Синтез и свойства 1,3,5-триазиннитроловых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Селезнева, Евгения Валерьевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Самара
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Селезнева Евгения Валерьевна
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3,5-ТРИАЗИННИТРОЛОВЫХ кислот.
02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
1 от 2009
Самара-2009
003487768
Работа выполнена на кафедре «Химия и технология органических соединений азота» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный технический университет»
Ведущая организация Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН
Защита состоится «22» декабря 2009 года в 16.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.217.05 в ГОУВПО «Самарский государственный технический университет» по адресу: 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244, Главный корпус.
С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке Самарского государственного технического университета.
Автореферат разослан «о2'0» ноября 2009 г.
Научный руководитель
доктор химических наук, профессор Бахарев Владимир Валентинович
Официальные оппоненты
доктор химических наук, профессор Ширяев Андрей Константинович доктор химических наук, с.н.с. Шастан Алексей Владимирович
Ученый секретарь диссертационного совета, к.х.н., доцент
Саркисова В.С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Поиск новых методов введения и трансформации функциональных групп - одна из важнейших задач органической химии. Сведения о влиянии функциональных групп на свойства вновь получаемых веществ являются ключом к успешному решеншо многих задач синтетической органической химии и выявлению закономерностей «структура-свойство» в новых рядах соединений. Особый интерес представляют заместители, имеющие несколько реакционных центров, что позволяет вовлекать их в превращения, приводящие к разнообразным полифункциональным производным. Поэтому разработка методов синтеза соединений, содержащих новое сочетание заместителей, определение особенностей их строения, изучение химических свойств таких соединений является актуальной проблемой.
К числу таких полифункциональных соединений относятся 1,3,5-триазиннитроловые кислоты. Общие сведения о методах синтеза и химических превращениях нитроловых кислот весьма скудны и разрозненны. К моменту начала настоящей работы был известен единственный представитель нитроловых кислот этого ряда - 2,4,6-трис[нитро(гидроксимино)]-1,3,5-триазин. В то же время нитроловый фрагмент относится к числу заместителей, имеющих несколько реакционных центров, что позволит вовлекать его в различные превращения, приводящие к широкому спектру полифункциональных соединений. Более того, влияние л-дефицитного цикла 1,3,5-триазина может, с одной стороны, привести к повышению стабильности нитроловых кислот этого ряда, а с другой стороны, к новым трансформациям нитро(гидроксимино)метильного фрагмента в другие реакционноспособные функциональные группы, что может существенно расширить синтетический потенциал нитроловых кислот.
Исследования последних лет показали, что нитроловые кислоты являются интересным классом потенциальных биологически активных соединений, способных выступать в качестве донора оксида азота (N0), являющегося внутри- и межклеточным вторичным нейромедиатором и играющего ключевую роль в регуляции важнейших биологических процессов.
Цель работы заключалась в разработке метода синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот, изучении химических превращений и N0-донорной активности соединений этого ряда. В соответствии с поставленной целью в ходе исследований решались следующие задачи:
-исследование реакции солей динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота;
-изучение закономерностей и особенностей химических превращений нитро(гидроксимино)метильной группы;
_ выявление ИО-донорной активности 1,3,5-триазиннитроловых кислот.
Научная новизна. Впервые показано, что 1,3,5-триазиннитроловые кислоты могут быть получены на основе реакции солей динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота. Найдено, что при нагревании и действии оснований 1,3,5-триазиннитроловые кислоты превращаются в высоко реакционноспособные нитрилоксиды, которые при отсутствии других реагентов димеризуются до фуроксанов, а в присутствии диполярофилов (производные этилена и ацетилена) превращаются по реакции диполярного [3+2]-циклоприсоединения в 3,5-дизамещенные изоксазолы и 4,5-дигидроизоксазолы, в присутствии 1,3-дикарбонильных соединений - 3,4,5-тризамещенные изоксазолы. Обнаружена новая реакция нитроловых кислот - взаимодействие с трифенилфосфином с образованием нитрилов. Впервые получены амино-, азидо-, алкил(арил)тио(гидроксимино)метилпроизводные 1,3,5-триазина при взаимодействии нитроловых кислот с аминами, азидом натрия и тиолами (тиофенолами).
Практическая значимость. Разработан метод синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот, включающих в качестве заместителей различные амино-, алкил(арил)оксигруппы. На основе химической трансформации фрагмента нитроловой кислоты разработаны методы синтеза ряда полифункциональных соединений ряда 1,3,5-триазина: нитрилов, карбоновых кислот, фуроксанов, изоксазолов, 4,5-дигидроизоксазолов, амино-, азидо-, алкил(арил)тио(гидрокси-мино)метилпроизводных. Найдено, что 1,3,5-триазиннитроловые кислоты и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)-фуроксаны могут быть эффективными донорами N0.
На защиту выносятся следующие положения:
- новый метод синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот, включающих в качестве заместителей в цикле различные амино-и алкил(арип)оксигруппы;
- общие закономерности и особенности химических превращений нитро(гидроксимино)метильного фрагмента в 1,3,5-триазиннитроловых кислотах, сопровождающиеся его трансформацией в другие функциональные группы и гетероциклические фрагменты;
- данные по Ж)-донорной активности 1,3,5-триазиннитроловых кислот и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Всероссийской научно-технической конференции по технической химии (Казань 2007), XXI международной конференции
молодых ученых по химии и химической технологии (Москва, 2007), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007, 2008, 2009), Второй Международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009).
Публикации. Результаты работы опубликованы в 7 статьях и 9 тезисах докладов на конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и библиографии (117 источников). Диссертация изложена на 127 страницах, включает 21 таблицу и 5 рисунков.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
К началу настоящих исследований было известно три подхода к синтезу нитроловых кислот: нитрозирование мононитросоединений и их солей; нитрование оксимов альдегидов; нитрозирование солей динитросоединений. Осуществление синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот на основе реакций нитрозирования моно-нитрометильных производных 1,3,5-триазина или нитрования оксимов 1,3,5-триазинкарбальдегидов было затруднительно ввиду малой доступности исходных соединений. К преимуществам подхода, базирующегося на реакции нитрозирования солей динитрометил-1,3,5-триазинов можно отнести наличие общего метода синтеза исходных соединений - солей динитрометил-1,3,5-триазинов. Поэтому для синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот был выбран подход, основанный на реакции нитрозирования солей динитрометил-1,3,5-триазинов димерным диоксидом азота.
2.1. Синтез нитроловых кислот ряда 1,3,5-триазина
В реакции солей динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота по аналогии с солями алифатических и ароматических динитрометильных соединений можно было ожидать образования 1,3,5-триазиннитроловых кислот, 1,3,5-триазиннитрилоксидов, 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов, цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов и тринитрометил-1,3,5-триазинов.
Введение в реакцию с димерным диоксидом азота донора протонов (в данной реакции в качестве донора протонов была использована вода) необходимо для образования нитроловой кислоты. Поэтому в этой системе MOiyr протекать две конкурентные реакции: димерного диоксида азота с 1,3,5-триазинилдинитрометилкарбанионом и димерного диоксида азота с водой. Соотношение скоростей этих реакций, зависящее от используемого растворителя и количества вводимой воды, должно было определять направление превращений калиевой соли динитрометил-1,3,5-триазина и выход продуктов. Изучение влияния растворителя (гексан, четыреххлористый углерод, толуол, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетонитрил, метанол) и количества введенной воды (от 0,5 до 5 молей воды на 1 моль соли) на реакцию солей 2,4-дизамещенных динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота (выполнены на примере калиевой соли 2-диметиламино-4-метокси-6-динитрометил-1,3,5-триазина) показало, что максимальный выход нитроловой кислоты достигается в толуоле при добавлении 2 молей воды на 1 моль соли. Дальнейшие исследования реакции солей динитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих различное сочетание заместителей в цикле, с димерным диоксидом азота были проведены в толуоле при соотношении калиевая соль : N204 : Н20 = 1 : 1,35 : 2 и температуре 0-20°С. Добавление димерного диоксида азота к суспензии соли дишггрометил-1,3,5-триазина приводило к образованию сине-зеленого раствора и выделению нитрата калия (выход 98%). Сине-зеленое окрашивание переходит в слабо-желтое (10-30 минут) и в осадок выпадают целевые нитроловые кислоты lh-n (нитроловые кислоты 1а-d были выделены после удаления растворителя). Суммарный результат реакции определялся типом заместителей в цикле 1,3,5-триазина -наряду с нитроловыми кислотами 1а-п в зависимости от заместителей Ri и R2 были выделены фуроксаны 2a-g и цвиттер-ионные динитрометил-1,3,5-триазины 3h-n.
В реакции с солями 2,4-диалкокси-6-динитрометил-1,3,5-триазинов образуются нитроловые кислоты la-d с примесью 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов 2a-d.
OR RO
OR OR J^ y^
A ^ XQÏ „+ »^РчЯ^
R0^N-^C(N02)2K+ RO^N^Y -OH )r{
2a-d
R= Me (la, 2a); Pr (lb, 2b); Рг-г (le, 2c); C6Hп-цикло (ld, 2d)
В реакции же с солями 2,4-диарилокси-6-динитрометил-1,3,5-триазинов основными продуктами реакции были 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны 2e-g. Нитроловые кислоты препаративно выделить не удалось, их образование было доказано только методом
тех.
ОАг АЮ
ОАг /^N1
101
АЮ N Р^К V . I
%• О и.% М02
Аг=С6Н4СООМе-н (1е, 2е); С6Н4Вг-л (И, 2Г>; С6Н4СООМе-м (1& 2%)
В реакции с солями 2-амино-4-алкокси-6-динитрометил-1,3,5-триазинов образуются нитроловые кислоты 1Ь-п, в качестве побочных продуктов были выделены цвиттер-ионные динитрометил-1,3,5-триазины 311-п.
1Ь-п 3|,-п
Ме, NR2Rз=NMe2 (1Ь, ЗЬ), Я,= Ме, N1^= М(СН2)4 (И, 31),
Ме, ЩСН2)5 (1], 3]), Я,= Ме, К(СН2СН2)гО
(1к, Зк), Я!= С6Н4Ш2-о, NR2Rз= (11,31), Яг С6Н4СООМе-м, Ж2Я3= ЫМе2 (1ш, Зш), R1= С6Н4Вг-п, NR2Rз= К(СН2)5 (1п, Зп)
Выходы нитроловых кислот 1а-п, фуроксанов 2a-g и цвиттер-нонных динитрометил-1,3,5-триазинов ЗЬ-п приведены в табл. 1.
Реакция начинается с нитрозирования 1,3,5-трназинилдинитрометилкарбаниона димерным диоксидом азота. Динитронитрозопроизводное достаточно быстро претерпевает дальнейшие превращения и не успевает окислиться под действием диоксида азота до тринитрометил-1,3,5-триазина, хотя аналогичные примеры описаны в ароматическом ряду.
Таблица 1.
Выходы нитроловых кислот 1а-п, фуроксанов 2а^ и цвиттер-ионных _динитрометил-1,3,5-триазинов ЗЬ-п._
Заместители К[ и в 1,3,5-триазине Выход, %
»1 1а-п 311-п 2а-й
ОМе ОМе 70 - 10
ОРг ОРг 77 - 12
ОРг-/ ОРг-/ 55 - 5
ОС6Н ц-цикло ОС6Нц-1^мкло 72 - 15
ОС6Н4СООМ е-п ОС6Н4СООМе-л - 82
ОС6Н4Вг-л ОС6Н4Вг-/г - 79
ОС6Н4СООМе-л/ ОС6Н4СООМе-л/ - 80
ОМе ЫМе2 80 5 -
ОМе Ы(СН2)4 73 10 -
ОМе Н(СН2)5 74 7 -
ОМе Ы(СН2СН2)0 65 15 -
ОС6Н4^тОго 40 20 -
ОСбН4СООМе-л< КМе2 42 15 -
ОС6Н4Вг-и ЖСН2)5 55 15 -
* - обнаружены по ТСХ, препаративно не выделены
Миграция нитрогруппы от атома углерода к атому кислорода нитрозогруппы и последующее взаимодействие нитро(0-нитрооксиимино)метильного производного с водой завершается образованием нитроловых кислот 1а-п. Конкурентным направлением трансформации динитронитрозометильного производного является отщепление двух нитрогрупп, приводящее к 1,3,5-триазиннитрилоксидам и их димеризации в фуроксаны 2а^. Для солей диалкоксипроизводных образование фуроксанов 2a-d происходит в незначительной степени, для солей диарилоксипроизводных это направление реакции преобладает над образованием целевых нитроловых кислот
11-С(Ж)2)2"
N,0,
-ЫОз'
N02 - » _ я-с—и—о
К-С(Ы02)з
N0,
н2о
я-с—юда2-•
I -шо3
N02
N02
он
»N-0"
-2Nqг
14. 1\
N .
О
и
= 2-К.г4-Кг1,3,5-триазин-6-ил
Цвитгер-ионные динитрометил-1,3,5-триазины ЗЬ-п образуются при взаимодействии исходных солей динитрометил-1,3,5-триазинов с азотной кислотой.
В ИК спектрах нитроловых кислот 1а-б, 1Ь-п поглощение =N014-группы наблюдается в виде уширенной полосы в области 3100-3200 см"1, что указывает на наличие водородных связей и ассоциации в кристаллическом состоянии. В 'Н ЯМР спектре сигнал протона =>ЮН-группы сильно смещен в слабое поле и располагается в области 13,5-14,2 м.д., это свидетельствует о том, что соединения 1а-й, 111-п являются достаточно сильными кислотами. В спектре ЯМР |3С сигнал атома углерода
нитро(гидроксимино)ме-тильной группы наблюдается в области 150,5151,5 м.д. По данным РСА 1к (рис. 1), в кристаллическом состоянии нитро(гидроксимино)метильный фрагмент существует в 2-конфигурации. Метокси- и гидроксиминная группы находятся в одной плоскости с планарным триазиновым циклом, морфолиновый цикл имеет конфигурацию «кресло». Нитрогруппа во фрагменте нитроловой кислоты практически перпендикулярна плоскости триазинового цикла (торсионный угол С(3)-С(4)-М(4)-0(2) составляет 81,6°).
Рис.1 Молекулярная структура (2)-2-метокси-4-морфолино-1,3,5-триазин-6-илнитроловой кислоты 1к
2.2. Химические превращения нитроловых кислот ряда 1,3,5-
триазина
Известно, что нитроловые кислоты являются малостабильными соединениями. я-Дефицитный цикл 1,3,5-триазина повышает
стабильность нитроловых кислот. Заметное разложение начинается только выше 90°С. Нагревание нитроловых кислот 1а,Ь-к в толуоле показало, что разложение начинается при 90-110°С и сопровождается выделением оксидов азота. В результате образуются 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны 2а,Ь-к. Реакция протекает через стадию отщепления азотистой кислоты, образование 1,3,5-триазиннитрилоксидов и их последующую димеризацию.
2а, Ь-к (80-95%)
К,=112= ОМе (1а, 2а), 1*1= ОМе, Я2=КМе2 (1Ь, 2Ь), Я,= ОМе, Я2= N(0112)4 (И, 20, ОМе, Я2= ^СН2)5 (1], 2]), Я,= ОМе, Я2= К(СН2СН2)20 (1к, 2к)
С целью изучения алкилирования нитроловых кислот была предпринята попытка получения солей. Нитроловые кислоты 1а,Ь-к обрабатывали водным или метанольным раствором гидроксида натрия или калия при 20°С. Однако вместо ожидаемых солей были выделены фуроксаны 2а,Ь-к. Обнаруженная нестабильность образующихся анионов нитроловых кислот, по-видимому, обусловлена легкостью
отщепления нитрит-аниона триазиннитрилоксидов.
образованием
" 1
ка9Ас
Кг N С&
1,3,5-
2а,Ь-к
(75-90%)
И,={1г= ОМе (1а, 2а), ОМе, Я^Ме2 (1Ь, 2Ь), 11,= ОМе, Я2= ЩСН2)4 (11, 21), Я,= ОМе, Я2= ^СН2)5 (1], 2j), ОМе, Я2= К(СН2СН2)20 (1к,2к)
Таким образом, 1,3,5-триазиннитроловые кислоты могут выступать в качестве синтетического эквивалента высоко реакционноспособных 1,3,5-триазиннитрилоксидов, которые могут быть использованы в дальнейших химических превращениях.
Нами было обнаружено новое превращение нитроловых кислот. Нагревание нитроловых кислот в толуоле в присутствии восстановителя - трифенилфосфина завершается образованием 1,3,5-триазинкарбонитрилов 4а, с, Ь-к.
Я1=К.2= ОМе (1а, 2а), 11,=Н2= ОРг-г (1с, 2с) ОМе, Я2=ЫМе2 (1Ь, ЗЬ), 11,= ОМе, Я2= К'(СН2)4 (И, 31), Я,= ОМе, 112= К(СН2)5 (1], 3]), 11,= ОМе, Р.2= М(СН2СН2)20 (1к, Зк)
Образующийся при отщеплении азотистой кислоты 1,3,5-триазиннитршоксвд не успевает димеризоваться до фуроксана, а подвергается дезоксигенированию под действием трифенилфосфина. В ИК спектрах синтезированных 1,3,5-триазинкарбонитрилов наблюдается слабая полоса поглощения шлрильной группы в области 2248-2252 см"1.
При нагревании нитроловых кислот в присутствии непредельных соединений промежуточно образующийся 1,3,5-триазиннитрилоксид взаимодействует с непредельным соединением по реакции диполярного [3+2]-цнклоприсоединения. Проведение реакции 1а, Ь-к в среде диполярофила (без разбавления инертным растворителем) полностью подавляет димеризацшо образующихся нитрилоксидов до фуроксанов и завершается образованием 3,5-дизамещенных изоксазолов 5а-] и 4,5-дигидроизоксазолов 6а-1.
1а, с, Ь-Ь
О".
4а, с, Ь-к (70-85%)
сннс
5а-] (70-85%)
1а, Ь-к
сн2-=^сн
6а-1 (65-80%)
Диполярофил НСЕЕС-Я, Диполярофил Н2С—СН-1?4
Я» и а а <и И К Е£ щ о и <о ч> в 1 о О
Кз = СН2ОН ОМе ОМе ЫМе2 ЖСН2)4 мсн2)5 Ы(СНгСН2)20 5а 5Ь 5с 5«! 5е БЦ^СООН ОМе >ГМе2 6а
СООМе ОМе ОМе ЫМе2 Ы(СН2СН2)20 6Ь 6с 6й
И4 = СН2ОН ОМе ОМе ИМе2 бе 6Г
Я3= РЬ ОМе ОМе ИМе2 К(СН2)4 ЖСН^ :Ы(СН2СН2)20 5Г 5Ь 51 5]
Ш = (СН2)4СН3 ОМе ММе2 6ё
(СН2)5СН, ОМе КМе2 6Ь
114= РЬ ОМе ЖСН2)5 61
R4 = CN ОМе ОМе ~ЫМе2 Ы(СН2СН2)20 6) 6к 61
В ЯМР-спектрах изоксазолов 5а-е сигнал протона изоксазольного цикла находится в области 6,80-6,90 м.д. (СБС13), у изоксазолов - в области 7,50-7,60 м.д. (ДМСО-су. Положение сигнала однозначно указывает, что продукты представляют собой 3,5-дизамещенные изоксазолы. В ЯМР !Н спектрах 4,5-дигидроизоксазолов 6а-1 наблюдается сигнал протонов метиленовой группы цикла в области 3,30-3,90 м.д. в виде дуплета или мультиплета и сигнал протона метановой группы в области 4,70-5,80 в виде триплета или дублета дублетов. Это указывает на то, что 4,5-дигидроизоксазолы 6а-1 также являются 3,5-изомерами. Полученные данные свидетельствуют о полной региоселективности присоединения монозамещенных ацетиленов и этиленов к 1,3,5-триазиннитрилоксидам.
Строение изоксазола 5b (рис. 2) подтверждено методом РСА. Триазиновый и изоксазольный циклы молекулы плоские, двугранный
угол между
плоскостями циклов составляет 2,7°, то есть гетероциклический остов молекулы
является плоским. Диметиламино- и метоксифуппы также лежат в плоскости триазинового цикла. Только атом 0(18) гидроксиметильной групппы находится вне плоскости молекулы.
Взаимодействие нитроловых кислот 1а-b, h-k с ацетил-ацетоном и этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты в присутствии диполярного [3+2]-
0(18)
Рис. 2 Молекулярная структура 3-(2-метокси-4-диметиламино-1,3,5-триазин-6-ил)-5-гидроксиметилизоксазола 5Ь
щелочи также идет по реакщш циклоприсоединения. В результате согласованной реакции с последующим отщеплением воды образуются 3,4,5-тризамещенные изоксазолы 7а, Ъ, Ь-к и 8а, Ь-к.
R3=Me
..L
Ri
+NaOH
-nano2
NOH
la, b, h-k
NO,
I
JQI
— 9/ HC
-Me
-Rj
1 M
l\
N
Me
-Me
-o
7a, b, h-k (55-75%)
1
N
OEt
-Me
"O
8a, h-k (55-75%)
Ri=R2=OMe (7a, 8a), R,=R2=OPr-H (7b) Ri=OMe, R2=NMe2 (7h, 8h), R[=OMe, R2=N(CH2)4 (7i, 8i), R^OMe, R2=N(CH2)5 (7j, 8j), R,=OMe, R2=N(CH2CH2)20 (7k, 8k)
В 'H ЯМР спектрах изоксазолов 7 и 8 сигнал протонов метальной группы в 5 положении наблюдается в виде синглета в области 2,64-2,74 м.д. Полоса поглощения карбонильной группы в изоксазолах 7 находится в интервале 1677-1693 см"1, в изоксазолах 8 -в интервале 1720-1730 см"1. Поскольку было возможно образование двух региоизомеров, для подтверждения строения продуктов реакции был проведен РСА изоксазола 8i (рис. 3). В элементарной ячейке кристалла соединения 8i содержатся две независимые молекулы 8iA и 8iB. Геометрические параметры молекул различаются незначительно: длины связей на 0.01-0.05 Â, валентные углы - 0.1-2°. Наибольшие различия наблюдаются в геометрии этоксикарбонильных фрагментов при атомах С(11А) и С(11В) изоксазольного цикла, особенно для величин торсионных углов С(10)-С(11)-С(20)-0(21) и С(20)-0(22)-С(23)-С(24). Еще одно отличие между молекулами 8iA и SiB связано с конформацией пирролидинового цикла. В молекуле 8ÏA для него реализуется конформация "твист" (атомы С(16) и С(17) отклонены от плоского фрагмента N(14)-C(15)-C(18) на -0.361(5) и 0.202(5) Â
соответственно), а в молекуле 8iB - "С-конверт" (фрагмент N(14)-C(15)-C(17)-C(18) плоский в пределах 0.005(4) Â, атом С(16) отклонен от него на -0.158(9) А).
Триазиновый и
изоксазольный циклы молекул 8iA и 8iB плоские. Связи С(2А)-N(14A), C(2B)-N(14B), С(6А)-0(12А), С(6В> 0(12В) сильно
укорочены (1.325-1.335 Â), что является следствием сопряжения неподеленной пары электронов гетероатомов с я-системой 1,3,5-триазина. Двугранный угол между плоскостями триазинового и изоксазольного циклов для молекулы 8iA составляет 84.0(2)°, а для 8iB - 64.1(2)°. Причиной нарушения копланарности циклов является, по-видимому, отталкивание неподеленных пар электронов атома азота N(5) цикла
Рис. 3 Кристаллическая структура 3-(2-метокси-4-пирролидино-1,3,5-триазин-6-ил)-4-этоксикарбонил-5-метил изоксазола 8i.
триазина и атома кислорода 0(21) карбонильной группы, так как при отсутствии заместителя в 4 положении изоксазола (см. рис. 2, РСА изоксазола 5Ь) циклы копланарны.
Взаимодействие нитроловых кислот Иьк с метиловым эфиром малоновой кислоты в присутствии щелочи протекает аналогично описанной выше реакции с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром и завершается образованием (после подкисления реакционной смеси) цвиттер-ионных 3-(1,3,5-триазинил)-4-метоксикарбонил-5-оксо-4,5-дигидроизоксазолов 9Ь-к с протоном на атоме азота триазинового цикла и отрицательным зарядом на атоме углерода С4 цикла изоксазола.
|г
Г<Г N ^г^ 1Ь-Ь М02
1
о
- "^ОМе 8/
-к £ О
I2
А МеО
8/ -- \_п
НС -МсОН |( ) I ¡г '
- оме _
Т
N.
N
9Ь-к (50-75%)
11,= ОМе, Е12=№1е2 (9Ь), ОМе, Я2= Ы(СН2)4 (91), 11,= ОМе, Я2= М(СН2)5 (9]), Я,= ОМе, Я2= Ы(СН2СИ2)20 (9к)
Полоса поглощения карбонильных групп в изоксазолах 9Ь-к находится в интервале 1710-1725 см'1. Некоторое снижение частоты поглощения карбонильных групп (на 5-10 см'1) в соединениях 9Ь-к в сравнении с изоксазолами 8а, И-к обусловлено, вероятно, уменьшением кратности связей С=П, которое можно отобразить предельными структурами:
ОМе | а ОМе
N-0
Дополнительным доказательством наличия карбанионого центра на атоме углерода С4 цикла изоксазола служит сдвиг сигнала этого атома в спектре ЯМР 13С примерно на 25 м.д. (79-80 м.д.), а также сдвиг в сильное поле сигналов атомов углерода карбонильных групп примерно на 7-8 м.д. (164-165 м.д.). Строение изоксазола 9]
подтверждено методом РСА (рис.4). Несмотря на наличие заместителя в 4 положении цикла
изоксазола вся молекула плоская за исключением пиперидинового цикла, имеющего конформацию «кресло». Планарность молекулы достигается за счет внутримолекуляр-ной водородной связи 0(21)-Н(1)-М(1). Цикл 1,3,5-триазина симме-трично деформирован: связи С(2)-N(3) и С(6)-И(5) укорочены до 1,290-1,31 А; связи С(4)-N(3), С(4)-К(5), С(2)-Ы(1) и С(6)-М(1) увеличены до 1,35-1,37 А. Атом углерода С4 цикла изоксазола, на котором локализован отрица-тельный заряд, имеет плоскую тригональную конфигурацию: все связи С(15)-С(20), С(21)-С(20) и С(19)-С(20) одинаковы (1,427 А); отклонение величины углов от 120° (С( 15)-С(20)-С(21) 130,72°, С(2.1)-С(20)-С(19) 124,74°, и С(19)-С(20)-С(15) 104,53°) связано с тем, что атом С4 является частью циклической системы.
В отличие от щелочей, действие водного или метанольного раствора аммиака, первичных или вторичных аминов приводит к К-гидроксиамидинопроизводным 1,3,5-триазинов 10а-Ь - продуктам формального замещения нитрогруппы на аминогруппу.
лОх
Рис. 4 Молекулярная структура 3-(2-метокси-4-морфолино-1,3,5-триазинил)-5-окса-4-метокси-карбонилгооксазола 9i
.X.
N lh-k
NOH
R3R4NH
'-NH^R/NC^
no2
r2
R,R4nh
R|
V
N
NOH
NR3R, 10s-h (75-85%)
R,= OMe, R2=NMe2, HNR3R4= NH2 (10a), R,= OMe, R2= N(CH2)4, HNR3R,= NH2 (10b), R,= OMe, R2= N(CH2)5, HNR3R4= NH2 (10c), R, = OMe, R2== N(CH2CH2)20, HNR3R4= NH2 (lOd), Rf~ OMe, R2=NMe2, HNR3R4= NHPr (10c), R,= OMe, R2= N(CH2CH2)20, HNR3R4= HNPh (lOf), Rp OMe, R2=NMe2, I1NR3R4= HN(CH2)4 (10g), R,= OMe, R2= N(CH2)4, HNR3R4= HNAd (10h)
Замена электроноакцепторной нитрогруппы на зле ктро но до нор ную аминогруппу привела к сдвигу сигнала протона =ЮН-группы в область сильного поля до 10-10,3 м.д.
Реакция 1,3,5-триазиннитроловых кислот с Б-нуклеофилами (метиловый эфир тиогликолевой кислоты и 4-хлортиофенол) в присутствии гидроксида натрия приводит к образованшо алкил(арил)тио(гидроксиимино)метил-1,3,5-триазинов 11Ы.
& г- ?1
N
ШН
+01Г
-
-И20; -N0;
И02
Й2
1
N
N0»
11Н-1 (75-80%)
Л= СН2СООМе, ОМе, К2=Ше2 (ПИ), Я= С6Н5С1->г, ОМе, Я2= Ы(СН2)«(111)
Взаимодействие 1,3,5-триазиннитроловых кислот с двумя молями азида натрия завершается образованием 1,3,5-триазинилазидоксимов 12И-к.
11]= ОМе, 11г=ЫМе2 (12Ь), 1^= ОМе, Ы(СН2)4 (121), 11,= ОМе, Я2= К(СН2)5 (12]), ОМе, К2=К(СН2СН2)20 (12к)
Несмотря на возможность циклизации азидогруппы по двойной С=И связи оксимной группы с образованием 1-гидрокси-5-(1,3,5-триазинил)тетразолов, полученные 12Ь-к существуют в азидоформе (полоса поглощения азидогруппы при 2114-2140 см*1).
Взаимодействие кислот 111, к с нитритом натрия в ДМФА приводит к трансформации фрагмента нитроловой кислоты в карбоксильную группу и образованию 1,3,5-триазинкарбоновых кислот
т, ¡, к.
НОН ДМФА V N Щ N
1Ь, с, к ^02 ОН
13Ь, I, к (40-70%)
11,=ОМе, Яг^Мез (1311), 11,=ОМе, К2=М(СН2)4 (13»), И,=ОМе, 112=М(СН2СН2)20 (13к)
2.2. ]ЧО-генерирующая активность 1,3,5-триазиннитроловых кислот и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов
Для синтезированных нитроловых кислот 11»-к и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов 2] и 2к была исследована ЫО-генерируюшая активность. Изучение поведения нитроловых кислот и 3,4-ди( 1,3,5-триазинил)фуроксанов при электровосстановлении при различных рН было проведено в Государственном научном центре по антибиотикам. Изучение возможности стимулирования активности растворимой гуанилатциклазы тромбоцитов человека под действием 1,3,5-триазиннитроловых кислот Иьк и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов 2] и 2к было проведено в Институте Биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН.
Проведенные исследования показали, что нитроловые кислоты и триазинилфуроксаны являются N0-донорам и как в условиях полярографического исследования, так и в биологических объектах.
Найдено, что нитроловые кислоты более активны при активации растворимой гуанилатциклазы (РГЦ) тромбоцитов человека, чем триазинилфуроксаны с теми же заместителями в цикле. Результаты приведены в табл.2.
Таблица 2.
Влияние нитроловых кислот 111-к и фуроксанов 2], к на активность растворимой гуанилатциклазы тромбоцитов человека
Соединение С/моль-л'1 а*
1 2 3 4
БОТ*** КГ4 533 12.4
1И 10" 76 1.8
10'6 104 2.4
Ю-5 198 4.6
Продолжение табл. 2
1 2 3 4
11 10" 86 2.0
Ю-6 93 2.2
ю-5 109 2.5
1] Ю-7 42 1.0
10"6 108 2.5
ю-5 187 4.3
1к ю-' 65 1.5
10"6 106 2.5
ю-5 181 4.2
БЫР*** ю-4 561±39 11.0
2) ю-8 41±3 0.8
ю-7 306±21 6.0
10"6 П2±8 2.2
2к 10"8 77±7 1.5
ю-7 107±6 2.1
10"6 46±3 0.9
ю-5 122±8 2.2
* - Активность растворимой гуанилатциклазы / пмоль сОМР-мг" -мин". Базовая активность 43±5 пмоль сСМР-мг"|-мин"1; ** - коэффициент активации фермента; ***- нитропруссид натрия (сильнейший донор N0); вМР- гуанознн-5-монофосфат;
Таким образом, 1,3,5-триазиннитроловые кислоты и фуроксаны представляют интерес для дальнейшего поиска новых эффективных лекарственных средств.
Выводы
1. Разработан метод синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот, включающих в качестве заместителей различные амино-, алкил(арил)оксигруппы, на основе реакции солей динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота.
2. Обнаружена новая реакция 1,3,5-триазиннитроловых кислот, протекающая с трифенилфосфином и приводящая к образованию 1,3,5-триазинкарбонитрилов.
3. Впервые показано, что в условиях нагревания и при действии оснований 1,3,5-триазиннитроловые кислоты могут выступать в качестве синтетического эквивалента 1,3,5-триазиннитрилоксидов, которые способны димеризоваться в 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны или в присутствии диполярофилов и 1,3-дикарбонильных соединений
образовывать гетероциклы. При этом по реакции диполярного [3+2]-циклоприсоедикения образуются 3,5-дизамещенные изоксазолы, 4,5-дигидроизоксазолы 3,4,5-тризамещеиные изоксазолы.
4. Доказано методом РСА цвиттер-ионное строение продуктов взаимодействия 1,3,5-триазиннитроловых кислот с эфиром малоновой кислоты.
5. Впервые при взаимодействии 1,3,5-триазиннитроловых кислот с аминами, азидом натрия и тиолами (тиофенолами) получены полифункциональные производные 1,3,5-триазина, содержащие амино-, азидо-, алкил(арил)тио(гидроксимино)метильные группы.
6. Найдено, что 1,3,5-триазиннитроловые кислоты и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны проявляют NO-донорную активность.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.) Взаимодействие калиевых солей 2-амино-4-метокси-6-динитрометил-1,3,5-триазинов с N204 // Химия гетероцикл. соединений. - 2006. - № 8. -С. 1263-1264.
2. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.) Синтез N-оксидов 3,4-бис(1,3,5-триазинил)-1,2,5-оксадиазолов // Химия гетероцикл. соединений. - 2006. - № 4. - С. 635-636.
3. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.) Трансформация тринитрометильной группы в цианогруппу - новый метод синтеза 1,3,5-триазинилкарбонитрилов // Журн. орган, химии. -2008. - Т. 44. - Вып. 3. - С. 454-456.
4. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Парфенов В.Е. Реакции тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфшюм в присутствии доноров водорода и диполярофила // Журн. орган, химии. - 2009. - Т. 45. - Вып. 3. - С. 448-451.
5. Бахарев В.В., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Криволапов Д.Б., Миронова Е.В., Литвинов И. А. Реакции 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов. 1. Взаимодействие 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов с дикарбонильными соединениями // Химия гетероцикл. соединений. -2009 г.- № 5. - С. 743-752
6. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Граник В.Г., Григорьев Н.Б., Левина В.И., Северина И.С., Щеголев А.Ю., Шереметьев А.Б. 1,3,5-Триазин-ншроловые кислоты. Синтез и NO-генерирующая активность // Известия Академии наук. Сер. хим. - 2009. - № 9,- С. 1900-1910.
7. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Криволапов Д.Б., Миронова Е.В., Литвинов И.А. Реакции 1,3,5-триазинил-нитроформальдоксимов. 2. Взаимодействие 1,3,5-
триазинилнитроформальд-оксимов с монозамещенными
ацетиленами.// Химия гетероцикл. соединений. -2009 г.- № 9. - С. 1345-1351.
8. Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Парфенов В.Е., Бахарев В.В., Гидаспов A.A. Синтез 3,4-6hc(2'-R1-4'- К2-1,3,5-триазин-6'-ил)-1,2,5-оксадиазол N-оксидов и 2-Rl-4-R2-l,3,5-TpHa3HH-6-илнитроформальдоксимов // Материалы докл. международной научн.-техн. и методич. конф. «Современные проблемы специальной технической химии». Казань - 2007. - С. 128-133.
9. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.) Взаимодействие тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином - новый метод синтеза 1,3,5-триазинилкарбонитрилов // Тез. докл. Всероссийской научн. конф. «Современные проблемы органической химии». Новосибирск - 2007. - С. 178.
10. Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Бахарев В.В. Синтез 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов и N-оксидов 3,5-ди(1,3,5-триазинил)-1,2,5-оксадиазолов // Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. XXI международной конф. молодых ученых по химии и химической технологии «МКХТ-2007». Москва - 2007. - Т. 21.-№6(74).-С. 98-100.
11. Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Бахарев В.В. Синтез 1,3,5-триазинилкарбонитрилов реакцией 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов с трифенилфосфином // Тез. докл.
XVII Российской молодежной научн. конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург - 2007. - С. 306-307.
12. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.) Реакции солей дизамещенных динитрометил-1,3,5-триазинов // Материалы Второй Международной конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химию). Астрахань - 2008. - С. 2426.
13. Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Бахарев В.В. Реакции 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов с N-нуклеофилами // Материалы Второй Международной конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии». Астрахань- 2008. - С. 83-85.
14. Переседова Е.В. (Селезнева Е.В.), Бахарев В.В. Синтез 3-(1,3,5-триазинил)-4-этоксикарбонил-5-метилизоксазолов // Тез. докл.
XVIII Российской молодежной научной конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург- 2008. - С. 288.
15. Селезнева Е.В., Ульянкина И.В., Бахарев В.В. Реакция нитроловых кислот ряда 1,3,5-триазина с S-нуклеофилами // Тез. докл.
XIX Российской молодежной научн. конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург- 2009. - С. 290-291.
16. Селезенева Е.В., Бахарев В.В. Формирование цикла изоксазола на основе нитроловых кислот ряда 1,3,5-триазина // Материалы докл. Международной конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск - 2009. С. 430.
Автореферат отпечатан с разрешения Диссертационного Совета Д 212.217.05 ГОУВПО Самарский государственный технический университет (протокол № 13 0т 17 ноября 2009 г.)
Заказ № 965 Тираж 100 экз.
Отпечатано на ризографе. ГОУВПО Самарский государственный технический университет
Отдел типографии и оперативной печати 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244, Главный корпус
Введение
1. Литературный обзор '
1.1. Методы синтеза нитроловых кислот
1.1.1. Нитрозирование moho-, динитросоединений и их солей.
1.1.2. Нитрование альдоксимов, нитрилоксидов и родственных соединений.
1.2. Химические свойства нитроловых кислот.
2. Обсуждение результатов
2.1. Синтез 1,3,5-триазиннитроловых кислот.
2.2. Химические превращения 1,3,5-триазиннитроловых кислот.
2.3. NO-Генерирующая активность i,3,5-триазиннитроловых кислот и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов.
3. Экспериментальная часть
3.1. Методика исследования реакции калиевых солей 2-Rr4-R2-6-динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота.
3.2. Общая методика синтеза 2-амино-4-алкил(арил)окси-1,3,5-триазин-6-нитроловых кислот lh-n.
3.3. Общая методика синтеза 2,4-диалкокси-1,3,5-триазин-6-нитроловых кислот la-d и 2,4-диарилокси-1,3,5-триазин-6- 65 нитроловых кислот le-g.
3.4. Методика взаимодействия 2-К.г4-К.2-1,3,5-триазин-6-нитроловых кислот la, h-k со щелочами.
3.5. Методика термолиза 2-Кг4-Я2-1,3,5-триазин-6-нитроловых кислот la, h-k.
3.6. Общая методика синтеза 2-К.г4-Ы2-1,3,5-триазин-6-карбонитрилов 4а, с, h-k.
3.7. Общая методика синтеза 3-(4-Rr6-R2-l,3,5-TpHa3HH-2-mi)-5-гидроксиметилизоксазолов 5а-е.
3.8. Общая методика синтеза 3-(4-Кг6-К2-1,3,5-триазин-2-ил)-5-фенилизоксазолов 5^.
3.9.-3.14. Синтез 3-(2-Кг4-К2-1,3,5-триазин-6-ил)-5-Кз-4,5-дигидроизоксазолов 6а-1.
3.15. Общая методика синтеза 3-(2-Кг4-Н.2-1,3,5-триазин-6-ил)-4-ацетил-5-метилизоксазолов 7а-Ь, Ь-к
3.16. Общая методика синтеза 3-(2-К.1-4-К2-1,3,5-триазин-6-ил)-4-этоксикарбонил-5-метилизоксазолов 8а, Ь-к
3.17. Общая методика синтеза 3-(1,3,5-триазинил)-4-метоксикарбонил-5-окса-4,5-дигидроизоксазолов 9Ь-к
3.18. Общая методика синтеза 2-К.г4-К.2-1,3,5-триазин-6-ил-1Ч-гидроксиамидинов 10а-Ь
3.19. Общая методика синтеза 2-Кг4-К.2-6-алкил(арил)тио(гидроксимино)метил-1,3,5-триазинов 1111-1.
3.20. Общий метод синтеза 2-К.г4-К2-1,3>5-триазин-6-азидоксимов 12Ь-к
3.21. Общая методика синтеза 2-Кг4-Е2-1,3,5-триазин-6-карбоновых кислот 13Ь, 1, к 75 Таблицы 3.1.-3.12. Температура плавления, данные элементного анализа, ИК- и 'Н ЯМР-спектроскопии синтезированных соединений 76 Таблицы 3.13.-3.16. Данные РСА соединений 1к, 5Ь, 81, 91. 104 4. Выводы 115 Список литературы
Поиск новых методов введения и трансформации функциональных групп - одна из важнейших задач органической химии. Сведения о влиянии функциональных групп на свойства вновь получаемых веществ являются ключом к успешному решению многих задач синтетической органической химии и выявлению закономерностей «структура-свойство» в новых рядах соединений. Особый интерес представляют заместители, имеющие несколько реакционных центров, что позволяет вовлекать их в превращения, приводящие к разнообразным полифункциональным производным. Поэтому разработка методов синтеза соединений, содержащих новое сочетание заместителей, определение особенностей их строения, изучение химических свойств таких соединений является актуальной проблемой.
К числу таких полифункциональных соединений относятся 1,3,5-триазиннитроловые кислоты. Общие сведения о методах синтеза и химических превращениях нитроловых кислот весьма скудны и разрозненны. К моменту начала настоящей работы был известен единственный представитель нитроловых кислот этого ряда - 2,4,6-трис[нитро(гидроксимино)]-1,3,5-триазин. В то же время нитроловый фрагмент относится к числу заместителей, имеющих несколько реакционных центров, что позволит вовлекать его в различные превращения, приводящие к широкому спектру полифункциональных соединений. Более того, влияние тс-дефицитного цикла 1,3,5-триазина может, с одной стороны, привести к повышению стабильности нитроловых кислот этого ряда, а с другой стороны, к новым трансформациям нитро(гидроксимино)метильного фрагмента в другие реакционноспособные функциональные группы, что может существенно расширить синтетический потенциал нитроловых кислот.
Исследования последних лет показали, что нитроловые кислоты являются интересным классом потенциальных биологически активных соединений, способных выступать в качестве донора оксида азота (N0), являющегося внутри- и межклеточным вторичным нейромедиатором и играющего ключевую роль в регуляции важнейших биологических процессов.
Работа проводилась в рамках выполнения проектов ведомственной НТП «Развитие научного потенциала высшей школы» Федерального агентства по образованию РФ (мероприятие 1 «Проведение фундаментальных исследований в рамках тематических планов», проекты 1.3.06, 1.5.08).
Цель работы заключалась в разработке метода синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот, изучении химических превращений и МО-донорной активности соединений этого ряда. В соответствии с поставленной целью в ходе исследований решались следующие задачи:
- исследование реакции солей динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота;
- изучение закономерностей и особенностей химических превращений нитро(гидроксимино)метильной группы; выявление 1ЧО-донорной активности 1,3,5-триазиннитроловых кислот.
Диссертация состоит из литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, библиографического списка. В литературном обзоре рассмотрены работы, отражающие достигнутый уровень развития методов синтеза и химии нитроловых кислот. Первый раздел посвящен разработке метода синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот. Во втором разделе обсуждаются результаты изучения химических превращений нитро(гидроксимино)метильного фрагмента. В каждом разделе отдельно обсуждаются вопросы строения синтезированных соединений. В третьем разделе обсуждается ТЧО-генерирующая активность 1,3,5-триазиннитроловых кислот и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксанов. В экспериментальной» части приведены методики синтеза соединений.
Благодарности. Автор глубоко признателен и благодарен Гранику В.Г., Григорьеву Н.Б. и Левиной В.И. (ГНЦ НИОПИК), Севериной И.С., Щеголеву А.Ю. (Институт биомедицинской химии РАМН) за исследование ИО-донорной активности; Литвинову И.А., Мироновой Е.В., Криволапову Д.Б. (ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН) за рентгеноструктурные исследования.
Выводы
1. Разработан метод синтеза 1,3,5-триазиннитроловых кислот, включающих в качестве заместителей различные амино-, алкил(арил)оксигруппы, на основе реакции солей динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота.
2. Обнаружена новая реакция нитроловых кислот ряда 1,3,5-триазина, протекающая с трифенилфосфином и приводящая к образованию 1,3,5-триазинкарбонитрилов.
3. Впервые показано, что в условиях термолиза и при действии оснований 1,3,5-триазиннитроловые кислоты могут выступать в качестве синтетического эквивалента 1,3,5-триазиннитрилоксидов, которые способны димеризоваться в 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны или в присутствии диполярофилов и 1,3-дикарбонильных соединений образовывать гетероциклы. При этом по реакции диполярного [3+2]-циклоприсоединения образуются 3,5-дизамещенные изоксазолы, 4,5-дигидроизоксазолы, 3,4,5-тризамещенные изоксазолы.
4. Доказано методом РСА • цвиттер-ионное строение продуктов взаимодействия нитроловых кислот ряда 1,3,5-триазина с эфиром малоновой кислоты.
5. Впервые при взаимодействии нитроловых кислот с аминами, азидом натрия и тиолами (тиофенолами) получены полифункциональные производные 1,3,5-триазина, содержащие амино-, азидо-, алкил(арил)тио(гидроксимино)метильные группы.
6. Найдено, что 1,3,5-триазиннитроловые кислоты и 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны проявляют ЬЮ-донорную активность.
1. Meyer V. Ueber die Nitroverbindungen der Fettreihe. // Just. Lieb. Ann. -1875. - Bd. 175. - № 1-2. - S. 88-140.
2. Demole E. Ueber primäres Isonitrobutan. // Just. Lieb. Ann. 1875. - Bd. 175.-№ 1-2.-S. 142-150.
3. Eichler E. Beiträge zur Kenntniss der Octylderivate. // Chem. Ber. 1879. -Bd. 12. - № 2. - S. 1879-1889.'
4. Zueblin J. Zur Kenntniss des primären Isonitrobutans. // Chem. Ber. 1877.- Bd. 10. № 2. - S. 2087-2089.
5. Iglesias E., Williams D.L.H. Kinetics and mechanism of the nitrosation of 2-nitropropane, 1-nitropropane, and nitroethane. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1988. - № 6. - P. 1035-1040.
6. Matt C., Wagner A., Mioskowski C. Novel transformation of primary nitroalkanes and primary alkyl bromides to the corresponding carboxylic acids. // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - № 2. - P. 234-235.
7. Matt C., Gissot A., Wagner A., Mioskowski C. Nitrolic acids: efficient precursors of nitrile oxides under neutral conditions. // Tetrahedron Lett. -2000. Vol. 41. - № 8. - P. 1191-1194.
8. Steinkopf W. Über Nitro-acetonitril. // Chem. Ber. 1909. - Bd. 42. - № 1 -S. 617-621.
9. Brand H., Mayer P., Schulz A., Weigan J.J. Nitro(nitroso)cyano-methanides.// Angew. Chem. Int. Ed. 2005. - № 25. - P. 3929-3932.
10. Walser A., Fryer R.I. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. XCIII. Synthesis of imidazol,5-a.[l,4]benzodiazepines from nitrooximes. // J. Heterocycl. Chem. 1983. - Vol. 20. - № 3. - P. 551-558.
11. Kornblum N., Weaver W.M.' The reaction of sodium nitrite with ethyl bromoacetate and with benzyl bromide. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80. -№ 16.-P. 4333-4337.
12. Duthaler R.O. Construction of highly substituted nitroaromatic systems by cyclocondensation. Part I. Synthesis of 4-nitro-3-oxobutyrate. // Helv. Chim. Acta. 1983. - Vol. 66. - № 5. - P. 1475-1492.
13. Rossi S., Duranti E. A new synthesis of 3-nitroisoxazoles. // Tetrahedron Lett. 1973. - Vol. 14. - № 7. - P. 485-486.
14. Chang R.K., Kim K. Facile synthesis of nitriles from primary nitro compounds via nitrolic acids and their esters. // Tetrahedron Lett. 1996. -Vol. 37. - № 43. - P. 7791-7794.
15. Новиков C.C., Лебедев O.B., Хмельницкий Л.И., Егоров Ю.П. Взаимодействие N2O4 с органическими соединениями. ,111. Взаимодействие N204 с солями алифатических нитросоединений. // Журн. общ. химии. 1958. - Т. 28. - С. 2305-2307.
16. Earl G.C., Ellsworth F.C., Jones E.C.S., Kenner J. A contribution to the chemistry of nitroso-compounds.// J. Chem. Soc. (Resumed) 1928. -P. 2697-2703.
17. Павлова З.Ф., Некрасова Г.В., Липина Э.С., Перекалин В.В. Синтез симметричных полинитросоединений. I. Синтез 1,1,4,4-тетранитро-2-бутена. // Журн. орган, химии 1984. - Т. XX. - Вып. 7. - С. 1388-1392.
18. Новиков С.С., Хмельницкий Л.И., Лебедев О.В. Взаимодействие N204 с органическими соединениями. IV. Превращение нитрометильной группы в тринитрометильную. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1960. -№ 10.-С. 1783-1786.
19. Резников В.А., Володарский Л.Б. Нитроенамины производные нитроксильных радикалов имидазолина. // Журн. орган, химии - 1987. - Т. XXIII.- Вып. 1.- С. 214 -'219.
20. Резников В.А., Вишневицкая Л.А., Володарский Л.Б. Синтез и свойства гетероциклического Р-нитронитрона 1,2,2,5,5-пентаметил-4нитрометил-З-имидазолин-З-оксида. // Изв. АН. Сер. хим. 1994. - № 2. - С. 295-298.
21. Egan С., Clery М., Hegarty A.F., Welch A.J. Mechanism of reaction of isomeric nitrolic acids to nitrile oxides in aqueous solution. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1991. - № 2. - P. 249-256.
22. Мухаметшии Ф.М., Фридман A.JI. О некоторых новых превращениях солей 1,1-динитроэтана. // Журн. орган, химии. 1967. - Т. 3. -Вып. 12. - С. 2254.
23. Ruggeri G. Sugli acidi nitrolici aromatisi. // Gazz. Chim. Ital. 1923. - Vol. 53.-P. 691-698.
24. Ciusa R., Parisi E. Sui perossidi delle monossime. // Gazz. Chim. Ital. -1923.-Vol. 53.-P. 143-149.
25. Ruggeri G. Ricerche sulle diossime. XXIII. // Gazz. Chim. Ital. - 1925. -Vol. 55. - P. 72-79.
26. Ponzio G. Nuovo metodo di preparazione degli acidi nitrolici. // Gazz. Chim. Ital. 1903. - Vol. 33. - P. 508-512.
27. Ruggeri G. Ricerche sulle diossime. XXI. // Atti. Accad. sei. Torino. CI. sei., mat, nat - 1924. - Vol. 59. - P. 705.
28. Jowitschitsch M.Z. Zu den Synthesen der Acetessigester-Derivate. // Chem. Ber. 1906. - Bd. 39. - № 1. - S. 784-788.
29. Behrend R., Tryller H. Ueber die Oxydation aliphatischer Aldehyde und Ketone durch Salpetersäure II. // Just. Lieb. Ann. 1894. - Bd. 283. - № 1-2.-S. 209-245.
30. Charlton W., Earl J.C., Kenner J., Luciano A.A. The nitration of oximes. // J. Chem. Soc. 1932. - P. 30-41.
31. ЗЗ.Воуег J.H., Alul Н. Aldoximes and dinitrogen tetroxide. // J. Am. Chem. Soc.- 1959.-Vol. 81. -№ 16.-P. 4237-4239.
32. Чуб H.K., Цупак Е.Б., Симонов A.M. Реакция 2-аминометил-бензимидазолов с азотистой кислотой. // Химия гетероцикл. соединений. 1970. - № 1. - С. 127.
33. Чуб Н.К. Цупак Е.Б., Симонов A.M. Синтез 2-нитрометил бензимидазолов. // Химия гетероцикл. соединений. 1972. - № 1. -С. 130.
34. Чуб Н.К., Цупак Е.Б., Симонов A.M. Исследование производных бензимидазола. // Химия гетероцикл. соединений. 1970. - № 6. -С. 1393-1396.
35. Годовикова Т.И., Ракитин O.A., Голова С.П., Возчикова С.А., Поворин М.В., Хмельницкий Л.И. Синтез и реакции нуклеофильного замещения 3,4-динитрофуроксана. // Химия гетероцикл. соединений. 1994. - № 4. -С. 529-533.
36. Ракитин А.О., Огурцов В.А., Хайбуллина Е.А., Годовикова Т.И., Хмельницкий Л.И. Реакция фуроксаннитроловых кислот счетырехокисью азота. И Химия гетероцикл. соединений. 1993. - № 9. -С. 1283-1287.
37. Holleman A.F. Ueber die Einwirkungsproducte von Salpetersäure 1.4 spec. Gewicht auf Acetophenon. // Chem. Ber. 1888. - Bd. 21. - № 2. -S. 2835-2840.
38. Holleman M.A.F. Nouvelles recherches sur les dinitrosacyles. // Ree. trav. chim. 1891. - T. 10. - S. 211-222.
39. Jovitschitsch M.Z. Ueber die Constitution der Knallsäure. // Just. Lieb. Ann. 1906. - Bd. 347. -№ 1-2. - S. 233-247.
40. Ungnade H.E., Kissinger L.W. Nitration of a-oximino esters and acids. // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24. - № 5. - P. 666-668.
41. Adolph H.G. Oxidation reaction of 2,2,2-fluorodinitroethylamine and some N-alkyl-2,2,2-fluorodinitroethylamines. // J. Org. Chem. 1975. - Vol. 40. -№ 18. - P.2626-2630.
42. Scribner R.M. Reaction of nitrogen dioxide with organic halogen compounds. II. Syntesis of nitrofluoro alkanes from fluorocarboxylic acids. // J. Org. Chem. 1964. - Vol. 29. - № 2. - P.284-286.
43. Parikh S.P., Patel M.R., Mankad B.N. Synthesis of nitrolic acids via nitration of aldoximes. //Indian J. Chem. 1973. - Vol. 11. - P. 198-199.
44. Snyder H.R., Boyer N.E. The syntesis of furoxans from aryl methyl ketones and nitric acid. // J. Amer. Chem. Soc. 1955. - Vol. 77. - № 16. - P. 42334238.
45. Ponzio G. Compartamento della benzaldossima verso il considetto "acido nitrozso" e verso il tetrossido di azoto. //Gazz. Chim. Ital. 1906. - Vol. 36. -P. 287-291.
46. Alexander E.R., Kinter M.R., McCollum J.D. A mechanism for the formation of dibenzoylfurazane oxide from phenylmethylcarbinol. // J. Amer. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72. - № 2. - P. 801-803.
47. Cramer C. Ueber Oximidoessigsäure und den sogen. Oximidoessigäther. // Chem. Ber. 1892.-Bd. 25.-№ 1. - S. 713-721.
48. Mills W.S. The action of oxides of nitrogen on oximido compounds. // Chem. News. 1903. - Vol. 88. - № 2293. - P. 227-228.
49. Ponzio G., Giovetti R. Sulcomportamento dei composti C6H5C(NOH)R verso il tetrosido di azoto. // Gazz. Chim. Ital. 1909. - Vol. 39. - P. 324326.
50. Puchala A., Belaj F., Сарре C.O., Bergman J. On the reaction of 3,4-dihydropyrimidones with nitric acid. Preparation and x-ray structure analysis of a stable nitrolic acid. // J. Heterocycl. Chem. 2001. - Vol. 38. - № 6. -P. 1345-1352.
51. Biekert E., Kössel H. Über 1,4-Oxazine, IX. Umwandlung von Substituierten l,4-Benzoxazinonen-(2) in Furoxane und Dinitro-verbindungen. Ein Beitrag zur Chemie der Enamine. // Just. Lieb. Ann. -1963. Bd. 662. - № 1. - S. 93-104.
52. Резников B.A., Володарский Л.Б. Взаимодействие 5,5-диметил-2-фенацилпирролин-1-оксида экзоциклического ß-оксонитрона - с нук-леофильными реагентами. // Химия гетероцикл. соединений. - 1996. -№6.-С. 760-769.
53. Jovitschitsch M.Z. Ueber der Oxydation des Isonitrosoacetessigesters durch Salpetersäure. // Chem. Ber. 1895. - Bd. 28. - № 1. - S. 1213-1217.
54. Jovitschitsch M.Z. Zu den Synthesen der Acetessingester-Derivate. // Chem. Ber.- 1902.-Bd. 35. -№ l.-S. 151-157.
55. Шастин A.B., Годовикова Т.И., Корсунский Б.Л. Тризамещенные 1,3,5-триазины. 3. Синтез замещенных 2,4,6-трис(гидроксииминометил)-1,3,5-триазинов. // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - № 1. -С. 76-78.
56. Ракитин O.A., Огурцов В.А., Годовикова Т.И., Хмельницкий Л.И. Взаимодействие нитрилоксидов с окислами азота. Сообщение 1. Реакция с четырехокисью азота. // Изв. АН. Сер. хим. 1990. - № 7. -С. 1620-1622.
57. Fruttero R., Ferrarotti В., Gasco A. Action of dinitrogen tetraoxide on the 5-hydroxy-3,5-dimethyl-4-oximido-2-isoxazoline system. // J. Org. Chem. -1987. Vol. 52. - № 15. - P. 3442-3444.
58. Godt H.C., Quinn J.F. A study of the nitric acid oxidation of cyclohexanol to adipic acid. // J. Amer. Chem. Soc. 1956. - Vol. 78. - № 7. - P. 14611464.
59. Лубяницкий И.Я., Каминская E.K. О промежуточных стадиях реакции окисления циклогексанола азотной кислотой. // Журн. общ. химии. -1962. Т. 32. - С. 3495-3502.
60. Smith J.R.L., Richards D.I., Thomas С.В., Whittaker M. The role of vanadium(V) in the oxidation of cyclohexanol to adipic acid by nitric acid. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1985. - № 10. - P. 1677-1682.
61. Крестинина Т.Б., Кошель Г.Н., Шабуткина E.M., Антонова Т.Н., Мигачев Г.И. // Журн. прикладной хим. 1984. - Т.57. - № 9. - С. 23182324.
62. Rehse К., Herpel М., Piechocki D. New NO-donors with antithrombotic and vasodilating activities. Part 15. Nitrolic acids. // Arch. Pharm. 1996. -Vol. 329.-№2.-P. 83-86.
63. Wieland H., Semper L. Zur Kenntniss der Benznitrolsaure. // Chem. Ber. -1906. Bd. 39. - № 3. - S. 2522-2526.
64. Vianello A. Ricerche sulle diossime. LXXXIV. // Gazz. Chim. Ital. -1932.-Vol. 62.-P. 131-138.
65. Bouveault L., Wahl A. Action de N203 et N204 sur les ethers netrosoacetiques. // Bull. Soc. chim. France. 1904. - T. 31-32. - № 11. -P. 679-682.
66. Engbersen J.F.J., Engberts J.B.F.N. Reaction of aliphatic diazo compounds with dinitrogen trioxide. A facile route to 3,4-disubstituted 1,2,5-oxadiazole-2-oxides (furoxans). // Synth. Communs. 1971. - Vol. 1. - № 2. - P. 121124.
67. Резников В.А., Володарский Л.Б. 4-Гидроксииминонитрометил-2,2,5,5-тетрамин-З-имидазолин-1-оксил — предшественник спин-меченого нитрилоксида. // Изв. АН. Сер. хим. 1994. - № 2. - С. 289-291.
68. Ракитин O.A., Огурцов В.А., Стреленко Ю.А., Годовикова Т.И., Хмельницкий Л.И. 14N ЯМР -спектроскопия нитрофуроксанов -качественный и количественный метод их определения. // Изв. АН. Сер. хим. 1990. -№ 5. - С. 1020-1023.
69. Benari Е. Synthese von Pyridin-Derivaten aus Dichlor-äther und ß-Amino-crotonsäureester. // Chem. Ber. 1911. - Bd. 44. - № 1. - S. 489-493.
70. Лукьянов O.A., Шлыкова Н.И. 5-ХСН2-1-метокситетразолы. // Изв. АН. Сер. хим. 1992. - № 7. - С. 1619-1621.
71. Semper L., Lichtenstadt L. Über die Einwirkung der salpetrigen Säure auf den Anilinoisonitrosoessigester. // Just. Lieb. Ann. 1913. - Bd. 400. -№ 2.-S. 302-332.
72. Шастин A.B., Годовикова Т.И., Голова С.П., Хмельницкий Л.И., Корсунский Б.Л. Нитрометильные производные 1,3,5-триазина. Синтези свойства. // Химия гетероцикл. соединений. 1997. - № 9. - С. 12541259.
73. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., ЕкимоваЕ.В., Галкина М.В. Синтез солей 2,4-дизамещенных-6-динитрометил-1,3,5-триазинов. / Материалы докл. международной научно-технич. и методич. конф. «Современные проблемы технической химии». Казань. 2004. - С. 273-278.
74. Справочник химика. Т. 4. Аналитическая химия. Спектральный анализ. Показатели преломления. Д.: Химия, 1967". - 919 с.
75. Бахарев В.В., Гидаспов A.A. Синтез и молекулярная структура цвиттер-ионных солей 2-метокси-4-амино-6-динитрометил-1,3,5-триазинов. // Журн. орган, химии. 2007. - № 8. - С. 1238-1242.
76. Химия нитро- и нитрозогрупп. Т. 1. /. под ред. Г. Фойера. М.: Мир, 1972.-536 с.
77. Смолян 3.C., Лубяницкий И.Я., Коротаевский K.H., Фукин В.К., Матвеева Г.Н., Петрова Н.К., Зильберман E.H. О перегруппировкенитроловых кислот. // Журн. орган, химии. 1976. - Т. XII. - Вып. 10. -С. 2099-2102.
78. Nitrile oxides, nitrones, and nitronates in organic syntesis: novel strategies in synthesis. / ed. H. Feuer. Second edition. - Hoboken:Wiley, 2008. - 550 p.
79. Преч Э., Бюльманн Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. М.: Мир, 2006. - 438 с.
80. Barber G.N., Olofson R.A. A useful, regiospecific synthesis of isoxazoles. // J.Org.Chem. 1978. - Vol. 43. -№ 15. - P. 3015-3021.
81. Sakamoto Т., Uchiyama D., Kondo Y., Yamanaka H. 1,3-Dipolar cycloaddition reaction of substituted trimethylstannylacetylenes with nitrile oxides. // Chem. Farm. Bull. 1993. - Vol. 41. - № 3. - P. 478-480.
82. Giacomelli G., De Luca L., Porcheddu A. A method for generating nitrile oxides from nitroalkanes: a microwave assisted route for isoxasoles. // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59. - № 29. - P. 5437-5440.
83. Basappa, Sadashiva M.P., Mantelingu K., Nanjunda Swamy S., Rangappa K.S. Solution-phase synthesis of A -isoxazoline libraries via 1,3-dipolar cycloaddittion and their antifungal properties. // Bioorg. Med. Chem. -2003. Vol. 11. - № 21. - P. 4539-4544.
84. Deshayes C., Chabannet M., Gelin S. Synthesis of some ethyl 3-substituted-5-(l-hydroxyalkyl)-isoxazole-4-carboxylates from 4-ethoxycarbonyl-3(2H)-furanones. // Synthesis. 1984. - № 10. - P. 868-870.
85. Loscalso J., Vita J.A. Nitric Oxide and the Cardiovascular System. -Totowa, NJ: Humana Press, 2000. 616 p.
86. Ignarro L. J. Nitric Oxide: Biology and Pathobiology. San Diego, CA: Academic, 2000. - 1017 p.
87. Wang P.G., Xian M., Tang X., Wu X., Wen Z., Cai Т., Janczuk A.J. Nitric oxide donors: chemical activities and biological applications. // Chem. Rev. -2002. Vol. 102.-№4.-P. 1091-1134.
88. Граник В. Г., Григорьев Н. Б. Экзогенные доноры оксида азота. // Изв. АН. Сер.хим. 2002. - № 8. - С. 1268-1313.
89. Butler A. R., Nicholson R. Life, Death and Nitric Oxide. Cambridge: Royal Society of Chemistry, 2003. - 140 p.
90. Граник В. Г., Григорьев Н. Б. Окись азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. М.: Вузовская книга, 2004. - 360 с.
91. Wang P. G., Cai Т. В., Taniguchi N. Nitric Oxide Donors: For Pharmaceutical and Biological Applications. Weinheim, Germany: Wiley-VCH, 2005. - 390 p.
92. Проскуряков С. Я., Конопляников А. Г., Скворцов В. Г., Мандругин А. А.,. Федосеев В. М. Ингибиторы NO-синтаз, содержащие карбоксамидиновую группу и ее изостеры. // Усп. Химии. 2005. - Т. 74. - № 9. - С. 939-952.
93. Feelisch М., Schonafingeri К., Noack Е. Thiol-mediated generation of nitric oxide accounts for the vasodilator action of furoxans. // Biochem. Pharmacol. 1992. - Vol. 44. - № 6. - P.l 149-1157.
94. SAINTPlus. Data Reduction and Correction Program, v. 7.31 A, Bruker AXS, Madison (Wisconsin, USA), 1997-1998.
95. SHELXTL v. 5.10, Structure, Determination Software Suite, Bruker AXS, Madison (Wisconsin, USA), 1999.
96. Spek A.L. PLATON, an integrated tool for the analysis of the results of a single crystal structure determination. // Acta Crystallogr., Sect. A. 1990. -Vol. 46.-P. 34.
97. G.M. Sheldrick, SADABS, 1997, Bruker AXS Inc., Madison, WI-53719, USA.
98. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo C., Viterbo D. E-map improvement in direct procedures. // Acta Crystallogr., Sect. A. 1991. -Vol. 47.-P. 744-748.
99. Sheldrick G.M. SHELXL97 a computer program for crystal structure determination. Unuversity of Gottingen. Germany. - 1997.
100. Farrugia L.J. WinGX suite for small-molecule singlt-crystallcrystallography. // J. Appl. Crystalogr. 1999. - Vol. 32. - P. 837-838.
101. APEX2 (Version 2.1), SAINTPlus . Data Reduction and Correction Program (Version 7.31 A, Bruker Advansed X-ray Solutions, BrukerAXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2006.
