Синтез, строение и свойства 1,2,5-тризамещенных производных бензимидазола

Власова, Юлия Николаевна

Синтез, строение и свойства 1,2,5-тризамещенных производных бензимидазола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Власова, Юлия Николаевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Тула МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, строение и свойства 1,2,5-тризамещенных производных бензимидазола»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, строение и свойства 1,2,5-тризамещенных производных бензимидазола"

На правах рукописи

005005507

ВЛАСОВА Юлия Николаевна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА 1,2,5-ТРИЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

-8 ЛЕН 2011

Москва - 2011

005005507

На правах рукописи

ВЛАСОВА Юлия Николаевна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА 1,2,5-ТРИЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва - 2011

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тульский государственный педагогический университет имени Л.Н. Толстого»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новомосковский институт Российского химико-технологического университета имени Д.И. Менделеева»

Защита диссертации состоится « 27_» декабря 2011 г. в « 10 » часов на заседании диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина» по адресу: 119071, г. Москва, ул. Малая Калужская, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться" в библиотеке Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина».

Автореферат разослан « 25 » _ ноября_ 2011 г.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Атрощенко Юрий Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор доктор химических наук, профессор

Боев Виктор Иванович Орлов Владимир Юрьевич

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Алексанян К.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Практический и теоретический интерес к гетероциклическим соединениям обусловлен их неисчерпаемым синтетическим потенциалом и разнообразным спектром биологической активности.

Производные бензимидазола известны как соединения, проявляющие антимикробную, противовирусную и противоопухолевую активность. Данный класс веществ характеризуется высокой терапевтической эффективностью и фармакологической устойчивостью при сравнительно низкой токсичности. Соединения, содержащие бензимидазольный фрагмент, входят в состав витамина В12, противоязвенного препарата омепразола, системных фунгицидов беномила и карбендазима, противовирусного средства дибазола, а также являются структурными аналогами регуляторов роста растений группы ауксинов и цитокинов. Кроме того, производные бензимидазола используются в синтезе красителей, высокопрочных и термостойких пленко- и волокнообразующих полимеров.

Таким образом, синтез новых функциональных производных бензимидазола является актуальным и востребованным.

Цель работы. Синтез и исследование свойств 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов с разнообразной периферией, включающей алкильные, арильные и К,0,8-гетероциклические фрагменты; исследование их биологической активности и токсичности.

Научная новизна и практическая значимость работы. Разработаны мультистадийные схемы синтеза неописанных ранее карбоксамидных и сульфамидных производных 1-К-2-(2-фенилэтил)-1#-бензо[с/]имидазол-5-аминов, 3-(2-метил-1 //-бензо [й/]имидазол-5-ил)пропановой кислот, 4-(5-амино-1-метил-1//-бензо[й/]имидазол-2-ил)-1Ч-алкил аминов.

Впервые осуществлен синтез 2-фенил-1Я-бензо[<^]имидазолов при использовании в качестве среды и катализатора ионной жидкости и показаны синтетические перспективы этого современного и экологически безопасного метода.

Впервые на основе данных квантово-химических расчетов конденсации о-фенилендиамина с бензойной кислотой показана возможность формирования бензимидазольного цикла, как по каталитическому, так и по некаталитическому маршрутам.

Методами молекулярной спектроскопии (ИК, ЯМР 'Н, 13С, 2Е>), высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЬС-МБ) изучено строение полученных соединений.

Впервые изучены токсикологические, антибактериальные и противогрибковые свойства 1,2,5-тризамещенных производных бензимидазола и показано, что ряд из них может быть рекомендован для получения соединений с практически важными свойствами.

Положения, выносимые на защиту: •мультистадийные методы синтеза и функционализация амино- и карбоксипроизводных бензимидазола;

•квантово-химическое моделирование конденсации о-фенилендиамина с бензойной кислотой;

•спектральные характеристики полученных классов соединений; •синтез 2-фенил-1Я-бензо[й?]имидазолов без растворителя и в ионной жидкости;

• бактериостатическая и фунгицидная активность, а также токсичность ряда синтезированных соединений.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на международном конгрессе молодых ученых по химии и химической технологии «иССЬТ-2009-МКХТ» (Москва 2009), X юбилейной всероссийской научно-практической конференции аспирантов и студентов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2009), всероссийской конференции по органической химии в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва 2009), XXII международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2009), международной научно-технической конференции «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (Москва, 2009), XIII международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2010» (Иваново, 2010), ХУП международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2010» (Москва, 2010), IV всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научное творчество XXI века» (Новосибирск, 2011), а также на конференциях преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. Л.Н. Толстого 2008-2010 гг.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого, в рамках договоров с ЗАО «Исследовательский институт химического разнообразия», г. Химки, Московская обл. (2007-2008 гг.), а также по программе У.М.Н.И.К.-2010 (ПС № 8768р/13991 от 02.12.2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ: 4 статьи в центральной печати, 3 из которых в журналах,-рекомендованных ВАК, 8 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 162 страницах и состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы и приложения, 13 таблиц, 51 схема, 24 рисунка. Первая глава (литературный обзор) содержит анализ опубликованных источников по методам синтеза бензимидазолов. Вторая и третья главы посвящены исследованию группы соединений, содержащих бензимидазольный фрагмент. В четвертой главе рассмотрены данные экспериментального и теоретического исследования биологической активности некоторых синтезированных веществ. Пятая глава представляет собой экспериментальную часть. Список литературы включает 160 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов

В данной главе представлены результаты по использованию двух подходов к синтезу бензимидазольного цикла, а именно: конденсация о-фенилендиамина с карбоновой кислотой и внутримолекулярная циклизация предварительно полученных ТУ-ацильных производных о-фенилендиамина в условиях кислотного катализа с последующей модификацией. Синтезированные соединения выступали в качестве билдинг-блоков для получения комбинаторных библиотек амидов и сульфамидов на их основе.

1.1 Синтез 1-11-2-(2-фенилэтил)-1#-бензо[</]имидазол-5-аминов

Для конструирования имидазольного цикла был использован видоизмененный метод Филлипс, заключающийся в конденсации о-фенилендиамина с карбоновой кислотой в присутствии разбавленной соляной кислоты.

В качестве исходного соединения в конденсацию с 3-фенилпропановой кислотой вводили 1,2,4-триаминобензолы 1а,б (схема 1), которые получали восстановлением 2,4-динитроанилина или его тУ-метилпроизводного при температуре 60-70 °С водородом на палладиевом катализаторе в растворе 2-пропанола. Об успешном восстановлении нитросоединений свидетельствуют характерные сигналы протонов аминогрупп в области 5 4.5-5.0 м.д. в спектре ЯМР Н продуктов 1а,б. З-Фенилпропановую кислоту 2 получали восстановлением коричной кислоты водородом на палладиевом катализаторе при температуре 30 °С.

Схема 1

Я, =Н (а), Ме(б)

Выбор в качестве субстратов соединений 1а,б обусловлен тем, что в ходе их конденсации с кислотами образуются производные бензимидазола, содержащие аминогруппу, которая легко может быть химически модифицирована. Реакцию триаминобензолов 1а-б и 3-фенилпропановой кислоты 2, взятых в эквимолярном соотношении, проводили в кипящем 15%-ном растворе НС1 в течение 30-40 часов. Контроль за ходом реакции

осуществляли методом ТСХ (элюент СНС13:СН3ОН = 6:1). Целевые дигидрохлориды За,б были получены с выходом 65-70%, строение синтезированных соединений доказано спектральными методами (Ж, ЯМР

1.2 Синтез 3-(2-замещенных-1 Д-бензо Щ имидазол-5-ил)пропановых

кислот

Исходным соединением для синтеза 3-(2-замещенных-1#-бензо[й/]имидазол-5-ил)пропановых кислот 9а-г служила 3-(4-аминофенил)пропановая кислота 4, которую ацилировали ангидридами соответствующих кислот 5б-г в эквимолярном соотношении (схема 2). Синтез проводили при температуре кипения вводимого в реакцию ангидрида. Для получения соединения 6а в качестве ацилирующего агента была использована муравьиная кислота.

Схема 2

Rr ~

5б-г

HN03, H2S04

НО

\ /

ба-г

ч /

но 7а-г

.no2

-NH

Н2, Pd/C

HCl

9а-г

Ri= Н(а); Ме(б); Рг(в); Ph(r);

НО

,nh2

nh >-r.

Для осуществления второй стадии синтеза - нитрования соответствующих анилидов ба-г - потребовалось проведение исследований, направленных на выявление оптимальных условий реакции. Было показано, что нитроанилиды 7а-г с максимальным выходом (70-80%) образуются при использовании нитрующей смеси с концентрацией азотной и серной кислот равной 80% при температуре 15-20°С (таблица 1). Применение более разбавленных кислот (< 60%) снижает выход целевых продуктов. Кроме того, обнаружено, что при температуре выше 40°С, а также при концентрации серной кислоты более 80% наблюдалось образование смеси изомерных нитропродуктов, в которой содержание 3-(4-Я-амидо-3-нитрофенил)пропановых кислот 7 а-г не превышало 40-60% в зависимости от природы заместителя Rt.

Восстановление нитрогруппы в 3-(4-Я-амидо-3-нитрофенил)пропановых кислотах 7а-г было осуществлено в условиях как химического (Fe/HCl, Zn/СНзСООН), так и каталитического восстановления. При этом установлено, что целевые амины 8а-г получаются с наибольшим выходом (95-98%) и

достаточно высокой степени чистоты в условиях жидкофазного каталитического гидрирования на палладиевом катализаторе в 10%-ном растворе аммиака в течение 1,5 часов. Реакцию осуществляли при хроматографическом контроле, используя в качестве элюента хлороформ:метанол = 6:1.

Таблица 1

Влияние условий реакции нитрования на выход 3-(4-Я-амидо-3-нитрофенил)пропаиовых

кислот 7а-г

Температура синтеза, °С Концентрация HN03, % Концентрация H2S04,% Выход,%

7а 76 7в 7г

15-20 60 60 50 50 43 48

80 65 64 64 63

80 60 67 68 65 67

80 75 80 72 82

30-35 60 60 48 50 45 46

80 64 65 62 64

80 60 64 67 64 66

80 74 76 74 78

50-55 60 60 48 48 46 50

80 56 60 54 58

80 60 56 60 58 58

80 58 62 | 58 60

На заключительной стадии процесса - внутримолекулярной циклизации -

3-(4-11-амидо-3-аминофенил)пропановые кислоты 8а-г кипятили в течение 2-5 часов в среде 7%-ной соляной кислоты. Реакционный раствор упаривали в вакууме, остаток перекристаллизовывали из HCl. Выход 3-(2-замещенных-1#-бензо[с/]имидазол-5-ил)пропановых кислот 9а-г составил 80-85%, строение полученных соединений доказано методами ИК и ЯМР 'Н-спектроскопии.

1.3 Синтез 4-(5-амино-1-метил-1#-бензоМимидазол-2-ил)-№алкиламинов

Синтез данной группы соединений осуществлялся посредством конденсации производных о-фенилендиамина с хлорангидридами карбоновых кислот (схема 3). На первой стадии У-метил-1,2-диамино-4-нитробензол 10, полученный селехсгивным восстановлением У-метил-г^-динитроанилина щелочным раствором сульфида натрия, ацилировали метил-(4-хлоркарбонил)бензоатом 11 в течение 1-2 часов при температуре 20 °С в среде АГ-метилпирролидон:пиридин =1:1.

Для формирования бензимидазольного каркаса выделенный амид 12 растворяли в 7%-ной соляной кислоте и выдерживали при температуре 100 °С в течение 3-5 часов (контроль по ТСХ). При использовании указанных условий

4-(5-нитро-1-метил-1Я-бензоМимидазол-2-ил)бензойная кислота 13 была получена с выходом 80%. Последующее ее амидирование алифатическими аминами 146,в^ц проводили в присутствии 1,1'-карбдиимидазола (КДИ) при температуре 60°С. Нитрогруппу в амидах 156,в^ восстанавливали водородом на палладиевом катализаторе при температуре 65-70°С при атмосферном давлении. Выход 4-(5-амино-1-метил-1Я-бензоМимидазол-2-ил)-1Ч-

алкиламинов 16б,в,д составил 80-90%. Строение полученных соединений подтверждено методами ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии.

Схема 3

К-1=Ме, Я2=Н (б); Я,= Рг, Я2=Н (в); К1=К2=Е1(д)

2. Синтез комбинаторных библиотек карбоксамидов и сульфамидов 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов

На основе билдинг-блоков За,б, 9а-г и 1бб,в,д методом жидкофазного параллельного синтеза были получены карбоксамидные и сульфамидные производные (схема 4). Синтезу комбинаторных библиотек карбоксамидов 17а,б, 18а-г и сульфамидов 196,в,д, предшествовал компьютерный скрининг, основанный на расчете параметров Липински. В результате для синтеза были отобраны соединения с определенным значением основных дескрипторов (молекулярная масса (Мг)<500, коэффициент распределения вещества в системе 1-октанол/вода (logP)<5, число акцепторов водородной связи (На)<\0, число доноров водородной связи (Ш)<5, число нетерминальных вращающихся связей (Лой^<10), наиболее значимых для целей современной медицинской химии.

Амидирование проводили с предварительным активированием карбоксильной группы субстратов 9а-г или карбоновых кислот под действием КДИ, так как в реакции используется достаточно широкий спектр алифатических, ароматических и гетероциклических кислот, различающихся по реакционной способности. Далее образующийся интермедиат подвергался переамидированию действием на него ряда аминов. В случае избытка амина может протекать побочная реакция образования карбдиамидов, поэтому оптимальным является следующее мольное соотношение реагентов: и(кислоты):и(КДИ):и(амина) =1:1,1:0,6.

Применительно к объектам данного исследования было показано, что оптимальной реакционной средой для синтеза амидов является абсолютированный ДМФА. По окончании реакции переамидирования (контроль по ТСХ, элюент - хлороформ:метанол=19:1) реакционную смесь выливали в 5%-ный раствор соды, выпавшие осадки отфильтровывали и

очищали перекристаллизацией из пропанола-2. Выход целевых продуктов составил 40-60%.

При действии на амины 166,в,д комбинаторными сульфохлоридами в среде ДМФАширидин, взятых в объемном соотношении 1:1, при температуре 60-70 °С были получены сульфамиды 196,вд с выходом 60-80% (Схема 4).

Схема 4

166,вЛ 196,в,д

Ri=H(a); Ме(б); Рг(в); Ph(r); Е1(д); R2=H(6,b); Е1(д); R3= alkyl! aryl, hetaiyl.

Интересно отметить, что в ЯМР 'Н спектрах амидов 17а и 18а-г, содержащих объемный заместитель R3, например, 2,4-диметоксибензил, наблюдается двойной набор сигналов для протонов как ароматического ядра бензимидазола, так и заместителя. Соотношение интенсивностей указанных сигналов составляет примерно 1:1. Полученные спектральные данные объясняются возможностью таутомерии, причем как имидазольного цикла (1,3-миграция NH-протона), так и амидной группы (Z,E- формы). В спектрах ЯМР С амидов наблюдается уширение сигналов бензимидазольного кольца, что, вероятно, также связано с образованием таутомеров. Подтверждением этому служит отсутствие разделения или уширения сигналов в ЯМР спектрах амидов 176 и 196,в^, в которых таутомерия имидазольного цикла исключена.

Для более надежного отнесения сигналов в спектрах ЯМР были записаны и проанализированы 2D спектры гетероядерной корреляции (HMQC, НМВС) некоторых полученных карбоксамидов и сульфамидов.

Дополнительные доказательства структуры синтезированных соединений были получены при исследовании их распада под действием электронного удара. Так, наиболее интенсивным в масс-спектре N-( 1 -метил-2-фенилэтил-1#-бензо[<з(]имидазол-5-ил)фуран-2-карбоксамида является пик молекулярного иона (m/z 345), что указывает на его устойчивость и позволяет надежно идентифицировать соединение (схема 5). Первичная диссоциация молекулярного иона происходит с разрывом нескольких связей, а именно: а-

распад с отщеплением фенильного радикала (m/z 77), ^-разрыв с образование резонансностабильного бензильного радикала (m/z 91), распад кетенового ти] с образованием 2-оксофурильного радикала (m/z 95), а также отрыв атои водорода с образованием катиона [М-Н]+ (m/z 344).

Схема

3. Исследование влияния среды на образование 2-фепип-1Н-бензо[</]имидазолов

Синтез бензимидазолов по методу Филлипс, т.е. конденсацией о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами в разбавленной соляной кислоте, имеет ряд недостатков, особенно в случае использования ароматических кислот. Так, например, для получения 2-фенилбензимидазола необходимо длительное кипячение реагентов (30-40 часов) или нагревание в запаянной ампуле, причем выход в указанных условиях не превышает 10-15%. В связи с этим было изучено влияние различных сред на выход бензимидазолов 22 в модельной реакции конденсации о-фенилендиамина с бензолкарбоновыми кислотами (схема 6). В качестве кислотного агента применяли полифосфорную кислоту (ПФК), а также осуществлены синтезы в отсутствии растворителя (solvent free) и в ионной жидкости (ionic liquid).

20 21а-м 22а-м

3.1 Синтез 2-фенил-1Н-бензо[<1]имидазолов в полифосфорной кислоте Реакцию с использованием ПФК проводили при температуре 210-250 °С с одновременным удалением реакционной воды (метод А, таблица 2). Мольное соотношение 20:21 :ПФК составляло 1:1:20. Целевые 2-(Т1-фенил)-1Я-бензо Иимидазолы (2-ФБИ) 22 а-м были получены данным методом с выходом 27-78%.

Таблица 2

Сравнительная характеристика методов синтеза 2-фенил-1Н-бензо[с1]имидазолов при кислотном катализе (метод А), сплавлении реагентов (метод В) и в присутствии ионной

№ 2-ФБИ R Выход*, % № 2-ФБИ R Выход", %

А В С А В С

22а 43 78 75 85 22ж а 78 76 83

226 о* 77 75 84 22з -Q F 58 63 75

22в -О-»0' 54 56 75 22и -О- С1 70 70 75

22г -р 02Ы 27 20 35 22к Вг ^^Ь-СНз 27 32 75

22д ОСНз 28 33 70 22л -^-ООЬ ОШ3 34 34 75

22е -г-- 62 64 75 22м 75 70 80

°С, 3-5 ч; С - растворитель (BuMeImBF4), 140 °С, 2-3 ч.

В присутствии полифосфорной кислоты по сравнению с соляной кислотой время синтеза сокращается до 3-5 часов, однако, данный метод характеризуется высокой температурой (210-250 °С) и использованием агрессивной среды.

3.2 Синтез 2-фенил-1Н-бензо[Щимидазолов без растворителя

С целью апробации метода конденсации реагентов без применения растворителя были проведены синтезы продуктов 22 сплавлением ароматических кислот с о-фенилендиамином при температуре 160-220°С в течение 3-5 часов (метод В, табл. 2). Предварительно смесь твердых реагентов растирали в ступке до получения однородной массы. Следует отметить, что бензойные кислоты частично возгоняются при высокой температуре, поэтому оптимальным мольным соотношением является 20:21=1:1,2. Выход продуктов в значительной степени зависел от строения реагентов и составил 20-77% (табл. 2).

Как видно из данных таблицы 2, выход бензимидазолов 22, полученных по методу А и В, близок и характеризуется высокими показателями только при конденсации о-фенилендиамина с кислотами 21а,б,ж,и,м. Увеличение времени синтеза соединений 22в-е,з,к,л до 10-12 часов приводит к осмолению

реагентов, а также гидролизу метокси-групп в соединениях 22д и 22л образованием 3-гидрокси- и 3,4-дигидроксифенил-1 Я-бензо имидазол( Таким образом, преимуществом метода В является отсутств дополнительных реагентов (растворителя или катализатора) и агрессивш сред.

Синтетические возможности данного метода были подтверждены квантово-химическими расчетами (метод РМЗ) реакции конденсации фенилендиамина и бензойной кислоты, как по каталитическому, так и ] некаталитическому маршрутам.

Значения Еа для переходных состояний некаталитической реакци найденные методом синхронного транзита, не превышали 20 кДж/моль. В то > время, в присутствии кислоты величина энергии активации лимитирующ< стадии внутримолекулярной дегидратации с образованием бензимидазольно] цикла составила 260.37 кДж/моль. Таким образом, данные квантов химических расчетов подтверждают возможность образования целевь бензимидазолов 22 без добавления катализатора, что реализуется на правели при сплавлении реагентов.

3.3 Синтез 2-фенилбензо[й]имидазолов в ионной жидкости

В последнее время все более широкое применение в практш органического синтеза приобретают ионные жидкости (ИЖ), выступаюцд одновременно в роли и растворителя, и катализатора. Кроме того, ИС характеризуются устойчивостью к высоким температурам, низкой летучести нетоксичностью, а также могут быть многократно использованы за сче рецикла.

С целью изучения возможности применения ИЖ в исследуемой реакци была осуществлена конденсация о-фенилендиамина с ароматическим карбоновыми кислотами в среде 1-бутил-З-метилимидазолийтетрафторборат (ВиМе1шВР4) {метод С, табл. 2).

Для получения ИЖ на первой стадии исходный метилимидазо алкилировали бутилбромидом в течение 3-х часов при комнатной температуре. Затем 1-бутил-З-метилимидазолийбромид (ВиМе1шВг) вводили в реакцию ионного обмена с тетрафторборатом аммония (ИЩ^) (схема 7).

Схема 7

евг4

Структура ИЖ была доказана методом ЬСМБ (пик [С8Н15К2]+ т/г =139), а также ЯМР 'Н спектроскопией. Так, в спектре 1-бутил-З-метил-имидазолийтетрафторбората сигналы трех протонов имидазольного кольца представлены в виде 3-х синглетов при 6 9.30, 7.69 и 7.82 м.д. В алифатической области синглет от трех протонов метальной группы обнаруживается при 8 3.86 м.д., а протоны бутильного радикала создают систему из двух триплетов и двух мультиплетов при 5 4.18, 1.76, 1.24 и 0.88 м.д., соответственно.

Ионная жидкость, благодаря своей высокой гигроскопичности, использовалась в синтезе не только как растворитель, но и как водоотнимающий агент. Реагенты были взяты в мольном соотношении: 20:21:ИЖ = 1:1:2. Реакцию конденсации проводили в течение 2-3 часов при 140°С. Выходы целевых бензимидазолов 22, независимо от природы заместителя R, составили 70-85% (табл.2). Следует отметить, что ИЖ использовалась в синтезе повторно, при этом, выход бензимидазолов снижался на 3-5% за каждый рецикл.

Таким образом, к основным преимуществам метода С по сравнению с методами А я В можно отнести: более мягкие условия синтеза, увеличение выхода конечных фенилбензимидазолов 22, а также возможность многократного использования ионной жидкости.

4. Исследование биологической активности 1,2,5-тризамещенных

бензимидазолов

Противомикробную активность ряда синтезированных соединений изучали по отношению к эталонным штаммам бактериий Escherichia coli, Staphylococcus aureus, а противогрибковую - по отношению к грибкам вида Candida albicans в микробиологической лаборатории ФГУ «Тульский центр стандартизации, метрологии и сертификации» (таблица 3).

Таблица 3

Противогрибковая и противомикробная активность исследуемых соединений_

~ ' мтсч мг/мл

Соединение1

176

9а

18а

1бв

19в

Ri=Me

R3=4-CN-C6H4

R3=3,4,5-OMe-CfiH4

Ri=H

R3=CHr4-Br-C6H,

R3=CH3(CH)(CH2)2Ph;

R3=CH2-2,4-OMe-C(jH4

Ri=Pr

R3=4-CN-C6H4

Ампицилин

Миконазол

S. aureus

12.5

E.coli

6.2

12.5

6.2

C. albicans

12.5

3.1

12.5

6.2

^Структура соединений представлена на схеме 4.

Минимальная ингибирующая концентрация, при которой полностью подавляется рост микроорганизмов

За основу был взят стандартизированный метод серийных разведений. Анализ полученных данных показывает, что рост S. aureus подавляют соединения 36, 18а (R3=CH2-4-Br-C6H4) и 19в, причем значение МИК сопоставимо с препаратом сравнения - ампицилином. Рост кишечной палочки Е. coli подавляют все вещества, но наиболее выраженным действием обладают соединения 36 и 19в, значения МИК которых в 2 раза превышают активность ампицилина. Фунгицидную активностью по отношению к С. albicans проявляют все изученные соединения, причем среди них выявлены вещества

(18а), обладающие более эффективным действием, чем препарат сравнения миконазол.

Острую (через 3 ч) и хроническую (через 48 ч) токсичности исследуем соединений изучали на инфузориях вида Tetrahymena pyriformis. По истечег 3 часов во всех образцах поведение инфузорий не отклонялось от нормы, что свидетельствует об отсутствии острой токсичности тестируем веществ. По истечении 48 часов ни в одной из пробирок мертвых кле-обнаружено не было. Наблюдалось лишь некоторое замедленное движе! простейших в образцах 36, 9а, и 18а (R3= CH3(CH)(CH2)2Ph), что указывает небольшую хроническую токсичность данных соединений.

ВЫВОДЫ

1. Конденсацией 1,2,4-триаминобензолов с 3-фенилпропановой кислотой условиях кислотного катализа получен ряд новых, не описанных ранее литературе 1-11-2-(2-фенилэтил)-1#-бензоИимидазол-5-аминов.

2. Разработана препаративная методика синтеза 3-(2-метил-1 бензо[йГ]имидазол-5-ил)пропановых кислот из 3-аминофенил)пропановой кислоты посредством ацилирован нитрования с последующим каталитическим восстановлен* нитрогруппы и циклизацией.

3. Взаимодействием М'-метил-1,2-диамино-4-нитробензола с метил-хлоркарбонил)бензоатом, с последующим замыканием цик ацилированием и восстановлением получены 4-(5-амино-1-метил-] бензоИимидазол-2-ил)-Ы-алкиламины.

4. На основе полученных билдинг-блоков созданы комбинатора библиотеки карбамидных и сульфамидных производных с разнообраз! периферией, включающей алкильные, арильные и N,C гетероциклические фрагменты (около 200 неописанных pai соединений), предназначенных для высокопроизводительного скринин

5. Квантово-химическими исследованиями реакции конденсации фенилендиамина с бензойной кислотой показана принципиалы возможность формирования бензимидазольного цикла как каталитическому, так и по некаталитическому маршрутам.

6. Впервые осуществлен синтез 2-фенил-1Я-бензо[с/]имидазолов i использовании в качестве среды и катализатора ионной жидкости показаны синтетические перспективы этого современного и экологиче( безопасного метода.

7. Обнаружена антимикробная активность ряда производных бензимидаз! по отношению к грамотрицательным бактериям Escherichia с Staphylococcus aureus и фунгицидная - к грибкам Candida albicc Острая и хроническая токсичность исследуемых соединений не выявле что позволяет рекомендовать их для дальнейших испытаний.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

Публикации в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК:

1. Атрощенко Ю.М., Блохин И.В., Власова Ю.Н., Нгуен Хай Минь, Шахкельдян И.В., Якунина И.Е. Синтез амидных производных на основе 3-(2-метил-1Я-бензо[аГ]имидазол-5-ил)пропановой кислоты // Известия ТулГУ. Серия естественные науки. 2010. Вып. 2. С. 238-246.

2. Власова Ю.Н., Якунина И.Е., Кобраков К.И., Шахкельдян И.В., Шумский А.Н., Атрощенко Ю.М. Карбоксамидные производные 1-11-2-(2-фенилэтил)-1 -Я-бензо[с/]имидазол-5-аминов // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. 2011. Т. 54, вып. 2. С. 9-12.

3. Власова Ю.Н., Атрощенко Ю.М. Использование современных методов в синтезе 2-фенил-1Я-бензоМимидазолов // В мире научных открытий. Выпуск 2. 2011. С.186-188.

Публикации в других изданиях

4. Власова Ю.Н., Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Шумский А.Н. Синтез амидных производных 2-(5-замещенных-1Я-бензо[й(]имидазол-2-ил)анилинов // Всероссийский журнал научных публикаций. 2011. Март. С. 7-10.

5. Власова Ю.Н., Листровая Л.С., Мельникова Е.В., Якунина И.Е., Атрощенко Ю.М., Субботин В.А. Синтез, строение и свойства новых производных бензимидазола / Университет XXI века - научное измерение // Материалы научной конференции ППС, аспирантов и соискателей ТГПУ им. Л.Н.Толстого. Т.1. Тула, 2010. С. 207-209.

6. Власова Ю.Н., Тормозов В.А., Бойкова О.И., Якунина И.Е., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В. Синтез 1-11-2-(2-фенилэтил)-1Я-бензо[г?]имидазол-5-амина. // Материалы V международного конгресса молодых ученых по химии и химической технологии «иССЬТ-2009-МКХТ». Москва, 2009. С. 54-56.

7. Власова Ю.Н. Синтез 3-(2-замещенных-1Я-бензо[с(]имидазол-5-ил)пропановых кислот // Тезисы докладов X юбилейной всероссийской научно-практической конференции аспирантов и студентов «Химия и химическая технология в XXI веке».Томск, 2009. С.92-93.

8. Власова Ю.Н., Якунина И.Е., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В., Субботин В.А. Синтез 3-(2-замещенных-1Я-бензо[с/]имидазол-5-ил)пропановых кислот // Материалы всероссийской конференции по органической химии. Москва: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 2009. С. 134.

9. Власова Ю.Н., Воробьева Ю.С., Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М. Синтез 4-(5-амино-1-метил-1Я-бензо[й(]имидазол-2-ил)-Ы-алкиламинов // Материалы XXII международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». Уфа, 2009. С. 33-34.

Ю.Нестерова Ю.Н., Щельцын В.К., Ващекина Л.П., Якунина И. Шахкельдян И.В., Валуева Т.Н., Стемпинь Н.Д., Атрощенко Ю.М. 1,2 тризамещенные производные бензимидазола - полупродукты ; получения азокрасителей // Материалы международной науч] технической конференции «Современные технологии и оборудовав текстильной промышленности» М.: ГОУВПО «МГТУ им. Косыгин 2009. С. 201-202.

П.Власова Ю.Н. Синтез 2-(4-Я-амидобензил)-1 -метил- 1/7-бензо[Л] карбоновых .кислот и их карбоксамидных производных // Материа XVII международной конференции студентов, аспирантов и молод ученых «Ломоносов - 2010». Секция Химия. Подсекция органичеа химия. [Электронный ресурс]. Москва, 2010. Режим досту http://lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2010 /28.htm.

12. Власова Ю.Н., Якунина И.Е., Шахкельдян И.В. Синтез 2-(1 бензо[й^имидазол-2-ил)анилина и карбоксамидов на его основе Материалы ХШ международной научно-технической конференц «Наукоемкие химические технологии - 2010 г». Иваново, 2010. С. 237.

Подцисано в печать 16.11.11 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,00 Заказ 357 Тираж 80 ФГБОУ ВПО «МГТУ им. А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Власова, Юлия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Литературный обзор. Методы синтеза бензимидазолов.

1.1 Синтез бензимидазолов конденсацией о-фенилендиаминов с карбоновыми кислотами и их производными.

1.1.1 Конденсация о-фенилендиаминов с карбоновыми кислотами.

1.1.2 Конденсация о-фенилендиаминов с производными карбоновых кислот.

1.2 Синтез бензимидазолов конденсацией о-фенилендиаминов с альдегидами.

1.3 Другие способы получения бензимидазолов.

1.3.1 Синтез бензимидазолов конденсацией А^алкилпроизводных о-анилинов.

1.3.2 Синтез бензимидазолов из о-нитроанилинов.

1.3.3 Синтез бензимидазолов из тиомочевин, гуанидинов, оксимов, гидразинов.

1.4 Использование ионных жидкостей в синтезе бензимидазолов.

Глава 2. Синтез 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов.

2.1 Синтез 1 -11-2-(2-фенилэтил)- 1//-бензо Щ имидазол-5-аминов.

2.2 Синтез комбинаторной библиотеки на основе 1-11-2-(2-фенилэтил)-1//-бензо И имидазол-5 -аминов.

2.3 Синтез 3-(2-замещенных-1Я-бензо[й(]имидазол-5-ил)пропановых кислот.

2.4 Синтез карбоксамидных производных на основе 3-(2-замещенных-1//-бензоИимидазол-5-ил)пропановых кислот.

2.5 Синтез 4-(5-амино-1-метил-1//-бензоИимидазол-2-ил)-7У-алкил-аминов.

2.6 Синтез сульфамидных производных на основе 4-(5-амино-1 -метил-\Н-бензо Щ имидазол-2-ил)-Л^-алкиламинов.

Глава 3. Синтез 2-(11-фенил)-1#-бензо[б(]имидазолов.

3.1 Синтез 2-(К-фенил)-1//-бензо[й(]имидазолов различными методами.

3.2 Квантово-химическое моделирование реакции конденсации о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами по каталитическому и по некаталитическому пути.

Глава 4. Исследование биологической активности 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов.

4.1 Создание виртуальных комбинаторных библиотек амидных и сульфамидных производных 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов.

4.2 Оценка спектра биологической активности полученных 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов с помощью программы PASS и острой токсичности с использованием программы GUSAR.

4.3 Исследование антибактериальной и противогрибковой активности и токсичности 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов.

Глава 5 Экспериментальная часть.

5.1 Подготовка реагентов и растворителей.

5.2 Синтез 1-К-2-(2-фенилэтил)-1//-бензо[йГ]имидазол-5-аминов и их карбоксамидных производных.

5.3 Синтез 3-(2-замещенных-1//-бензо|//]имидазол-5-ил)пропановых кислот и их карбоксамидных производных.

5.4 Синтез 4-(5-амино-1 -метил- 1//-бензо[с/]имидазол-2-ил)-Л^-алкиламинов и их сульфамидных производных.

5.5 Синтез 2-(К-фенил)-1Я-бензо[</]имидазолов.

5.6. Исследование биологической активности.

5.7. Проведение физико-химических исследований.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез, строение и свойства 1,2,5-тризамещенных производных бензимидазола"

Таким образом, синтез новых функциональных производных бензимидазола является актуальным и востребованным.

Цель работы. Синтез и исследование свойств 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов с разнообразной периферией, включающей алкильные, арильные и >1,С),8-гетероциклические фрагменты; исследование их биологической активности и токсичности.

Научная новизна и практическая значимость работы. Разработаны мультистадийные схемы синтеза неописанных ранее карбоксамидных и сульфамидных производных 1 -11-2-(2-фенилэтил)-1 Я-бензо Щ имидазол-5 -аминов, 3-(2-метил-1#-бензо[г/]имидазол-5-ил)пропановых кислот, 4-(5-амино-1 -метил- 1Я-бензо[й(]имидазол-2-ил)-7У-алкиламинов.

Впервые осуществлен синтез 2-фенил-1 Я-бензо[с(] имидазолов при использовании в качестве среды и катализатора ионной жидкости

ВиМе1шВР4) и показаны синтетические перспективы этого современного и экологически безопасного метода.

Методами молекулярной спектроскопии (ИК, ЯМР !Н, 13С, 2В), высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЬС-МБ) изучено строение полученных соединений.

Положения, выносимые на защиту:

• мультистадийные методы синтеза и функционализация амино- и карбоксипроизводных бензимидазола;

• квантово-химическое моделирование конденсации -,. о-фенилендиамина с бензойной кислотой;

• спектральные характеристики полученных классов соединений;

• синтез 2-фенил-1#-бензо[</]имидазолов без растворителя и в ионной жидкости;

• бактериостатическая и фунгицидная активность, а также токсичность ряда синтезированных соединений.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на международном конгрессе молодых ученых по химии и химической технологии «11ССЬТ-2009-МКХТ» (Москва 2009), X юбилейной всероссийской научно-практической конференции аспирантов и студентов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2009), всероссийской конференции по органической химии в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва 2009), XXII международной научнотехнической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2009), международной научно-технической конференции «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (Москва, 2009), XIII международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2010» (Иваново, 2010), XVII международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2010» (Москва, 2010), IV всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научное творчество XXI века» (Новосибирск, 2011), а также на конференциях преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. Л.Н. Толстого 2008-2010 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ: 4 статьи в центральной печати, 3 из которых в журналах, рекомендованных ВАК, 8 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 162 страницах и состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы и приложения, 13 таблиц, 51 схемы, 24 рисунков. Первая глава (литературный обзор) содержит анализ опубликованных источников по методам синтеза бензимидазолов. Вторая и третья главы посвящены исследованию группы соединений, содержащих бензимидазольный фрагмент. В четвертой главе рассмотрены данные экспериментального и теоретического исследования биологической активности некоторых синтезированных веществ. Пятая глава представляет собой экспериментальную часть. Список литературы включает 160 наименований.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Конденсацией 1,2,4-триаминобензолов с 3-фенилпропановой кислотой в условиях кислотного катализа получен ряд новых, не описанных ранее в литературе 1-К-2-(2-фенилэтил)-1//-бензо[й(]имидазол-5-аминов.

2. Разработана препаративная методика синтеза 3-(2-метил-Ш-бензо[й(]имидазол-5-ил)пропановых кислот из 3-(4-аминофенил)пропановой кислоты посредством ацилирования, нитрования с последующим каталитическим восстановлением нитрогруппы и циклизацией.

3. Взаимодействием Ы1-метил-1,2-диамино-4-нитробензола с метил-(4-хлоркарбонил)бензоатом, с последующим замыканием цикла, ацилированием и восстановлением получены 4-(5-амино-1 -метил-177-бензо[й(|имидазол-2-ил)-М-алкил амины.

4. На основе полученных билдинг-блоков созданы комбинаторные библиотеки карбамидных и сульфамидных производных, включающих около 200 неописанных ранее соединений, предназначенных для высокопроизводительного скрининга.

5. Квантово-химическими исследованиями реакции конденсации о-фенилендиамина с бензойной кислотой показана принципиальная возможность формирования бензимидазольного цикла как по каталитическому, так и по некаталитическому маршрутам.

6. Впервые осуществлен синтез 2-фенил- 1//-бензо[£/]имидазолов при использовании в качестве среды и катализатора ионной жидкости и показаны синтетические перспективы этого современного и экологически безопасного метода.

7. Обнаружена антимикробная активность ряда производных бензимидазола по отношению к грамотрицательным бактериям Escherichia coli, Staphylococcus aureus и фунгицидная - к грибкам Candida albicans. Острая и хроническая токсичность исследуемых соединений не выявлена.

144

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Власова, Юлия Николаевна, Тула

1. Katritzky A.R. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ch. 6 / A.R. Katritzky., C. W. Rees. Oxford: Pergamon, 1997. 1173 p.

2. Гетероциклические соединения. В 8 т. Т. 5 / под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Изд-во иностранной литературы, 1961. 602 с.

3. Grimmett, М. R. Best synthetic methods. Imidazole and Benzimidazole Synthesis / M.R. Grimmett. San Diego: Academic Press Inc, 1997. 265 p.

4. Дж. Джоуль, Г. Смит. Основы химии гетероциклических соединений, пер. с англ. / под. ред. В.Т. Яшунского. М.: Мир, 2004, 728 с.

5. Т. Джилкрист. Химия гетероциклических соединений, пер. с англ. / под. ред. Юровской М.А. М.: Мир, 1996. 464 с.

6. Preston P.N. Synthesis, reactions and spectroscopic properties of benzimidazoles // Chem. Rev. 1974. V.74. N. 3. P. 279-314.

7. Wright J.B. The chemistry of the benzimidazoles // Chem. Rev. 1951. V.48. P. 397-541.

8. Thakuria H., Das G. An expeditious one-pot solvent-free synthesis ofbenzimidazole derivatives // ARKIVOC. 2008. XV. P. 321-328. ' , " "i.

9. Щельцин B.K. Синтез бензимидазолов // Обзор, инф. Сер. • «Производство мономеров». М: НИИТЭХИМ, 1984. 64 с.

10. Nanda К.К., Trotter В. W. POCl3-mediated synthesis of hydrolysis-prone 2-trifluoroethylbenzimidazoles // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 5332-5335.

11. Jadhav G.R., Shaikh M.U., Shingare M.S., Gill C.H. Synthesis and characterization of some novel 2-{2-l-(3-substitutedphenyl)-lH-l,2,3-triazol-4-yl-.ethyl}-l-substituted-lH-benzo[d]imidazole derivatives // J. Het. Chem. 2008. V. 45. P. 1287-1291.

12. Micco I., Nencini A., Quinn J., Bothmann H., Ghiron C., Padova A., Papini S. Parallel synthesis of a series of potentially brain penetrant animoalkyl benzimidazoles // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 16. P. 2313-2328.

13. Wang R., Lu X-X, Yu X-Q, Shi L., Sun Y. Acid-catalyzed solvent-free synthesis of 2-arylbenzimidazoles under microwave irradiation // J. of Mol. Cat. A: Chemical. 2007. V. 266. P. 198-201.

14. Bakavoli M., Nikpour M., Ebrahimi A.R., Taghizadeh A., Rahimizadeh M., Davoodnia A. A New Route to Pyrimidol,6-a. benzimidazole Derivatives // J. Heterocyclic Chem. 2008. V. 45. P. 1465-1468.

15. Rohini R., Shanker K., Reddy P.M., Ravinder V. Synthesis and Antimicrobial Activities of a New Class of 6-Arylbenzimidazol,2-c.quinazolines // J. Braz. Chem. Soc. 2010. V. 21. P. 49-57.

16. Lee C.K., Lee I.-S.H. Substituent Chemical of 2-Aryl Derivatives of Benzimidazole, Benzimidazolium Ion, and Benzimidazoline // Bull. Korean Chem. Soc. 2008. V. 29. P. 2205-2208.

17. Bie M.P., Cleyn M.A.J.D., Surkyn M., Fraiponts E., Aerssens J., Nijsen M.J.M.A., Gijsen H.J.M. 5-Sulfonyl-benzimidazoles as selective CB2 agonists // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. P. 2574-2579.

18. Mathias L.J., Overberger C.G. Syntheses of formamidines and benzimidazoles // Synth. Commun. 1975. V. 5. P. 461 469.

19. Heravi M.M., Baghernejad B., Oskooie H.A., Malakooti R. Mesoporous Molecular Sieve MCM-41 as a Novel and Efficient Catalyst to Synthesis of 2-Substituted Benzimidazoles //J. Chin. Chem. Soc. 2008. V. 55. P. 1129-1132.

20. Portilla J., Quiroga J., Abonia R., Insuasty B., Nogueras M., Cobo J., Mata E.G. Solution-Phase and Solid-Phase Synthesis of l-Pyrazol-3-ylbenzimidazoles // Synthesis. 2008. N. 3. P. 387-394.

21. Lin S-Y, Isome Y., Stewart E., Liu J-F, Yohannes D., Yu L. Microwave-assisted one step high-throughput synthesis of benzimidazoles // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 2883-2886.

22. Zhang Z-H, Yin L., Wang Y-M. An expeditious synthesis of benzimidazole derivatives catalyzed by Lewis acids // Cat. Commun. 2007. V. 8. P. 11261131.

23. Wang Y., Sarris K., Sauer D.R., Djuric S.W. A simple and efficient one step synthesis of benzoxazoles and benzimidazoles from carboxylic acids // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 4823-4826.

24. Келарев В.И., Кошлев B.H. Синтез пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений на основе иминоэфиров карбоновых кислот. Успехи химии. 1995. Т. 64. С. 339-373.

25. Chen С., Chen Y.J. Liquid-phase synthesis of 2-substituted benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles // Tetrahedron Lett. 2004. V. 45. P. 113115.

26. Dudd L.M., Venardou E., Garcia-Verdugo E., Licence P., Blake A.J., Wilson C., Poliakoff M. Synthesis of benzimidazoles in high-temperature water // Green Chem. 2003. V. 5. P. 187-192.

27. Phillips M.A. The methylation of benziminazoles. J. Chem. Soc. 1931. P. 1143-1153.

28. Kondratov S. A., Shteinburg L. Ya., Shein S. M. Catalytic synthesis of 2,3-hydroxynaphthoic acid anilide // 5KOpX. 1993. T. 29. C. 1914-1915.

29. Holan G., Evans J.J., Linton M. Formation of benzimidazoles at high pressure //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1977.1. 10. P. 1200-1203.

30. Pete B., Szokol B., Toke L. A Facile Synthesis of 5(6)-(Chloromethyl)benzimidazoles: Replacement of a Sulfonic Acid Functionality by Chlorine // J. Heterocyclic Chem. 2008. V. 45. P. 343-347.

31. Ladennburg A. Derivate von diaminen // Ber. 1875. V. 8. P. 677-678.

32. Ladennburg A. Undersuchunden uber den absoluten siedpunkt.//Ber. 1878. V. 11. P. 818-822.

33. Aslanian R., Zhu X., Vaccaro H.A., Shih N-Y., Piwinski J.P., Williams S.M., West R.E. Benzimidazole-substituted (3-phenoxypropyl)amines as histamine H3 receptor ligands //Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. P. 5032-5036.

34. Fahey K., Aldabbagh F. Synthesis of seven- and eight-membered 1,2-a. alicyclic ring-fused benzimidazoles and 3-aziridinylazepino[l,2-a]benzimidazolequinone as a potential antitumour agent // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 5235-5237.

35. Duschmale J.J., Woltering T.J., Bliecher K.H. A Highly Efficient Synthesis Route for the Rapid Generation of 1,2,5,6-Tetrasubstituted Benzimidazoles // SYNLETT. 2008. N. 10. P. 1467-1470.

36. Lee H.K., Lee Y.S., Roh E.J., Rhim H., Lee J.Y., Shin K.J. Synthesis and evaluation of a,a -disubstituted phenylacetate derivatives for T-type calcium channel blockers //Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. P. 4424-4427.

37. Chang C-M., Kulkarni M.V., Chen C-H., Wang C-H., Sun C-M. Parallel Synthesis of 2-Sulphanylated Bis-benzimidazoles on Soluble Polymer Support // J. Comb. Chem. 2008. V. 10. P. 466-474.

38. Chen H-Y., Kulkarni M.V., Chen C-H., Sun C-M. Synthesis of structurally diverse benzimidazolyl benzimidazolones by application of soluble polymer support//Tetrahedron. 2008. V. 64. P. 6387-6394.

39. Moriarty K.J., Takahashi H., Pullen S.S., Khine H.H., Sallati R.H., Raymond E.L., Jr J.R.W., Jeanfavre D.D., Roth G.P., Winters M.P., Qiao L., Ryan D.,

40. Ridly, H.F. A new synthesis of benzimidazoles and aza-analogs // J. Het. Chem. 1965. V. 2. P. 453-456.

41. Reddy G.V., Rao V.V.V.N.S.R., Narsaiah B., Rao P.S. A simple and efficient method for the synthesis of novel trifluoromethyl benzimidazoles under microwave irradiation conditions // Synth. Commun. 2002. V. 32. P. 24672476.

42. Varala R., Nasreen A., Enugala R., Adapa S. R. L-Proline catalyzed selective synthesis of 2-aryl-l-arylmethyl-lH-benzimidazoles // Tetrahedron Lett. 2007. V. 48. P. 69-72.

43. Das B., Kanth B.S., Reddy K.R., Kumar A.S. Sulfonic Acid Functionalized Silica as an Efficient Heterogeneous Recyclable Catalyst for One-Pot Synthesis of 2-Substituted Benzimidazoles // J. Heterocyclic Chem. 2008. V. 45. P. 1499-1502.

44. Salehi P., Dabiri M., Zolfigol M.A., Otokesh S., Baghbanzadeh M. Selective synthesis of 2-aryl-l-arylmethyl-lH-l,3-benzimidazoles in water at ambient temperature // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 2557-2560.

45. Sharghi H., Asemani O., Tabaei S.M.H. Simple And Mild Procedures For Synthesis Of benzimidazole derivatives Using Heterogeneous Catalyst Systems //J. Heterocyclic Chem. 2008. V. 45. P. 1293-1298.

46. Gogoi P., Konwar D. An efficient and one-pot synthesis of imidazolines and benzimidazoles via anaerobic oxidation of carbon-nitrogen bonds in water // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 79-82.

47. Du L-H, Wang Y-G. A Rapid and Efficient Synthesis of Benzimidazoles Using Hypervalent Iodine as Oxidant // Synthesis. 2007. V. 5 P. 675-678.

48. Chakrabarty M., Karmakar S., Mukherji A., Arima S., Harigaya Y. Application of Sulfamic Acid as an Eco-friendly Catalyst in an Expedient Synthesis of Benzimidazoles //Heterocycles. 2006. V. 68. P. 967-974.

49. Wilfred C.D., Taylor R.J.K. Preparation of 2-Substituted Benzimidazoles and Related Heterocycles Directly from Activated Alcohols Using TOP Methodology // Synlett. 2004. V.9. P. 1628-1630

50. Lin S., Yang L. A simple and efficient procedure for the synthesis of benzimidazoles using air as the oxidant // Tetrahedron Lett. 2005. V. 46. P. 4315-4319.

51. Nagata K., Itoh T., Ishikawa H., Ohsawa A. Synthesis of 2-Substituted Benzimidazoles by Reaction of o-Phenylenediamine with Aldehydes in the Presence of Sc(OTf)3 //Heterocycles. 2003. V. 61. P. 93-96.

52. Madhav J.V., Kuarm B.S., Rajitha B. Dipyridine copper chloride as a mild and efficient catalyst for the solid state synthesis of 2-substituted benzimidazoles // ARKIVOC. 2008. V. xiii. P. 145-150.

53. Curini M., Epifano F., Montanari F., Rosati O., Taccone S. Ytterbium Triflate Promoted Synthesis of Benzimidazole Derivatives // Synlett. 2004. V. 10. P. 1832-1834.

54. Trivedi R., De S.K., Gibbs R. A. A convenient one-pot synthesis of 2-substituted benzimidazoles // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. 2006. V. 245. P. 8-1.

55. Beaulieu P. L., Haché B., Moos E.V. A Practical Oxone®-Mediated, High-Throughput, Solution-Phase Synthesis of Benzimidazoles from 1,2-Phenylenediamines and Aldehydes and its Application to Preparative Scale Synthesis // Synthesis. 2003. P. 1683-1692.

56. Bigdeli M.A., Dostmohammadi H., Mahdavinia G.H., Nemati F. A Simple and Efficient Procedure for the Synthesis of Benzimidazoles using Trichloroisocyanuric Acid (TCCA) as the Oxidant // J. Heterocyclic Chem. 2008. V. 45. P. 1203-1205.

57. Ma H., Wang Y., Wang J. A Simple KHSO4 Promoted Synthesis of 2-Arylsubstituted Benzimidazoles by Oxidative Condensation of Aldehydes with o-Phenylenediamine // Heterocycles. 2006. V. 68. P. 1669-1673.

58. Han X., Ma H., Wang Y. Простой и эффективный метод синтеза 2-арилзамещенных бензимидазолов // ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 6. С. 872874.

59. Дикусар Е.А., Поткин В.И. Препаративный синтез 2-3-алкокси-4-(гидрокси, алкокси, ацилокси)-фенил.-1Н-бензимидазолов на основе замещенных бензальдегидов // ЖОрХ. 2010. Т.46. Вып. 2. С. 273-278.

60. Mukhopadhyay C., Tapaswi P.K. PEG-mediated catalyst-free expeditious synthesis of 2-substituted benzimidazoles and bis-benzimidazoles under solvent-less conditions // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 6237-6240.

61. Shen M., Driver T.G. Iron(II) Bromide-Catalyzed Synthesis of Benzimidazoles from Aryl Azides // Org. Lett. 2008. V. 10. P. 3367-3370.

62. Demko Z.P., Sharpless K.B. An Intramolecular 2 + 3. Cycloaddition Route to Fused 5-Heterosubstituted Tetrazoles // Org. Lett. 2001. V. 3. P. 40914094.

63. Mamedov V.A., Saifina D.F., Rizvanov I.K., Gubaidullin A.T. A versatile one-step method for the synthesis of benzimidazoles from quinoxalinones and arylenediamines via a novel rearrangement // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 4644-4647.

64. Creencia E.C., Taguchi K., Horaguchi T. Thermal Reactions of N-Alkyl-2-benzylaniline and N-Alkyl-N'-phenyl-o-phenylenediamine: An Unusual Route to 2- Phenylindole and 2-Phenilbenzimidazole // J. Heterocyclic Chem. 2008. V. 45. P. 837-843.

65. Cho C.S., Kim J.U. Ruthenium-Catalyzed Synthesis of Benzimidazoles from N-Alkyl-l,2-diaminobenzenes via Alkyl Group Transfer // Bull. Korean Chem. Soc. 2008. V. 29. P. 1097-1098.

66. Shen W., Kohn Т., Fu Z., Jiao X.Y., Lai S., Schmitt M. Synthesis of benzimidazoles from 1,1-dibromoethenes // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 7284-7286.

67. Perkins J.L., Zartman A.E., Meissner R.S. Synthesis of 2-(alkylamino)benzimidazoles // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. P. 1103-1106.

68. Wang X., Zhang L., Krishnamurthy D., Senanayake C.H. A practical synthesis of 2-(jV-substituted)-aminobenzimidazoles utilizing CuCl-promoted intramolecular cyclization of iV-(2-aminoaryl)thioureas // Tetrahedron Lett. 2004. V. 45. P. 7167-7170.

69. Heinelt U., Schultheis D., Jager S., Lindermaier M., Pollex A., Beckmann H.S.G. A convenient method for the synthesis of 2-amino substituted aza-heterocycles from AyV'-disubstituted thioureas using TsCl/NaOH // Tetrahedron. 2004. V. 60. P. 9883-9888.

70. Cee V.J., Downing N.S. A one-pot method for the synthesis of 2-aminobenzimidazoles and related heterocycles // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 3747-3750.

71. Das P., Kumar C.K., Kumar K.N., Innus M., Iqbal J., Srinivas N. Dithiocarbamate and CuO promoted one-pot synthesis of 2-(N-substituted)-aminobenzimidazoles and related heterocycles // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 992-995.

72. Ghosh H., Yella R., Nath J., Patel B.K. Desulfurization Mediated byi ,

73. Hypervalent Iodine(III): A Novel Strategy for the Construction of

74. Heterocycles // Eur. J. Org. Chem. 2008. V. P. 6189-6196. ' 'i

75. Evindar G., Batey R. A. Copper- and Palladium-Catalyzed Intramolecular Aryl Guanidinylation: An Efficient Method for the Synthesis of 2-Aminobenzimidazoles // Org. Lett. 2003. V. 5. P. 133-136.

76. Hirano K., Biju A.T., Glorius F. Copper-catalyzed synthesis of 2-unsubstituted, JV-substituted benzimidazoles // J. Org. Chem. 2009. V. 74. P. 9570-9572.

77. Yang D., Fu H., Jiang Y., Zhao Y. Copper-Catalyzed Synthesis of Benzimidazoles via Cascade Reactions of o-Haloacetanilide Derivatives with Amidine Hydrochlorides // J. Org. Chem. 2008. V. 73. P. 7841-7844.

78. Anbazhagan M., Boykin D.W., Stephens C.E. Regioselective cleavage of O-benzyl-iV-arylamidoximes: synthesis of iV-aryl amidines and amidoximes // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. P. 9089-9092.

79. Katritzky A.R., Khashab N.M., Kirichenko N., Singh A. Microwave-Assisted Preparations of Amidrazones and Amidoximes // J. Org. Chem. 2006. V.71. P. 9051-9056.

80. Yamamoto Y., Tsuritani Т., Mase T. Synthesis of substituted benzimidazoles via tosylation of N-aryl amidoxime // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 876878.

81. Rostamizadeh S., Aryan R., Ghaieni H.R., Amani A.M. Solvent-free chemoselective synthesis of some novel substituted 2-arylbenzimidazoles using amino acid-based prolinium nitrate ionic liquid as catalyst // J.Het.Chem. 2009. V. 46. P. 74-79.

82. Chen S-H, Zhao Q., Xu X-W. Preparation and characterization of novel benzimidazolium bronsted acidic ionic liquid and its application in esterifications // J. Chem. Sci. 2008. V.120. P. 481-483.

83. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug. Deliv. Rev. 1997. V. 23. P. 3-25.

84. Терентьев П.Б., Станкявичюс А.П. Масс-спектрометрия биологически активных азотистых оснований. Вильнюс: Мокслас, 1987. 280с.

85. Губен И. Методы органической химии. M.JL: ГНТИХЛ, 1941. Т.2., вып. 1.525 с.

86. Корнилов М.Ю., Кутров Г.П. Ядерный магнитный резонанс в химии. К.: Вища школа, 1985. 199 с.

87. Ермаков А.И. Квантовая механика и квантовая химия : учеб. пособие М.: Издательство Юрайт, 2010. 555 с.

88. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. 1216 с.

89. Ozden S., Atabey D., Yildiz S., Goker H. Synthesis, potent anti-staphylococcal activity and QSARs of some novel 2-anilinobenzazoles // Eur. J. Med. Chem. 2008. V.43. P. 1390-1402.

90. Puratchikody A., Nagalakshmi G., Doble M. Experimental and QSAR Studies on Antimicrobial Activity of Benzimidazole Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 2008. V. 56. P. 273-281.

91. Chhonker Y.S., Veenu B., Hasim S. R., Kaushik N., Kumar D., Kumar P. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Some New 2-Phenyl benzimidazoles Derivatives and their Schiffs Bases // E-Journal of Chemistry. 2009. V. 6. P. 342-346.

92. Grogan H. M., Fungicide control of mushroom cobweb disease caused by Cladobotryum strains with different benzimidazole resistance profiles // Pest Manage. Sci. 2006. V. 62. P. 153-161.

93. Ayhan Kilcigil G., Altanlar N. Synthesis and Antifungal Properties of Some Benzimidazole Derivatives // Turk. J. Chem. 2006. V. 30. P. 223-228.

94. Goker H., Ku§ C., Boykin D.W., Yildiz S., Altanlar N. Synthesis of some new 2-substituted-phenyl-lH-benzimidazole-5-carbonitriles and their potent activity against Candida species // Bioorg. Med. Chem. 2002. V. 10. P 25892596.

95. Mayence A., Pietka A., Collins M. S., Cushion M. T., Tekwani B. L., Huang T.L., Eynde J. J. V. Novel bisbenzimidazoles with antileishmanial effectiveness // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. P. 2658-2661.

96. Starcevic K., Kralj M., Ester K., Sabol I., Grce M., Pavelic K., Karminski-Zamola G. Synthesis, antiviral and antitumor activity of 2-substituted-5-amidino-benzimidazoles // Bioorg. Med. Chem. 2007. V. 15. P. 4419-4426.

97. Evans T. M., Gardiner J.M., Mahmood N., Smis M. Structure-activity relationships of anti-HIV-1 TV-alkoxy- and JV-allyloxybenzimidazoles // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. V. 7. P. 409-412.

98. Cachoux F., Isarno T., Wartmann M., Altmann K. H. Total synthesis and biological assessment of benzimidazole-based analogues of epothilone A: ambivalent effects on cancer cell growth inhibition // Chem. BioChem. 2006. V. 7. P. 54-57.

99. Garuti L., Roberti M., Malagoli M., Rossi T., Castelli M. Synthesis and antiproliferative activity of some benzimidazole-4,7-dione derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. V. 10. P.2193-2195.

100. Ramla M. M., Omar M. A., Tokuda H., El-Diwani H. Synthesis and inhibitory activity of new benzimidazole derivatives against Burkitt's lymphoma promotion//Bioorg. Med. Chem. 2007. V. 15. P. 6489-6496.

101. Page D., Brochu M. C., Yang H., Brown W., St-Onge S., Martin E., Salois D. Novel Benzimidazole Derivatives as Selective CB2 Inverse Agonists // Letters in Drug Design & Discovery. 2006. V. 3.P. 298-303.

102. Pat. W02007003419. Heterocyclic compounds as agonists for the thyroid receptor / Garcia C. A. M., Koch E.K., Lofstedt A.J., Cheng A., Hansson T.E., Zamaratski E. 11.01.2007.

103. Micco I., Nencini A., Quinn J., Bothmann H., Ghiron C., Padova A., Papini S. Parallel synthesis of a series of potentially brain penetrant aminoalkyl benzoimidazoles // Bioorg. Med. Chem. 2008. V.16. P. 2313-2328.

104. Goker H., Ayhan-Kilcigil G., Tun9bilek M., Kus C., Ertan R., Kendi E., Ozbey S., Fort M., Garcia C., FarreAJ. Synthesis and Antihistaminic Hi Activity of 1,2,5(6)-Trisubstituted Benzimidazoles // Heterocycles. 1999. V. 51. P. 2561-2573.

105. Pat. W02006009734. Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists / Garrick L.M., Hauze D.B., Kees K.L., Lundquist VI J.T., Mann. C.W. Mehlmann J.F., et al. 26.01.2006.

106. Sessions E. H., Yin Y., Bannister T. D., Weiser A., Griffin E., Pocas J., Cameron M. D., Ruiz C., Lin L., Schurer S. C., Schröter Т., LoGrasso P., Feng Y. Benzimidazole- and benzoxazole-based inhibitors of Rho kinase //1.»

107. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. P. 6390-6393.

108. Лесник Р.Б., Громовик Б.П., Атаманюк Д.В., Субтельна Л.Ю., Соронович П. Современные подходы к моделированию лекарственных препаратов // Фармацевтический журнал. 2002. №2. С. 33-39.

109. Poroikov V.V., Filimonov D.A. & associates PASS: Prediction of Activity Spectra for Substances. Инструкция для членов ассоциации пользователей PASS по выполнению обучающей выборки. М., 2002. 40 с.

110. Hansch С., Leo A., Hoekman D. Exploring QSAR hidrophobic, electronic and steric constants. Washington DC.: Am. Chem. Soc. 1995. P. 250.

111. Oprea T.I., Davis A.M., Teague S.J., Leeson P.D. Is There a Difference between Leads and Drugs? A Historical Perspective // J. Chem. Ihf. Comput. Sei. 2001. V. 41. P. 1308-1315.

112. Hann M.M., Leach A.R., Harper G. Molecular Complexity and Its Impact on the Probability of Finding Leads for Drug Discovery // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41. P. 856-864.

113. Carr R., Hann M. The Right Road to Drug Discovery? // Modern Drug Discov. 2002. P. 45-48.

114. Oprea T.I. Current Trends in Lead Discovery: Are We Looking for the Appropriate Properties? // J. Comput.-Aided Mol. Design. 2002. V. 16. N 56. P. 325-334.

115. Proudfoot J.R. Drugs, Leads, and Drug-likeness: an Analysis of some Recently Launched Drugs // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. V. 12. Is. 12. P. 1647-1650.

116. Rishton G.M. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening // Drug Discov. Today. 2003. V. 8. P. 86-96.

117. Teague S.J., Davis A.M., Leeson P.D., Oprea T. The Design of Leadlike Combinatorial Libraries // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999. V. 38. P. 37433748.

118. Kelder J., Grootenhuis P.D., Bayada D.M., Delbressine L.P., Ploemen J.P.f Polar Molecular Surface as a Dominating Determinant for Oral Absorption г and Brain Penetration of Drugs // Pharm. Res. 1999. V. 16. N 10. P. 15141519.

119. Bergstrom C.A.S., Strafford M., Lazorova L., Avdeef A., Luthman K., Artursson P. Absorption Classification of Oral Drugs Based on Molecular Surface Properties // J. Med. Chem. 2003. V. 46. P. 558-570.

120. Veber D.F., Johnson S.R., Chehg H.-Y., Smith B.R., Ward K.W., Kopple K.D. Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates // J. Med. Chem. 2002. V. 45. P. 2615-2623.

121. Филимонов Д.А., Поройков B.B. Компьютерная оценка свойств химических соединений с помощью системы PASS // Хим.-фарм. ж. 1998. Т. 32. С. 32-39.155. http://www.pharmaexpert.ru/PASSOnline/index.php

122. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. Т.1. № 2. С. 66-75.

123. Богдан A.C. Комплексная биологическая оценка объектов природного и искусственного происхождения на Tetrahymena pyriformis: Метод, рекомендации. Минск, 1996. 25 с.

124. Долгов В.А., Лавина С.А. Методические указания по ускоренному определению токсичности продуктов животноводства и кормов // ВНИИВСГиЭ. 2000 г.

125. Вайсбергер А., Проскуер Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. М.: ИЛ, 1958. 518 с.