Полинитрометил-1,3,5-триазины. Синтез, строение, химические свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

3

На правах рукописи

ПОЛИНИТРОМЕТИЛ-1,3,5-ТРИАЗИНЫ. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПОЛИНИТРОМЕТИЛЬНЫХ ГРУПП.

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Самара-2008

003167877

Работа выполнена на кафедре «Химия и технология органических соединений азота» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный технический университет»

Научный консультант доктор химических наук, профессор

Гидаспов Александр Александрович

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Целинский Игорь Васильевич

доктор химических наук, профессор Русинов Владимир Леонидович

доктор химических наук, профессор Моисеев Игорь Константинович

Ведущая организация Институт органической химии им. Н.Д.

Зелинского РАН

já£P

Защита состоится «20» мая 2008 года в часов на заседании диссертационного совета Д 212.217.05 в ГОУВПО «Самарский государственный технический университет» по адресу: 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244, Главный корпус.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке Самарского государственного технического университета.

Автореферат разослан « А апреля 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

К.Х.Н., доцент Саркисова B.C.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Поиск методов синтеза новых гетероциклических систем, способов введения и трансформации заместителей - одна из актуальных задач химии гетероциклов. Особый интерес представляют заместители, имеющие несколько реакционных центров, что позволяет вовлекать их в превращения, приводящие к широкому спектру полифункциональных продуктов гетероциклического ряда. Примером такого типа заместителей является полинитрометильная группа, связанная с тп-дефицитным гетероциклом, в частности, дизамещенным 1,3,5-триазином.

До настоящего времени полинитрометил-1,3,5-триазины рассматривались исключительно как энергонасыщенные соединения, при этом целью исследователей было максимальное насыщение цикла 1,3,5-триазина эксплозофорными группировками. Вместе с тем, полиншрометил-1,3,5-триазины обладают рядом свойств, позволяющих рассматривать их как основу для синтеза новых производных 1,3,5-триазина. Сочетание хорошей уходящей тринитрометильной группы и я-дефицитного гетероциклического кольца открывает возможность введения в цикл заместителей на основе нуклеофильного замещения. Однако наличие в тринитрометил-1,3,5-триазинах двух электронодефицитных центров: атома углерода цикла и атома углерода тринитрометильной группы, не позволяет однозначно предсказать направление нуклеофильной атаки. Другим реакционноспособным фрагментом политпрометил-1,3,5-триазинов являются собственно полинитрометильные группы, синтетические возможности которых к настоящему времени до конца не исчерпаны. Влияние цикла 1,3,5-триазина обуславливает выраженные особенности в химическом поведении полинитрометильных групп. Поэтому от полинитрометил-1,3,5-триазинов можно ожидать превращений, вызванных влиянием гетероцикла и заключающихся в трансформации полинитрометильного фрагмента в другие функциональные группы и структурные единицы. Развитие направления в химии 1,3,5-триазинов, основанного на химических превращениях тринитро- и динитрометильных групп, может существенно расширить синтетический потенциал полинитросоединений.

Цикл 1,3,5-триазина уже зарекомендовал себя как прекрасный «строительный блок» при создании противоопухолевых препаратов, диуретиков, антибактериальных средств, гербицидов и введение полинитрометильного фрагмента могло бы привести к получению новых биологически активных соединений.

Работа проводилась в рамках выполнения проектов НТП "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники" Министерства

образования РФ (per. № 04.05.001), НТП «Развитие научного потенциала высшей школы» Федерального агентства по образованию РФ (мероприятие 1 «Проведение фундаментальных исследований в рамках тематических планов» проекты 1.4.01, 1.3.06, 1.2.07), фанта Губернатора Самарской области.

Цель работы заключалась в систематическом изучении химических превращений тринитрометил- и динитрометил-1,3,5-триазинов и разработке на этой основе комплекса новых методов синтеза функциональных производных в ряду 1,3,5-триазина. В соответствии с поставленной целью в ходе исследований решались следующие задачи:

- разработка эффективных методов синтеза новых тринитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих в различном сочетании амино-, азидо-, алкил(арил)окси-, алкил(арил)тио-группы на основе реакций нуклеофильного замещения;

- исследование химических превращений полинитрометильных групп в ряду 1,3,5-триазина в другие функциональные группы и молекулярные фрагменты;

- разработка новых подходов к синтезу производных тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина на основе тринитромегил-1,3,5-триазинов;

- изучение особенностей строения замещенных полинитрометил-1,3,5-триазинов и тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазинов;

- выявление биологической активности в ряду полинитрометил-1,3,5-триазинов.

Научная новизна. Впервые показано, что диарилокси- и алкокси-арилоксизамещенные моно-тринитрометил-1,3,5-триазины могут быть получены на основе реакции 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина с солями тринитрометана в присутствии фенолов и спиртов. На основе нуклеофильного замещения только одной тринитрометильной группы в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах под действием N-, О-, S- и С-нуклеофилов предложен метод получения дизамещенных моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих в качестве заместителей в цикле амино-, азидо-, алкил(арил)окси-, алкил(арил)тиогруппы в различных сочетаниях.

Установлено, что в отличие от алифатических тринитрометильных соединений реакция денитрования тринитрометил-1,3,5-триазинов сопровождается замещением тринитрометильной группы нитрит-ионом, что приводит к образованию оксопроизводных 1,3,5-триазина. Показана возможность получения моно- и диаминозамещенных 1,3,5-триазинов на основе последовательного замещения алкил(арил)окси- групп в солях динитрометил-1,3,5-триазинов под действием аминов.

Впервые показано, что в реакции тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином могут быть получены замещенные 1,3,5-триазинкарбонитрилы, 1,3,5-

триазинилнитроформальдоксимы или 3-(1,3,5-триазинил)-5-К-изоксазолы. В реакциях с диполярофилами и донорами водорода доказано промежуточное образование 1,3,5-триазиннитрилоксида и 1,3,5-триазинилнитронитрозометильного радикала.

Найдено, что соли динитрометил-1,3,5-триазинов являются удобными исходными соединениями для получения фтор(хлор, бром)динитрометил-, динитроэтил-1,3,5-триазинов, производных 2-(1,3,5-триазинил)-2,2-динитроэтанола, 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-

динитробутановых кислот и их производных, 5-(1,3,5-триазияил)-5,5-динитропентан-2-онов, 3-(1,3,5-триазинил)-3,3-динитропропилфенилкетонов. Показано, что динитрометильная группа в производных 1,3,5-триазина может быть трансформирована в карбоксильную, нитроформальдоксимную или фуроксановый цикл.

Установлено, что в кристаллическом состоянии и в растворе динитрометильный фрагмент в цвитгер-ионных динитрометил-1,3.5-триазинах имеет различное строение. В кристалле сопряжение одной из нитрогрупп с циклом, стабилизируемое внутримолекулярной водородной связью, приводит к нарушению копланарности нитрогрупп в динигрометильном фрагменте. В растворе для цвитгер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов реализуется структура 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов.

На основе последовательного замещения тринитрометильных групп в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах разработан новый подход к производным гетероциклической системы тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина. Показано, что в 6-замещенных 4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онах замьжание тетразольного цикла происходит с участием атома азота, соседнего с карбонильной группой.

Установленные закономерности реакционной способности ди- и тринитрометильных групп в производных 1,3,5-триазина могут быть использованы для прогнозирования направления реакций полинитрометильных производных в ряду других я-дефицитных гетероциклов.

На основе химических превращений тринитрометильной и динитрометильной групп развито новое направление химии полинитрометил-1,3,5-триазинов.

Практическая значимость. На основе химической трансформации тринитрометильной группы разработаны эффективные методы синтеза солей динитрометил-1,3,5-триазинов, функциональных динитрометил-1,3,5-триазинов, 1,3,5-триазинил-карбонитрилов, 3-(1,3,5-триазинил)-5-1Ъ-изоксазолов, 1,3,5-триазинилнитроформальдокси-мов, 3,4-ди-(1,3,5-триазинил)-фуроксанов, цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов и производных 5-замещенных тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов, включающих в качестве заместителей различные амино-, азидо-, алкил(арил)окси-, алкил(арил)тиогруппы.

Обнаружено выраженное цитотоксическое действие тринитрометюг- и функциональных динитрометил-1,3,5-триазинов на стандартной панели линий опухолевых клеток человека. Испытания in vivo показали перспективность поиска противоопухолевых веществ среди полинитрометил-1,3,5-триазинов. Для ряда полинитрометил-1,3,5-триазинов обнаружена противовирусная активность на вирусах оспы человека и животных. Хлординитрометил-1,3,5-триазины показали высокую фунгицидную активность на широком наборе патогенных грибов. Показано, что полинитрометил-1,3,5-триазины обладают NO-донорной активностью и способны к активации растворимой гуанилат-циклазы. На защиту выносятся следующие положения:

- новые методы синтеза моно-тринитромегал-1,3,5-триазинов с различным набором функциональных групп;

- общие закономерности и особенности химических превращений полинитрометильных групп, соединенных с циклом 1,3,5-триазина, сопровождающиеся их трансформацией в другие функциональные группы и структурные единицы;

- особенности химического строения цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов;

- новые подходы к синтезу производных гетероциклической системы тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она;

- данные по биологической активности полинитрометил-1,3,5-триазинов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на межвузовской конференции «Научные основы создания химиотерапевтических средств» (Екатеринбург, 1993), Всероссийской научно-технической конференции по технической химии (Казань, 1995, 1996, 2002, 2004, 2006), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), Всероссийской научно-технической конференции «Успехи в специальной химии и химической технологии» (Москва, 2005), международном симпозиуме «Advances in Science for Drug Discovery» (Москва, 2005), III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006), съезде Американской Кристаллографической ассоциации "2006 АСА Annual Meeting" (Гонолулу, США 2006), 10 международном семинаре «New Trends in Research of Energetic Materials» (Pardubice, Czech Republic, 2007), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007).

Публикации. Результаты работы опубликованы в 27 статьях и 25 тезисах докладов на конференциях. По материалам диссертации подана 1 заявка на патент.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов (5 глав), экспериментальной части, выводов, библиографии и приложения. Диссертация изложена на 310 страницах, включает 73 таблицы и 18 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

К началу настоящих исследований было реализовано четыре подхода к синтезу полинитрометил-1,3,5-триазинов: формирование цикла 1,3,5-триазина из фрагментов с полшштрометильной группой, основанное на реакции циклотримеризации полинитроацетонитрилов и иминоэфиров; формирование тринитрометильной группы, базирующееся на нитровании метил-1,3,5-триазинов и деструктивном нитровании различных дикарбоксиметиленовых производных 1,3,5-триазина; нуклеофильное введение тринитрометильной группы в цикл путем взаимодействия 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (цианурхлорида, ЦХ) с солями тринитрометана в присутствии сореагентов; вовлечение полинитрометил-1,3,5-триазинов в химические превращения.

2.1. СИНТЕЗ ТРИНИТРОМЕТИЛ-1,3,5-ТРИАЗИНОВ

2.1.1. Синтез исходных моно- и бис-тринитрометил-1,3.5-триазинов

Для синтеза исходных бис- и моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов был выбран подход, основанный на реакциях тринитрометилирования ЦХ в присутствии различных реагентов. Использование 2,4,6-трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина в качестве исходного соединения было нецелесообразно ввиду нестабильности самого соединения. По известным методам были синтезированы 2,4-диалкокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазины 1-9, 2-амино-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазины 10-15.

OR <р NR,R2

+KC(NQ2)з + R ОН + RiR2NH2+C(N02)3' NAN

ROAN^cínqjDJ Cl^N-^Cl ацетон (N02)3C^N-^C(N02)3

1-9 10-15

R = Me (1); R = Pr-¡ (2); R = С6Н1ГЦикло (3); R = CH2Ph (4); R = Et (5);

R = Рг-н (6); R = Bu-H (7); R = С7Н,5-н (8); R = C8HI7-h (9)

NRiR2 (10); N\ y* ("); N^ -Me (12); NHPr-н (13); NMe2 (14); NEt2 (15)

2-Алкокси-4,6-бис-(тринрггрометил)-1,3,5-триазины 16-18 были получены по

известной реакции серебряной соли 2-падрокси-4,6-бис-(тринитромегюг)-1,3,5-триазина с различными алкилиодидами.

2.1.2. Взаимодействие цианурхлорида с солями тринитрометана в присутствии фенолов, спиртов, тиофенолов и тиолов. Синтез 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-

Анаяизируя результаты предыдущих исследований по синтезу триштрометил-),3,5-триазинов на основе реакции ЦХ с различными солями тринитрометана в присутствии сореагентов: воды (реакция окси-бис-тринитрометилирования); солей аммония, первичных и вторичных аминов (реакция амино-бис-тринитрометилирования); спиртов (реакция диалкокси-моно-тринитрометилирования), было очевидно, что синтетический потенциал этой реакции далеко не исчерпан. Схема процесса тринитрометилирования ЦХ не исключала вовлечения в эту реакцию аналогов спиртов - фенолов, тиофенолов и тиолов. Разумеется, есть и принципиальные различия в свойствах спиртов и этих реагентов (кислотность, возможность О- и С-алкилирования для фенолов и тиофенолов, склонность к окислению), которые могут оказать существенное влияние как на протекание самой реакции, так и на конечный результат. Учитывая эти различия в свойствах, априори нельзя было предсказать как возможность осуществления реакции с фенолами, тиолами и тиофенолами, так и строение продуктов.

Изучение реакции ЦХ с калиевой солью тринитрометана в присутствии фенолов показало, что продуктами реакции являются диарилоксизамещенные тринитрометил-1,3,5-триазины 19-35 (побочно образуется калиевая соль 2-гидрокси-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина). По строению полученных продуктов данное взаимодействие является диарилокси-моно-тринитрометилированием ЦХ.

16-18

А1к = Ме (16); Рг-1 (17); Рг-п (18)

триазинов и 2-алкокси-4-арилокси-6-трииитрометил-1,3,5-триазинов

С1

Л= Н (19), о-СНз (20), 0-СООСНз (21), о-1 (22), о-С1 (23), о-Ж)2 (24), л<-СНз (25), ж-СООСНз (26), м-С1 (27), ж-Ш2 (28), и-СН3 (29), «-С(СН,)3 (30), и-С1 (31), п-Вт (32), и-СООСНз (33), п-К02 (34), 2,4-(Ы02)2 (35).

Таблица 1

Синтез 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов 19-35.

Соединение Заместитель Л в НО-Аг-Я рКа фенола Потенциал одноэлектрон-ного окисления, Е0 (рН=0),В Условия проведения реакции Выход 19-35, %

Время выдержки, час Соотношение ЦК: НО-Аг-К, моль

19 Н 9,998 1,30 24 1:3 33

20 о-СНз 10,29 1,29 27 1:4 19

21 о-СООСНз 9,92 1,45 27 1:3 20

22 0-1 8,51 1,35 27 1:3 25

23 о-С1 8,56 1,36 27 1:3 23

24 о-М)2 7,23 1,58 27 1:4 34

25 м-СНз 10,09 1,30 25 1:3 40

26 ж-СООСНз 9,10 1,46 20 1:3 54

27 м-С1 9,12 1,46 25 1:2,5 52

28 м-ГТО2 8,36 1,56 23 1:2,5 59

29 я-СНз 10,26 1,28 24 1:3 49

30 п-С(СНз)з 10,23 1,26 25 1:2,5 50

31 и-С1 9,41 1,35 24 1:3 56

32 и-Вг 9,37 1,37 24 1:3 60

33 и-СООСНз 8,34 1,49 24 1:3 56

34 и-И02 7,15 1,63 18 1:3 65

35 2,4-(Ш2)2 4,11 - 30 1:3 27

ЦХ:КС(Ш2)з=1:4 (в молях); Т=15-25иС.

Снижение выхода при использовании орто-замещенных фенолов обусловлено

экранированием реакционного центра заместителем в орто-попожетт. Изменение кислотности используемых фенолов на 3-4 порядка, обусловленное влиянием заместителя, сказывается на выходе (разница в выходе для фенолов с электронодонорными и электроноакцепторными заместителями составляет 10-15%, см. табл. 1).

Сравнение реакционной способности различных реагентов в реакции тринитрометилирования ЦХ показало, что фенолы уступают воде (введение в реакцию диарилокси-моно-тринитрометилирования ЦХ 1 моля воды на 1 моль ЦХ приводило к образованию только соли гидрокси-бис-тринитрометил-1,3,5-триазина и полностью подавляло образование диарилоксипроизводных), но превосходят аммонийные соли тринитромегана (проведение реакции диарилокси-моно-тринитрометилирования ЦХ с аммониевой, диметил(этил)аммонийными солями тринитрометана приводило к образованию исключительно диарилоксипроизводных и отсутствию в продуктах реакции аминозамещенных бис-тринитрометил-1,3,5-триазинов). При совместном введении в реакцию фенолов и спиртов были получены все три возможных типа продуктов: диалкокси-1-4, алкокси-арилокси- 36-42 и диарилокси-моно-тринитрометилпроизводные 24,26,33, 34. С1

NV-CN

+ Kt+C(N02)3" + ROH + HO-Ar-R

ацетон CK "NT "ЧЛ

O-Ar-R O-Ar-R ORi

— JQt + 101 +

R-Ar-0 N C(N02)3 RjO^Nr^CXNCya ^C(N02)3

24,26,33,34 (7-22%) 36-42 (37-50%) 1-4 (22-29 %)

R = n-N02, Ri = OMe (36); R = «-N02, Rj = ОРг-г (37); R = n-N02, Ri = ОСбНц-цикло (38); R

= и-Ы02, Ri = OCH2Ph (39); R = o-N02, Ri = OMe (40); R = и-СООМе, Ri = OMe (41); R = .w-

COOMe, Ri = OMe (42)

Таким образом, по уменьшению реакционной способности сореагенты в реакции

тринитрометилирования ЦХ располагаются в ряд: Н20 » R-Ar-OH = ROH »(NH4+, RNH3+,

R,R2NH2+).

В реакцию диарилокси-моно-тринитрометилирования ЦХ не удалось вовлечь ряд фенолов: о-, м-, и-метоксифенолы (Е0 = 1,14-1,18 В), и-ацетиламинофенол, гидрохинон (Е0 = 1,04 В) , 2-нафтол (Е0 = 1,05 В). В присутствии этих фенолов взаимодействие имело характер разложения и сопровождалось потемнением реакционной смеси, резким подъемом температуры и выделением газообразных продуктов (в отдельных экспериментах имел место выброс реакционной массы из реактора).

Взаимодействие ЦХ с солями тринитрометана в присутствии тиофенолов и тиолов протекало в режиме медленного разложения и сопровождалось потемнением реакционной смеси. Образования ожидаемых продуктов тринитрометилирования ЦХ - диарилтио- и диалкилтиозамещенных тринитрометил-1,3,5-триазинов обнаружено не было, в то же время тиофенолы и тиолы превращались в диарил- и диалкилдисульфиды.

Взаимодействие солей тринитрометана с ЦХ в присутствии фенолов, спиртов, тиолов и тиофенолов представляет собой многостадийный процесс. Первой стадией является тринитрометилирование ЦХ, так как арилокси-хлор-1,3,5-триазины не реагируют с солями тринитрометана.

О-Аг-Л О-Аг-И

+НО-Аг-И т^чИ

|Г)1 +4К+С(К02)3- -■ |0|

(Я-Аг-О) О-Ч^^а Я-Аг-0 И'ЧХШгЬ

Я=Н, П-К02; л-СООСНз

Дезактивация оставшихся атомов хлора в арилокси-дихлор- и диарилокси-хлорпроизводных 1,3,5-триазина в сравнении с ЦХ обусловлена меньшей электроноакцепторностью арилоксигруппы в сравнении с хлором.

На первых стадиях в результате нуклеофильной атаки аниона тринитрометана на ЦХ по 8к2Аг механизму в'цикл вводится две тринитрометильных группы. Расчет, выполненный ограниченным методом Хартри-Фока в базисе <36-31 (<1,р), показал, что последовательное введение электроноакцепторных тринитрометильных групп повышает положительный заряд на атомах углерода цикла, облегчая тем самым замещение оставшихся атомов хлора. Таким образом, основываясь на общих закономерностях нуклеофильного замещения в п-дефицитных гетероциклах, можно заключить, что замещение второго и третьего атомов хлора в ЦХ будет происходите с более высокими скоростями, т.е лимитировать скорость взаимодействия с анионом тринитрометана будет стадия замещения первого атома хлора в ЦХ. Это было подтверждено экспериментально - при использовании в реакции диарилокси-тринитрометилирования менее 3 молей соли тринитрометана на 1 моль ЦХ взаимодействие заканчивается образованием диарюгоксипроизводных 19-35 и одновременно остается непрореагировавший ЦХ.

Образовавшийся хлор-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазин (XI) будет, по-видимому, реагировать по трем направлениям: с фенолом - с образованием арилоксипроизводного (V); с тринитрометильным анионом - с образованием трис-тринитрометильного производного (ГУ) и нитронового эфира (III). В хлор-бис-тринитрометильном производном (II) хлор будет

обладать высокой подвижностью, а сам субстрат будет достаточно жестким электрофилом, поэтому в реакции с амбидентным тринитрометильным анионом будет образовываться не только 2,4,6-трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазин (IV), но и нитроновый эфир (III). Вторым маршрутом, приводящим к арилоксипроизводному (V), будет, очевидно, взаимодействие 2,4,6-трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина (IV) с фенолом.

<г

.N02

СГ ЧГ

I

С1

19-35

-2НС(Ы02)з

ННО-АГ-Я

-НС1

I1 - ис-

+ НО-Ат-Я

О-Аг-Я

СК ^ С(ЫОз)з (N02)30 N €(N02)3 I п

г

■С(Ш2)з

(ЫОг)3С^ """Г' —Аг-Я +НС(ш'2)з VI А 4

О^ Г

101

N02

(N02)30 ЧГ Х(Ж)г)з

ш

С(Ш2)з N

(N02)31 + НО-Аг-К

Т(Ш2)з

IV

(N02)30 ЧГ ^(N02)3 -НС(Ш2)з V

&

Разложение нестабильного нитронового эфира (Ш) приводит к калиевой соли 2-гидрокси-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина, выход которой в синтезе 19-35 не зависит от используемого в реакции фенола и остается постоянным (20-30%). Следовательно, образование и разложение нитронового эфира (III) осуществляется параллельно с основной реакцией, причем скорость этого процесса зависит только от реакционной способности промежуточного хлор-бис-тринитрометильного производного 1,3,5-триазина (II).

В зависимости от строения фенолы, вероятно, могут реагировать с промежуточно образующимися тринитрометил-1,3,5-триазинами (II) или (IV) по двум направлениям. Первое - нуклеофильное замещение хлора или тринитрометильных групп с образованием диарилоксипроизводных 19-35. Причем, замещение второй тринитрометильной группы в арилоксипроизводном (V) протекает настолько быстро, что его не удается обнаружить в реакционной смеси. Это можно объяснить бифункциональным кислотным катализом тринитрометаном (подобный катализ описан при замещении хлора в ЦХ) замещения фенолом второй тринитрометильной группы в (V). В 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинах 19-35 подвижность оставшейся тринитрометильной группы снижается настолько, что она уже не способна замещаться в условиях данной реакции.

Второе направление - одноэлектронное окисление фенола хлор-бис- (II) или трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазином (IV) с образованием анион радикала тринитрометил-1,3,5-триазина и катион-радикала фенола - заканчивается неконтролируемым разложением.

Соотношение первого и второго направления зависит от способности фенола к одноэлектронному окислению, которая характеризуется потенциалом одноэлектронного окисления и определяется строением фенола. Для фенолов с Ео < 1,20 В (о- м-, п-метоксифенолы и гидрохинон, и-ацетиламинофенол, 2-нафтол) наблюдается исключительно одноэлектронное окисление, заканчивающееся разложением реакционной массы. Для фенолов с Ео в интервале 1,20-1,30 В (незамещенный фенол и о-, м-, и-метилфенолы) нуклеофильное замещение преобладает над реакцией окисления фенолов. Выход диарилоксипроизводных составляет 20-50%, остальное приходится на калиевую соль 2-гидрокси-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазгоа. Для фенолов с Ео > 1,30 В (о-, м-, и-хлор-, и-бром-, о-иод-, о-, м-, /7-метоксикарбонил- и о-, м-, я-нитрофенолы) реакция одноэлектронного окисления протекает в очень незначительной степени, основными продуктами являются диарилоксипроизводные (50-65%) и калиевая соль 2-гидрокси-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина.

На данном этапе ни один из предполагаемых в качестве промежуточных соединений бис-тринитрометил-1,3,5-триазинов (П)-(У) не был выделен или зафиксирован иным способом, поэтому отдать предпочтение тому или иному маршруту образования диарилоксипроизводных 19-35 не представляется возможным.

При совместном введении в реакцию спиртов и фенолов тринитрометильные группы в образовавшемся 2,4,6-трис-(тринигрометил)-1,3,5-триазине могут замещаться как спиртами, так и фенолами, приводя к образованию всех трех типов продуктов. Соотношение продуктов определяется природой спиртов и фенолов и их мольным соотношением.

X

X

Пили IV

Х=С1; С(Ю2)3

О-Аг-Ы

■Аг-Я НО-Аг-Я , „ ^ _

,—:—>- (ЫОДзСГ N О-Аг-К / 24,26,33,34

НО-Аг-Я

О-Аг-Л

Л

(иогьсг ^г Х(да2)з

Пили IV

(М02)з<Г"Ы^С^0г)3 \AUtOH НО-Аг-И

ОА1к

| /-"(Н02)зСГ "И" "ОА1к

А1ЮН / 36-42

>А1к

""""" < ) О А]

Х=С1;С(М02)з (нОДзсЛЛс^з X

(ЫОг)зС N Т>А1к 1-4

В случае тиолов и тиофенолов после образования хлор-бис- или трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина реакция протекает в одном направлении, а именно, в сторону одноэлектронного окисления тиолов и тиофенолов.

Г + шк-► Т^У I

Н8В+-»- 1«"-

~н+

Образовавшиеся катион-радикалы тиолов отщепляют протон и превращаются в радикалы, которые затем димеризуются в дисульфиды.

2.1.3. Реакции нуклеофильиого замещения тринитрометильной группы в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах. Синтез дизамещеииых тринитрометил-1,3,5-

триазинов.

Сочетание в тринитрометил-1,3,5-триазинах гс-дефицитного цикла 1,3,5-триазина с электроноакцепторной тринитрометильной группой, которая в силу стабильности тринитрометильного аниона является хорошей уходящей группой, делает эти соединения хорошим объектом для изучения особенностей реакций нуклеофильиого замещения в гетероциклическом ряду. Замещение под действием различных О-, 14-, Б- и С-нуклеофилов было изучено на примере 2-амино(алкокси)-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазинов.

2.1.3.1. Замещение тринитрометильной группы под действием О-нуклеофилов.

Замещение одной тринитрометильной группы в 2-амино-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазинах под действием первичных спиртов и фенолов протекает с образованием соответствующих моно-тринитрометильных производных.

(N02)3

NR4R2

+ ROH

NR1R2 NÄN

10-15

"C(N02)3

ТОТ

NEt3 - ДХЭ; (N02)3C N OR

К2СОз - ацетон 43-55 (75-90%)

20-25ОС NR[R2

nfbi

56-80 (70-95%)

+ HO-Ar-R3 (Ш2)3С

R в ROH : алкил или замещенный алкил;

R3 в R3-ArOH : o-, m-, p- H; Hai; Alk; NO 2; COOMe и др.

NRjR2 = NHAlk; N(Alk) 2; iT^^ (A = (CH2)4; (CH2)20(CH2)2; (CH2)5)

,Ar-R3

Структура 2-пирролидино-4-метокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазина 53 подтверждена методом РСА. Попытки осуществить замещение тринитрометильной 1руппы действием вторичного спирта (циклогексанола) и третичных спиртов (»¡рет-бутанола и 1-адамантанола) не привели к положительному результату. Это, по-видимому, связано с высокими стерическимн затруднениями в переходном состоянии, обусловленными наличием объемных групп в спирте и достаточно объемной тринитрометильной группы в субстрате.

Характер заместителя в феноле практически не сказывается на результате реакции: выход продуктов замещения примерно одинаков для фенолов с электроноакцепторными и электронодонорными заместителями. Для фенолов с заместителями в оржо-положении выход несколько ниже (70-75%), что можно объяснить стерическим экранированием реакционного центра в феноле.

Примечательно, что арилоксипроизводные получены при использовании о-, м-, п-мегоксифенолов и и-Ы-ацетиламинофенола, т.е. тех фенолов, которые не удалось ввести в реакцию диарилокси-моно-тринитрометилирования ЦХ. Это можно объяснить тем, что наличие аминогруппы снижает окислительную способность аминозамещенных бис-тринитрометил-1,3,5-триазинов в сравнении с хлор-бис- (II) или трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазином (IV).

Для синтеза труднодоступных нитро-1,3,5-триазинов было предпринято изучение реакции тринитрометил-1,3,5-триазинов с нитритом натрия. Оказалось, что взаимодействие 2-амино-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазинов 10-15 с нитритом натрия в метаноле протекает в двух направлениях с образованием оксопроизводных 81-86 и метоксипроизводных 43,48,51-54:

№К2

А, Лн + «А*

(ЫО^зСГТУГХХЖЬЬ (ЫОзЬСГ^ О (КО^С^ГЧЭМе

Ю-15 81-86(30-75%) 43,48,51-54(5-20%)

(83); (84); г/^) (85); ОТРг-н (86)

N1^ = ММе2 (81); М"Ш2 (82);

Для алкил(диалкил)аминопроизводных 13-15 выход оксопроизводных 81, 82, 86 выше (6075%), чем для циклоалкиламинопроизводных 10-12 (30-50%). При этом в обоих случаях выход метоксипроизводных 43,48,51-54 остается постоянным (5-20%).

„А + МеОН

№К2

+ Ы02"

ДО!

-С(Ш2)3 (№Э2)з<Г ""ССИОг)3

10-15

- МеОШ

(Ш2)зС "ОЖ> (М02)зС; 1<Г О

+ Ш2"

81-86

+ той

(N0^0 N N02 (ИСУзСГ N ОМе

43,48,51-54

Реакция, по-видимому, начинается с образования нитропроизводных или 1,3,5-триазинилнитритов, однако выделить эти реакционноспособные соединения не удается. Нтро-1,3,5-триазины превращаются в 1,3,5-триазинилнитриты при реакции с нитритом или метоксипроизводные при реакции с метанолом. Схема образования оксопроизводных 81-86 включает взаимодействие 1,3,5-триазинилнитрита с нитрит-ионом в присутствии метанола, при этом происходит лактим-лактамное таутомерное превращение (в соединениях 81-86 \'оо = 1700-1716 см"1). Метоксипроизводные 43, 48, 51-54 могут также образовываться при замещении одной тринитрометильной группы в 10-15 метанолом (выделяющийся тринитрометан связывается нитритом натрия).

При замещении электроноакцепторных групп в ароматических и гетероциклических соединениях нитрит-ионом могут образовываться диариловые или дигетериловые эфиры.

Однако, в реакции тринитрометил-1,3,5-триазинов с нитритом натрия ди-1,3,5-триазиниловые эфиры обнаружены не были. Ди-1,3,5-триазиниловые эфиры 87-91 были специально получены по реакции аминозамещенных бис-тринитрометил-1,3,5-триазинов 1012,14,15 с оксо-тринитрометил-1,3,5-триазинами 81-85, которые могут выступать в качестве О-нуклеофилов (после превращения в триэтиламмонийные соли при действии триэтиламина).

»

ТОТ

ЗГ2 Xя2 Х*2

87-91

N11^2 = ИМег (87); Ж;, (88);}/ ^(89); / ^-Мс (90);(91)

2.1.3.2. Замещение тринитрометильной группы под действием 1Ч-нуклеофилов.

Замещение одной тринитрометильной группы в 2-амино-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазинах 10-12,14,15 под действием двух молей сильноосновных алифатических и циклических аминов протекает без осложнений с высокими выходами диамино-тринитрометил-1,3,5-триазинов.

+ НШ31$4

ацетонитрил

(Ж>2)зС''Т*/Т(К02)з (толуол, эфир 10-12,14,15 дихлорэтан)

; ГЖА = ША1к; Ы(А1к) 2; N А (А = (СН2)4; (СН2)20(СН2)2; (СН2)5)

Ж^г

(ЩОзСГ N Мф^ 92-95,97-99,101 (60-90%) N№2

■ Н2.ЧРЬ

КГ

N

+к2со3 (т2)зС "шри

96,100,102 (60-75%)

+ КН2ЫНАс

N

N

+ К2С03 (N02)30 ТГ »ВДНАс 103,104 (40-50%)

Положительные результаты с анилином и ацетилгидразином были получены только при введении в реакцию карбоната калия, который связывает тринитрометан в соль. Проведение реакции в различных типах растворителей показало, что природа растворителя не оказывает существенного влияния на выход продуктов.

Результат взаимодействия 2-К-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазинов 10-18 с азидом натрия определяется типом заместителя Я и температурой реакции. Монозамещение достигается только для циклоалкиламино- и диалкиламинопроизводных 10-12, 14, 15, при этом с высоким выходом образуются замещенные азидо-тринитрометилпроизводные 105109. В случае пропиламинопроизводного 13 образуется только диазид (при использовании недостатка азида натрия образуется смесь исходного 13 и диазида). Одной из возможных причин образования диазида в случае пропиламинопроизводного 13 может быть происходящее в продукте монозамещения амин-иминное таутомерное превращение, существенно увеличивающее подвижность оставшейся тринитрометильной группы. Для алкоксипроизводных селективность замещения тринитрометильных групп достигается только при проведении реакции при температуре -5 - +5°С, при этом образуются моно-азидопроизводные 110-112, при более высоких температурах начинает замещаться и вторая тринитрометильная группа с образованием 2-алкокси-4,6-диазидо-1,3,5-триазинов.

(N02)3'

+ №N3

+15 + 20ОС

ацетон,

ц^^^ССКОйз ацегонитРил

Ж^^АПс^Ы А

10-12,14,15

дал мАк

N "N3 105-109

ШРг-п

+№N3

Л

(Ш&СГ ЧГ Х^ВДз 13

ДРг-п

ШРг-п

ах

(ШгЪСГ ТГ (М02)зСГ Ш Ч

'N3

ШРг-п

+ №N3

N3^ N N3

ОА1к

161

С N С

16-18

-5 +5»С

+ №N3 (N02)30

ацетон,

ацетонитрил +10+20°С

ОА1к

А,

110-112

110-112 +

ОА1к

XX

N3^ N N3

NR,R2 = NMe2 (105); NEt2 (106); N

О (107); N (108); N

■Me (109);

Alk = Me (110); Рг-i (111); Pt-n (112)

Несмотря на возможность образования аннелированного тетразола, соединения 105-112 по данным ИК и ЯМР спектров и в кристаллическом состоянии, и в растворах существуют в виде азидопроизводных.

2.1.3.3. Замещение тринитрометильной группы под действием S-нуклеофилов.

В отличие от алифатических тринитрометильных соединений, в которых нуклеофильной атаке тиолят-анионом подвергается атом углерода тринитрометильной группы, в тринитрометил-1,3,5-триазинах реакция идет по атому углерода триазинового цикла. Это приводит к замещению одной тринитрометильной группы с образованием алкил(арил)тиопроизводных 113-117.

При этом не наблюдается даже следовых количеств дисульфидов, что объясняется снижением окислительной способности аминозамещенных бис-тринитрометил-1,3,5-триазинов.

2.1.3.4. Замещение тринитрометильной группы под действием С-нуклеофилов.

Взаимодействие тринитрометил- 1.3,5 -триазино в с С-нуклеофилами было изучено на примере моно-тринитрометильных производных, реакция которых с цианидом калия протекает однозначно с образованием 2,4-дизамещенных-1,3,5-триазин-6-карбонитрилов

NR,R, = NMej: R = СН2СООМе (113); СН2СООН (114); Ph (IIS); NRiR2 = N^j : R = C6H4Cl-p (116); CH2COOMe (117)

118-122:

1

+ KCN

+ K+C(N02)3'

"C(N02)3

ацетон, ацетонитрил

118-122 (60-85%)

1,26,43,53,59

R, = R2 = OMe (118); R, = R2 = OC6H4COOMe-m (119); Rj , R2 = OMe (120);

R, = NMe2 , R2 = OC6H4Me-p (121); R, = "NMe2 , R2 = OMe (122) Нитрильная группа в 2,4-дизамещенных-1,3,5-триазин-6-карбонитрилах 118-122 проявляется в виде очень слабой полосы в области 2248-2254 см'1.

В 'Н ЯМР спектрах синтезированных диметил- и диэтиламинопроизводных полинитрометил-1,3,5-триазинов обнаружено расщепление сигналов метильных и метиленовых групп. В диметиламинопроизводных сигналы протонов метильных групп в виде двух синглетов находятся в области 3,00-3,20 м.д. (Äv=0,03-0,2 м.д.). В диэтиламинопроизводных сигналы протонов метильных групп в виде двух триплетов находятся в области 0,90-1,30 м.д., сигналы протонов метиленовых групп в виде двух квартетов - в области 3,40-3,80 м.д. (Ду = 0,03-0,05 м.д.). Расщепление связано с достаточно высокой величиной барьера вращения замещенной аминогруппы вокруг связи Сция-ЖДг и объясняется электроноакцепторным влиянием цикла 1,3,5-триазина. Это в свою очередь приводит к частичной двоесвязанности CulI]cn-NRiR2 (по данным РСА длина этой связи уменьшается до 1,31-1,34 Á и становится такой же как C-N связь в цикле 1,3,5-триазина).

Alk + Alk Это свидетельствует о существенном вкладе резонансной структуры с

11 положительным зарядом на атоме азота диалкиламиногруппы и

отрицательным зарядом, делокализованным между тремя атомами азота

R

цикла, в распределение электронной плотности в диалкиламинопроизводных 1,3,5-триазина.

2.2. РЕАКЦИИ ТРИНИТРОМЕТИЛ-1,3,5-ТРИАЗИНОВ

2.2.1. Синтез солей динитрометил-1,3,5-триазинов

Характерной реакций тринитрометилышх соединений является замещение нитрогруппы при действии различных нуклеофилов, приводящее в результате окислительно-восстановительной реакции к динитрокарбаниону. Однако в тршштрометил-1,3,5-триазинах в реакциях нуклеофильного замещения существует конкуренция между двумя реакционными центрами: атомами углерода цикла 1,3,5-триазина и тринитрометильной группы. Поскольку нуклеофилы, успешно используемые для денитрования в алифатическом ряду (производные гидразина, нитрит-, тиолят-анионы), в случае тринитрометил-1,3,5-триазинов реагируют по атому углерода цикла, для денитрования тринитромети л-1,3,5-триазинов был использован иодид калия в метаноле. При этом образуются калиевые соли

динитрометил-1,3,5-триазинов.

+ 2К1 -

К2 С(Ш2)3 К

1-6,8,9,19,20,26,29,32,33,48,49, 56-58,61,67,70,73,75,76,97,105,106,115

метанол

И2 п С(Ш2)2"К+ 136-165 (25-90 %)

+ 12 + КЖ>:

'2

Яь Я2 = ОА1к; ОАг; N 3; 8Аг;ША1к; М(А1к) 2; N А (А = (СН2)4; (СН2)20(СН2)2; (СН2)5)

Цикл 1,3,5-триазина накладьшает свои особенности на реакцию денитрования: с одной стороны, как электроноакцепторный заместитель он увеличивает положительный заряд на атоме углерода тринитрометильной группы и, тем самым, облегчает первоначальное замещение нитрогруппы иодид-ионом, с другой стороны, выделяющийся нитрит-ион замещает тринитрометильную группу в исходных тринитрометил-1,3,5-триазинах (чего не происходит в алифатическом ряду), снижая выход за счет образования оксо-1,3,5-триазинов. Заместители в цикле также оказывают существенное влияние на реакцию денитрования: аминогруппы в сравнении с алкил(арил)оксигруппами в большей степени уменьшают положительный заряд на атоме углерода цикла, соединенном с тринитрометильной группой, и атоме углерода самой тринитрометильной группы, приводя тем самым к снижению скорости как реакции денитрования, так и побочной реакции. Время реакции денитрования (при 20-25°С) увеличивается в ряду: 2,4-ди-АгО- < 2,4-ди-А1Ю- < 2-АгО-4-Ш.1К2- = 2-А1Ю-< 2,4-ди-1Ж1К2, при этом выход калиевых солей динитрометил-1,3,5-триазинов увеличивается в этой же последовательности.

Подход к синтезу солей аминопроизводных динитрометил-1,3,5-триазинов основан на замещении алкил(арил)оксигрупп в калиевых солях 2,4-диалкил(арил)окси-6-динитрометил-1,3,5-триазинов на аминогруппы. Замещение первой алкил(арил)оксигруппы происходит в водной среде в мягких условиях с образованием калиевых солей 2-алкил(арил)окси-4-амино-б-диншрометил-1,3,5-триазинов 152-154, 166-175. В более жестких условиях удается осуществить замещение второй алкил(арил)оксигруппы на аминную, однако с несколько меньшим выходом солей диаминопроизводных 176-181.

СЖ

Л

I >1 <

•С(Ш2)г"К"

.О N С(Ж)2)2"К+ 152-154,166-175 (75-95%)

избыток НПЖз^

Г(М02)2ТС"

+

137,143,146,148

176-181 (50-60%)

И = 0А1к; ОАг; №,К2; Шз^ = ШАШ; 1*(А1к) А (А = (СН2)4; (СН2)20(СН2)2; (СН2)5)

Замещение как первой, так и второй алкил(арил)оксигруппы успешно происходит только в случае высокоосновных аминов. С низкоосновными аминами реакция не идет даже при использовании большого избытка амина и повышении температуры до 50-100°С. Другим ограничением является стерическое экранирование реакционного центра в амине (диэтиламин, трет-бутиламин) и атома углерода цикла {изо-пропокси- и цикло-гексилоксигруппы в солях динитрометил-1,3,5-триазина 136, 138). При использовании низкоосновных и пространственно затрудненных аминов начинает преобладать замещение алкил(арил)оксигрупп гидроксид-анионом. Продукты реакции были выделены в виде цвиттер-ионных 4-амино-6-динитрометил-1Н,ЗН-1,3,5-триазин-2-онов 196-198 при подкислении реакционной смеси.

М^Яг

мЛн

ОН"

—■^^ + Н20

КО" "N^€(N02)2 К+ О"

169,170,175

N1^2 = ШС6Н„-цикло (196):

X

■С(Н02)2"К+

N "111Я2

Нт Н20

Ш

А,

•,№1^2 = _^ (197); т,112 = _р

О КН С(К02)2" 196-198

(198)

РСА солей динитрометил-1,3,5-триазинов 138, 168, 344 показал, что динитрометильный фрагмент развернут относительно цикла 1,3,5-триазина на угол от 65 до 90 градусов. Это происходит вследствие отталкивания электронных пар атомов азота цикла 1,3,5-триазина и атомов кислорода динигрокарбаниона. Электроноакцепторный цикл 1,3,5-триазина может уменьшать электронную плотность динигрокарбаниона только засчет индукционного эффекта (аналогичная картина наблюдается в тринитромегильном анионе). Таким образом, от 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона можно ожидать реакций, характерных для тринитрометильного аниона и алифатических динитрокарбанионов.

2.2.2. Взаимодействие тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином.

Известно, что соединения трехвалентного фосфора (триалкил(арил)фосфины и фосфиты) используются для дезоксигенирования различных соединений, в том числе азотсодержащих.

При взаимодействии тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином нами было обнаружено новое химическое превращение тринитрометильной труппы, приводящее к

1,3,5-триазинкарбонитрилам. Для полного превращения исходных тринитрометильных производных требуется четыре моля трифенилфосфина.

Д.

+ 4 (С6Н5)3Р=0 + 2 N0

^ „ , ^ ^ ^ ^ ^^ N С(М02)3 >Г

1,2,26,4331,53,59,66,80,101 118-128 (45-80%)

. Иг = ОА1к; ОАт; М(А1к)2; и^А (А = (СН2)4; (СН2)20(СН2)2; (СН2)5)

Реакция тринитрометил-1,3,5-триазинов начинается с взаимодействия атома фосфора с атомом кислорода одной из нитрогрупп. Отщепление трифенилфосфиноксида приводит к образованию динитронитрозопроизводного 1,3,5-триазина, которое превращается в 1,3,5-триазинилнитрилоксид при отщеплении двух молекул диоксида азота.

^ Т1

О N02 _^

- (СбН5)3Р=0 —N0 "2 КС>2 А-Д^Х

N02

На взаимодействие с выделившимся диоксидом азота расходуется два эквивалента трифенилфосфина. Образования 3,4-дизамещенных фуроксанов не происходит, так как нитрилоксид реагирует с четвертым эквивалентом трифенилфосфина с образованием карбонитрилов 118-128.

Т1

+ (С6Н5)3Р

^о 0" 118-128

Для подтверждения предложенной схемы процесса были предприняты попытки зафиксировать промежуточные соединения. При проведении реакции тринитрометил-1,3,5-триазинов 43, 51, 53 с трифенилфосфином в присутствии метилового или пропаргилового спирта при 25°С были выделены нитроформальдоксимы 132,133,135. Этот результат можно объяснить тем, что после образования динитронитрозометил-1,3,5-триазина отщепление диоксида азота происходит последовательно, а промежуточно образующийся радикал успевает прореагировать со спиртом, выступающим в роли донора водорода.

Ш2

N0

- ^02 \

'О

1Н

МеОН или

Г

1

20-25ОС

Ш2

132,133,135(65-70%)

129-131 (50-60%)

При добавлении в реакцию диполярофила (пропаргилового спирта) бьши получены продукты диполярного [3+2]-циклоприсоединения промежуточно образующихся нитрилоксидов - 3-замещенные 5-гидроксиметилизоксазолы 129-131. 1,3,5-Триазинил-нитрилоксиды в данных условиях могут образовываться двумя способами: за счет отщепления двух молекул диоксида азота от диюггронитрозометил-1,3,5-триазинов или через отщепление от нитроформальдоксимов 132,133,135 азотистой кислоты.

Таким образом, использование трифенилфосфина позволило задействовать еще один реакционный центр в тринитрометил-1,3,5-триазинах.

2.3. ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 1,3,5-ТРИАЗИНИЛДИНИТРОКАРБАНИОНОВ

Для 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов во многом характерны реакции, в которые вступают тринитрометильный анион, алифатические и ароматические динитрокарбанионы. Однако, в ряде случае сказывается влияние цикла 1,3,5-триазина, что приводит к получению неожиданных результатов. Реакции солей динитрометил-1,3,5-триазина можно условно разделить на два типа: с сохранением динитрометильного фрагмента и образованием замещенных динитрометильных производных 1,3,5-триазина; с трансформацией динитрометильного фрагмента в другие функциональные группы и структурные единицы.

2.3.1. Синтез замещенных динитрометильных производных 1,3,5-триазина

Хлорирование, бромирование, фторирование солей динитрометил-1,3,5-триазинов приводит к галогендинитрометилпроизводным 199-237. Алкилирование метилиодидом в среде апротонных растворителей сопровождается образованием динигроэтил-1,3,5-триазинов 238-248.

л

¿Ок.

С12; 302С12

Ме!

ЯГ N Х(К02)2С1 199-222 (85-95%)

Ж

Вг2; №ВЭ

223-231 (90-95%) &

№

Ж

ХеР2

1

"Х01 -

ЪГ К С(№32)2Т+

ЬГ Х(К02)2Ме 238-248(60-75%)

СН2=0 АсОН

Ж

ж с(т2)2р

232-237(50-75%)

• ]*2 N Х(Ы02)2СН20Н 249-258 (60-80%)

/""Л

, Я2 = ОА1к; ОАг; N 3; $Аг;ША1к; ЖАНс) 2; N А (А = (СН2)4; (СН2)20(СН2)2; (СН2)5)

При использовании ряда аклилирующих агентов (ЕЯ; п-Рй; ¡-Рг1; Т=20-50°С, выдержка до 7 суток) продукты алкилирования выделить не удалось, с другими (СН2=СН-СН21; Ас1СОСН2Вг; ВпС1; Т=50-120°С) происходило образование нестабильных нитроновых эфиров и получались сложные многокомпонентные смеси, разделить которые не удалось. Присоединение 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона к карбонильной группе формальдегида по реакции Анри приводит к образованию динитроспиртов 249-258. Высшие альдегиды не удалось ввести в реакцию.

Взаимодействие 1,3,5-триазиницдинитрокарбаниона с акриловой кислотой, ее производными (метиловым эфиром и нитрилом) и метилвинилкетоном по реакции Михаэля протекает в условиях кислотного катализа с образованием производных 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановой кислоты 259-293 и 5-(1,3,5-триазинил)-5,5-динитропенган-2-онов 294301. Не удалось осуществить взаимодействие солей динитрометил-1,3,5-триазина с метиловыми эфирами метакриловой и кротоновой кислот, что, по-видимому, обусловлено стерическими препятствиями заместителей в а- и ^-положениях. В целом, по увеличению активирующего влияния в реакции с 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионом заместители в непредельном соединении можно расположить в следующий ряд: С ООН < СИ < СООМе < СОСНз.

75-80°С 4-5 ч

СН2=СН-Я; АсОН

Щ N С(Ш2)2"К+

Н20-ацегон

Я=СООН

20-25°С 48-96 ч

¡2 N <

Иг" "ТГ С(!Ч02)2СН2СН2С00Н 259-265(60-90%)

.2.

Я = СООМе

20-25°С 72-96ч

20-25°С; 4-8 ч

юл

ь N с

К2 N С(ЪЮ2)2СН2СН2СООМе 277-286(50-90%)

Я2" "ЪГ С(Ы02)2СН2СН2СК 287-293 (50-90%)

1 Дох

К = СОМе

Я2 N С(Ы02)2СН2СН2С0Ме 294-301 (50-90%)

^ , = ОА1к; ОАг; N 3; 8Аг;]МНА1к; >Т(А1к) 2; N А (А = (СН2)4; (СН2)20(СН2)2; (СН2)5)

В некоторых случаях в реакции Михаэля можно использовать четвертичные аммониевые соли оснований Манниха. Нами была изучена реакция солей динитрометил-1,3,5-триазина с диэтилметил-(2-бензоилэтил)-аммоний иодидом. Первоначально в результате обменной реакции образуется четвертичная аммониевая соль динитрометил-1,3,5-триазина. Затем промежуточно образующийся фенилвинилкетон в реакции с 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионом дает 3-замещенные 3,3-динитропропилфенилкетоны 302-308.

Н*"

1

И' *

•-1 N ^С

Ж

12 N С

+ РЬ

N Е12Мб Г

Яг "К" ~С(Ы02)2"К'

137,138,144,152,162,169,172

-К1

я2

С0Ю2){ Е1'

•РЬ

- МеШь

101 +

1 Ж

N С^Ог^СНгСНгСОРЬ 302-308(40-60%)

Я], Я2 = ОАШ; ОАг; N 3; 8Аг;№А1к; ЩАВД 2; N А (А = (СН2)4; (СН2)20(СН2)2; (СН2)5)

ъг N ^(ЫОДгСНгСНгС;

IV ) 1 О

266-271 (80-95%) /^Чг^^мп ^ ГЧ1 гъ г?

272-275(70-85%) Х = 0;8

На основе синтезированных 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановых кислот 259, 262, 264 были получены арилкетоны и функциональные производные: амиды, сложные эфиры и тиоэфиры 266-276. Показательно, что при взаимодействии хлорангидридов 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановых кислот с нуклеофилами (амины, спирты и фенолы) в присутствии триэтиламина реакция идет только по атому углерода карбонильной группы. Продуктов замещения всего динитрометильного фрагмента обнаружено не было.

I Г

К-2 N С(Н02)2СН2СН2С00Н К2^Ы^С(Ш2)2СН2СН2СОС1

259,262,264 , ,—. НХИ; К,

* А,

а,А1С'3 а2 ААс^свдс^

X 272-275 Г70-85%1

XX

Кг тг ^С(М02)2СН2СН2СГ^\

276,302(65-80%) У-у"

И=Н;Ме

Структура хлординитрометил- 204, 220, динитроэтил-1,3,5-триазинов 240, 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановой кислоты 264, амида 268, метилового эфира 279 и 5-(1,3,5-триазинил)-5,5-динитропентан-2-она 296 была подтверждена методом РСА. В масс-спектрах тринитрометил- и функциональных динитрометил-1,3,5-триазипнов обнаружен достаточно интенсивный пик молекулярного иона (15-30 %). Наличие цикла 1,3,5-триазина увеличивает стабильность молекулярного иона. Распад молекулярного иона начинается с полинитрометильного фрагмента. Обнаружено два пути фрагментации: выброс радикала И02 и выброс всего полинитрометильного фрагмента в виде радикала с образованием четноэлектронных ионов:

—1+*

+ -С(Ш2)2Й, У°2 .N0/ -|+ Я -- п-с-и, -- Я-С-Я,

ко2 да2

К = 2-метокси-4-диметиламино-1,3,5-триазин-6-ил; Я, = N02; С1; Вг; Б; СН3; СН2ОН По уменьшению стабильности молекулярного иона заместители можно расположить в следующий ряд: С(1Ч02)2СН20Н > С(Ж>2)2СНз > С(]Ч02)2С1 > С(Ж>2)3 > С(К02)2Р = С(КЮ2)2Вг.

2.3.2. Синтез 3,4-бис(1,3,5-триазинил)-фуроксанов и 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов

Взаимодействие солей алифатических и ароматических динигрометильных соединений с димерным диоксидом азота приводит к образованию целого ряда продуктов. Однако, в случае 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов результат реакции зависит от типа заместителей в цикле 1,3,5-триазина. В реакции с солями даалиш(арил)оксизамещенных дшштрометил-1,3,5-триазинов 137-139,147 образуются фуроксаны 309-312:

(Ж ^Рй

^ . ЧХ * -

НО N ССТОг^К толуол, ДХЭ, \_/

137-139,147 эфир / Ь-

О 0" 309-312 (50-80%)

^ = = ОМе (309); ОРг-н (310); ОРи (311); ОС6Н4СООМе-р (312)

При наличии аминогруппы в цикле 1,3,5-триазина помимо фуроксанов 313-316 образуются шпроформальдоксимы 132-135:

XX . ^даэ, ТОТ + н-Ч

N С(Ы02)2-К+ Эфир П,+

168-170,172 ¿о2

132-135 (45-55%) 313-316 (20-30%)

Я = Ме: Ж|112 = ИМе^ (132,313);>Х^| (133,314); ^ уэ (134,315); ^ (135^16)

Реакция начинается с взаимодействия 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона с нитрозоний-катионом.

I 1 I

ш+но3" __ + Н2°. т и:

N02

Я-1

309-316 -- М^чИ '

^ N0^0,- -„

N02

I 101

Ш2

Яг"' "К' чОМ-С

Быстрое отщепление молекулы N02 от динитронитрозопроизводного препятствует его окислению до тринитрометильного производного 1,3,5-триазина, хотя аналогичные примеры описаны в ароматическом ряду. При повторном отщеплении молекулы N02 образуются нитрилоксиды, димеризующиеся в фуроксаны 309-316. Промежуточно образующиеся 1,3,5-триазишлнитронитрозометильные радикалы могут отрывать водород от присутствующей в реакционной смеси воды, при этом образуются нитроформальдоксимы 132-135. Другим путем образования фуроксанов 313-316 может быть отщепление азотистой кислоты от нитроформальдоксимов 132-135:

1

ж - Ш02 >Г у он

132-135 К°2

1 Ж"

| N С=

313-316

О"

Можно отметить некоторые характерные моменты совершенно разных реакций: солей динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота и тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином (см. 2.2.2).

1 Л

ЯГ N

С(И02)з

РЬ3Р гя^-А^ "и'

N02 «К2°4 Ы^-чЫ

-N0

Ш N

СО<(02)2"К+

-Ш2

\ Ш2 -2 К[

112 К

N0

ОН

N02 Н,0; ЮН

я2 к

А я*-- ^

N02

Ч>Н

„А9"

N

И в том, и в другом случае обоснованно можно предположить образование в качестве промежуточного соединения дишпронитрозометильного производного 1,3,5-триазина. В отсутствии других реагентов динитронитрозометильное производное 1,3,5-триазина отщепляет две молекулы N02 и превращается в нитрилоксид, димеризующийся до фуроксана. При наличии в реакционной массе восстановителей (трифенилфосфина), образовавшийся нитрилоксид восстанавливается до нитрила. В присутствии доноров

водорода (вода, спирты) удается зафиксировать продукт элиминирования одной молекулы N02 от динитронитрозометильного производного в виде нитроформальдоксима. И, наконец, при проведении реакции при повышенной температуре в присутствии диполярофила, образуются продукты дипояярного [3+2]-циклоприсоединения - производные 3,5-дизамещенного изоксазола.

Попытки трансформации динитрометильного фрагмента в карбоксильную группу, основанные на действии разбавленных минеральных кислот при температурах 0-100°С, привели только к продуктам гидролиза - оксо-1,3,5-триазинам. Положительные результаты были получены при взаимодействии калиевых солей 168, 169,172 с перманганатом калия в воде или водном ацетоне.

По данным ИК спектров, в кристаллическом состоянии соединение 318 находится в виде карбоновой кислоты (v<x> = ¡726 см'1), тогда как 317 и 319, по-видимому, существуют в виде цвиттер-ионных соединений с ионизированной карбоксигруппой и протоном на одном из атомов азота цикла (317 : vCOo= 1635 и 1384 см"1; 319: vcoo-= 1623 и 1384 см"1).

2.3.4. Синтез и строение цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов

Взаимодействие калиевых солей динитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих в качестве одного из заместителей аминогруппу, с кислотами (при рН=2-5) привело к получению соединений, имеющих цвиггер-ионное строение.

2.3.3. Синтез 1,3,5-триазинилкарбоновых кислот

NRjR.2

N№2

К Н 'С(Ш2)21С+ 149,154,155,168,164-167, 169,170,172,175,178,179,

НС1 Хх

Я N С(Ж)2)2' 182-195

+ КС1

^ , Яг = ОА1к; ОАг; Ж,Я2 = МНА1к; Ы(А1к) 2; N А (А = (СН2)4; (СН2)20(СН2)2; (СН2)5)

Для синтезированных соединений 182-195 можно было предложить пять типов структур: ковалентную - с протонированным атомом углерода динитрометильной группы (структура I); цвитгер-ионные - с протонированной аминогруппой (структура II) и с протонированными атомами азота цикла 1,3,5-триазина (структуры ША-С, 1УА-С, УА-С).

М^г

а9Л

К N

СО^ОДг'К^

т адг

хох

К N Х(Ш2)2"

п

хбг

к N С(Ш2)2" ША

ш

иЛ«

N02 ШВ N02

1

' N N11

АЛ

ЪГ ТГ С(Ы02)2" шс

11

1УА

Шй

УА

N

н

1УВ

N02 N02

УВ N02

N02

N

1мн

1УС

"С(Н0г)2"

№

ШЧ N

УС

Соединения 182-195 представляют собой кристаллические вещества желтого цвета. Протон находится не у атома углерода динитрометильной группы, а у атомов азота цикла, на что указывают данные Н ЯМР и ИК спектров. В 'Н ЯМР спектрах наблюдается два типа сигналов в области 7,50-8,70 м.д. и 11,80-12,10 м.д., в ИК спектрах присутствуют полосы поглощения НН-групп в области 3120-3220 см'1. Кроме того, в ИК спектрах присутствуют полосы поглощения, характерные для симметричных и асимметричных валентных

колебаний нитрогруппы в области 1620-1580, 1390-1370 и 1345-1320 см"1, однако, отсутствуют ожидаемые полосы поглощения динитрометильного аниона.

По данным РСА цвитгер-ионных соединений 185,189,190,193,197 просматривается общая тенденция: при наличии атома водорода при экзоциклическом атоме азота аминогруппы протон локализован на атоме азота цикла между аминной и динитрометильной группами (структура IIIA-C). При наличии третичной аминогруппы протон локализован на другом атоме азота (между динитрометильной группой и другим заместителем, структура IVA-C). Локализация протона на атоме азота цикла приводит к значительным, в сравнении с калиевыми солями, изменениям в геометрии цикла 1,3,5-триазина и полному изменению конформации динитрометильного фрагмента.

Нитрогруппы становятся некопланарными: одна из них находится в сопряжении с циклом, что приводит к уменьшению длин связей С-С и C-N соответственно на 0,08-0,09Ä и 0,02-0,03Ä. На атомах кислорода этой нитрогруппы в основном делокализован отрицательный заряд и по своим параметрам (длины связей C-N - 1,34-1,36 Ä, N-O - в пределах 1,25-1,27 А, углы C-N-0 - 119-121° и O-N-O - 120-121°) она сходна с нитрогруппами в анионах динитросоединений. Вторая нитрогруппа развернута на угол 7882° относительно плоскости молекулы и не участвует в сопряжении. Геометрические параметры этой нитрогруппы (длина связи C-N - 1,44-1,47 Ä, N-0 -1,20-1,22 Ä, углы CNO -в пределах 117-119°, углы ONO - 122-124°) близки к таковым для гопрогрупп в нитросоеданениях.

Распределение электронной плотности в динитрометил-1,3,5-триазинах можно отобразить как суперпозицию резонансных структур:

mrir-, nr,r, nribb nrirj „m r>

s

r

-N02

R

n°2 N02 no2 N02

N02

О

О'

>0

<y

o<

Ь

Проведенная оптимизация геометрии и расчет полной энергии соединения 185, выполненные ограниченным методом Хартри-Фока в базисе G6-31(d,p) с помощью пакета программ GAMESS, показали, что наименьшей энергией обладает структура I с протоном на атоме углерода динитрометильной группы. Несоответствие расчета и экспериментальных данных РСА связано, по-видимому, с уменьшением общей энергии в кристаллическом состоянии при более компактной упаковке плоских молекул за счет меж- и внутримолекулярных взаимодействий.

Анализ данных УФ спектров показал, что в растворе максимум поглощения калиевых солей динитрометил-1,3,5-1риазинов и цвитгер-ионных соединений лежит в одной и той же области - 345-365 нм (ацетонитрил: Sn,M= 5000-30000 л/(моль»см)), что соответствует значениям максимума поглощения для анионов алифатических динитросоединений, содержащих элекгроноакцепторный заместитель (340-385 нм). Отсутствие различий в максимумах поглощения калиевых солей и цвиттер-ионных соединений 182-195, по-видимому, связано со структурными изменениями, происходящими в растворах с цвиттер-ионными соединениями: внутримолекулярная водородная связь разрывается, нитрогруппы становятся копланарными и весь динитрометильный фрагмент разворачивается относительно цикла на угол, близкий к углу в калиевых солях.

При исследовании распада цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов 184, 185, 187, 188 под действием электронного удара у всех соединений был зафиксирован достаточно интенсивный пик молекулярного иона (12-53%). Как и в случае тринитрометил-и функциональных динитрометил-1,3,5-триазинов распад начинается с динитрометильного фрагмента. Характерным для всех исследованных цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов является выброс HNO3 из молекулярного иона и образование катиона-радикала

нитрилоксида (пик имеет самую высокую интенсивность с масс-спектрах всех исследованных цвиттер-ионных диншрометил-1,3,5-триазинов).

~1+ ~1 +

Tjl _» N^SN

X X ^^ IQÎ ^

MeO^fJH CfNO^' MeO^N^X^ 0

Превращения, аналогичные фрагментации молекулярного иона, происходят при термолизе цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов: кипячение 184, 185, 187, 188 в толуоле приводит к выделению оксидов азота и образованию с выходом 75-80 % фуроксавдв 313-316:

ОМе ОМе

NR,R2+ NR.R2 ^ ^

N - HNO. N^-N N RiR2N 40/ ЮУ-шъ

X X —- IUI —- к-л/-*

MeO^NHXfNOjh" МеО'Т'Г'Ч: ) \ +

184,185,187,188 Nt,0-

313-316

2.4 СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЗОЛО[1,5-а]-1гЗ,5-ТРИАЗИН-7-ОНА

Наличие в азвдопроизводных 1,3,5-триазина азидоазометинового фрагмента предполагает возможность аннелирования цикла тетразола с образованием структуры тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина. Однако, до настоящего времени были лишь единичные примеры синтеза производных этой гетероциклической системы.

Для формирования системы тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина была предложена новая методология, в которой ключевой является структура 6-замещеиного 4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-она.

HN N NaOH

RANAN3

0~Na+ R N N3

N'

Na

I - ;N VH

0

1

При действии оснований образовавшийся анион в результате азидо-тетразольной и лактим-лактамной таутомерных перегруппировок может давать соли 5-замещенных тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов (VII) и 7-замещенных тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-5-онов (VIII).

Оптимизация геометрии и расчет энергии структур VII и VIII (R=NMe2), выполненный методом функционала плотности DFT в базисе B3LYP6-31G(d,p), показали, что образование тетразольного цикла с участием атома азота, соседнего с карбонильной группой, приводит к энергетически более выгодной стурктуре VII (ДЕ составляет 50 кДж/моль). РСА соединения 332 показал, что реализуется именно структура 5-замещенного тетразоло[ 1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она.

Для синтеза различных 6-К-4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онов были использованы две схемы, основанные на последовательном замещении тринитромегильных групп на гидрокси-и азидо1руппы в замещенных бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах. Синтез азидо-тринитрометил-1,3,5-триазинов 105-112 и 6-замещенных 4-тринитрометил-1Н-1,3,5-триазин-2-онов 81-86, описан выше (см. 2.1.3.2).

При осуществлении второй стадии, а именно, замещении тринитрометильной группы в 105-112 на гидроксигруппу и в 81-86 на азидогруппу, были выделены различные типы продуктов.

Для диметил(диэтил)амино-азидопроизводных 341, 342 равновесие смещено в сторону протонированной формы, вследствие чего эти соединения существуют в виде азидов. В случае 2-пирролидино(пиперидино-, 4'-метилпиперидино-, метокси-, н-пропокси-)-

4-азидопроизводных 107-110, 112 в ходе реакции происходит депротонирование и последующее азидо-тетразольное и лактим-лактамное таутомерное превращение, приводящее к солям 5-замещенных тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов 335-338, 340. Соль

5-изо-пропокситетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она хорошо растворима в метаноле и воде,

О

105-112

поэтому при обработке кислотой был выделен 5-изо-пропокси-ЗН-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-он 339.

№

+ ЫаШ2

(N02)30 N

105-112

N3"

, д.

341,342

X к№+

N И"*}. 335-338,340

О

№+

I N м' \

► 1 I 1">

Н20

ОМе (338); ОРг-н (340)

О N ( 339 н

К = ЫМе2 (341); Ж2 (342); Я = И^] (335); ^ ^ @36У' ^ 1

•Ме (337);

Аналогичные результаты бьши получены при замещении тринитрометильной группы на азидогруппу в 81-86. Для диметил(диэтил)аминопроизводных 81, 82 были получены азиды 341 и 342, в остальных случаях происходило депротонирование и образовывались соли 5-замещенныхтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов 334-337.

1 АЛ

ацетонитрил ацетон

81-86

341,342

А

N

л^/

334-337

(335); (336);

Ь = ЫМег (341); N£13 (342); К = ЫНРг-н (334);

Ме (337)

Депротонирование 6-диметиламино(диэтиламино)-4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онов 341, 342 под действием раствора гидроксида натрия приводит к образованию натриевых

солей 5-диметил(диэтил)аминотетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов 332-333.

I 1 „

341,342 332,333

К = >Ме2 (332); МЕ12 (333)

Структура соединения 332 подтверждена данными РСА, причем наблюдается достаточно хорошее соответствие между расчетными (метод функционала плотности БР'Г в базисе ВЗЬУР6-ЗЮ((1,р)) и экспериментальными значениями длин связей и валентных углов.

По имеющимся данным азидо-1,3,5-триазины с электроноакцепторными и элекгронодонорными заместителями существуют в виде азидов. Существование тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазинов в равновесии с азидо-1,3,5-триазинами было зарегистрировано методом |3С ЯМР, однако препаративно они выделены не были. Необходимым условием образования структуры тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина является депротонирование 6-замещенных 4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онов. Распределение электронной плотности в образующемся анионе можно представить набором резонансных структур, из которых структура В, по-видимому, является ключевой для образования тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина.

О" О О о

^N^N3 Я^Й^Мз А В С О

ЛЛ* л^

Таким образом, независимо от типа заместителя в 6-ом положении 6-замещенных 4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онов (тринитрометильная, амино- или алкоксигруппа), из двух возможных направлений циклизации реализуется только одно - образование тетразольного цикла в анионах происходит с участием соседнего с карбонильной группой атома азота цикла 1,3,5-триазина.

Азидо-тетразольное таутомерное превращение в случае тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазинов является обратимым. При обработке кислотой водного раствора натриевых солей 5-диметил(диэтил)аминотетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов 332, 333 образуются азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-оны 341,342.

N

341,342

К=ЫМе2;К[Й2

Тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин по своей структуре является 2,8-диазапурином, Известно, что алкилирование пурина осуществляется по атому азота N9 имидазольного цикла. Чтобы выяснить по какому положению пойдет реакция в случае тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазинов, было изучено алкилирование солей 5-тринитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она. Анион 5-тринитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она является полидентным, распределение электронной плотности в нем может быть отображено с помощью пяти резонансных структур. Это допускает возможность его апкилирования по пяти центрам: экзоциклическому атому кислорода и четырем атомам азота циклической системы (N1 и N3 цикла тетразола, а также N4 и N6 цикла 1,3,5-триазина).

ДгЧ

1 Х-/К

(Ш^С^^Я (К02)зСГ>Г N (N0^1

Расчет энерпии МО орбиталей аниона 5-тринитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она и бензилхлорида, выполненный методом функционала плотности ОРТ в базисе ВЗЬУРб-ЗШ(<1,р), показал, что различие между ВЗМО нуклеофила и НСМО электрофила намного больше, чем между граничными МО самого нуклеофила. Это указывает на отсутствие орбитального контроля в данной реакции.

Оптимизация геометрии и расчет распределения зарядов в

2

-0.64 ,Д<!?-'

-О 52

О ' анионе 5-тринитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она в

-0.06 показали, что наиболее вероятно алкилирование по трем центрам: атомам азота N4, N6 цикла 1,3,5-триазина и N3 цикла Ш2 "°'51 тетразола.

Однако, во всех исследованных случаях алкилирование протекает только по атому азота цикла тетразола N3.

X

N №

X '

-И

V (Ме0)2302 N -<-

(Ш^зС

I "

О

Аг»

345 (85%)

Ме

А

320-323 (50-75%)

КГ = Аё+; №+; Я = Рг-1 (320); Я = С5Н, ,-н (321); II = СН2РЬ (322); К = СН2СОА<1 (323)

Структура соединения 345 было подтверждено данными РСА. По-видимому, отсутствие продуктов алкшгарования по атомам азота N4 и N6 можно объяснить экранированием этих положений объемной тринитрометильной группой. Алкилирование по атому кислорода (несмотря на большой отрицательный заряд на нем) невозможно, вследствие его двоесвязанноети, на что указывает рассчитанная длина связи С-О - 1,25А (это подтверждается данными РСА соединения 332, в котором длина связи С-0 составляет 1.234А).

На примере 3-метил-5-тринитрометил-ЗН-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она 345 было изучено нукпеофильное замещение тринитрометильной группы под действием аммиака, ароматических аминов, фенолов и тиофенола и показано, что тринитрометильная группа способна замещаться под действием этих нуклеофилов.

(N02)3'

X

345

V

У

Ме

Ш3

ДХЭ

Н2К

АА/

ДХЭ

нх-

331

МИ, ;К2СОз ацетон, ДХЭ

Ме

X

К

1 Ж к

328-330

Л

N \

К = Н (328); N Р-Ме (329); р-Вг (330)

Ме

ААу

Х = 0:К = Н(324); V Е = ЫНАс-р(325); К = СМез (326); Х= Э: Я=Н(327)

324-327

Ме

2.5 БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЛИНИТРОМЕТИЛ-1,Э,5-ТРИАЗИНОВ

С целью поиска новых противоопухолевых веществ была изучена цитотоксическая активность большой группы дизамещенных полинитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих алкил(арил)окси-, азидо-, алкиламино-, диалкяламино- и циклоалкиламиногруппы. Цитотоксическая активность in vitro полинитрометюг-1,3,5-триазинов изучалась в National Cancer Institute (США) на стандартной панели, состоящей из 60 линий опухолевых клеток человека.

Диаминопроизводные более активны, чем амино-алкокси- и диалкоксизамещенные 1,3,5-триазины, однако в большей степени уровень цитотоксического действия определяется строением полинитрометильного заместителя -C(N02)2R. По увеличению цитотоксического действия полинитрометильные заместители можно расположить в следующий ряд: -C(N02)2Br < -C(N02)2CH20H < -C(N02)2CH3 < -C(N02)2CH2CH2C00Me s ~ -C(N02)2CH2CH2CN < C(N02)3 < C(N02)2C1

Сопоставление полученных значений цитотоксической активности полинитрометил-1,3,5-триазинов с уровнем цитотоксичности наиболее изученных в доклинических и клинических условиях аналогов этого ряда (гексаметилмеламин и тримеламол) указывает, что активность динитроэтил-1,3,5-триазинов, метиловых эфиров и нитрилов 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановой кислот находится на том же уровне, а тринитрометил- и хлординитрометил-1,3,5-триазины значительно превосходят эталоны по цитотоксической активности.

Ряд синтезированных полинитрометил-1,3,5-триазинов был испытан на противовирусную активность. Испытания проводились в ГНЦ ВБ «Вектор» на культуре клеток Vero в отношении ортопоксвирусов человеческой, коровьей оспы и оспы обезьян. В качестве соединений, показавших достаточно высокую активность можно отметить тринитрометильные производные с п-нитрофеноксигруппой 76, азидогруппой 106, и лактамным фрагментом 82, динитроэтильные производные с замещенной феноксигруппой 244,247.

Ряд синтезированных галогендинитрометил-1,3,5-триазинов был исследован на фунгицидную активность. Испытания на фунгицидную активность бьии проведены в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС РХТУ им. Д.И. Менделеева по аттестованной методике ВНИИХСЗР in vitro на шести грибах-патогенах: Sclerotinia sclerotiorum, Fusarium oxysporum, Fusarium maniliforme, Bipolaris sorokiniana, Venturia inaequalis, Rhizoctonia solani (эталон - триадимефон). Проведенный скрининг показал, что

фунгицидная активность напрямую зависит от строения полинитрометильного заместителя: фтординитрометильные производные практически неактивны, в то время как хлординитрометильные показали высокую активность. На ряде культур патогенных грибов хлординитрометил-1,3,5-триазины 202, 210, 212, 218-220 вызывали полное ингибирование роста. В целом испытанные хлординитрометил-1,3,5-триазины показали фунгицидную активность выше или на уровне эталона.

Изучение NO-донорной активности полинитрометил-1,3,5-триазинов было проведено в ГНЦ НИОПИК, Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и в институте биомедицинской химии РАМН. Была установлена активация полинитрометил-1,3,5-триазинами растворимой гуанилат-циклазы, что типично для NO-доноров, а также указывает на то, что исследованные соединения способны проявлять NO-донорные свойства не только в условиях электрохимического восстановления, но и в биологических системах. Наиболее активными NO-донорами из исследованных соединений являются тринитрометил- и фтординитрометил-1,3,5-триазины, т.е. соединения, содержащие в качестве заместителей в динитрометильном фрагменте электроноакцепторные 1руппы.

ВЫВОДЫ

1. Изучена реакция тринитрометилирования цианурхлорида в присутствии фенолов, спиртов, тиолов и тиофенолов. Обнаружены новые реакции, приводящие к 2,4-диарююкси- и 2-алкокси-4-арилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинам. Установлены границы применимости реакции и показано, что направление реакции и выход продуктов, зависят от величины окислительного потенциала фенолов.

2. Проведено детальное исследование нуклеофильного замещения тринитрометильной группы в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах в реакциях с О-, N-, S- и С-нуклеофилами. Подобраны условия замещения одной тринитрометильной группы и разработаны методы синтеза алкил(арил)окси-, алкил(арил)тио-, азидо- и аминопроизводных моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов.

3. Предложены методы получения солей динитрометил-1,3,5-триазинов, основанные как на денитровании тринитрометил-1,3,5-триазинов, так и постадийном замещении алкил(арил)оксигрупп в солях диншрометил-1,3,5-триазинов под действием аминов. Установлено, что наличие цикла 1,3,5-триазина осложняет реакцию денитрования параллельно протекающим замещением тринитрометильной группы нитрит-ионом.

4. Обнаружено новое превращение тринитрометильной группы в цианогруппу, происходящее при взаимодействии тринитрометил-1,3,5-триазинов с

трифенилфосфином. Введением в реакцию доноров водорода или диполярофилов доказано промежуточное образование 1,3,5-триазинилнитронитрозометильного радикала и 1,3,5-триазинилнитрилоксида. На этой основе разработаны методы синтеза 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов и 3-(1,3,5-триазиню1)-5-гидроксиметилизоксазолов

5. На основе реакций 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона получены фтор(хлор, бром)дишпрометил-, динитроэтил-1,3,5-триазины, производные 2-(1,3,5-триазинил)-2,2-динитроэтанола, 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановых кислот и их производные, 5-(1,3,5-триазинил)-5,5-динитропентан-2-оны, 3-(1,3,5-триазинил)-3,3-динитропропил-фенилкетоны.

6. Показано, что при действии на соли динитрометил-1,3,5-триазинов димерното диоксида азота в зависимости от типа заместителей в цикле могут образовываться 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимы или 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны, а при окислении перманганатом калия солей динитрометил-1,3,5-триазинов могут быть получены карбоновые кислоты.

7. Доказано цвитгер-ионное строение динитрометил-1,3,5-триазинов и показано, что в кристаллическом состоянии протон локализован на одном из атомов азота цикла, соседнем с динитрометшшгой группой. Методом РСА обнаружено, что в цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинах имеет место нарушение копланарности нитрогрупп в динитрометильном фрагменте, происходящее за счет сопряжения одной из них с циклом 1,3,5-триазина и стабилизации структуры внутримолекулярной водородной связью. В то же время в растворах структура цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов и 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов одинакова.

8. Предложена новая методология построения структуры тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина, основанная на последовательном замещении чринитрометильных групп в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах. Исследовано алкилирование солей тетразоло[1,5-а]-1,3.5-триазин-7-онов и показано, что реакция протекает по атому азота N3 тетразольного цикла. Найдено, что тринитрометильная группа в З-метил-5-тринитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онах способна замещаться под действием нуклеофюгов.

9. По результатам первичного биологического скрининга группы полинитрометил-1,3,5-триазинов обнаружен ряд веществ, обладающих цитотоксической, противовирусной, фунгицидной и 1ЧО-донорной активностью.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

1. Гидаспов A.A., Бахарев В.В., Булычев Ю.Н. Синтез и цитотоксическая активность замещенных 1,3,5-триазинил-динитроэтанолов и -динитроэтанов // Хим.-фарм. журн. -2000.- Т. 34,- № 7.-С. 6-12.

2. Гидаспов A.A., Бахарев В.В., Качановская Е.В., Булычев Ю.Н. Синтез и цитотоксическая активность производных замещенных 1,3,5-триазинилдинитромаслянных кислот // Хим.-фарм. журн. -2002. -Т. 36,- № 7.- С. 6-12.

3. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Качановская Е.В. Синтез и некоторые реакции солей арилокси-динитрометил-1,3,5-триазинов // Изв. СНЦ РАН. Химия и хим. технология. -2003.-С. 112-117.

4. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Качановская Е.В., Локтева М.А. Синтез 2-амино-4-арилокси-6-тринитро-метил-1,3,5-триазинов // Изв. СНЦ РАН. Химия и хим. технология. -2003,-С. 118-123.

5. Гидаспов A.A., Бахарев В.В., Качановская Е.В., Булычев Ю.Н., Левина В.И., Азизов О.В., Арзамасцев А.П., Григорьев Н.Б., Граник В.Г. Синтез и электрохимическое исследование NO-генерирующей способности полинитрометильных производных 1,3,5-триазина // Хим.-фарм. журн. -2003,- Т. 37,- № 9.-С.12-16.

6. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Косарева Е.А. Синтез замещенных 1,3,5-триазинил-динитробутановых кислот // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2004.-Т. 47.- № 7,- С. 138-142.

7. Бахарев В.В., Гидаспов A.A. Замещение тринитрометильной группы в 2-R-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазинах под действием различных нуклеофилов // Изв. СНЦ РАН. Химия и хим. технология. -2004.-С. 190-196.

8. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Качановская Е.В., Косарева Е.А., Галкина М.В., Якунина Н.Г., Булычев Ю.Н. Синтез и цитотоксическая активность галогендинитрометильных производных 1,3,5-триазина // Хим.-фарм. журн. -2004.-Т. 38.- № 8.-С. 9-15.

9. Федоров Б.С., Фадеев М.А., Гидаспов A.A., Бахарев В.В., Косарева Е.А. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 1. Синтез солей 5-полинитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она // Химия гетероцикл. соединений. - 2005,- № 2 - С. 259-266.

10. Федоров Б.С., Фадеев М.А., Гидаспов A.A., Бахарев В.В., Качановская Е.В., Утенышев А.Н. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 2. Реакции алкилирования и нуклеофильного замещения в ряду 5-полинитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-

она II Химия гетероцикл. соединений. -2005.-№ 4.-С. 582-588.

П.Бахарев В.В., Гидаспов A.A. Синтез функциональных производных 1,3,5-триазинилдинитробутановых кислот // Изв. вузов. Химия и хим. технология.- 2005.-Т. 48.-№ 10.-С. 146-150.

12. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. Синтез ди(2,2'-Н.1-4,4'-К2-1 Дб-триазин-6,6'-ил)оксидов // Вестн. СамГТУ. Техн. науки. -2006.-Вьш. 46.-С. 154-158.

13. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Утенышев А.Н., Литвинов И.А., Добрынин А.Б. Кристаллическая и молекулярная структура калиевой соли 2,4-диамино-6-динитрометил-1,3,5-триазина//Журн. структур, химии.-2006.-Т. 47.-№ 4.-С. 788-792.

14. Бахарев В.В., Гидаспов A.A. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 3. Синтез 3-R-5-тринитрометилтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов // Химия гетероцикл. соединений. - 2006,-№3.-С. 466-467.

15. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. Синтез N-оксидов 3,4-бис(1,3,5-триазинил)-1,2,5-оксадиазолов // Химия гетероцикл. соединений. -2006.-№ 4.-С. 635-636.

16. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Литвинов И.А., Криволапое Д.Б., Миронова Е.В. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 4. Синтез солей 5-амино-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она// Химия гетероцикл. соединений. -2006.- -Na 8.-С. 1211-1219.

17. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. Взаимодействие калиевых солей 2-амино-4-метокси-6-динитрометил-1,3,5-триазинов с N2O4 // Химия гетероцикл. соединений. -2006,-№8.-С. 1263-1264.

18. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Косарева Е.А. Синтез 5-(2'-Ri-4'-R2-l,3,5-TpHa3HH-6'-Hn)-5,5-динитропентан-2-онов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2006.-Т.49.- № 8.-С.10-14.

19. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Зуева А.М. Синтез замещенных 3-(1,3,5-триазин-2-ил)-3,3-динитропропилфенилкетонов// Журн. общ. химии. -2006.-Т. 76.-№ 11.-С. 1846-1848.

20. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Косарева Е.А. Молекулярная структура цвиттер-ионной соли 2-пш1еридино-4-динитрометил-1,3,5-триазин(1Н,5Н)-6-она // Журн. структур, химии. -2007.-Т. 48. -№ 1.-С. 178-182.

21. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Литвинов ИЛ., Кривсшапов Д.Б., Миронова Е.В. Кристаллическая и молекулярная структура калиевой соли 2-метокси-4-диметиламино-6-динитромегшг-1,3,5-гриазина//Журн. структур, химии. -2007.-Т. 48. 1.-С. 174-177.

22. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. Синтез 2,4-диамино-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов замещением тринитрометильной группы ароматическими и гетероциклическими аминами // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - т. 50,-

Вып. l.-C. 85-87.

23. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Косарева Е.А. Синтез производных 2-метилнитрамино-4-метокси-6-полинитрометил-1,3,5-триазина // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2007,- Т. 50,-Вып. 2.-С. 3-6.

24. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Качановская Е.В. Синтез 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов // Журн. орган, химии. -2007.-Т. 43.- № З.-С. 455-458.

25. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Головин Е.В. Масс-спектрометрический распад 2-диметиламино-4-метокси-6-полинитрометил-1,3,5-триазинов // Журн. общ. химии. -2007.-Т. 77.-Х» 6.-С. 1104-1108.

26. Бахарев В.В., Гидаспов A.A. Синтез и молекулярная структура цвиттер-ионных солей 2-метокси-4-амино-6-динитрометил-1,3,5-триазинов // Журн. орган, химии. -2007.- № 8.-С. 1238-1242.

27. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Литвинов И.А., Миронова Е.В. Кристаллическая и молекулярная структура калиевой соли 2,4-ди-изо-пропокси-6-динитрометил-1,3,5-триазина. // Журн. структур, химии. - 2007. - Том 48. - № 6. - С. 1230-1233.

28. Гидаспов A.A., Бахарев В.В., Кукушкин И.К., Афанасьев Г.В. Направленный синтез производных 1,3,5-триазина с ожидаемой противоопухолевой активностью // Тез. докл. межвуз. конф. «Научные основы создания химиотерапевтических средств». Екатеринбург.-1993.-С. 8.

29. Гидаспов A.A., Бахарев В.В. Синтез солей моно-дитпрометильных производных 1,3,5-триазина // Материалы научно-практич. конф. "Конверсия организаций и предприятий спецхимии и спецтехнологии". Казань.- 1995,- С. 72 - 73.

30. Бахарев В.В., Гидаспов A.A. Синтез биологически активных соединений в ряду динитрометильных производных 1,3,5-триазина // Тез. докл. научно-практич. конф. "Конверсия организаций и предприятий спецхимии и спецтехнологии". Казань.-1996.-С. 83-85.

31. Гидаспов A.A., Бахарев В.В. Направленный химический синтез производных 1,3,5-триазинилдинитромасляной кислоты с ожидаемой цитостатической активностью // Материалы Всероссийской научно-практич. конф. "Конверсия оборонно-промышленного комплекса. Двойные технологии". Самара.-1997.-С.153 - 154.

32. Бахарев В.В., Гидаспов A.A. Взаимодействие солей динитрометильных производных с акриловой кислотой // Сб. тр. республ. научно-технич. конф. «Химические науки. Химические технологии». Самара.-1999,-С.5-6.

33. Гидаспов A.A., Качановская Е.В., Бахарев В.В. Реакция диарилокси-моно-тришпро-

метилирования 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина // Тез. докл. научно-практич. конф. «К 70-летию химико-технологического образования в СамГТУ». Самара.-2000.-С. 71.

34. Гидаспов A.A., Качановская Е.В., Бахарев В.В. Синтез биологически активных соединений на основе функциональных диншрометил-1,3,5-триазинов // Материалы докл. Всероссийской научно-практич. конф. «Современные проблемы технической химии». Казань.-2002.-С.261-263.

35. Качановская Е.В., Гидаспов A.A., Бахарев В.В. Синтез биологически активных арилоксиполинитрометил-1,3,5-триазинов // Сб. науч. тр. XVI международной конференции «Успехи в химии и химической технологии». Москва,- 2002.- Т. XVI.- №4,-С. 113-115.

36. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Галкина М.В., Екимова Е.В. Синтез динитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих в качестве заместителей алициклические и гетероциклические амины // Тез. докл. международной научно-технич. Конф. «Перспективы развития химии и практического применения алицикпических соединений». Самара.-2004.-С.125.

37. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Маевский Е.В., Галкина М.В. Синтез производных N-алкил-5-тринитромегил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она // Материалы Всероссийской научно-технич. конф. «Наука. Промышленность. Оборона». Новосибирск.-2004.-С. 27.

38. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Екимова Е.В., Галкина М.В. Синтез солей 2,4-дизамещенных-6-динитрометш1-1,3,5-триазинов // Материалы докл. международной научно-технич. и методич. конф. «Современные проблемы технической химии». Казань,-2004.-С. 273-278.

39. Галкина М.В., Екимова Е.В., Каемов С.А., Гидаспов A.A., Бахарев В.В. Синтез 4-(2'-Ri-4'-К2-1,3,5-триазин-6'-ил)-4,4-динитромасляных кислот // Сб. науч. тр. XVI международной конференции «Успехи в химии и химической технологии». Москва.-2004,- Т. XVIII.- №4,- С. 15-17.

40. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Каемов С.А., Афанасьев Г.В. Синтез 6hc(2-Rj-4-R2-J,3,5-триазин-6-ил)аминов // Сб. тр. «Химия и технология синтетических биологически активных веществ» Всероссийской научно-технич. конф. «Успехи в специальной химии и химической технологии». Москва, РХТУ им. Д.И. Менделеева.-2005.-С.18-19.

41. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Каемов С.А., Кривопалов С.А. Синтез äh(2-Ri-4-R2-1,3,5-1риазин-6-ил)оксидов // Сб. тр. «Химия и технология синтетических биологически активных веществ» Всероссийской научно-технич. конф. «Успехи в специальной химии и химической технологии». Москва, РХТУ им. Д.И. Менделеева.-2005.-С.20-21.

42. Бахарев В.В., Гидаспов A.A. Алкилирование солей 5-тринитромегилтетразоло[1,5-а]-

1,3,5-триазина // Тр. Ill международной конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». Черноголовка.-2006.- Т. 2.- С. 40.

43. Булычев Ю.Н., Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Цитотоксическая активность 2-Rr4-R2-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов // Тр. III международной коиф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». Черноголовка.-2006.- Т. 2.- С. 58.

44. Булычев Ю.Н., Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Цитотоксическая активность N-оксидов 3,4-ди-(2'^1-4'^2-1,3,5-триазин-6'-ил)-1,2,5-оксадиазолов // Тр. III международной конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». Черноголовка.-2006.-Т. 2,-С. 59.

45. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. Строение цвиттер-ионных солей 2,4-диамино-6-динитрометил-1,3,5-триазинов // Материалы докл. международной научно-технич. и методич. конф. «Современные проблемы специальной технической химии». Казань,-2006.-С. 106-111.

46. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Ермаков С.Ю. Синтез алкилнитраминополинитрометил-1,3,5-триазинов // Материалы докл. международной научно-технич. и методич. конф. «Современные проблемы специальной технической химии». Казань.-2006.-С. 98-100.

47. Bulychev Yu.N., Gidaspov А.А., Bakharev V.V., Grigor'ev N.B., Granik V.G. Anticancer drug discovery: cytotoxicity in vitro of substituted polynitro-l,3,5-triazines resulted from strategic collaboration of Russian Cancer Research Center with the NCI II Int. symposium «Advances in Science for Drug Discovery, Chemistry-Biology-Informatics». Moscow.-2005.-P. 16.

48. Mironova E.V., Krivolapov D.B., Litvinov I.A., Bakharev V.V., Gidaspov A.A. The X-ray structure of novel tetrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine and 1,3,5-triazine derivatives // Book of abstracts of АСА Annual Meeting 2006. Honolulu.-2006.-P. 52-53.

49. Gidaspov A.A., Bakharev V.V. Interaction of 2-R-4,6-bis(trinitromethyl)-l,3,5-tnazines with sodium nitrite // 10th Int. Seminar «New Trends in Research of Energetic Materials». Pardubice, Czech Republic.-2007.-P. 517-522.

50. Бахарев B.B., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. Взаимодействие тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенидфосфином - новый метод синтеза 1,3,5-триазинилкарбонитрилов // Тез. докл. Всероссийской научн. конф. «Современные проблемы органической химии». Новосибирск.-2007.-С. 178.

51. Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Синтез солей 5-Я-тетразоло[ 1,5-aj-1,3,5-триазин-7-онов // Тез. докл. Всероссийской научн. конф. «Современные проблемы органической химии». Новосибирск.-2007.-С. 179.

52. Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Достижения в химии солей динитрометил-1,3,5-триазина //

Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва.- 2007,Т. 5,- С. 167.

53. Заявка № 2007108822 Российской Федерации, МПК: C07D 251/14. Способ получения 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов / Гидаспов A.A., Бахарев В.В. - Заявл. 09.03.2007.

Автореферат отпечатан с разрешения Диссертационного Совета Д 212.217.05 ГОУВПО Самарский государственный технический университет (протокол № 2 от 29 января 2008 г.)

Подписано в печать 24.03.08 Формат 60x84/16. Печ. лист. 3,125 Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме», печать офсетная. Заказ № 72 от 20.03.08. Тираж 120 экз.

Отпечатано в типографии ООО «НПФ «Раке» 443093, г. Самара, ул. Партизанская, 62

Введение

1. Литературный обзор

1.1. Методы синтеза и химические превращения полинитрометил- 10 1,3,5-триазинов

1.1.1. Циклотримеризация полинитроацетонитрилов и полинитро- 10 иминоэфиров

1.1.2. Деструктивное нитрование различных производных 1,3,5- 13 триазина

1.1.3. Взаимодействие 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина с солями 17 тринитрометана

1.1.4. Химические превращения полинитрометил-1,3,5-триазинов

1.2. Нуклеофильное замещение в 7Г-дефицитных гетероциклах

1.3. Химические свойства алифатических и ароматических 39 полинитрометильных соединений

2. Обсуждение результатов 4В 2.1. Синтез тринитрометил- 1,3,5-триазинов

2.1.1. Синтез исходных моно- и бис-тринитрометил-1,3.5-триазинов

2.1.2. Взаимодействие ЦХ с солями тринитрометана в присутствие 49 фенолов, спиртов, тиофенолов и тиолов. Синтез 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов и 2-алкокси-4-арилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов

2.1.3. Реакции нуклеофильного замещения тринитрометильной 64 группы в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах. Синтез дизамещенных тринитрометил-1,3,5-триазинов

2.1.3.1. Замещение тринитрометильной группы под действием О- 65 нуклеофилов

2.1.3.2. Замещение тринитрометильной группы под действием Nнуклеофилов

2.1.3.3. Замещение тринитрометильной группы под действием S- 72 нуклеофилов

2.1.3.4. Замещение тринитрометильной группы под действием С- 72 нуклеофилов

2.2 Реакции тринитрометил-1,3,5-триазинов

2.2.1 Синтез солей динитрометил-1,3,5-триазинов

2.2.2 Взаимодействие тринитрометил- 1,3,5-триазинов с 84 трифенилфосфином.

2.3 Химические превращения 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов

2.3.1 Синтез замещенных динитрометильных' производных 1,3,5- 89 триазина

2.3.2 Синтез 3,4-бис(1,3,5-триазинил)-фуроксанов и 1,3,5- 107 триазинилнитроформальдоксимов

2.3.4 Синтез и строение цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5- 112 триазинов

2.4 Синтез производных тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она

2.5 Биологическая активность полинитрометил-1,3,5-триазинов

3. Экспериментальная часть

4. Выводы - 183 Список литературы 185 Приложение П1. Температура плавления, данные элементного анализа, ИК и 'Н ЯМР спектров замещенных тринитрометил-1,3,5-триазинов

Поиск методов синтеза новых гетероциклических систем, способов введения и трансформации заместителей - одна из актуальных задач химии гетероциклов. Особый интерес представляют заместители, имеющие несколько реакционных центров, что позволяет вовлекать их в превращения, приводящие к широкому спектру полифункциональных продуктов гетероциклического ряда. Примером такого типа заместителей являются полинитрометильные группы, связанные с я-дефицитным гетероциклом, в частности, дизамещенным 1,3,5-триазином.

До настоящего времени полинитрометил-1,3,5-триазины рассматривались исключительно как1 энергонасыщенные соединения, при этом целью исследователей было максимальное насыщение цикла 1,3,5-триазина эксплозофорными группировками. Вместе с тем, полинитрометил-1,3,5-триазины обладают рядом свойств, позволяющих рассматривать их как основу для синтеза новых производных 1,3,5-триазина. Сочетание хорошо уходящей тринитрометильной группы и ти-дефицитного 1,3,5-триазина открывает широкие возможности по введению в цикл различных заместителей на основе реакции нуклеофильного замещения. Однако, наличие в тринитрометил-1,3,5-триазинах двух электронодефицитных центров: атома углерода цикла и атома углерода тринитрометильной группы, не позволяет однозначно предсказать центр нуклеофильной атаки. Другим реакционноспособным фрагментом полинитрометил-1,3,5-триазинов являются собственно тринитрометильная группа, синтетические возможности которой до конца не исчерпаны. Влияние цикла 1,3,5-триазина может привести к реализации новых путей трансформации этого фрагмента. С другой стороны, реакции динитрокарбанионов, достаточно полно исследованные в алифатическом ряду, практически не исследованы в ряду тс-дефицитных гетероциклов. Поэтому от 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона можно ожидать превращений, которые приведут как к получению функциональных динитрометильных производных, так и новых реакций, обусловленных влиянием гетероцикла и заключающихся в трансформации динитрометильного фрагмента в другие функциональные группы и структурные единицы. Развитие этого направления в химии 1,3,5-триазинов, основанного на химических превращениях тринитро- и динитрометильных групп, может позволить существенно расширить синтетический потенциал полинитросоединений. Помимо широких синтетических и прикладных перспектив полинитрометил-1,3,5-триазины могли представлять собой интересные объекты для изучения некоторых теоретических аспектов, таких как взаимное влияние цикла 1,3,5-триазина и полинитрометильного фрагмента, реакции нуклеофильного замещения, таутомерные перегруппировки.

Цикл 1,3,5-триазина уже зарекомендовал себя как прекрасный «строительный блок» при создании противоопухолевых препаратов, диуретиков, антибактериальных средств, гербицидов и введение полинитрометильного фрагмента могло бы привести к получению новых биологически активных соединений.

Работа проводилась в рамках выполнения проектов НТП "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники" Министерства образования РФ (per. № 04.05.001), ведомственной НТП «Развитие научного потенциала высшей школы» Федерального агентства по образованию РФ (мероприятие 1 «Проведение фундаментальных исследований в рамках тематических планов» проекты 1.4.01, 1.3.06, 1.2.07), гранта Губернатора Самарской области.

Цель настоящей работы заключалась в систематическом изучении химических превращений тринитрометильной и динитрометильной групп в ряду 1,3,5-триазина и разработке на этой основе комплекса новых методов синтеза функциональных производных 1,3,5-триазина. В соответствии с поставленной целью в ходе решались следующие задачи:

- разработка эффективных методов синтеза новых тринитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих в различном сочетании оксо-, амино-, азидо-, алкокси-, арилокси-, алкилтио-, арилтиогруппы;

- исследование химических превращений тринитрометил- и динитрометил-1,3,5-триазинов как с сохранением полинитрометильного фрагмента в молекуле, так и с превращением в другие функциональные группы и молекулярные фрагменты;

- разработка методов синтеза производных тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина на основе тринитрометил-1,3,5-триазинов;

- изучение особенностей строения полинитрометил-1,3,5-триазинов и тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазинов;

- выявление биологической активности в ряду полинитрометил-1,3,5-триазинов.

Диссертация состоит из литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, библиографического списка и приложения. В литературном обзоре рассмотрены работы, отражающие достигнутый уровень развития химии полинитрометил-1,3,5-триазинов, кратко рассмотрены механизмы реакций нуклеофильного замещения в ти-дефицитных гетероциклах и химические превращения ди- и тринитрометильных соединений. Обсуждение результатов включает пять разделов. Первый посвящен разработке различных подходов к синтезу моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов. Во втором и третьем разделах обсуждаются результаты изучения химических превращений тринитрометил- и динитрометил-1,3,5-триазинов и синтез функциональных производных 1,3,5-триазина. Четвертый раздел посвящен синтезу и изучению химических свойств производных новой гетероциклической системы тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина. В пятом разделе обсуждаются данные по биологической активности полинитрометил-1,3,5-триазинов. В каждом разделе отдельно обсуждаются вопросы строения синтезированных соединений. В экспериментальной части приведены методики синтеза. В приложении приведены температура плавления, данные элементного

1 14 анализа, УФ, ИК, Н, С ЯМР, масс-спектров синтезированных соединений, результаты РСА 18 полинитрометил-1,3,5-триазинов и производных тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина, а также данные по биологической активности полинитрометил-1,3,5-триазинов.

Благодарности. Автор глубоко признателен и благодарен Булычеву Ю.Н. (НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН) за исследование цитотоксической активности; Попкову C.B. (кафедра ХТОС РХТУ им. Д.И. Менделеева) за исследование фунгицидной активности; Гранику В.Г., Григорьеву Н.Б. и Левиной В.И. (ГНЦ НИОПИК), Азизову О.В. и Арзамасцеву А.П. (Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова), Севериной И.С. (Институт биомедицинской химии РАМН) за исследование NO-донорной активности; Ширяеву А.К. и Пимерзину A.A. (СамГТУ) за квантово-химические расчеты; Литвинову И.А., Мироновой Е.В., Криволапову Д.Б. (ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН) и Косаревой Е.А. (СамГТУ) за рентгеноструктурные исследования. g

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

выводы

1. Изучена реакция тринитрометилирования цианурхлорида в присутствии фенолов, спиртов, тиолов и тиофенолов. Обнаружены новые реакции, приводящие к 2,4-диарилокси- и 2-алкокси-4-арилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинам. Установлены границы применимости реакции и показано, что направление реакции и выход продуктов, зависят от величины окислительного потенциала фенолов.

2. Проведено детальное исследование нуклеофильного замещения тринитрометильной группы в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах в реакциях с О-, >1-, 8- и С-нуклеофилами. Подобраны условия замещения одной тринитрометильной группы и разработаны методы синтеза алкил(арил)окси-, алкил(арил)тио-, азидо- и аминопроизводных моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов.

3. Предложены методы получения солей динитрометил-1,3,5-триазинов, основанные как на денитровании тринитрометил-1,3,5-триазинов, так и постадийном замещении алкил(арил)оксигрупп в солях динитрометил-1,3,5-триазинов под действием аминов. Установлено, что наличие цикла 1,3,5-триазина осложняет реакцию денитрования параллельно протекающим замещением тринитрометильной группы нитрит-ионом.

4. Обнаружено новое превращение тринитрометильной группы в цианогруппу, происходящее при взаимодействии тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином. Введением в реакцию доноров водорода или диполярофилов доказано промежуточное образование 1,3,5-триазиннитронитрозометильного радикала и 1,3,5-триазиннитрилоксида. На этой основе разработаны методы синтеза 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов и 3-(1,3,5-триазинил)-5-гидроксиметилизоксазолов

5. На основе реакций 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона получены фтор(хлор, бром)динитрометил-, динитроэтил-1,3,5-триазины, производные 2-( 1,3,5-триазинил)-2,2-динитроэтанола, 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановых кислот и их производные, 5-(1,3,5-триазинил)-5,5-динитропентан-2-оны, 3-(1,3,5 -триазинил)-3,3 -динитропропил-фенилкетоны.

6. Показано, что при действии на соли динитрометил-1,3,5-триазинов димерного диоксида азота в зависимости от типа заместителей в цикле могут образовываться 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимы или 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны, а при окислении перманганатом калия солей динитрометил-1,3,5-триазинов могут быть получены карбоновые кислоты.

7. Доказано цвиттер-ионное строение динитрометил-1,3,5-триазинов и показано, что в кристаллическом состоянии протон локализован на одном из атомов азота цикла, соседнем с динитрометильной группой. Методом РСА обнаружено, что в цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинах имеет место нарушение копланарности нитрогрупп в динитрометильном фрагменте, происходящее за счет сопряжения одной из них с циклом 1,3,5-триазина и стабилизации структуры внутримолекулярной водородной связью. В то же время в растворах структура цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов и 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов одинакова.

8. Предложена новая методология построения структуры тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина, основанная на последовательном замещении тринитрометильных групп в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах. Исследовано алкилирование солей тетразоло[1,5-а]-1,3.5-триазин-7-онов и показано, что реакция протекает по атому азота N3 тетразольного цикла. Найдено, что тринитрометильная группа в 5-тринитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онах способна замещаться под действием нуклеофилов.

9. По результатам первичного биологического скрининга группы полинитрометил-1,3,5-триазинов обнаружены ряд веществ, обладающих цитотоксической, противовирусной, фунгицидной и Ж)-донорной активностью.

1. Smolin Е.М., Rappoport L. S-Triazines and derivatives. 1.: «The Chemistry of Heterocyclic Compounds». Vol. 13. (Ed. Weisberger A.) - New York, London:Wiley,1959. — P. 1-668.

2. Погосян Г.М., Панкратов B.A., Заплишный B.H., Мацоян С.Г. Политриазины. Ереван: Издательство АН АрмССР, 1987. - 615 с.

3. Quirke J.M.E. 1,3,5-Triazines. In: «Comprehensive Heterocyclic Chemistry». Vol.

4. Pt. 2B. (Eds. Katrizky A.R., Rees C.W.) Oxford: Pergamon Press,1984. - P. 457530.

5. Bartolomew D. 1,3,5-Triazines. In: «Comprehensive Heterocyclic Chemistry II». Vol. 6. Pt. 6.12. (Eds. Katrizky A.R., Rees C.W., Scriven E.F.V.) Oxford: Pergamon Press,1996. — P. 576-636.

6. Matsui K. Reaction of cyanuric acid chloride and chloro-sim-triazines. // J. Synth. Org. Jpn. 1959. - Vol. 17. - P. 528-544.

7. Мур В.И. Цианурхлорид и перспективы его применения // Успехи химии. -1964. Т. XXXIII. - № 2. - С. 182-204.

8. Matsui К. Syntheses and reaction of s-triazine derivatives. // J. Synth. Org. Jpn. -1972. Vol. 30. - № 1. - P. 19-35.

9. Blotny G. Recent applications of 2,4,6-trichloro-l,3,5-triazines and its derivatives in organic synthesis // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62. - P. 9507-9522.

10. Шастин A.B., Годовикова Т.И., Корсунский Б.Л. Нитропроизводные 1,3,5-триазина. Синтез и свойства. // Успехи химии. 2003. - Т. LXXII. - № 3. - С. 311-320.

11. Мартин Д., Бауэр М., Панкратов В.А. Циклотримеризация №С-содержащих соединений в 1,3,5-триазины.// Успехи химии. 1978. - Т. XLVII. - № 10. -С.1814-1845.

12. Matsumoto К. The synthesis and reactions of heterocycles under high pressures. // Heterocycles. 1981. -Vol. 16.-№8.-P. 1367-1387.

13. Швехгеймер Г.А., Михеичев Г.А. Синтез и свойства азолов и их производных. VI. Гетероциклические соединения, содержащие у,у-динитробутильный радикал. // Химия гетероцикл. соединений. — 1971.- № 5. -С. 698-699.

14. Фокин А.В., Студнев Ю.Н., Кузнецова Л.Д. Синтезы на основе .(N,N-дифторамино)динитроацетонитрила. // Изв. АН, Сер. Хим. 1996. - № 8. - С. 2056-2058.

15. Шастин А.В., Годовикова Т.И., Голова С.П., Хмельницкий Л.И., Корсунский Б.Л. Нитрометильные производные 1,3,5-триазина. Синтез и свойства. // Химия гетероцикл. соединений. — 1997. № 9. - С. 1254-1259.

16. Koppes W.M., Adolph M.C.G. Pressure Induced cyclotrimerization of electron -deficient nitriles. Catalisis by acidic alcohols and phenols // J. Org. Chem. - 1981. -Vol. 46. - № 2. - P.406-412.

17. Голод Е.Л., Кукушкин И.К., Моисеев И.К., Целинский И.В. Деструктивное нитрование полинитрокарбонильных соединений. // Росс. хим. журн. 1997. -Том. XLI-№ 2. - С. 22-30.

18. Ершова Л.В., Гогитидзе В.Н., Беликов В.М., Новиков С.С. О получении гем-динитропарафинов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1959. - С. 943-945.

19. Parker С. О., Emmons W. D., Rolewicz Н. A., McCallum К. S. Chemistry of dinitroacetonitrile. I: Preparation and properties of dinitroacetonitrile and its salts. // Tetrahedron. 1962. V.17. - № 1. - P. 79-87.

20. Grakauskas V., Guest A.M. Dinitromethane. // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. -P. 3485-3488.

21. Shastin A.V., Godovikova T.I., Goiova S.P., Kuz'min V.S., Khmel'nitskii L.I., Korsunskii B.L. Synthesis of 2,4,6-Tris(trinitromethyl)-l,3,5-triazine. // Mend. Commun. 1995. -№ l.-P. 17-18.

22. Шастин A.B., Годовикова Т.И., Корсунский Б.JI. Тризамещенные 1,3,5-триазины. 3. Синтез замещенных 2,4,6-трис(гидроксииминометил)-1,3,5-триазинов. // Химия гетероцикл. соединений. — 1999. № 1. — С. 76-78.

23. Вахатова Г.М., Яхонтов Л.Н. Производные s-триазина. 2. Изучение реакции натрмалонового эфира с 2,4-дихлор-6-метокси-з-триазином и цианурхлоридом. // Химия гетероцикл. соединений. 1980. - № 4. - С. 554-557.

24. Шастин А.В., Годовикова Т.И., Корсунский Б.Л. Тризамещенные 1,3,5-триазины. 2. Синтез 1,3,5-триазинов на основе 2,4,6-трисди(шрет-бутоксикарбонил)метилен.-гексагидро-1,3,5-триазина // Химия гетероцикл. соединений. 1998. - № 10. - С. 1404-1407.

25. Bellamy A.J., Latypov N.L., Goede P. Nitration of 6-methyl-l,3,5-triazine derivatives, 6-methyl-l,3,5-triazine-2,4(lH,3H)-dione and 2,4-dimethoxy-6-methyl-1,3,5-triazine. // J. Chem. Res. (S). 2003. - P. 529-530.

26. Gidaspov А.А. Reactions of amino- and oxy-bis- trinitromethylation of 2,4,6-trichloro-l,3,5-triazine./ 10th International Seminar «New Trends in Research of

27. Energetic Materials»(University of Pardubice, Czech Republic, april 25-27, 2007). -Pardubice: University of Pardubice, 2007. P. 602-606.

28. Санков Б.Г., Ерашко В.И., Шевелев C.A. Изучение влияния катиона и уходящей группировки в ацилирующем агенте при ацилировании солей полинитроалканов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1973. - № 4. - С.819-825.

29. Пожарский А.Ф. Концепция тс-дефицитности в химии гетероароматических соединений. // Химия гетероцикл. соединений. 1979. - № 9. - С.1155-1175.

30. Пожарский> А.Ф. Гетероароматичность. // Химия гетероцикл. соединений. -1985.-№7.-С. 867-905.

31. Balaban А.Т., Oniciu D.C., Katrizky A.R. Aromaticity as a cornerstone of heterocyclic chemistry. // Chem. Rev. 2004. - Vol. 104. - P. 2777-2812.

32. Шевелев С.А., Ерашко В.И., Санков Б.Г., Файнзильберг А.А. Ацилирование аниона тринитрометана.//Изв. АН СССР. Сер. хим. 1968. - № 2. - С. 382-388.

33. Пальм В.А. Основы количественной теории органических реакций. JL: Химия, 1977. -359 с.

34. Починок В .Я, Авраменко Л.Ф., Григоренко Т.Ф., Скопенко В.Н. Конденсированные тетразолы // Успехи химии. 1976. - Том XLV. - Вып.2. - С. 354-381.

35. Починок В.Я., Авраменко Л.Ф., Григоренко Т.Ф., Скопенко В.Н. Азидо-тетразольная таутомерия // Успехи химии. 1975. - Том XLIV. - Вып. 6. - С. 1028-1051.

36. Криволапов В.П., Николаенкова Е.Б., Мамаев В.П. Азидо-тетразольная таутомерия азидо-1,3,5-триазинов: обнаружение тетразоло1,5-а.-1,3,5-триазинов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1988. - № 2. - С. 491-492.

37. Шастин A.B., Годовикова Т.И., Корсунский Б.Л. Тризамещенные 1,3,5-триазины. 5. Взаимодействие 2,4,6-трисди(т/?ет-бутоксикарбонил)нитро-метил.-1,3,5-триазина с нуклеофилами. // Химия гетероцикл. соединений. — 2003.-№5.-С. 722-729.

38. Шастин A.B., Годовикова Т.И., Корсунский Б.Л. Тризамещенные 1,3,5-триазины. 4. Синтез 2-нитрамино-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазина. // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - № 1. - С. 79-81.

39. Гидаспов A.A., Кукушкин И.К., Калинов Б.А. Алкилирование солей 2-окси-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазина иодистыми алкилами. // Вестн. СамГТУ. Техн. науки. 2006. - Вып. 46. - С. 159-161.

40. Гидаспов A.A., Бахарев В.В. Синтез взрывчатых веществ в ряду амино(оксо)динитрометил-1,3,5-триазинов. / Материалы Всероссийской конференции «Энергетические конденсированные системы» (28-31 октября 2002 г., Черноголовка). М: Янус-К, 2002. - С. 82-83.

41. Bunnet J.F., Zahler R.E. Aromatic nucleophilic substitution reactions. // Chem. Rev. 1951. - Vol. 49.- № 2. - P. 273-412.

42. Miller J. Aromatic nucleophilic substitution. N.Y.: Elsevier, 1968. - 389 p.

43. Van der Pias H.C. The Sn(ANRORC) mechanism: a new mechanism of nucleophilic substitution. // Acc. Chem. Res. 1978. - Vol. 11. - P. 462-468.

44. Terrier F. Rate and equilibrium studies in Jackson-Meisenheimers complexes. // Chem. Rev. 1982. - Vol. 82. - № 2. - P. 77-152.

45. Reinecke M.G. Hetarines. // Tetrahedron. 1982. - Vol. 38. - № 4. - P. 427-498.

46. Buncel E., Crampton M.R., Strauss M.J. Terrier F. Electron deficient aromatic-and heteroaromatic-base interaction. -N.Y.: Elsevier, 1984. 499 p.

47. Terrier F. Nucleophilic aromatic displacement. The influence of the nitro group. -N.Y.: Wiley-VGH, 1991. 460 p.

48. Chupakhin O.N., Charushin V.N., Van der Plas H.C. Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen. San Diego: Academic Press, 1994. - 367 p.

49. Buncel E., Dust J.M., Terrier F. Rationalizing the regioselectivity of polynitroarene anionic oadduct formation. Relevance to nucleophilic aromatic substitution. // Chem. Rev. 1995. - Vol. 95. - № 7. - P. 2281-2309.

50. Van der Plas H.C., Katritzky A.R. Degenerate ring transformations of heterocycles. -N.Y.: Academic Press, 1999. 253 p.

51. Makosza M., Wojciechowski K. Nucleophilic substitution of hydrogen in heterocyclic chemistry. Chem. Rev. - 2004. - Vol. 104. - P. 2631-2666. 64Лупахин O.H. Изв. CO АН СССР. Сер. хим. наук. - 1980. - № 2. - вып. 1. -С. 46-56.

52. Kauffmann Th. Die Hetarine. // Angew. Chem. 1965. - Bd. 77. - № 13. - S. 557-571.

53. Wozniak M., Van der Plas H.C. On the synthesis and amination of 5-chloro- and 5-bromo-1,7-naphtyridine. // J. Heterocycl. Chem. 1978. - № 15. - P. 731-736.

54. Kim J.K., Bunnett J.F. Evidence for a radical mechanism of aromatic «nucleophilic» substitution. // J. Am. Chem. Soc. 1970: - Vol. 92. - № 25. - P. 7463-7464.

55. Rossi R.A., Bunnett J.F. Photostimulated aromatic SrnI reactions. // J. Org. Chem.- 1973.-Vol. 38.-№7.-P. 1407-1410.

56. Rossi R.A., Bunnett J.F. Arylation of several carbanions by the SRN1 mechanism. //J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38. - № 17. - P. 3020-3025.

57. Van Tilburg W.J.M., Smit C.J., Scheele J.J. Electron-induced catalytic nucleophilic aromatic substitution. // Tetrahedron Lett. 1977. - Vol. 18. - № 24. -2113-2116.

58. Pinson J., Saveant J.M. Electrochemically induced aromatic nucleophilic substitution. //J. Am. Chem. Soc. 1978. - Vol. 100. - № 5. - P. 1506-1510.

59. De Bie D.A., Geusten В., Van der Plas H.C. On the amination of halogennitropyridines. // J. Org. Chem. 1985. - Vol. 50. - № 4. - P. 484-487.

60. Швехгеймер Г.А., Пятаков Н.Ф., Новиков С.С. Синтез и реакции алифатических нитроспиртов. // Успехи химии. 1959. - Т. 28. - С. 485-518.

61. Noble P.J., Borgardt F.G., Reed W.L. Chemistry of the aliphatic polynitro compounds and their derivatives // Chem. Rev. 1964. - Vol. 64.- № 1. - P. 19-57.

62. Иоффе С.Л., Тартаковский B.A., Новиков С.С. Селективное восстановление алифатических функциональных нитросоединений. // Успехи химии. 1966. -Т. XXXV. - Вып. 1. - С. 43-69.

63. Ерашко В.И., Шевелев С.А., Файнзильберг А.А. Двойственная реакционная способность нитросоединений в реакциях алкилирования и ацилирования. // Успехи химии. 1966. - Т. XXXV. - С. 1740-1770.

64. Новиков С.С., Швехгеймер Г.А., Севостьянова В.В., Шляпочников В.А. Химия алифатических и алициклических нитросоединений. М.: Химия, 1974. -416с.

65. Химия нитро- и нитрозогрупп. Т. 2. / под ред. Г. Фойера.- М.: Мир, 1973300 с.

66. Садова Н.И., Вилков Л.В. Геометрия молекул нитросоединений. // Успехи химии. 1982. - Т. LI. - Вып. 1. - С. 153-184.

67. Целинский И.В., Шугалей И.В., Щербинин М.Б. Физическая химия нитросоединений. Ленинград: ЛТИ им. Ленсовета, 1985 - 186 с.

68. Zeldin L., Shechter H. Various reactions of organic bases with 1,1,1-trinitroethane and l-halo-l,l-dinitroethanes. 1,1-Dinitroethene as a reaction intermediate. // J. Am. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79. - №. - P. 4708-4716.

69. Kamlet M.J., Dacons J.C. 2,2-Dinitroethylamine and derivatives// J. Org. Chem. -1961. Vol. 26. - № 8. - P. 3005-3008.

70. Holden J.R., Dickinson C. Crystal structure of a carbanion. Potassium 4,4-dinitro-2-butenamide. //J. Am. Chem. Soc. 1968. - Vol. 90. - № 8. - P. 1975-1979

71. Kamlet M.J., Dacons J.C., Hoffsommer J.C. Reaction of 1,1,1,3-tetranitropropane with bases. //J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - № 12. - P. 4881-4886.

72. Glover D.J., Kamlet M. J. Reactions of trinitrometyl compounds with potassium iodide. // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - № 11. - P. 4735.

73. Шевелев С.А., Ерашко В.И., Файнзильберг А.А. Алкилирование солей щелочных металлов алифатических полинитросоединений общий метод синтеза полинитропроизводных различных классов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1976. - № 12. - С. 2725-2738.

74. Шевелев С.А., Ерашко В.И., Файнзильберг А.А. Двойственная реакционная способность аниона тринитрометана в реакции алкилирования первичными алкилгалогенидами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1968. - № 9,10. - С. 2113-2117.

75. Шевелев С.А., Ерашко В.И., Файнзильберг А.А. Об алкилировании серебряной соли тринитрометана вторичными и третичными алкилгалогенидами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1968. - № 9,10. - С.2117-2121.

76. Лукьянов О.А., Севостьянова И. А., Горелик В.П., Шлыков Н.И., Тартаковский В. А. Взаимодействие галоидадамантанов с солями нитросоединений // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1992. - № 8. - С. 1798-1803.

77. Тартаковский В.А., Членов И.Е., Смагин С.С., Новиков С.С. Нитросоединения в реакции 1,3-диполярного циклоприсоедининения. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1964. - № 4. - С. 583-584.

78. Тартаковский В. А. Новые пути использования алифатических нитросоединений в органическом синтезе. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1984. -№ 1.-С. 165-173.

79. Тартаковский В.А. Членов И.Е., Морозова Н.С., Новиков С.С. О-Метиловый эфир динитрометана в реакции 1,3-диполярного циклоприсоедининения. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1966. - № 2. - С. 370-372.

80. Тартаковский В.А., Лукьянов О.А., Новиков С.С. Новый метод синтеза азиридинов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1966. - № 12. - С. 2246-2247.

81. Тартаковский В.А., Членов И.Е., Иоффе С.Л., Лагодзинская Г.В., Новиков С.С. О-Метиловые эфиры нитроуксусной кислоты в реакции 1,3-диполярного циклоприсоедининения. // Журн. орган, химии 1966. - Т. II. - Вып. 9. - С. 1593-1599.

82. Шевелев С.А., Ерашко В.И., Санков Б.Г., Файнзильберг А.А. Ацилирование анионов динитроалканов.// Изв. АН СССР. Сер. хим. 1970. - № 8. - С. 18561862.

83. Санков Б.Г., Ерашко В.И., Шевелев С.А., Файнзильберг А.А. Ацилирование солей динитрометана.// Изв. АН СССР. Сер. хим. 1971. - № 9. - С. 2045-2049. 99.0по. N. Nitrogroup in organic synthesis. - New York: Wiley-VCH, 2001. - 372 c.

84. Freeman J.P. The reactions of certain oxidized nitrogen compounds with perchloryl fluoride// J. Am. Chem. Soc. 1960. - Vol. 82. - № 15. - P. 3869-3873.

85. Новиков С.С., Никонова Л.А., Словецкий В.И., Иванова И.С. Кинетика присоединения тринитрометана к производным акриловой кислоты в воде. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1965. - № 5. - С. 1066-1068.

86. Kaplan L.A., Kamlet M.J. Michael additions of Nitroform. 1. Some co-products in the reaction with methyl acrylate. // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27. - № 3.-P. 780-785.

87. Kamlet M.J., Kaplan L.A. Michael additions of Nitroform. 2. The nitrite elimination reaction.// J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28. -№ 8. - P. 2128-2131.

88. Kaplan L.A. Michael additions of Nitroform. 3. The C9 precursor, potassium methyl 4,4-dinitro-2-hydroxybutyrate.// J. Org. Chem. 1964. - Vol. 29. - № 8. - P. 2256-2261.

89. Kaplan L.A., Glover D.J. The Michael reaction in nonalkaline media. 4. Kinetics and mechanisms of the reaction in the nitroform-methyl acrylate system. // J. Am. Chem. Soc. 1966. - Vol. 88. -№ 1. - P. 84-95.

90. Новиков C.C., Никонова JI.А., Словецкий В.И. Кинетика присоединения тринитрометана к метилакрилату. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1965. - № 2. - С. 395.

91. Ерашко В.И., Шевелев С.А., Файнзильберг А.А. Ацилирование солей динитрометана.// Изв. АН СССР. Сер. хим. 1965. - № 11. - С. 2060-2061.

92. Еременко JI.T., Нацибуллин Ф.Я. Синтез фтор динитрометана и 2-фтор-2,2-динитроэтанола. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1968. - № 4. - С. 912-914.

93. Фридман АЛ., Ивлин В.П., Ивлина Т.Н., Новиков С.С. Удобный метод получения а-галогеннитроалканов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1969. - № 11. -С. 2617-2618.

94. Wyman D., Kaufman P., Freeman W. The chlorination of active hydrogen compounds with sulfuryl chloride. II. Esters, nitriles, nitro compounds, and aldehydes. // J. Org. Chem. 1964. - Vol. 29. - № 9. - P. 2706-2710.

95. Grakauskas V., Baum K. Aqueous fluorination of nitronate salts. // J. Org. Chem. 1968. - Vol. 33. -№ 8. - P. 3080-3082.

96. Kamlet M.J., Adolf H. Fluoronitro aliphatics. II. Fluorodinitromethyl compounds. Synthetic approaches and general properties. // J. Org. Chem. 1968. -Vol. 33. - № 8. - P. 3073-3080.

97. Целинский И.В., Мельников A.A., Трубицин A.E. Взаимодействие динитрометильных соединений с дифторидом ксенона в различных растворителях. // Журн. орган, химии. 1987. - T. XXIII. - Вып. 8. - С. 16571659.

98. Бендерский В.А., Вольпин М.Е., Замараев К.И., Золотов Ю.А. Новые методы получения нитрилоксидов и соответствующих дизамещенных фуроксанов путем взаимодействия N2O4 с солями замещенных нитрометанов. // Изв. АН. Сер. хим. 1993. - № 1. - С.147-150.

99. Установление структуры органических соединений физическими и химическими методами / Под ред. А. Вайсбергера;. М.: Химия, 1967. - 532 с.

100. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований / Под ред. Б.А. Порай-Кошица. М.: Химия. 1964. 179 с.

101. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.:Мир, 1973. - Т.1. - 620 с.

102. Получение и свойства органических соединений серы. / под ред. Беленького Л.И. М.: Химия, 1998. - 560 с.

103. Химия органических соединений серы. Общие вопросы. / под ред. Беленького Л.И. М.: Химия, 1988. 320 с.

104. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 5. Соединения фосфора и серы. - М.: Химия, 1983. - 720 с.

105. Харлампович Г.Д., Чуркин Ю.В. Фенолы. М.: Химия, 1974. - 376 с.

106. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 2. Кислородсодержащие соединения. М.: Химия, 1982. - 856 с.

107. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты. Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. - 248 с.

108. Горбунов Г.Н., Гуревич А.Я., Маслова И.П. Химия и технология стабилизаторов полимерных материалов. М.: Химия, 1981. - 368 с.

109. Jovanovic S.V., Tosic M., Simic M.G. Use of the Hammett corrélation and a+ for calculation of one-electron redox potentials of Antioxidants. // J. Phys. Chem. — 1991.-Vol. 95.-P. 10824-10827.

110. Steenken S., Neta P. One-electron redox potentials of phenols. Hydroxy- and aminophenols and related compounds of biological interests. // J. Phys. Chem. -1982.-Vol. 86.-P. 3661-3667.

111. Плахтинский B.B., Устинов B.A. Миронов Г.С. Ароматическое нуклоефильное замещение с участием нитрит-иона. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1985.-Т. 29. -№ 1. -С.3-18.

112. Kornblum N., Taub В., Ungande Н.Е. The reaction of silver nitrite with primary alkyl halides. // J. Am. Chem. Soc. 1954. - Vol. 76. - № 12. - P. 32093211.

113. Rosenblatt D.H., Dennis W.H., Goodin R.D. Ambident behavior of nitrite ion. Reactions of 2,4-dinitrohalobenzenes and 1,2,4-trinitrobenzenes with sodium nitrite. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95. - № 7. - P. 2133-2136.

114. Sheremetev A.B., Aleksandrova N.S., Mel'nikova T.M., Novikova T.S., Strelenko Yu. A., Dmitriev D.E. Synthesis of difurazanyl ethers from 4,4'-dinitroazofurazan. // Heteroatom Chem. 2000. - Vol. 11. - № 1. - P. 48-56.

115. Sheremetev A.B., Kharitonova O.V., Mel'nikova T.M., Novikova T.S., Kuz'min V.S., Khmel'nitskii L.I. Synthesis of symmetrical difurazanyl ethers. // Mend. Commun. 1996. - P. 141-142.

116. Sakurai R., Hashida Y., Matsui K. Preparation and Reactions of Di-1,3,5-triazinyl ethers. I. Preparation of di-l,3,5-triazinyl ethers. // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1978. Vol. 51. - № 7. - P. 2175-2176.

117. Михайличенко C.H., Чеснюк А.А., Конюшкин Л.Д., Заплишный В.Н. Синтез, строение и свойства бис(4,6-дизамещенных-1,3,5-триазин-2-ил)овых эфиров. // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - № 10. - С. 2043-2046.

118. Hendry J.A., Rose F.L., Walpole A.L. Potential tumour-inhibitors based on diazomethane. //J. Chem. Soc. 1958. - 1134-1140.

119. Young J.A., Dressier R.L. Fluorocarbon nitrogen compounds. XI. Functionally active perfluoroalkyl -substituted s-triazines. // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32. - № 7.-P. 2237-2241.

120. Taylor E.C., Jefford C.W. The rearrangement of 5-nitroso-6-aminopyrimidines to s-triazines. // J. Am. Chem. Soc. 1962. - Vol. 84. - № 19. - P. 3744-3747.

121. Эмсли Дж., Финей Дж., Сатклиф JI. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса высокого разрешения. Т. 2. М.: Мир, 1969. - 468 с.

122. Преч Э., Бюльманн Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных. М.: Мир, 2006. -438 с.

123. Шейн С.М. Механизмы реакций ароматического нуклеофильного замещения. В сб. «Механизмы гетеролитических реакций». М.: Наука, 1976. -275 с.

124. Райхард К. Растворители и эффект среды в органической химии. М.: Мир, 1991.-763 с.

125. Spek A.L. PLATON, An integrated tool for the analysis of the results of a single crystal structure determination. // Acta Crystallogr. Sect. A 1990. - Vol. 46. -P. 34.

126. Финкелыитейн А.И., Бойцов E.H. Молекулярное строение симм-триазина и его производных. // Успехи химии.- 1962. Том XXXI. - № 12. - С. 1496 -1510.

127. Varghese J.N., O'Connell A.M., Malsen E.N. The X-ray and neutron crystal structure of 2,4,6-triamino-l,3,5-triazine (melamine). // Acta Crystallogr. Sect. В -1977. Vol.33. - P. 2102 - 2108.

128. Urpi F., Vilarrasa J. New synthetic «tricks». Direct conversion of nitro compounds to nitriles.// Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - № 51. - P. 7497-7498.

129. Burgess H., Donnelly J.A. The reaction of haloganeted phenylnitromethanes with triethyl phosphite. // Tetrahedron. 1991. - Vol. 47. - № 1. - P. 111-120.

130. Coutouli-Argyropoulou E. The reaction of triphenylphosphine with arylbromonitromethanes. Formation of arylnitriloxides. // Tetrahedron Lett. 1984. -Vol. 25. - № 19. - P. 2029-2030.

131. Trippett S., Walker D.M. The reaction of triphenylphosphine with 1-bromo-l-nitroalkanes. // J. Chem.Soc. 1960. - P. 2976-2978.

132. Denis J.N., Krief A. Phosphorus tri-iodide (pi3), a powerful deoxygenating agent. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980. - № 12. - P. 544-545.

133. Wehril P.A., Schaer B. Direct transformation of primary nitrocompounds into nitriles. New synthesis of a,(3-unsaturated nitriles and cyanohidrin acetates.// J. Org. Chem. 1977. - Vol. 42. - № 24. - P. 3956-3958.

134. Кирби А., Уоррен С. Органическая химия фосфора. М.: Мир, 1971.-403с.

135. Jaffe Н.Н., Freedman L.D. The ultraviolet absorption spectra of arylphosphonic and diarylphosphinic acids. // J. Am. Chem. Soc. 1952. - Vol. 74. -№4.-P. 1069-1071.

136. Jaffe H.H. Conjgation of several phenyl radicals bonded to a single central atom.// J. Chem. Phys.- 1954. Vol. 22. - P. 1430-1433.

137. Cox J.R., Westheimer F.H. The oxidation of trisubstituted phosphites by dinitrogen tetraoxide. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80 - № 20. - P. 5441-5443.

138. Джилкрист Т., Сторр P. Органические реакции и орбитальная симметрия. Москва.: Мир, 1976. - 351 с.

139. Matt С., Gissot A., Wagner A., Mioskowski С. Nitrolic acids: efficient precursors of nitrile oxides under neutral conditions. // Tetrahedron Lett. 2000. -Vol. 41.-№8.-P. 1191-1194.

140. Фокин A.B., Студнев Ю.Н., Кузнецов JI.Д. Методы синтеза органических соединений с N-F связью. В кн.: «Реакции и методы исследования органических соединений». М.: Химия, 1976. - Том 24. - С. 7 - 466.

141. Перекалин В.В., Сопова А.С., Липина Э.С. Непредельные нитросоединения. Л.: Химия, 1982. -452 с.

142. Айрис Д.К. Карбанионы в органическом синтезе. Л.: Химия, 1969. -208с.

143. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. -М.: Химия, 1976. 528 с.

144. Goubeau J., Janh E.L., Kreutzberger A., Grundmann C. Triazines X. The infrared and Raman spectra of 1,3,5-triazines. // J. Phys. Chem. 1954. -Vol. 58. - № 12.-P. 1078-1081.

145. Reimschuessel Н.К., McDevitt N.T. Infrared; spectra of some 1,3,5-triazine derivatives. // J. Am. Chem. Soc. 1960.-Vol. 82. - № 14. -P: 3756-3762.

146. Padget W.M., Hammer W.F. The infrared spectra of some derivatives of 1,3,5-Triazine. II J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80. - № 4. - P. 803-808.

147. Preston P;N., Steedman W., Palmer M.H., Mackenzie S.M., Stevens M.F.G. The mass-spectra of s-triazines.// Org. Mass Spectrom. 1970. - Vol. 3. - № 7. - P. 863-874.

148. Ушакова P.JI., Микая А.И:, Заикин В.Г., Келарев В.И., Кудряшов П.А., Лунин А.Ф., Сокова Н.А. Масс-спектрометрическое исследование алкокси-, арилокси- и ариламино-симм-триазинов. // Журн. общ. химии. 1981. - Т. 51. -С. 1193-1196.

149. Келарев В.И., Кошелев В.Н., Морозова Г.В., Караханов Р.А., Ремизов А.С. Синтез и свойства производных симм-триазина. 15. Синтез аминопроизводных симм-триазина, содержащих индольные фрагменты. // Химия гетероцикл. соединений.- 1995. № 2. -С. 214-223.

150. Турчин К.Ф., Переслени Е.М., Шнейкер Ю.Н. и др. Производные симм-триазина. 7. Строение1 и свойства триазинильных производных СН кислот / // Химия гетероцикл. соединений. - 1988.,- № 2. - С. 241-249.

151. Вульфсон Н;С., Заикин В.Г., Микая А.И. Масс-спектрометрия органических соединений. М.:Химия, 1986. - 312 с.

152. Лебедев А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии. М.: Бином, 2003.-493 с.

153. Пальмбах Г.Г., Гах А.А., Хуторецкий В.М., Чижов О.С. Масс-спектры электронного удара ряда нитрометилпиридинов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1985. -№ 12.-С. 2785-2787.

154. Fernandez M.I., Oliva J.M., Armesto X.L., Canle M.L., Santaballa J.A. Extended planarity and к derealization in triazine based derivatives. // Chem. Phys. Lett. 2006. - Vol. 426. - № 4-6. - P. 290-295.

155. Kornblum N., Weaver W.M. The reaction of sodium nitrite with ethyl bromoacetate and with benzyl bromide. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80. - № 16.-P. 4333-4337.

156. Boyer J.H., Alul H. Aldoximes and dinitrogen tetroxide. // J. Am. Chem. Soc. -1959. Vol. 81. - № 16. - P. 4237-4239.

157. Carmel E., Clery M., Hegarty A.F., Welch A.J. Mechanism of reaction of isomeric nitrolic acids to nitrile oxides in aqueous solution. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2.-1991. -№ 2. P. 249-256.

158. Rae K.C., Kyongtae K. Facile synthesis of nitriles from primary nitro compounds via nitrolic acids and their esters. // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. -№43.-P. 7791-7794.

159. Oresmaa L., Kotikoski H., Haukka M., Salminen J., Oksala O., Pohjala E., Moilanen E., Vapaatalo H., Vainiotalo P., Aulaskari P. Synthesis and ocular effects of imidazole nitrolic acids. // J. Med. Chem. 2005. - Vol. 48. - № 13. - P. 4231 -4236.

160. Хмельницкий Л.И., Новиков С.С., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов: строение и синтез.- М.: Наука, 1996. 383 с.

161. Quilico A., Simonetta М. Acidi nitrolici е composti acetilenici. Nota VI. // Gass. Chim. Ital. 1946. - Vol. 76. P. 200-211.

162. Quilico A., Simonetta M. Acidi nitrolici e composti acetilenici. Nota VII. // Gazz. Chim. Ital. 1947. Vol. 77 - P. 586-591.

163. Oresmaa L., Kotikoski H., Haukka M., Oksala O., Pohjala E, Vapaatalo H., Vainiotalo P., Aulaskari P. Synthesis and ocular effects of imidazole nitrolic acid andamidoxime esters.// Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - Vol.16. - № 8. - P. 21442147.

164. Walser A., Fryer R.I. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XCIII. Synthesis of imidazol,5-a.[l,4]-benzodiazepines from nitrooximes// J. Heterocycl. Chem. -1983. -• Vol.20.- P. 551-558.

165. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). М.: Вузовская книга, 2004. - 357 с.

166. Новиков С.С., Лебедев О.В., Хмельницкий Л.И., Егоров Ю.П. Взаимодействие N204 с органическими соединениями. III. Взаимодействие N204 с солями алифатических нитросоединений. // Журн. общ. химии. 1958. Т. 28. - С. 2305-2307.

167. Ракитин О.А., Огурцов В.А., Годовикова Т.И., Хмельницкий Л.И. Взаимодействие нитрилоксидов с окислами азота. Сообщение 1. Реакция с четырехокисью азота. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. - № 7. - С. 1620-1622.

168. Shapiro S.L., Parrino V.A., Geiger К., Kobrin S., Freedman L. Guanamide Diuretics. // J. Am. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79. - № 18. - P. 5064-5069.

169. Shapiro S.L., Parrino V.A., Freedman L. Hypoglycemic agents. I. Chemical properties of phenethylbiguanide. A new hypoglycemic agents.// J. Am. Chem. Soc.- 1959. Vol. 81. - № 9. - P. 2220-2225.

170. Furukawa M., Toyoshima S., Ueda T. Antiviral effects and syntheses of 4-amino-6-alkylamino-s-triazine-2-carboxylic acid derivatives. Researches on chemotherapeutic drugs against viruses. // Chem. Pharm. Bull. 1963. - № 11. - P. 1247-1250.

171. Kamlet M.J., Kaplan L.A., Dacons J.C. Reactions of polynitroalkanes with hot mineral acid. // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - № 11. - p. 4371-4375.

172. Feuer H., White E.H., Pier S.M. The chemistry of Trinitromethane. III. Preparation of (2,2,2-trinitroethyl)succinic acid and derivatives. // J. Org. Chem. -1961. Vol. 26. - № 5. - P. 1639-1640.

173. Baum K. Some reactions of difluoroaminocompounds with bases and reducing agents. // J. Org. Chem. 1969. - Vol. 34. - № 11. - P. 3377-3381.

174. Белами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.; ИЛ, 1963. -590с.

175. Белами Л. Новые данные по ИК спектрам сложных молекул. - М.: Мир, 1971.-318с.

176. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965. - 216 с.

177. Григорьева H.B., Марголис H.B., Целинский И.В., Мельников В.В., Макаренко Г.В. Кристаллическая структура калиевой соли №-метил-а,а-динитроацетамида. // Журн. структр. химии. 1971. — Т. 12. - № 4. - С. 739-741.

178. Khan А.А., Wismach С., Jones P.G. and Streubel R. 2,4,6-Tripiperidino-l,3,5-triazine// Acta Crystallogr. Sect E 2003. - Vol.59. - P. 1757-1758.

179. Verschoor G.C., Keulen E. Electron density distribution in cyanuric acid. I. An X-ray diffraction study at low temperature. // Acta Crystallogr. Sect. В 1971. - Vol. 27.-P. 134-145.

180. Общая органическая химия. / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы. М.: Химия, 1985. - 752 с.

181. Островский В.А., Поплавский B.C. Синтез гетероциклических соединений. Методические указания к лабораторному практикуму. Л.: ЛТИ им. Ленсовета, 1982. - 27 с.

182. Ansell G.B. Tetrazole studies. Part II. Crystal structure of 5-bromotetrazol. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1973. - № 15. - P. 2036-2038.

183. Ansell G.B. The crystal structure of a new 5-tetrazole ylide. // J. Chem. Soc. D. 1970. -№ 11. - P. 684.

184. Марч Д. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. Т. 1. -М.: Мир, 1987. - 381 с.

185. Overberger C.G., Shapiro S.L. Monomer synthesis. Triazines. The reaction phenylbiguanide with ethyl oxalate and ethyl formate. // J. Am. Chem. Soc. 1954. -V. 76.l.P. 93-95.

186. Баскаков Ю.А. Новые гербициды // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1973. - Том XVIII. - № 5. - С. 495-506.

187. Баскаков Ю.А. Новые синтетические гербициды и регуляторы роста растений // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1988. - Том XXXIII. -№ 6. - С. 631-639.

188. Яхонтов JI.H., Вахатова Г.М. Поиски лекарственных препаратов в ряду 1,3,5-триазинов (обзор) // Хим.-фарм. журн. 1981. - №8. - С. 27-44.

189. Hassall К.А. The Chemistry of Pesticides: Their metabolism, mode of action and uses in crop protection. Weinheim: Verlag Chem, 1982. - 372 p.

190. Мельников H.H. Основные современные тенденции развития производства и применения химических средств защиты растений и регуляторов роста растений // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. -1988,-№6.-С. 602-609.

191. Захаренков В.А. Гербициды. М.: Агропромиздат, 1990. - 240 с.

192. Ratty C.J., Connors T.A. In vitro studies with hexamethylmelamine. // Biochem. Pharmacol. 1977. - Vol. 26. - № 24. - P. 2385-2391.

193. Brzozowski Z., Saczewski F., Gdaniec M. Synthesis, structural characterization and antitumor activity of novel 2,4-diamino-l,3,5-triazine derivetives. // Eur. J. Med. Chem. 2000. - Vol. 35. - № 12. - P. 1053-1064.

194. Brzozowski Z., Saczewski F. Synthesis and antitumor activity of novel 2-amino-4-(3,5,5-trimethyl-2-pyrazolino)-l,3,5-triazine derivetives. // Eur. J. Med. Chem. 2002. - Vol. 37. - № 9. - P. 709-720.

195. Saczewski F., Bulakowska A., Bednarski P., Grunert R. Synthesis, structure and anticancer activity of novel 2,4-diamino-l,3,5-triazine derivatives. // Eur. J. Med. Chem. 2006. - Vol. 41. - № 2. - P. 219-225.

196. Arya K., Dandia A. Synthesis and cytotoxic activity of trisubstituted 1,3,5-triazines. // Boiorg. Med. Chem. Lett. 2007. - Vol. 17. - № 12. - P. 3298-3304.

197. Kreutzberger A., Tantawy A. Antivirale Wirkstoffe. 12. Mitt. Kernsubstituierte 2-Amino-4-arylamino-s-triazine. // Arch. Pharm. 1978. - Bd. 311. - S. 935-941.

198. Sluka J., Novak A., Budesinsky Z. 2,4-Diamino-6-phenyl-l,3,5-triazines.// Collect. Czech. Chem. Commun.- 1978. Vol. 43. - P. 1639-1646.

199. Ojwang O.J., Ali S., Smee D.F., Morrey J.D., Shimasaki C.D., Sidwell R.W. Broad spectrum inhibitor of viruses in the Flaviviradae family. // Antiviral Res. -2005. Vol. 68. - № 2. - P. 49-55.

200. Schalit S., Cutler R.A. New dihydrotriazines of chemoterapeutic interest. // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24. -№ 4. - P. 573-576.

201. Agarwal A., Srivastava K., Puri S.K., Chauhan P.M.S. Synthesis of 2,4,6-trisubstituted triazines as antimalarial agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. -Vol. 15. -№ 3. - P. 531-533.

202. Taff W.E., Krasinski H.M., Schatffer F.C., Shepherd R.G. Sulfanilamido-s-triazines. I. Synthesis of 2-sulfanilamido-4,6-4,6-diethyl-s-triazine and related compounds. // J. Med. Chem. 1965. - Vol. 8. - № 6. - P. 784-789.

203. Capps D.B., Bird O.D., Elslager F.E. l-Aryl-4,6-diamino-l,2-dihydro-s-triazines. Contrasting effects on intestinal Helmintes, Bacteria and Dihydrofolic reductase. //J. Heterocycl. Chem. 1968. - Vol. 5. - P. 355-369.

204. Srinivas K., Srinivas U., Bhanuprakash K. Harakishore K., Murthy U.S.N., Rao V.J. Synthesis and antibacterial activity of various substituted s-triazines.// Eur. J. Med. Chem. 2006. - Vol. 41. - № 11. - P. 1240-1246.

205. Mathieu R., Schmitt M., Bourguignon J-J. Stereoselective synthesis of 3'-substituted 2'-deoxy C-nucleoside pyrazolol,5-a.-l,3,5-triazines and their 5'-phosphate nucleotides/ // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - № 29. - P. 50995103.

206. Регистр лекарственных средств энциклопедия лекарств / Гл. ред. Ю.Ф. Крылов. - М.: «РЛС-2000», 2000. - 1520 с.

207. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органический химии лекарственных веществ. М.: Химия, 2001. - 192 с.

208. Соколова Г.Д., Хохлов П.С. Синтез №(2-хлорфенилсульфонил)-№-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазинил-2)мочевины с радиоактивной меткой. // Химия гетероцикл. соединений. 1989. - № 5. - С. 654-656.

209. Boyd M.R. Status of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen. In book Cancer: Principles and Practice of Oncology Updates (eds V.T. Jr De Vita, S. Hellman, S.A. Rosenberg) Philadelphia : J.B. Lippincott. - 1989. - Vol. 3. - № 10. -P. 1-12.

210. Coley H.M., Brooks N., Phillips D.H.„ Hewer A., Jenkins T.C., Jarman M., Judson I.R. The role of the N-(hydroxymethyl)melamines as antitumour agents: Mechanism of action studies. // Biochem. Pharmacol. 1995. - Vol. 49. - № 9. - P. 1203-1212.

211. Hollingshead M.G., Alley M.C., Camalier R.F. , Abbott B.J., Mayo J.G., Malspeis L., Grever M.R. In vivo cultivation of tumor cells in hollow fibers. // Life Sci. 1995. - Vol. 57. - № 2. - P. 131-141.

212. Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. Черкассы: НИИТЭХИМ, 1984. - 32 с.

213. Левина В.И., Григорьев Д.А., Григорьев Н.Б. // Хим.-фарм. журн. 1995. -Т. 29. - № 8. С. 55-58.

214. Straver L.H., Schierbeek A.J. MolEN. Structure determination system. Program description. Nonius B.V. - Delft. Netherlands. - 1994. - Vol. 1. - P. 180.

215. Otwinowski Z., Minor W. Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode. In «Methods in Enzymology». (eds. C.W. Carter, R.M. Sweet). -New York: Academic Press, 1997. -V. 276: Macromolecular Crystallography. Part A. -P. 307-326.

216. Mackay S., Gilmore C.J., Edwards C., Stewart N., Shakland K. MaXus. Computer program for solution and refinement of Crystall Structures. Bruker Nonius. The Netherland, Mac-Science. Japan and the University of Glasgow. 1999.

217. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo C., Viterbo D. E-map improvement in direct procedures. // Acta Crystallogr. Sect.A. - 1991. - Vol. 47. - P. 744-748.

218. Sheldrick G.M. SHELXL97 a computer program for crystal structure determination.- Unuversity of Gottingen. Germany. 1997.

219. Farrugia L.J. WinGX suite for small-molecule singlet-crystall crystallography. // J. Appl. Crystalogr. 1999. - Vol. 32. - P. 837-838.

220. Температура плавления, данные элементного анализа, ИК и .Н ЯМР спектров замещенных тринитрометил-1,3,5триазинов

221. Жидк C7H7N907 25,42 25,54 2,20 2,14 38,33 38,29 2989, 2939, 2877, 2156, 1627, 1594, 1575, 1521, 1486, 1465, 1382, 1326, 1288, 1230, 1186, 1095, 1045, 983, 921,904, 842,812, 798 1.44 и 1.48 d (6Н, СН3, .7=7.0 Гц); 5.85 m (1Н, СН)1

222. Температура плавления, данные элементного анализа, ИК и !Н ЯМР спектров карбонитрилов, нитроформальдоксимов, 3-(1,3,5-триазинил)-изоксазолов и калиевых солей замещенных динитрометил-1,3,5-триазинов.

223. Соединение Тпл., °С Брутто-формула Найдено ,% Вычислено ИК-спектр, см"1 !Н ЯМР-спектр, ( 5 ), м.д. 1 CDC13;2 - ацетон-(16; 3 - ДМСО-dö1. С Н N 1 2 3 4 5 6 7 8

224. Жидк. C6H6N402 43,30 43,38 3,75 3,64 33,64 33,72 3012,2954,2927, 2887, 2852,2252,1564,1535, 1517, 1469, 1403, 1367, 1251,1236,1211,1105, 1078, 1058, 987, 923,819,715, 698 4,12 s(6H, ОСН3)1

225. Температура плавления, данные элементного анализа, ИК и 'Н ЯМР спектров цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов, функциональных динитрометил-1,3,5-триазинов, 3,4-бис(1,3,5-триазинил)-фуроксанов и 1,3,5триазинилкарбоновых кислот.

226. Жидк. С18НзоВгК5Об 43.90 43.91 6,30 6,23 14,19 14,22 2936, 2864, 1604, 1586, 1544, 1512, 1468, 1436, 1348, 1124, 992, 856, 800, 792 0,83 1 (6Н, СНз, 3 = 7.0 Гц); 1,26 и 1,73 ш (20Н, СН2); 4,294,45 t (4Н, ОСН2, 3= 7.0 Гц)1

227. Жидк. C12HnFN605 42.54 42,61 3,22 3,28 24,80 24,85 3068, 3045, 2935, 2885, 1594, 1511, 1490, 1425, 1382, 1348, 1315, 1263, 1195, 1162, 1091, 1062, 1022, 977, 941, 838, 794, 767, 694 3,11 и 3,15 d (6H, NCH3, Av = 12.0 Гц); 7,48 s (5H, СбНз)1

228. Жидк. Ci2H20FN7O4 41,65 41,74 5,89 5,84 28,47 28,39 2977, 2935, 2873, 1592, 1921, 1498, 1459, 1438, 1378, 1332,1255,1195, 1180, 1083, 1020, 991,973,848, 796 1,06 и 1,13 два t (12Н, СН3, J = 7.4 Гц); 3,41 и 3,54 два q (8H,NCH2, J- 7.4 Гц)1