнаружены биологически активные вещества, антиоксиданты, красители и другие, практически важные соединения; Наличие в вициналь-ном положении нитрильной и тион-тиольной функций предполагает возможность использовать 3-циано-2(1Н)-пиридинтионы в качестве синтонов в построении конденсированных полициклических систем.

Диссертационная работа является разделом темы 2.22.01 (госрегистрация №01920016552) "Новые синтетические методы получения фурановых соединений и продуктов трансформации фуранового кольца, как направление развития методологии тонкого органического синтеза и создания биологически активных веществ и химических реактивов", выполняемой Кубанским государственным технологическим университетом по РНТП "Тонкий органический синтез" в 1995-98 гг.

Цель работы. Разработать эффективные методы получения потенциально биологически активных 2-ацетиламино- и 2-амино-4-11-5-(бензими-дазолил-2)тиазолов, их моно- и динитропроизводных из доступного 2-хлорметилбензимидазола через „соответствующие тиурониевые соли.

Изучить возможности использования алкилирующих и СН-кис-лотных свойств 2-хлорметилбензимидазола для построения конденсированной системы гетероциклов.

Изучить физико-химические характеристики и особенности тонкого строения синтезированных соединений.

Научная новизна. Изучена возможность использования 2-хлорметилбензимидазола и его нитропроизводных в реакциях гетероциклиза-ции с образованием сопряженных и конденсированных ароматических систем в качестве метиленактивного синтона.

Изучена сопряжённая гетероциклическая система - замещённые 2-ацетиламино- и 2-амино-4-К-5-(бензимидазолил-2)тиазолов, выделены и охарактеризованы соответствующие гидрохлориды. Исследовано алкилирова-ние производных 2-ацетиламино-4-метил-5-(бензимидазолил-2)тиазола в сверхосновных средах.

Получены производные новой гетероаромэтической системы 11 -тиа-4Ь,6,10,12,-тетраазаиндено[2,1 -я]флуорена.

На основе комплексного исследования синтезированных соединений методами ИК, УФ, ЯМР 'Н,' масс-спектроскопии, рентгеноструктурного анализа получены данные о тонкой структуре и спектральных характеристиках синтезированных соединений.

Практическая значимость данного исследования состоит в том, что предложены препаративно доступные пути использования 2-хлорметил-бензимидазола и его нитропроизводных в синтезе сопряжённых и конденсированных гетероароматических соединений.

Разработаны методы синтеза замещённых новой гетероциклической системы 11 -тиа-4Ь,6,10,12,-тетраазаиндено[2,1 -а]флуорена.

Предложены методики синтеза производных 2-ациламино- и 2-амино-5-(бензимидазолил-2)тиазолов и соответствующих им гидрохлоридов.

Улучшены выходы и уточнены константы ранее синтезированных соединений.

На защиту выносятся:

- использование 2-хлорметилбензимидазола и его нитропроизводные, как алкилирующих агентов и метеленактивных синтонов при образовании гетероциклических систем.

- особенности реакцйи циклизации 8-(бензимидазолил-2)тиурониевых солей в замещённые 2-ацетиламино-4-К-5-(бензимидазолил-2)тиазолы под действием ацилирующих агентов.

- реакции 2-ацетиламино-4-К-5-(бензимидазолил-2)тиазолы: гидролиз, алкилирование в сверхосновных средах.

- 2-хлорметилбензимидазол и 3-циано-2(1Н)-пиридинтионы, как син-тоны в построении конденсированных гетероциклических систем путём каскадных реакций.

Апробация работы и публикации. Материал диссертационной работы обсуждался на:

- IX и X Всероссийских конференциях по химическим реактивам "Реактив-96" и "Реактив-97" (Уфа-Краснодар, 1996 г, Москва-Уфа, 1997 г.);

- Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов (Саратов, 1996 г.);

- XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Москва, 1998 г.).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы и приложений. Работа изложена на 115 стр. машинописного текста, содержит 50 схем, 9 рисунков и 30 таблиц. Библиография насчитывает 100 ссылок. Приложения содержат 3 таблицы с масс-спектрами синтезированных соединений и заключения об испытании некоторых соединений на антимикробную активность.

1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

. В последние годы широкое внимание уделяется синтезу гетероциклических соединений, которые содержат в своём строении различные функциональные группы и используются как синтоны для дальнейших превращений. Изучаются новые пути синтеза сопряжённых и конденсированных гетероциклов, содержащие в своём строении различные гетероциклические фрагменты. Исследуется взаимное влияние гетероциклов друг на друга. К таким соединениям относятся азолы, из которых можно выделить замещённые тиазолы и бензимидазолы.

Производные тиазола используются в синтезе биологически активных веществ широкого спектра действия, в том числе витамина В1, пеницил-линов и ряда лекарственных препаратов с противомикробным действием (фталазол, фуратиазол, норсульфазол) [1].

Широкий спектр биологической активности производных бензимида-зола (гербицидная, фунгицидная, антигельминтная и др.) [2] и 5,6-динитро-бензимидазола делает синтез этих препаратов ещё более привлекательным и интересным, особенно, после того как Браун с сотрудниками в 1961 г. описали синтез и провели биологические испытание 2-(тиазолил-4)бенз-

"V

имидазола (тиабендазол), обладающего нематоцидным действием [3].

Среди замещённых тиазолов встречаются также соединения ряда красителей [4].

Богатые синтетические возможности рассматриваемых гетероциклов позволяют рассчитывать на получение новых производных и дальнейшее расширение области их применения.

1.1 Способы построения тиазольного цикла

В 1887 году Артур Ганч со своим коллегой Джоном Вебером получили 2-амино-4-метилтиазол. Два года спустя Ганч и Трумэнн предлагают основной метод синтеза 2-аминотиазолов конденсацией тиомочевины с а-галогенкетонами. Позже Трумэнн развил этот метод, заменив тиомочевину на 2-алкилтиомочевину и получив при этом 2-алкиламинотиазол. В 1889 году Попп, используя реакцию диазотирования, преобразовал структуру 2-аминотиазола в свободный тиазол.

Реакции образования тиазольного цикла подробно рассмотрены в работах [5-10]. Одной из последних работ является обзор [10] в котором обобщены основные способы построения тиазольного кольца. Основываясь на этой работе и ряде новых публикаций, а также, используя классификацию предложенную в обзорах [11,12], подходы к синтезу тиазолов можно проиллюстрировать с помощью схемы 1.1.

Схема 1.1

|с(2)и<3)] |с(1)Ж4)]

Однокомпонентны* синтезы

Двухкомпонентные синтезы Трёхкомпонентные синтезы

На схеме 1.1 наглядно показаны, основанные на последовательном расчленении скелета, обобщения одно-, двух- и трёхкомпонентных синтезов (используется символика изображения циклов по Паттерсону [12], где буквами обозначены места связывания или сечения, а цифрами в скобках -число атомов в каждом из соединяемых структурных фрагментов).

С помощью ниже приведённых схем 1.2-1.13 обсудим некоторые наиболее часто встречающиеся синтезы тиазольного цикла.

До настоящего времени наиболее распространённым способом получения тиазолов является метод Ганча, который заключается в двухкомпо-нентной конденсации типа [с(2),е(3)]. В качестве компоненты С 2 выступают соединения, вносящие в тиазольный цикл С4-С5 связь. В качестве N08-компоненты циклизации пригодны практически все соединения с тиоамид-

Схема 1.2

ной функцией, и выбор Сг-компоненты определяется структурой конечного тиазола и доступностью тиоамидов. Кроме тиоамидов можно использовать тиомочевины и их N-замещённые аналоги, сложные эфиры тиокарбамино-вых и дитиокарбаминовых [7-9] кислот. Характер С 2 и N08 компоненты влияет на конечную структуру тиазольного кольца. [с(2),е(3)]-Двухком-понентная конденсация во всех случаях сводится к [с(5)]-циклизации, если отдельно ввести фиксируемую промежуточную стадию образования тиои-мидиевых солей. Несмотря на различия в строении Сг-синтонов [7-9,13-19] их объединяет синтетическая эквивалентность а-дикарбонильным соединениям.

Несколько иной способ циклизаций [с(2),е(3)] был разработан Черни-ком. Этот способ, как и синтез Ганча, сводится к однокомпонентной конденсации [с(5)], где в качестве фрагмента [е(3)] (ЛСЗ-компоненты) выступает роданид анион [7-9]. Синтоном [с(5)] на заключительной стадии циклизации служат а-тиоцианокетоны (схема 1.3).

Схема 1.3

Варьирование различными реагентами на последней стадии открывает удобные подходы к синтезу функционально замещённых тиазолов.

В работе [20] предложен в качестве [с(2)]-фрагмента акрилонитрил. На завершающей стадии циклизации [с(5)], синтоном Ы-С-8-С-С выступает продукт тиоцианатоарилирования. Отличительной особенностью данной реакции (схема 1.4), от выше рассматриваемой является то, что применение солей диазония позволяет вводить арильный заместитель в 5-положение тиазольного цикла.

Схема 1.4

© -«-Я-СбИг^ВК.. . тШг Г\

СНГ=СН-С=К + е-О-« -» 4-к—С6Н-Н2С ТГ -1ШГ » 4—я—СбНд—Вг

с(2) е(3) с(5)

Я = Ме, С1 [ 20 ]

На схеме 1.5 представлен двухкомпонентный синтез [а(2),с(3)] - реакция а-меркаптокетонов ([с(3)]-компонент) с нитрилами ([а(2)]-компонент) [9,21]. В качестве СЫ-фрагмента также могут выступать альдоксимы.

Схема 1.5

с(3)

В 1947 году Куком и Гельбруном был предложен синтез, приводящий к 5-аминотиазолам с различными заместителями во втором положении. Данная реакция является другим примером двухкомпонентной циклизации [Ь(3),е.(2)] (схема 1.6). [Ь(3)]-Компонент (ЫСг-фрагмент) представлен синтетическим аналогом замещённых а-аминонитрилов. Использование таких

№-С—

а(2)

соединений, как соли и эфиры дитиокислот, дисульфид серы, оксисульфид серы и изотиоцианатов в качестве [е(2)]-компоненты (8С-фрагмент) определяет характер заместителя во втором положении.

Двухкомпонентная конденсация [а(4),е(1)] представлена реакцией открытой Габриэлем в 1910 г. В качестве синтетических аналогов [а(4)]-фраг-

Схема 1.6

е(2)

\-NH

/>

е(5)

—SH

е(5)

s=c-o VNH ^ />н

е(5)

S-^-C'— е(2)

V

NH

/ h™"

е(5)

HzN-

Нг

FfeN"

N

SH

N

OH

N

NH-

мента служат 1,4-ациламинокетоны, а пентасульфид фосфора - аналогом фрагмента [е(1)] (схема 1.7).

Схема 1.7

N

О

а(4)

P4S10 е(1)

Интересной является реакция циклоприсоединения, относящаяся к конденсации типа [a(3),d(2)], между илидами нитрилов ([а(3)]-фрагмент) и метил- моно или дитиобензоатом ([с!(2)]-фрагмент) [9], протекающей в три-

этиламине с высоким выходом. Другим [<!(2)]-фрагментом может служить 2-фенилэтинилтиолат калия [22], в данном случае происходит включение атома серы и ароматизация гетероцикла за счёт протонной перегруппировки (схема 1.8).

Конденсация [а(1),Ь(4)], относящаяся в общем случае к конденсации типа [1+4], наиболее часто встречается в случае построения тиазольного

Схема 1.8

РЧ Г*

МеО <1(2)

®

РИ а(3)

РЬ—С=С— •К2)

Агч сн-и

Аг,

РЬСН2--Ч^РЬ

Аг

=ч>

цикла конденсированного с бензольным кольцом. Ы-С-С-Б компонента представлена о-аминотиофенолом ([Ь(4)]-фрагмент) [5,6], либо его дианион [23]. В качестве синтона С1 применяются карбонильные соединения [5,6] или активированная трифторметильная группа [23].

Схема 1.9

т

•ин2 о + р-

8Н X

а(1)

8н ТГФ '

9 г-с-.ГШ р

К>

8(1)

Ь(4)

Авторы работы [24] предлагают двухкомпонентный синтез [<1(1),е(4)], где Ы-тиаацилформамидины ([е(4)]-фрагмент) выступают в роли Б-С-И-С составляющей, а а-галогенкарбонильные соединения ([ё(1)]-фрагмент) - в роли компоненты С1 (схема 1.10).

Схема 1.10

е(4)

Наиболее распространённым синтезом 4-аминотиазолов является трёхкомпонентная конденсация [Ь(2),с!(1),е(2)], которая сводится к [с!(1),е(4)] - конденсации [5-9,25-27], где в качестве синтона связи N-04, как синтетический аналог, выступает цианамид ([Ь(2)]-фрагмент)