C, N-ацилированные бензимидазолы и их биологическая активность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ. . 1.

ГЛАВА I

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ БЕНЗИМИДАЗОЛОНОВ И БЕНЗИМИДАЗОЛОВ

1. Методы получения 2-аминобензимидазолов

2. Химические свойства бензимидазолонов и бензимидазолов

3. Некоторые реакции электрофильного замещения бензольного кольца бензимидазолонов и бензимидазолов

3.1 С - Ацилирование.

3.2 С - Алкилирование.

3.3 Формилирование.

Реакции имидазольного кольца

4.1 Ы-Ацилирование бензимидазолов

4.2-Ы-Ацилирование 2-аминобензимидазолв.

ГЛАВА П

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. С-Ацилирование бензимидазолона и его производных ангидридами двухосновных кислот

2. С-Ацилирование бензоксазолона-2 и бензимидазолтиона-2 ангидридами двухосновных кислот.

3. Синтез Н,Ы'!- - диацилпроизводных бензимидазолона

4. Исследования в области ацилпроизводных 2-аминобензимид-азола.

4.1 Разработка способов синтеза 2-аминобензимидазола

4.2 Ацилирование 2-аминобензимидазола хлорангидридами алкил (арил)-карбоновых кислот.

4.2.1 2-Бензоиламинобензимидазолы.

4.2.2. Ацилирование хлорангидридами жирноароматических и замещенных феноксиуксусных кислот

4.2.3. Каталитическая роль триэтиламина

4.2.4 Миграция и элиминирование ацетильной и метоксикарбонильной групп^ в реакциях ацилирования 2~аминобензимидазола

5. Получение 2-ацил(ароил)-аминобензимидазолов взаимодействием цианамида кальция, хлорангидридов кислот и о~фени-лендиамина.

6. Доказательство строения полученных соединений

ГЛАВА

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Фунгицидная активность

2. Антибиотиновая активность

3. Рострегулируицая активность

Гербицидная активность.

ГЛАВА 1У

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1. Исходные реагенты.

2. С-Ацилирование.

3. Ацилирование бензимидазолона и его производных хлорангид-ридами кислот.

4. 2-Ацил(ароил)-аминобензимидазолы

Выводы.

План развития народного хозяйства СССР на одиннадцатую пятилетку предусматривает дальнейший рост производства и расширения ассортимента химических средств защиты растений из различных классов органических соединений. По масштабам производства из общего количества пестицидов одну треть составляют гербициды, среди которых ведущую роль играют препараты на основе амидов и ариламидов карбоновых кислот. Эти соединения доступны и быстро разрушаются в объектах окружающей среды.

Вместе с тем, успешное решение задач, определенных продовольственной программой, зависит не только от получения высоких урожаев сельскохозяйственных культур, но и от сохранения и рациональной переработки пищевых продуктов. Проблема получения высокого качества готового продукта в пищевой промышленности зависит от ряда факторов, среди которых первостепенное значение имеет действие химических консервантов, обеспечивающих сохранность пищевого сырья.

Перспективным направлением исследований является поиск пестицидов в ряду гетероциклических соединений, в частности, производных бензимидазола. Производные бензимидазола представляют большой интерес как в теоретическом отношении, так и с точки зрения их практического применения. Области применения этих соединений весьма разнообразны. Вследствие их структурной близости к пуринам, витаминам они обладают широким спектром биологической активности. Так, известны работы, посвященные синтезу антималярийных / I /, спазмолитических, противоопухолевых препаратов./ 2 /. Новые направления использования производных бензимидазола открылись в связи с возможностью их применения в качестве регуляторов роста / 3, 4 /. Швейцарские ученые осуществили синтез целого ряда 1,2-замещенных бензимидазолов с сильными анальгетическими свойствами /5,6/. В настоящее время широко известен дибазол, применяемый в качестве гипотензивного средства.

Практическая ценность производных бензимидазола стимулирует и теоретические исследования в ряду этих соединений. Химии бензимид-азолов посвящено большое количество работ, рассмотренных в обзорах / 7-14 /. Наиболее важными в теоретическом аспекте можно считать работы, посвященные выявлению взаимного влияния бензольного* и имид-aзольного колец и их реакционной способности.

Современные достижения химии бензимидазола не были бы столь значительны без исследований советских ученых Л.С.Эфроса, А;В.Ель-цова, Б.А.Порай-Кошица, И.Я.Постовского, Н.П.Беднягиной, А.М.Симонова, А.Н.Коста, З.Ф.Соломко, П.М.Кочергина и др.

В течение ряда лет в лаборатории химии ростовых веществ Ордена Трудового Красного Знамени Института химии растительных веществ АН УзССР проводятся работы по изысканию пестицидов в ряду бензимида зола и найдены ростовые вещества, гербициды, фунгициды.

Настоящая работа посвящена поиску биологически активных соединений среди бензазолов. С этой целью изучены реакции ацилирования ряда азотсодержащих гетероциклов, а именно, бензимидазолона-2 и его замещенных, бензоксазолона-2, бензимидазолтиона-2 и 2-амино-бензимидазола в условиях кислотно-основного катализа;

- разработке легкодоступных методов получения гетероциклов, в . частности, 2-аминобензимидазолов, незамещенных по ЫН-группе, которые можно было бы реализовать в промышленных условиях;

- исследованию изомерного состава продуктов ацилирования, возможности образования I-ацил-; 2-ацил замещенных 2-аминобензимида зола;

- установлению структуры синтезированных соединений.

В результате проведенных исследований изучено С-ацилирование бензимидазолона-2 и его производных ангидридами двухосновных кис

- б лот и Ы-ацилирование ангидридами и хлораигидридами алифатических кислот.

Впервые показана возможность проведения реакции Фриделя-Крафтса для бензоксазолона-2 и бензимидазолтиона-2. Установлена относительная реакционная способность гетероциклов в изучаемых реакциях.

Разработан доступный метод получения 2-аминобензимидазолов, незамещенных по эндоциклическому атому азота.

Получен ряд ацил(ароил)~аминобензимидазолов реакцией ацилиро-вания 2-аминобензимидазола хлорангидридами алифатических, галоид-алифатических, замещенных бензойных, жирноароматических и фенокси-уксуоных кислот и взаимодействием цианамида кальция, хлорангидри-дов кислот и о-фенилендиамина.

В реакции ацетилирования-метоксикарбонилирования выявлено, что, наряду с элиминированием ацильных групп, имеет место их миграция.

Среди синтезированных соединений найдены вещества с антибио-тиновой активностью, один из которых был испытан в качестве консерванта .

В ряду ацилпроизводных 2-аминобензимидазола найден препарат, испытанный в полевых условиях в посевах кукурузы и показавший гербицидное и ростстимулирующее действие.

С-Ароилпроизводные бензимидазолона проявили рострегулирующую активность.

Работа выполнена в лаборатории химии ростовых веществ Института химии растительных веществ АН УзССР.

ВЫВОДЫ

1. Изучены реакции С,Ы-ацилирования бензимидазолонов-2, бензимида з о лтиона-2, бензокоазолона-2 и 2-аминобензимидазола ангидридами и хлорангидридами кислот в условиях кислотно-основного катализа.

2. Показано, что уменьшение количества хлористого алюминия до 3-3,5 (мол) при ацилировании бензимидазолона-2 янтарным и глу-таровым ангидридами приводит к повышению выходов продуктов реакций. Выявлено влияние положения олектронодонорного заместителя на протекание реакции Фриделя-Крафтса.

3. Ацилированием бензимидазолона и его 5-метил-, 5-хлор-, 1,3-диметилзамещенных малеиновым ангидридом в присутствии 3,2-4 мол хлористого алюминия разработан новый метод получения.5(6)

3*-карбокеиакрилоил- i1) -бензимидазолонов-2. Установлено, что ма-леиновый ангидрид обладает большей реакционной способностью по сравнению с янтарным и глутаровым.

4. Впервые показана возможность ацилирования по Фриделкъ Крафтсу бензоксазолона-2 и бензимидазолтиона-2. Относительная реакционная способность изученных гетероциклов убывает в ряду: бензимидазолон-2 бензимидазолтион-2 > бензоксазолон-2. Разработан метод получения С-ацилбензоксазолонов и С-ацилбензимида-золтионов.

5. Ацилированием бензимидазолона-2 и его 5-замещенных ангидридами алифатических и хлорангидридами галоидуксусных кислот установлено, что выходы 1,3-диацилпроизводных бензимидазолонов уменьшаются с удлинением алкильной цепи в ацилирующем агенте, а также при наличии электроноакцепторного заместителя в субстрате.

6. Изучено ацилирование 2-аминобензимидазола хлорангидридами кислот. Установлено, что с галоидангидридами алифатических кислот выходы продуктов понижаются с удлинением алкильной цепи, в случае жирноароматических кислот наблюдается обратная зависимость. Выходы продуктов увеличиваются с ростом электроотрицательности заместителя в ацилирующем агенте. Наиболее затруднена реакция с о-замещенными бензоилхлоридами, значительно легче идет реакция с п-замещенными.

7. Реакцией ацетилирования-метоксикарбонилирования 2-аминобензимидазола установлено, что наряду с элиминированием ацильных групп имеет место их миграция с перегруппировкой I-ацил-замещенных в более устойчивые 2-ациламинобензимидазолы.

8. Систематически изучен способ получения 2-ацил(ароил)-ами-нобензимидазолов взаимодействием цианамида кальция с хлорангидри-дами кислот и последующей конденсацией промежуточного ацил(ароил) -цианамида с о-фенилендиамином.

9. Исследование биологической активности синтезированных соединений выявило ряд веществ, обладающих фунгицидной, антибиоти-новой, рострегулирующей и гербицидной активностями. Среди ацил-бензазолов найден высокоэффективный консервант-антисептик пищевых продуктов.

В ряду замещенных 2-аминобензимидазола найден гербицид для посевов кукурузы, испытанный в полевых условиях. В дозе 2,!> 5 кг/га он ингибпровал развитие сорняков с одновременным стимулированием роста кукурузы.

1. James А.Т., 0?urner Е.ЗР, Structure and Antimalarial Activity, Part 1., Benz imidazoles and Merc apt odihydroglyoxalines, -J, Chem. Soc., 1950, p. 1515-1518.

2. Skinner W., Schelstraetl G,, Baker B,"Potential Anticancer Agents. XXV, Monofunctional Alkylating Agents Derived from 2-Methylbenzimidazole, J, Org, Chem,, 1959» v. 24, p, 1827-1829,

3. Эфрос Л.С., Федосеева М.П. Действие производных бензимида-зола на рост и развитие зерновых культур. Докл. АН СССР, 1962,1. I, с. 236-237.

4. Пат. II2276I (ФРГ). Способ стимулирования роста и повышения урожая растений / Е. Zimmermann, N. Tauhel, М. Bartels. -Опубл. в ЕЖХим., 1964, ПН437П.

5. Пат. 36I285-36I289 (Швейцария). Получение новых бензимида-золов / К, Hoffinan, A, Hunger, I, Kebrle, A. Rossi. Опубл. в РЖ Хим., 1963, 23HI62-I64.

6. Пат. 361000 (Швейцария). Получение производных бензимида-золилацетамидов / К. Hoffman, A, Hunger, Опубл. в РЖХим., 1964, IHI35.

7. Wright I.B. The chemistry of henzimidazoles, Chem. Ее v., 1951, v. 48, N 5, p. 397-541.

8. Hoffman K. Imidazole and Derivatives, Part I, Interscien-ce. - New Tork, 1953, P. 274-541.

9. Шиппер Э., Дэй А. Имидазолы и конденсированные имидазолы. -В кн.: Гетероциклические соединения / Под ред. Эльдерфилда. М.: Иностр., лит., 1961, с. I6I-24I.

10. Катрицкий А.А., Лаговская Д. Химия гетероциклических соединений. М. : Иностр. лит., 1963.

11. Назарова З.Н. Очерки по химии азолов. Poctdb : Изд-во1. Рост. ГУ, 1965.

12. Пожарский А.Ф., Гарновский А.Д., Симонов A.M. Успехи химии имидазола. Успехи химии, 1966, т. 35, с. 261-302.

13. Preston P.N. Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Part I. New York : Jobn Wiley et Sons, 1981.

14. Симонов A.M., Анисимова В.А. Синтез и превращения 2-ами-нобензимидазолов. Химия гетероцикл. соедин., 1979, № 7, с. 867887.

15. Leonard N.I., Curtin D.V., Beck К.М. Sulfonate Salts of Substituted Benzimidazoles, J. Am. Chem. Soc., 1947, v. 69, p. 2459-2461.

16. Пат. 2353163 (ФРГ). 2-Amino-5,6-<^aetho^benz imidazoles / E. Bellasio.Опубл. в С.A., 1974, v. 81, 77920.

17. Biddle P., bane E.S., Willaus J.L. Organic Complex-forming Agents for Metals. Part XV. Some New Heterocyclic "Complexo-nes". J. Chem. Soc., 1960, v. 82, p. 2369-2370.

18. Adcock By В., Laws on A., Miles D.H. 2-Amino-2-imidazoli-nes and 2-amino-2-oxazolines. J. Chem. Soc., 1961, p. 5120-5123.

19. Пат. 4259344 (США). Sulfur-containing benzimidazole derivatives / C. Concrzi. Опубл. в C.A., 1981, v. 95, 43118.

20. Пат. 3013277 (ФРГ). 2-Aminobenzimidazole / H. Arold, W. Gauss, H. Neukaeter, H.W. Daum, H. Muller, Опубл. в C.A., 1982, v. 96, 6732.

21. Murphy D.B. Carbonimidoyl KLhalides as Organic Intermediates. I. The Preparation of 2-Aryl-Aminobenzimidazoles. J. Org. Chem., 1964, v. 29, p. 1613.

22. Пат. 3954792 (США). 2-Dialkyl-amino-5-trifluoromethyl-7-Nitrobenzimidazoles, Bihalides as organic Intermid nitro-benzimi-dazoles / K.K.W. Shen. -Опубл. в C.A., 1977, v. 86, 106628.

23. Пат. 2204479 (ФРГ). Methyl 2-benzimidazole-carbamate /1.e. Watts. Опубл. в C.A., 1973, v. 79, 115592.

24. Пат. 2I7098I (Франция). Al^l-2-benziiiii daz ole carbamates / E.I. DuPont de Nemours and Co. Опубл. в С.A., 1974, v. 80, 70806.

25. Schulze I. Tanneberg H., Blatschiner H. Partial reduction of 1-substituted 2,4-dinitrobenzenes. Z. Chenu, 1980, Bd 20,1. S. 436-440.

26. Пожарский А.Ф., Кузьменко В.В., Симонов A.M. О-Диметокси-эффект в реакции Чичибабина. Химия гетероцикл. соедин., 1971, № 7, с. II05-IIII.

27. Pat. 149520 (German). Substituted 1-hydroxy-2-aminobenz-imidazoles / H. Schilling, K. Trautner, P. Gallien, H. Matschiner.-Опубл. в C.A., 1982, v. 96, 142885.

28. Симонов A.M., Ломакин A.H. Производные 2-амино-1-метил-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. Журн. ВХО им. Д.И. Менделеева, 1963, № 8, с. 234-235.

29. Эфрос Л.С., Порай-Кошиц Б.А., Фарбенштейн С.Г. Исследование в области производных имидазола. XI. Конденсация фталевого ангидрида с производными бензимидазола. Журн. общ. химии, 1953, т.23, с. I69I-I696.

30. Hunger A., Kebrle J., Kossi A., Hofftaan К. Benzimidazol-Derivative und Verwandte Heterocyclen. YII. Synthese neuer 2-Ami-no-benzimidazole. Helv. chim. acta, 1961, Bd 44, S. 1273-1282.

31. Brown R.I., Harrisson D.L.,Haphthimidazoles. Part II. 5,6,7,8-Te trahy dr onapht/2,3/-imidazole and Some Derivatives. J. Chem. Soc., 1959, p. 3332-3335.

32. Гецова И.Н., Панов И.В., Веднягина Н.П. Исследования в ряду бенз- и нафтазолов. ХУ1. 2-Циклоалкиламинонафт-1,2-имдазолы и их1.и 3-алкилзамещенные. Журн. орг. химии, 1964, т. 34, с. 2026-2029,

33. Веднягина Н.П., Гецова И.Н., Постовский И.Я. Исследованияв ряду бензазолов. 2-Гидразино и 2-азидобензимидазолы. Журн. общ. химии, I960, т. 30, с. I431-1437.

34. Беднягина Н.П., Гецова И.Н., Постовский И.Я. Исследования в ряду бенз- и нафтазолов. Ш. 2-Гидразино- и 2-азидонафт/1,2/-ими-дазолы. Журн. общ. химии, 1962, т. 32, с. 3015-3019.

35. А.С. 230827 (СССР). Способ получения производных имидазо-/1,2 /-бензимидазола / П.М. Кочергин, B.C. Пономарь. Опубл. в Б.И., 1968, № 35, с. 22.

36. Кочергин П.М., Прийменко Б.А., Пономарь B.C., Повстяной М.В., Ткаченко А.А., Мазур И.А., Красовский А.Н., Кныш S.T., Юрче-нко М.Н. Синтез производных имидазо/1,2-а/имидазола. Химия гете-роцикл. соедин., 1969, № I, с. 176-177.

37. Пономарь B.C., Кочергин П.М. Исследования в ряду имидазо-ла. XX. Синтез производных 9 Н- и I-H -имидазо 1,2-а-бензимидазо-лов. Журн. Химия гетероцикл. соедин., 1972, № 2, с. 253-255.

38. Ьшш W.H.W., Harper R.W. Methods for Praparing Benzimida-zo /2,1-b/-quinazolin-12-ones and Related. Compounds. J. Hetero-cycl. Chem., 1971* v. 8, p. 142-146.

39. Joseph L., Albert A.H. Dialkylamination by means of dime-;hylformamicLe • 2-Dimethylaminobenz imidazoles . J. Heterocycl. ihem., 1966, v. 3, H 1, p. 107-108.

40. Гофен Г.И., Кадыров Ч.Ш., Косяковская М.Н. Циклический тример бензимидазола. Химия гетероцикл. соедин., 1971, № 2, с. 282.

41. Симонов A.M., Колодяжная С.Н. Гетарилирование пятичленных азотистых гетероциклов I-ме тил-2-хлорбе нзилимидазолом. Химия гетероцикл. соедин., 1967, № I, с. I4I-I45.

42. Hubert A.I., Reimlinger Н. Thermolyse von v -Triazolys-terivaten. Chem. Бег., 1970, Bd 103, N 8, S. 3811-3816.4.3. Shiokawa I., QhM S. Studies on Benzimidazoles and Related- из

43. Compounds, V. Reaction of 2-Azido-1-methylbenz imidazole with. Unsaturated. Compounds, Chem. Eharnu Ball,, 1973» v. 21, p. 981-988,

44. Симонов A.M., Комиссаров В.П. Исследование в области бензимидазола. ХХХУШ. Взаимодействие бензимидазол-2-сульфокислотс аммиаком, аминами и некоторыми азолами. Химия гетероцикл. соедин., 1975, № 6, с. 826-828.

45. Kiffer D., Levi R. Nouvelle mthode de synthese des alco-yl-, aryl- et acyl-amino-2-Benzimidazoles. С. r. c,, 1968, t. 267, p. 1730-1732.57• Пат. 3455948 (США). Anthelmintic 2-Aminobenzimidazole / E.J. Stedman. Опубл. в С.A., 1969, v. 71, 81369.

46. Пат. 2127970 (ФРГ). Hypotensive 2-(acylamino)-benzimida-zoles / L.b. Skaletzky. Опубл. в C.A., 1972, v. 76, 59628.

47. Пат. 2012589 (ФРГ). Fungicidal 2/(alkylthio)fonnamido/-3-carbamoylbenzimidazoles / E.H. Pommer, H. Osieka, K.H, Koenig, G. Bolz. Опубл. в С .A., 1972, v. 76, 25294.

48. Пат. 20I22I9 (ФРГ). Antimycotic benzimidazole derivatives / H. Osieka, K.H. Koenig, G. Bolz, A. Amann. Опубл. в С.A., 1972, v. 76, 3858.

49. Симонов A.M., Углов П.А. О применении реакции аминирова-ния с помощью амида натрия к соединениям бензимидазола. Журн. общ. химии, 195I, т. 21, с. 884-888.

50. Пожарский А.Ф., Симонов A.M. В кн.: Аминирование гетеро-циклов по Чичибабину. - Ростов н/Д : Изд-во Рост. ГУ, 1971.

51. Brown R.D., Heffernan M.L. Theoretical Investigation ofthe chemical Reactivity of Benzimidazole• J. Chem. Soc., 1956, p. 4288-4291.

52. Виткевич Н.Д., Симонов A.M. Исследования в области производных бензимидазола. Ш. Взаимодействие соединений бензимидазоль-ного ряда с нуклеофильными реагентами. Журн. общ. химии, 1959, т. 29, с. 2614-2617.

53. Симонов A.M., Виткевич Н.Д. Исследования в области производных бензимидазола. 1У. Соединения ряда 2-аминобензимидазола. -Журн. общ. химии, 1959, с. 590-592.

54. Симонов A.M., Гарновский А.Д. К вопросу об аминировании гетероциклических соединений, содержащих имидазольное кольцо. -Журн. общ. химии, 1961, т. 31, с. II4-II7.

55. Симонов A.M., Пожарский А.Ф. Исследования в области производных бензимидазола. УШ. Аминирование некоторых I-замещенных бензимидазола. Журн. общ. химии, 196I, т. 31, с. 3970-3974.

56. Симонов A.M., Белоус А.А., Ломакин А.Н., Анисимова В.А. 2-Амино-1-диалкиламиноалкилбензимидазолы. Журн. ВХО им. Д.И. Менделеева, 1963, № 8, с. 712.

57. Симонов A.M., Виткевич Н.Д., Марцоха Б.К. Исследования в области производных бензимидазола. У1. Действие амида натрия на I-фенил- и 1-бензилбензимидазол. Журн. общ. химии, I960, т. 30, с. 3062-3064.

58. Симонов A.M., Пожарский А.Ф. Исследования в области производных бензимидазола. ХУ. Синтез и аминирование N-аралкилбензими-дазолов. Журн. общ. химии, 1964, т. 34, с. 1572-1574.

59. Симонов A.M., Пожарский А.Ф. Исследования в области производных бензимидазола. Х1У. Аминирование I-циклогексил- и 1-фенил-бензимидазолов. Журн. общ. химии, 1963, т. 33, с. 2350-2354.

60. Симонов A.M., Виткевич Н.Д. Исследовании в области производных бензимидазола П. 1-/2^,4^-Динитрофенил/-бензимидазол и соли1.метил-3-/2*,4*-диштрофенил/-бензимидазолия. Журн. общ. химии, 1959, т. 29, с. 2404-2409.

61. Симонов A.M., Виткевич Н.Д., Желтоношко С.Я. Исследования в области производных бензимидазола. У. Действие оснований на соли П-арилбензимидазолия. Журн. общ. химии, I960, т. 30, с. 26842688.

62. Ломакин А.Н., Симонов A.M., Чигирина В.А. Исследования в области производных бензимидазола. ХП. Действие амида натрия на N- алкилбензимидазолы, замещенные в положении 5. Журн. общ. химии, 1963, с. 205-207.

63. Эфрос Л.С. Исследование в области производных имидазола. Нитрование производных бензимидазола и получение некоторых новых производных 1,2,4,5-диимидазоло-бензола. Журн. общ. химии, 1952, т. 22, с. 1008-1015'.

64. Захс Э.Р., Минкин В.И., Эфрос Л.С. Исследование в области производных имидазола. ХХХУП. Синтез 5,6-хинонов бензимидазола. -Журн. общ. химии, 1965, т. I, с. 1466-1475.

65. Эфрос Л.С., Ионин Б.Н. Исследование в области производных имидазола. ХУ1. Об основности изомерных 4 и 6-амино-З метилбенз-имидазолов. Журн. общ. химии, 1957, т. 27, с. 406-411.

66. Эфрос Л.С., Ельцов А.В. Исследование в области производных имидазола. ХУ. Нитрование бензимидазолона и 1,3-диметилбензимида-золона. Журн. общ. химии, 1957, т. 27, с. 127-135.

67. Катрицкий А.Р. Прототропная таутомерия гетероароматических соединений. Успехи химии, 1972, т. 41, с. 700-721.

68. Шейнкер Ю.Н., Симонов A.M., Ютилов Ю.М., Шейнкер В.Н., Перелыптейн Е.И. Строение и таутомерия 2-амино-1-метилбензимидазо-ла и его Ы-ацильных производных. Журн. орг. химии, 1966, т. 2, с. 917-924.

69. Пожарский А.Ф., Кашпаров И.С., Андрейчиков Ю.П., Буряк

70. А.И., Константинченко А.А., Симонов A.M. Гетероциклические аналоги плейадиена. УП. Таутомерия 2-аминопроизводных перимидина, ацепери-мидина и их имидазольных аналогов. Химия гетероцикл. соедин., 1971, т. 6, с. 807-813.

71. Кост А.Н., Соломко З.Ф., Будылин В.А., Семенова Т.С. Синтез 5(и 6)-штро-4-метил~2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинонов-2. -Химия гетероцикл, соедин., 1972, № 5, с. 696-699.

72. Clark Е., Pessolano А,А. Synthesis of some Substituted Benzimidazolones. J. Am. Chem Soc., 1958, v. 80, p. 1657-1662.

73. Эфрос Л.С., Порай-Кошиц Б.А. Исследование в области производных имидазола. Амфотерный характер бензимидазольных производных и их таутомерные превращения. Журн. общ. химии, 1953, т. 23, с. 697-705.

74. Vaughan I.E., Blodinger J. Synthesis of Compounds Eela-ted to Epinephrine. J. Am. Chem. Soc., 1955, v.77, p.5757-5760,

75. Ельцов А.В., Гинзбург И.М. Исследования в области производных имидазола. ХХХ1У. Журн. общ. химии, 1964, т. 34, с. 16241633.

76. Розин Ю.А., Дариенко Е.П., Пушкарева З.В. Синтез и свойства ароилпроизводных имидазолона-2 и бензимидазолона-2. Химия гетероцикл. соедин., 1968, № 4, с. 698-701.

77. English J.E., Clapp Е.С., Cole Q.P. Halverstadt J.P., Lampen J.O., Eoblin E.O. Ureylenebenzene and Cyclohexane Derivatives as Biotin Antagonists. J. Am. Chem. Soc., 194-5, v. 67, p, 295-302.

78. A.C. 164603 (СССР). Способ получения )^-(3,4-бензимидазо-лонил)-масляной кислоты / Ч.Ш. Кадыров, М.Н. Люблинская. Опубл.в Б.И., 1964, № 16, с. 12.

79. Кадыров Ч.Ш., Косяковская М.Н. Синтез ^-(3,4-бензимида-золонил)-масляной кислоты и ее производных. Узб. хим. журн.,1966, № 3, с. 29-31.

80. Акбарова М., Кадыров Ч.Ш. Карбоксиалкилирование 2-карбо-метоксиаминобензимидазола ^-лактонами и ^-хлормасляной кислотой.- Узб. хим. журн., 1975, № з, с. 42-45.

81. Акбарова М., Кадыров Ч.Ш. Карбоксиалкилирование 2-карбо-метоксиаминобензимидазола ^-валеролактоном. Докл. АН УзССР, 1975, № 2, с. 30-31.

82. Косяковская М.Н., Кадыров Ч.Ш. Алкилирование производных бензимидазолона ^-валеролактоном. Химия гетероцикл. соедин., 1970, № 2, с. 214-215.

83. Косяковская М.Н. Карбоксиалкилирование бензимидазолона и его производных %-лактонами : Автореф. дис. . канд. хим. наук.- Ташкент, 1968„ с. 5.

84. Кадыров Ч.Ш., Суербаев X., Азизов А.А. Конденсация ацета-нилида и N-фенилбутиролактама с ^-бутиролактоном. Химия гетероцикл. соедин., 1973, № I, с. 77-79.

85. Ельцов А.В. Исследование в области производных имидазола. ХХУШ. Формилирование 1,3-диметилбензимидазолона. Журн. общ. химии, 1962, т. 32, с. 1525-1528.

86. Мочинская И.В. Реакция Гаттермана-Коха. В кн.: Реакции и методы исследования органических соединений. - М., 1958, вып. 7, с. 277-306.

87. Ельцов А.В. Исследования в области производных имидазола. XXIX. Журн. общ. химии, 1963. т. 33, с. 1327-1333.

88. Кадыров Ч.Ш. Химия и пестицидная активность бензимидазо-лов. В кн.: Регуляторы роста растений и гербициды. - Ташкент : Фан, 1978, с. 80.

89. Staab Н.А. Transacylierungen. III. Uber die Reaktionsfa-higkeit der N-Acyl-Derivate in der Reihe Indol(Benzimidazol)Benz-triazol. Ber., 1957, Bd 90, S. 132Q-1327.

90. Tiwari S.S., Swaropp A.J. Search for New Oral Hypoglycemic Agents. Part II, Synthesis of Some New Substituted Benzimidazoles, Indian Chem, Soc,, 1962, v. 39, p. 195-196.

91. Harrison D,, Smith A,C, Acyl Derivatives of 2-0xobenzimi«~ . dazoline, J. Chem, Soc,, 1961, p, 4827-4830.

92. Mayer K.H,, Laurer D., Heitzer H, Synthese neuer N-Alko-xycarbonyl-2-aminobenzimidazol, Typen-Synthesis, 1975, N 10, S. 673-675.

93. Пат. 2933504 (США). Derivatives of polyalkoxycarbonylimi-ne / НлЬ. Klopping, Опубл. в C,A,, 1961, v. 55, 9431.

94. Пат. 3336I9I (США). Anthelmintig 2-aminobenzimidazoles / P.N. Craig, J.R.E, Hoower. Опубл. в С.A., 1968, v. 68, 59585.

95. Пат. 122957 (Англия). Benzimidazole anthelmintics / Smith Kline and French Laboratories. Опубл. в С.A., 1969, v. 70, 87805.

96. Пат. 3694455 (США). Anthelmintic acyloxy-, alkyl imido-benzimidazoles / G.L, Dunn, Опубл. в C.A., 1973, v. 78, 16183.

97. Пат. III957 (Англия). Anthelmintic compositions containing 2-acetamidobenzimidazoles / P.N. Craig, J.R.E. Hoower. -Опубл. в С.A., 1968, v. 69, 96721.

98. Sluka J,, Danek J. Bedrnik P., Budesinsky Z. 2-Phenyl and 2-benzamidobenzimicLazoles, Collet, czech. chem. commun., 1981,v. 46, p. 2703-2708.

99. Пат. 4011236 (США). N-(Benzimidazolyl)-arylcarboxamides as ulztrawiolet light absorbers / N. Grier. Опубл. в С.A., 1977, v. 87, 6897.

100. Пат. 22II903 (Германия). Fungicidal 2-aminobenzimidazoles / E.H. Osieka, B.H. Pommer, B. Zeeh, B. Girgensohn. Опубл. в C.A., 1973, v. 79, 137151.

101. Rastogi R., Sharma S. Synthesis of 2-Substituted Benzofurans as Potential Anthelmintics. Indian J. Chem., 1982 /В/, v. 21, p. 485-491.

102. Пат. 25I8I88 (Германия). Benzimidazole derivatives / G. Toth, I. Toth. Опубл. в С.A., 1976, v. 84, 44064.

103. Пат. 3946031 (Германия). 2-Substituted-1,2,4-thiazolo-/2,3- /-Ъеnzimidazoles / C.C. Beard. Опубл. в C.A., 1975, v. 83, 28234s.

104. Христич В.И., Симонов A.M., Суворова Г.М. О бензоилиро-вании 1-метил-2-аминобензимидазола. Химия гетероцикл. соедин., 1979, № 9, с. 1292.

105. Христич Б.И., Суворова Г.М., Симонов A.M. Исследование в области производных бензимидазола. ХХХП. Синтез и превращения солей 2-амино-1-метил-бензимидазолия. Химия гетероцикл. соедин., 1974, № 10, с. 1398-140I.

106. Augustin М., Kuppe K.R. Umsetzugen des 2-Aminobenzimida-zoles-oxozoles und Thiazols mit 1,2-Dicarbon Saure Anhyziden. -Z. Chem., 1974, Bd 8, S. 306.

107. Липницкий В.Ф., Швайка О.П., Фоменко В.И., Баранов С.Н. Реакции рециклизации гетероциклов. Химия гетероцикл. соедин., 1978, № 5, с. 666-668.

108. Dunnsell W., Evans D. Reactions of 2-aminohenzimidazoles with propiolic esters and diethyl Ethoxymethylenecarbonate. J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1973, P. I, N 15, p. 1588-1591.

109. Симонов A.M., Кощиенко Ю.В., Суворова Г.М., Тертов Б.A., Малышева Е.Н. Синтез и превращения производных 2,3-диоксо-2,3-ди-гидроимидазо 1,2-а бензимидазола. Химия гетероцикл. соедин., 1976, № 10, с. I39I-I393.

110. Лозинский М.О., Шиванюк А.Ф., Пелькис П.С. Синтез гетероциклических соединений на основе ариламид®в карбоновых кислот. -Химия гетероцикл. соедин., 1971, № 4, с. 471-473.

111. Лозинский М.О., Шиванюк А.Ф., Пелькис П.С. Синтез гете-розамещенных диазинов, диазолов и конденсированных тиа- и оксади-азолов. Химия гетероцикл. соедин., 1971, № 7, с. 930-933.

112. Shiokawa Y., Ohki S. Studies on Benzimidazoles and Related Compounds Reactivity of 2-Azido-1-methylbenzimidazole • Chem. Pharm. Bull., 1971, v. 19, К 2, p. 401-403.

113. Katritzky A.R., Yates F. Phthaloylation of Aminoazoles and Amino-azines. J. Chem. Soc., Perkin Trans,, 1976, N 3, P« 309-314.

114. Пат. 340II73 (США). Heterocyclic acylaminobenz imidazoles / W. Alfred, J.R,E. Hoower, R.J. Stedman. Опубл. в РЖХим., 1970, 4H422.

115. Пат. 1945452 (ФРГ). Ultraviolet-absorbing N-(2-benzimi-dazolyl)carboxamides / N. Grier. Опубл. в С.A., 1970, v. 72,13273d.

116. Пат. 3907700 (США). Control of UV determination by unco-roration of N-(benzimidazol-2-yl)arylcarboxamides / N. Grier, -Опубл. в РЖХим., 1976, I3H295.

117. Пат. 4I0909I (США). Derivatives of 1,4 and 4,10-dihydro-4-oxo-pirimido-1,2a benzimidazole-3-carboxylic acid amides / H.H. Thedor. Опубл. в РЖХим., 1979, 9-0216.

118. Косяковская М.Н., Гордеева А.В., Кадыров Ч.Ш. Ацилирова-ние бензимидазолона и его производных ангидридами и хлорангидрида-ми кислот. Химия гетероцикл. соедин., 1972, № 3, с. 386-389.

119. Эфрос Л.С., Ельцов А.В. О таутомерии и двойственной реакционной способности бензимидазолона. Журн. орг. химии, 1957, т.27, с. 684-690.

120. Косяковская М.Н., Кадыров Ч.Ш., Гордеева А.В., Балихина В.Н., Филиппов В.В. Синтез ацилбензозазолов антагонистов биотина. - Докл. АН УзССР, 1975, № 5, с. 34-36.

121. Берлинер Э. Реакция Фриделя-Крафтса с ангидридами алифатических двухосновных кислот. В кн.: Органические реакции. - М.: Иностр. лит., 1951, вып. 5, с. 195-197.

122. Беккер Г. Электрофильное замещение в аренах. 7.8.44. Реакция Фриделя-Крафтса. В кн.: Введение в электронную теорию органических реакций. - М. : Мир, 1977, с. 503-516.

123. Сайке П. Реакции электрофильного и нуклеофильного замещения в ароматических системах. В кн.: Механизмы реакций в органической химии. - М. : Химия, 1973, с. 150.

124. Merd^i В., Lesilur D., Lespagnol С. Condensation of З-Ме-thylbenzoxazolinone with oi, f> -Unsaturated Acids. J. Heterocycl. Chem., 1981, v. 18, N 6, p. 1223-1227.

125. Иванова С.И., Мельников Н.Н., Климкина Л.П., Массальская Познанская H.JI. Реакции бензоксазолинонов-2 с электрофильными и нуклеофильными реагентами, В кн.: Реакции и методы исследования органических соединений. - М. : Химия, 1983, с. 77.

126. Кронгауз S.C., Бочвар Д.А., Станкевич И.В., Коршак В.В. Влияние природы и количества гетероатомов на ароматичность пяти-членных гетероциклов. Докл. АН СССР, 1968, т. 179, 3 I, с. 94-97.

127. Ломакина Л.Н., Алимарин И.П. Константы кислотной диссоциации 1,2,3-бензотриазола, бромбензотриазола и 2чмеркаптобензими-дазола. Вестник МГУ, сер. II, 1965, № 5, с. 58.

128. Литвиненко Л.М., Кириченко А.И. Роль основности и стерео-специфичности при нуклеофильном катализе третичными аминами. Докл. АН СССР, 1967, т. 176, № I, с. 97-100.

129. Кадыров Ч.Ш., Косяковская М.Н., Аюпова А.Т., Рахимов А.А.,

130. Хикматов А., Акбаров С. Бензимидазолоны новый класс регуляторов роста растений. - Агрохимия, 1969, № II, с. 162-164.

131. Мельников Н.Н. Современные направления производства и применения пестицидов. Журн. ВХО им. Д.И. Менделеева, 1973, № 18, с. 482-494.

132. Пат. 3928596 (США). Pharmaceutical compositions of 5,6-dialkoxy-2-aminobenzimidazoles for treating hypertension / L.L. Skaletzky. Опубл. в C.A., 1976, v. 84, 74270.

133. Pellizzari G., tJber den o-Aminophenylharnstoff. C., 1919» Bd 111, S. 326-527.

134. Пат. 2310076 (ФРГ). Analgesis and antiinflamatory-benz-imidazoles / R.D. Haugwitz, V.L, Narayannan. Опубл. в С.A., 1973, v. 79, 126496г.

135. Пат. 2214600 (ФРГ). Verfahren zur Herstellung von 2-Ami-nobenzimidazole / H. Krommer, H. Michand, H. Prietzel, S. Weiss. -Опубл. в РЖХим., 1974, I8H39I.

136. Weiss S., Michand H., Prietzel H. Krommer H. Neue Ein-fache Synthese von 2-Aminobenzimidazol, Angew. Chem., 1973, Bd 85, N 19, S. 866-867.

137. Пат. 354I2I3 (США). Fungicidal and mite ovicidal substituted 2-aminobenzimidazoles / H.L. Klopping. Опубл. в РЖХим., 1971, I7H690.

138. Арипов А. Фосфорилированные гетероциклические амины и гетероциклилмочевины : Автореф. дис. . канд. хим. наук. Ташкент, 1974, с. 4.

139. Хасанов С.А., Гордеева А.В., Кадыров Ч.Ш. Изыскание фунгицидов и антгельминтов в ряду бензимидазолил-2-амидов карбоновых кислот. В кн.: Тезисы докладов Всесоюзной конференции по химическим средствам защиты растений. - Уфа, 1982, с. 53.

140. Кадыров Ч.Ш., Лившиц Н.Д., Хасанов С.А., Атакузиев А.А., Гордеева А.В., Акбарова М. Химия и фунгицидная активность бензими-дазолов и их производных. В кн.: Фунгициды. - Ташкент : Фан, 1980, с. 5-33.

141. Гордеева А.В., Хасанов С.А. Ацилирование 2-аминобензими-дазола хлорангидридами кислот. В кн.: Регуляторы роста растений и гербициды. - Ташкент : Фан, 1978, с, 135-139.

142. Соколова Т.А. Синтез N-замещенных метакриламидов. П. n-арилметакриламиды. Журн. общ. химии, 1957, т. 27, с. 2205-2208.

143. Хасанов С.А., Гордеева А.В., Лившиц Н.Д., Валиев Г.К. Поиск фунгицидов в ряду 2-аминобензимидазола. В кн.: ХП Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Рефераты докладов и сообщений. - М. : Наука, 1981, с. 170.

144. Литвиненко Л.М., Кириченко А.И. Каталитическое влияние пиридина на реакцию бензоилирования с первичными ароматическими аминами. Укр. хим. журн., 1965, т. 31, № I, с. 67-75.

145. Бендер М. Механизмы катализа нуклеофильных реакций производных карбоновых кислот. М. : Мир, 1964.

146. Литвиненко A.M., Кириченко А.И., Доценко И.Н., Котенко Н.Г., Никельсен Э., Берестецкая В.Д. Основной и нуклеофильный катализ третичными аминами в реакциях амидообразования. Докл. АН СССР, 1979, т. 244, № 5, с. II25-II29.

147. Хасанов С.А., Гордеева А.В., Валиев Г.К., Кадыров Ч.Ш. 0 миграции и элиминировании ацетильной и карбометоксильной групп в реакциях ацилирования 2-аминобензимидазола. Докл. АН УзССР, 1983, № 9, с. 30-31.

148. Минкин В.И., Олехнович Л.П., Жданов Ю.А. В кн.: Молекулярный дизайн таутомерных систем. - Ростов н/Д. : Рост. ГУ, 1977, с. 72.

149. Атакузиев А.А. Синтез и поиск фунгицидов среди производных 2-аминобензимидазолов.: Автореф. дис. . канд. хим. наук. -Ташкент, 1973.

150. А.С. 459466 (СССР). Способ получения 2-ацил-, 2-бензоил-аминобензимидазолов / Атакузиев А.А., Хасанов С.А., Кадыров Ч.Ш. -Опубл. в Б.И., 1975, № 5.

151. Рашкес Я.В., Амбарцумова Р.Ф., Сапрыкина В.А., Рожкова Н.К. Масс-спектры ацильных производных 2-аминобензтиазола и амино-бензотиазолина. Журн. орг. химии, 1980, т. 16, вып. 8, с. 17441750.

152. Dittmer К., Vignead V. Antibiotin activity of imidazoli-done aliphatic acids. J. Biol. Chem., 1947, v. 169, N 1, p. 63-68.

153. Кадыров Ч.Ш. Гербициды и фунгициды как антиметаболиты и ингибиторы ферментных систем. Ташкент : Фан, 1970, с.

154. Сухоруков К.Т., Филиппов В.В., Башмаков Р.А. Потребности возбудителей вертициллезного увядания хлопчатника в витаминах. -Докл. АН СССР, 1966, т. 169, № 4, с. 975170. Балихина В.Н., Фабричный Б.П., Шалавина И.Ф., Кострова

155. С.М., Гольдфарб Я.Л., Филиппов В.В. Влияние соединений, родственных дестиобиотину на рост гриба Verticillium в культуре. Уч. записки Владимирского пединститута. Сер. Физиология растений, 1970, т. 31, вып. I.

156. Справочник химика. М.-Л. : Химия, т. 2, с. 920.

157. Словарь органических соединений. М. : Иностр. лит., 1949, т. 3, с. 391.

158. Синтезы органических соединений : Сборник. М. : Иностр. лит., т. I, с. 71.

159. Синтезы органических препаратов : Сборник. М. : Иностр. лит., т. 2, с. 547.

160. Wood J.W., Fontanie T.D. Synthetic plant-growth regulators. III. 2,4-Dichlorophenoxyacetyl derivatives of amino acids. -J. Org. Chem., 1952, v. 6, p. 891-896.

161. Методы получения химических реактивов и препаратов. -Труды ИРЕА, 1961, вып. I, с. 27.

162. Губен И. Методы органической химии. М., 1949, т. 5, с. 662.

163. Корнфорт Дж. Бензоксазол и родственные системы. В кн.: Гетероциклические соединения / Под ред. Эльдерфильда. - М. : Иностр. лит., 1961, с. 340-367.

164. А.С. 453405 (СССР). Способ получения алкиловых эфиров бензимидазолил-2-карбаминовой кислоты / С.Ю. Юнусов, Ч.Ш. Кадыров, С.А. Хасанов, Ж.М. Арифов. Опубл. в Б.И., 1975, № 46.

165. Пат. 21720 (Япония). Производные бензимидазола / Камиму-ра Сёдзи, Такэсито Хидэо, Корэцуре Такуо. Опубл. в РЖХим., 1971, 16Н630П.1. АКТ

166. На основании: выявленных свойств препарат предложено испытать в пивоваренной промышленности для стабилизации пива и безалкогольных напитков.

167. Зав. лаборатории Технической1. МИКробИОЛОГИН 7Tnvmrvnнаук1. МАВЛАНИ М.И

168. Ст. науч. сотр*. канд. биол. наук1. Канд. биол. наук1. АЛИМУХАМЕДОВА О.Ш1. МИРАЛИЕВА Р.С1. УТВЕРЖДАЮ "1. А К Т об освоении технологии и выпуска препарата 2-ациламинобензимидазола на Ферганском производственном об"единении "Азот".

169. Начальник производственного //отдела:- f Lk1. Начальник техническогоотдела:1. Начальник установки:- ^1. В.С.Оплетаев1. М.Б.Панченко А,Пармонов1. Ж спектры:36003200 2600 г <.00 1700 1500

170. Бвнзожла шнобфнз! мм даз ол5600згоо-, 2боо г^оо i?oo 1500фаяндакрмложлбензимыазол1001. S «