Синтез бензаннелированных гетероциклов на основе 1,3,5-тринитробензола

Воробьев, Сергей Сергеевич

Синтез бензаннелированных гетероциклов на основе 1,3,5-тринитробензола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Воробьев, Сергей Сергеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез бензаннелированных гетероциклов на основе 1,3,5-тринитробензола»

Автореферат диссертации на тему "Синтез бензаннелированных гетероциклов на основе 1,3,5-тринитробензола"

РОССИЙС КЛЯ АКлДОМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

Па правах рукописи

ВОРОБЬЕВ Сергей Сергеевич

СИНТЕЗ БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ 1,3,5-ТРИНИТРОБЕГООЛА

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 2006

Работа выполнена в лаборатории ароматических азотсодержащих соединений Института органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, проф.

Шевелев Святослав Аркадьевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, проф.

Граник Владимир Григорьевич

доктор химических наук, проф. Дорогов Михаил Владимирович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ФГУП «ГосНИИ «Кристалл»

Защита диссертации состоится " 10 " ноября 2006 г. в 1130 часов на заседании Диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Институте органической химии им. " Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан " 9 " октября 2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор химических наук

Веселовский Владимир Всеволодович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Настоящая работа выполнена в рамках исследований по использованию 1,3,5-тринитробензола (ТНБ) в качестве многоцелевого синтона, в том числе, для синтеза на его основе полифункциональных бензаннелированных гетероциклических систем. Эти исследования являются частью программы по химической утилизации взрывчатого вещества 2,4,6-тринитротолуола (ТНТ), направленной на превращение ТНТ в химическое сырье многоцелевого назначения. ТНБ может быть легко получен из ТНТ путем окислительного деметилирования последнего. Поэтому актуальными являются исследования по созданию научных основ синтеза на основе ТНБ полифункциональных соединений различных типов.

Цель работы; Целью работы является разработка способов получения на основе ТНБ полифункциональных бензаннелированных гетероциклов, причем таких типов, среди представителей которых ранее были найдены ценные биологически активные вещества. Из различных возможных вариантов синтеза на основе ТНБ бензаннелированных гетероциклов выбраны три направления:

• Циклоконденсации ТНБ с бинуклеофилами, включающие окислительное нуклеофильное замещение водорода.

• Внутримолекулярная циклизация продуктов замещения нитрогруппы в ТНБ.

• Внутримолекулярная циклизация продуктов последовательного замещения и восстановления нитрогрупп в ТНБ.

Научная новизна и практическая ценность работы: В ходе проведенного исследования впервые, на представительных примерах изучена возможность и условия образования бензаннелированных гетероциклов на

основе ТНБ с использованием внутримолекулярных циклизаций. В результате впервые на основе ТИБ получены феноксазины и фенотиазины, разработан общий метод синтеза 2- и 2,3- замещенных 4,6-динитробензо[Ь]фуранов, способ получения ранее неизвестных 6-амино-4-нитробензо[Ь]фуранов и 4-гидрокси-6-нитроиндолов, а также N-этилированных 5- или 7-замещеных нитрохинол-4-он карбоновых кислот; кроме того, впервые разработан метод последовательного селективного и препаративного восстановления нитрогрупп в ТНБ до аминогруппы с помощью одной восстановительной системы.

Обнаружены следующие новые процессы и закономерности;

- склонность циклических анионных ст-Н-комплексов на основе ТНБ к спонтанной ароматизации;

- впервые показана возможность бензофуранизации О-арилкетоксимов с образованием новой связи С-С в орто/пара-положениях к нитрогруппе;

- обнаружена новая циклизация в ряду О-арилкетоксимов - образование индолов (при наличии аминогруппы в О-арильном фрагменте)

- обнаружено, что внутримолекулярная электрофильная циклизация продуктов конденсации З-Х-5-ншроанилинов с этоксиметиленмалоновым эфиром протекает селективно, но ее направление зависит от характера заместителя X.

При изучении биологической активности некоторых синтезированных соединений показано, что 2-арил-4-гидрокси-6-нитроиндолы обладают высокой фунгицидной активностью, во многих случаях превосходя в этом отношении эталонный фунгицид триадимефон. При изучении in vitro антимикробной активности 5(7)-Х-7(5)-нитро-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновых кислот показано, что одна из них (Х= 7-PhO, N-Et) активна по отношению к

грамположительным бактериям, что не характерно для известных хинолонкарбоновых кислот.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 3 статьи, 3 тезиса в сборниках докладов научных конференций, 3 статьи находятся в печати.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на IV Международном симпозиуме «Органическая химия -упадок или возрождение?», I Молодежной конференции ИОХ РАН и Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на. [02 страницах и состоит из введения, литературного обзора на тему «Химические свойства 1,3,5-тринитробензола», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Список цитируемой литературы состоит из 1АР наименований.

Основное содержание работы

1. Циклоконденсация 1,3,5-тринитробензола с орто-аминофенолами и их тиоаналогами. Синтез 1,3-динитрофеноксазинов и 1,3-

динитрофенотиазинов.

Возможность циклоконденсаций с участием ТНБ изучена нами на примере взаимодействия ТНБ с орто-аминофенолами и их тиоаналогами в качестве бинуклеофилов. При этом, как ожидалось, образовывались бы соответствующие 1,3-динитрофеноксазины и 1,3-динитрофенотиазины.

Производные фенотиазина и феноксазина широко используются в качестве лекарственных препаратов. Поэтому разработка новых подходов к получению феноксазинов и фенотиазинов имеет самостоятельный интерес.

В нашей лаборатории были найдены условия, при которых фенолы и тиофенолы замещают одну из нитрогрупп в ТНБ (в среде К-МР или БМР в присутствии неорганических оснований как депротонирующих агентов). Анилины в этих условиях не замещают N02 в ТНБ. Мы полагали, что орто-аминофенолы и орто-аминотиофенолы в указанных условиях будут выступать по отношению к ТНБ в качестве анионных О- и Б-нуклеофилов соответственно, давая продукты замещения нитрогруппы типа А (схема 1), а далее можно будет подобрать условия, в которых продукты А будут претерпевать внутримолекулярное окислительное замещение водорода путем предварительного образования циклических а-Н-комплексов В и последующего его окисления до целевых продуктов С, т.е. 1,3-динитрофеноксазинов и 1,3-динитрофенотиазинов.

Схема 1

Ы02

n0,

ыо2

:В

л [о]

-н2о

02Ы'

Нами обнаружено, что при взаимодействии ТНБ с орто-аминофенолом (1а) в Ы-МР в присутствии эквимолярного количества К2СО3 при 80°С в реакционной смеси не зафиксирован продукт замещения нитрогруппы (2а),

единственным продуктом реакции оказался который выделен с выходом 52% (схема 2)

1,3-Динитрофеноксазин (За),

Схема 2

Аналогично реагируют с ТНБ и различные замещенные орто-аминофенолы (схема 3) т.е. реакция имеет общий характер, но выходы 1,3-динитрофеноксазинов при переходе от 1а к замещенным аналогам снижаются.

Схема 3.

Я2= Л3=Н(а); К'=С1, Д2= К>=Н (Ъ); К2=1-ату1, л'= Л3=Н(с); Л'=ЯЗ=С1, К2=Ме (ф; К1=802Еи К2=К3=Н(е); К'=М02, к2=Я3=Нф; Л'=К3=Н, Я2-Ме К!=Я3=И, (И);

Гетероциклический аналог орто-аминофенола — 2-аминопиридин-З-ол (4) реагирует с ТНБ таким же образом, давая продукт 5 (схема 4)

Схема 4

no2

o2n

no2

aNH2 OH

КгСОэ

N-MP 80°C

no2

Орто-аминотиофенолы (б) реагируют с ТНБ аналогичным образом, давая соответствующие 1,3-динитрофенотиазины (7) (схема 5).

Таким образом, на основе ТНБ, используя приемы циклоконденсации, могут быть получены разнообразные 1,3-динитрофеноксазины и 1,3-динитрофенотиазины, что может служить дополнением к уже известным методам синтеза. Не менее важно, что продемонстрирована особенность химии ТНБ: склонность к реакциям окислительного нуклеофильного замещения водорода без использования внешних окислителей, по крайней мере, в процессах циклизации (наличие или отсутствие кислорода воздуха не сказывается на результатах). Иными словами, склонность анионных циклических сг-Н-комплексов на основе ТНБ к так называемой «спонтанной ароматизации».

Схема 5

6а,b

7а, 38% 7Ь, 25%

R=H (a); R=CF3(b)

2. Последовательное селективное восстановление нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле.

В последующих разделах одной из ключевых задач будет селективное восстановление нитрогруппы в производных ТНБ. Поэтому настоящий раздел посвящен разработке приемов последовательного селективного восстановления нитрогрупп в ТНБ с последующим переносом этих результатов на производные ТНБ. Другой целью этих исследований является разработка универсального способа получения продуктов частичного и полного восстановления нитрогрупп до аминогрупп в ТНБ.

Нами найдено, что универсальной системой, способной селективно восстанавливать необходимое число нитрогрупп в зависимости от возникшей задачи, в случае ТНБ является гидразин-гидрат (ГГ) в присутствии хлорного железа и активированного угля в среде метанола (могут быть использованы и другие алифатические спирты).

Нами показано (Схема 6), что в зависимости от молярного соотношения реагентов и условий реакции могут быть получены в одну препаративную стадию в индивидуальном виде все возможные продукты восстановления нитрогрупп до аминогрупп.

Схема 6

ТАБ ТАБхЗНС!, 69%

Так, при использовании молярного соотношения ГГ:ТНБ = 1,5-2:1 и проведении реакции при комнатной температуре образуется только продукт восстановления одной нитрогруппы — 3,5-динитроанилин (ДНА). При увеличении количества ГГ в реакционной смеси до 3 - 4 кратного по отношению к ТНБ и проведении реакции при умеренном нагревании, селективно образуется продукт восстановления двух нитрогрупп - 1,3-диамино-5-нитробензол (ДАНБ). При использовании 10 кратного молярного количества гидразин-гидрата и интенсивного кипячения происходит полное восстановление всех трех нитрогрупп и образуется 1,3,5-триаминобензол (ТАБ); последний, будучи нестабильным на воздухе, выделяли в виде соответствующего трихлоргидрата (ТАБхЗНС!). Таким образом, разработанный препаративный синтетический метод позволяет в одну стадию получать из ТНБ с высокими выходами либо, 3,5-динитроанилин (ДНА), либо 1,3-диамино-5-нитробензол (ДАНБ), либо 1,3,5-1риаминобензол (ТАБ).

3. Внутримолекулярная циклизация 0-(3,5-динитрофенил)- и 0-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимов — продуктов превращений 1,3,5-тринитробензола. Синтез, некоторые превращения и фунгицидная активность нитрозамещенных бензо[Ь]фуранов и 4-гидроксииндолов.

Настоящий раздел диссертации посвящен изучению возможности и условий внутримолекулярной циклизации продуктов нуклеофильного замещения нитрогруппы в ТНБ. При использовании такого подхода первоначально предполагалось разработать на основе ТНБ способ получения бензо[Ь]фуранов с новым сочетанием заместителей, что существенно, учитывая широкий спектр биологической активности бензофуранов.

Недавно в нашей лаборатории разработан способ замещения нитрогруппы в ТНБ под действием кето- и альдоксимов с образованием 0-(3,5-динитрофепил)оксимов.

Нами найдено, что 0-(3,5-динитрофенил)кетоксимы (9) гладко циклизуются, давая 4,6-динитробензо[Ь]фураны (10), замещенные в положение 2 (из 9, II'=Н) или в положения 2 и 3 ( из 9,1Г=А1ку1) (схема 7).

Схема 7.

n0,

о2м' ^ "о" V о2ы

К"=Ме (а), РИ (Ь), 4-ВгСб114 (с), 4-РС6Н4 (й), 3,4-метилендиокси-СбНз (е), 4-пиридил (О. 2-пиридил 2-МеОСбН4 (к), 2,5-(МеО)2СбИ3 (¡), 4-ОНС6Н4 ф, 2-фурил (к), 2-тиенил(1); -(СЩ4- (т), -[СН2СН(СН3)(СЩ1}- (п); Я'=А/е, (о)

Циклизация наблюдается уже при нагревании оксимов 9 выше 80°С, но наилучшие результаты получены в условиях кислотного катализа: нагревание в смесях концентрированной НС1 с ЕЮН или СН3СООН, а также в смеси концентрированной НгЭС^ и СН3СООН.

Предложенный подход является общим способом получения 2-замещенных и 2,3-дизамещенных 4,6-динитробензо[Ь]фуранов, отличающийся высокими выходами соответствующих бензофуранов.

До наших работ считалось, что циклизация О-арилоксимов в бензо[Ь]фураны сильно затруднена при наличии электроноакцепторных заместителей в О-арильном фрагменте, т.к. затруднена ключевая стадия превращения - кислотно-катализируемая [3,3]-сигматропная перегруппировка (схема 8, Е—>Р).

Г—

Схема 8.

I к К

НС^Я» ^ х^ X ¿иг

хГ

з -КН4+

Однако изученные в настоящей работе 0-(3,5-динитрофенил)кетоксимы циклизуются в мягких условиях и с высокими выходами, причем впервые образование новой связи С-С осуществляется по атому углерода, находящемуся в орто/пара положении к сильным электроноакцепторным заместителям (двум нитрогруппам). Вероятно, такое расположение электроноакцепторных заместителей в меньшей степени затрудняет процесс циклизации О-

арилоксимов, чем в тех случаях, когда такие заместители находятся в мета-положении к новой связи С-С.

Нами осуществлена первичная оценка реакционной способности синтезированных 4,6-динитробензо[Ь]фуранов 10 в ряде стандартных процессов.

1. Изучена возможность и условия нуклеофильного замещения нитрогруппы в 4,6-динитробензо[Ь]фуранах 10.

Найдены условия, при которых одна из нитрогрупп, а именно находящаяся в пери-положении (4-М02), замещается под действием ароматических и алифатических тиолов в среде Ы-МР в присутствии К2СО3 в качестве депротонирующего агента (Схема 9), что может служить способом получения ранее неизвестных 4-Я5-6-нитро бензо[Ь]фуранов 11.

Схема 9.

о,м

РЬ: Л '=Д Л' '=СН3 (а); Л '=Я, Л' '=РЬ (Ь); Л '=СН3, К' '=РИ (с); ■ К= РЪСНг- Л '=Д Л''=СН3 (с1'); Л '=11. Л''=Рк (е); Л -=СНз, Л' '=РИ ф;

Л= 4-С1СбН4; Я -Н. Л''-СНз (в); Л'=#, Л"=РИ (И); Л'=СН3, К''=/>/? (¡)

2. На примере 2-метил-4,6-динитробензо[Ь]фурана 10а изучена реакционная способность динитробензофуранов в реакциях электрофильного замещения. Показано, что под действием серно-азотной смеси 10а гладко нитруется в положение 3 с образованием тринитропроизводного 12 (схема 10, а).

Также легко происходит сульфохлорирование динитробензо[Ь]фурана 10а (схема 10, Ь). В тоже время динитробензофуран 10а не реагирует с более слабьми электрофилами, например, его фурановый фрагмент неспособен формилироваться по Вильсмайеру (нагревание со смесью ОМР+БОСЬ или БМР+РООз), что, как можно полагать, связанно с пассивирующим эффектом нитрогрупп.

3. Активирующее влияние нитрогрупп сказывается на реакционной способности метальной группы фуранового фрагмента, что показано на примере взаимодействия 10а с диметилацеталем БМР - при их нагревании образуется соответствующий енамин 15 (схема 10, с), который может служить основой для многоцелевой функционализации этого динитробензофурана.

Важным направлениям функционализации динитробензофуранов 10 мог бы стать переход к аминонитробензо[Ь]фуранам за счет восстановления одной из нитрогрупп.

Оказалось, однако, что восстановление динитробензофуранов 10 различными восстановителями не происходит селективно: во всех случаях образуется трудноразделяемая смесь аминонитробензофуранов 16 и 16' (данные ЛМР-'Н реакционной смеси) (схема 11, а). Поэтому был выбран иной вариант синтеза аминонитробензофуранов: восстановление одной нитрогруппы в 0-(3,5-динитрофенил)кетоксимах 9 с целью получения 0-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимов с последующей их кислотно-катализируемой циклизацией.

Селективное восстановление 0-(3,5-динитрофенил)кетоксимов 9 удалось гладко осуществить под действием гидразин-гидрата в присутствии БеСЬ и активированного угля, с образованием 0-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимов 17 (схема 11, Ь).

Схема 11.

ыог

А,

СНгИ'

(Ь)

02№

о"

Аг

60-70%

К «Я, Лг= РН (а), 4-аС6Н4(Ь), 2-С1С6Н4(с), 2-СНЗОС6Н4(ф; Л'=М?, Лг= РИ (е);

Следует отметить, что циклизация кетоксимов 17 могла, в принципе, происходить различным образом: как по атому углерода, находящемуся в орто-положении к N02, так и по углероду, соседнему с группой N112, с образованием

соответственно либо 6-амино-4-нитробензо[Ь]фуранов 16, либо 4-амино-6-нитробензо[Ь]фуранов 16' (схема 12, а).

Схема 12.

17 16 18

Аг= РИ (а), 4-С1С6114(Ь), 2-С1С(Ц4 (с), 2-СН3ОС6П4 (Л); Н'=Ме, Аг= РН (е);

Нами найдено, что при нагревании 0-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимов 9 в смеси концентрированной соляной кислоты и этанола образуется во всех случаях два продукта одинакового состава, их соотношение ~ 1:1, они легко могут быть разделены из-за различной растворимости в реакционной смеси (суммарные выходы 55-70%). Как оказалось, один из них является замешенным 6-амино-4-нитробензо[Ь]фураном 16 (положение аминогруппы доказано ЯМР 'Н экспериментом КОЕ). Второй продукт реакции неожиданно оказался 2-арил-4-гидрокси-6-нитроиндолом 18 (схема 12, Ь).

Этот результат можно объяснить, исходя из приведенного на схеме 8 общепринятого механизма циклизации О-арилкетоксимов в бензо[Ъ]фураны, ключевой стадией которого, как отмечалось выше, является кислотно-катализируемая [3,3]-сигматропная перегруппировка енгидроксиламинной формы О-арилоксима (Е—>Р) с последующей ароматизацией шестичленного

цикла (Р—»в), внутримолекулярным присоединением группы ОН к связи С=М12+ (С—>Н) и с последующим отщеплением иона аммония и образованием бензо[Ь]фурана (II—+1) (схема 8).

Судя по полученным данным, в случае 0-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимов 17 [3,3]-сигматропная перегруппировка (Е—>Р) может равновероятно идти как в орто-положение к ИОг (схема 13, а), так и в орто-положение к ЫН2 (схема 13, Ь) с образованием соответствующих интермедиатов Р' и Г" и далее интермедиатов С и С'. В случае интермедиатов С циклизация идет обычным образом с образованием б-амино-4-нитробензо[Ь]фуранов 16 (С—*Н'—>1', схема 13, а). В случае же интермедиатов С' вероятно происходит внутримолекулярное присоединение к связи С=1\ТН2+ не группы ОН, а группы КН2 (С'—»Л) с последующим отщеплением иона аммония и образованием 4-гидрокси-б-нитроиндолов 18 (Л—>К, схема 13, Ь), группа ОН в данном случае не способна конкурировать с группой ЫН2 (ИНг гораздо более нуклеофильна, чем неионизированная ОН), иначе образовывались бы 4-амино-6-нитробензофураны 16', что не наблюдается.

Схема 13

Г" С' J К, 18

- Таким образом, обнаружена новая внутримолекулярная циклизация О-арилкетоксимов: при наличии в арильной части кетоксима аминогруппы (в сочетании с нитрогруппой в мета-положении) образуются 4-гидроксииндолы, в то время как во всех до сих пор известных случаях циклизация О-арилкетоксимов приводила лишь к бензо[Ь]фуранам.

В результате разработан способ получения ранее неизвестных типов соединений — 2-замегценных 6-амино-4-нитробензо[Ь]фуранов и 4-гидрокси-6-нитройндолов.

Результаты испытаний некоторых из полученных соединений на фунгицидную активность

Ряд из полученных в данном разделе нитрозамещенных бензо[Ь]фуранов и 4-гидроксииндолов были испытаны на фунгицидную активность в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС РХТУ им. Менделеева по аттестованной методике ВНИИХСЗР. Испытания производились in vitro на шести грибах-патогенах - возбудителях заболеваний растений: Sclerotinia sclerotiorum (S.s.) - возбудителе белых гнилей , Fuzarium oxysporum (F.o.) и Fusarium maniliforme (F.m.) - возбудителях фузариозов, Helminthosporum sativum (H.s.) — возбудителе корневых гнилей, Venturia inaequalis (V.i.) -возбудителе парши яблонь, Rhezoctonia solani (R,s.) — возбудителе ризоктониоза. В качестве питательной среды использовался картофеле-сахарозный агар. В качестве эталона был взят известный стандартный фунгицид широкого спектра действия - триадимефон (3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-бутанон-2.).

Оказалось, что нитрозамещенные бензо[Ь]фураны различного строения (lib, lie, llh, lli, 12, 16b), проявляют низкую фунгицидную активность, во всех случаях сильно уступая эталону - триадимефону.

В тоже время 2-арил-4-гидрокси-6-нитроиндолы (18а-е) за исключением 18с, проявляют высокую фунгицидную активность, а индолы 18а, 18d и 18е практически по отношению ко всем грибам-патогенам существенно превосходят по активности эталонный фунгицид, причем у ряда грибов-патогенов полностью подавляется рост мицелия (18d и 18е — у R.s., F.m., S.s., 18а, 18е - также и у H.s.), что не наблюдается у эталонного фунгицида.

Следует отметить резкое падение фунгицидной активности при переходе от 4-гидроксииндола 18Ь к изомерному 6-аминобензофурану 16Ь.

Таким образом, 2-арил-4-гидрокси-б-нитроиндолы, синтез которых разработан в ходе настоящего исследования, представляют интерес для создания на их основе новых эффективных фунгицидных препаратов широкого спектра действия.

4. Синтез нитросодержащих 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот на основе продуктов нуклеофильного замещения питрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле.

В настоящей части диссертации изучена возможность и условия электрофильной циклизации продуктов на основе последовательного нуклеофильного замещения нитрогруппы в ТНБ и селективного восстановления другой нитрогруппы.

При использовании такого подхода предполагалось разработать на основе ТНБ синтез 4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновых кислот (хинолонкарбоновых кислот, ХКК) с новым сочетанием заместителей. Хорошо

известно, что ХКК представляют особый интерес из-за их высокой антимикробной активности.

Для получения на основе ТНБ нитрохинолонкарбоновых кислот с различными типами заместителей в бензольном фрагменте, мы прежде всего заместили в ТНБ, по известным методикам, одну из нитрогрупп под действием трех различных анионных нуклеофилов (СР3СН2ОН, РЮН и РЬБН в присутствии К2СОзкак депротонирующего реагента)(Схема 14).

Схема 14.

N0,

хн

к,со3 к-мр

о2м ^ ыо2 тмв

ЕЮ СООЕ1

НС=( _СООЕ<

120°С (-ЕЮН) 02М

РеС13*6Н20 Х=СР3СН20(а), РЬО(Ь), РЬБ(с)

02№ ^^ N02 25 1

02М

65-85%

К02 О

«¿хУ-

28'

В полученных при этом 1-Х-3,5-динитробензолах 25 была селективно восстановлена одна из нитрогрупп и тем самым синтезированы З-Х-5-нитроанилины 26. Последние при нагревании с этоксиметиленмалоновым эфиром образуют енамины 27, которые были использованы для внутримолекулярной циклизации: при действии смеси РОСЦ и полифосфорной кислоты образуются этиловые эфиры Х-замещенных нитрохинолонкарбоновых кислот с выходами 40-55%. Следует отметить, что, в принципе,

внутримолекулярная циклизация может идти как в орто-, так и в пара-положение по отношению к группе N02 с образованием соответствующих сложных эфиров 28' или 28", или их смесей (схема 14). Нами найдено, что во всех случаях образуется только один изомер (данные ЯМР 'Н неочищенного продукта реакции). Взаимное расположение заместителей в сложных эфирах 28 доказано с помощью изучения продуктов дальнейших превращений (см. ниже). Поскольку наибольший интерес с точки зрения антибактериальной активности представляют №замещенные ХКК, нами проведено №этилирование полученных сложных эфиров ХКК 28 (Схема 15).

Схема 15

Х=СР3СН20(»),РЬ0(Ь) Х= РЬЭ(с)

Полученные К-этильные производные 29 подвергали кислотному гидролизу, при этом были получены целевые нитрохинолонкарбоновые кислоты 30 (выходы -65-80%). Взаимное расположение заместителей в нитрохинолонкарбоновых кислотах 30 определено с помощью ЯМР *Н эксперимента NOE. Из этих данных следует, что циклизация енаминов 27 (Схема 14) в случае Х=СР3СН20 и РЮ происходит в орто-положение к N02

(структура 28'), а в случае X=PhS в пара-положение к N02 (структура 28"). Иными словами, циклизация енаминов 27 происходит селективно, но ее направление зависит от характера заместителя X.

Таким образом, впервые на основе ТНБ осуществлен синтез новых нитросодержащих ХКК 30'(X=CF3CH20(a) и PhO(b)), 30" (Х= PhS(c)).

Изучение спектра антимикробной активности производных хинолонов

Антимикробная активность ХКК ЗО'а, ЗО'Ь, 30"с была изучена in vitro, канд.биол.наук Резван С.П. и докт.мед.наук, проф., Сидоренко С.В. в Государственном Научном Центре по Антибиотикам (ГНЦА). Использованы следующие референтные штаммы микроорганизмов: Escherichia coli, Staphilococcus aureu, Pseudomonas aeruginosa.

Исследованные соединения не проявляли значимой активности во всех случаях, за исключением 30'b (Х= PhO). Это соединение ЗО'Ь проявило некоторую активность (минимальная подавляющая концентрация (МПК) 64 мкг/мл) только в отношении S. aureus, т.е. большую активность по отношению к грамположительным бактериям , чем к грамотрицательным бактериям (МПК > 128 мкг/мл), что не характерно для известных ХКК. Этот результат может оказаться полезным для создания препаратов ряда ХКК, эффективных по отношению к грамположительным бактериям.

Выводы

1. С целью создания направленного синтеза на основе 1,3,5-тринитробензола (ТНБ) бензаннелированных гетероциклов различных типов, в особенности известных в качестве ценных биологически активных веществ, изучены на представительных примерах возможность и условия циклоконденсаций и внутримолекулярных циклизаций ТНБ и продуктов его превращений.

2. Впервые осуществлена циклоконденсация ТНБ с орто-аминофенолами и орто-аминотиофенолами, которая включает как ипсо-замещение нитрогруппы, так и окислительное замещение атома водорода. Тем самым разработан способ получения 1,3-динитрофеноксазинов и 1,3-динитрофенотиазинов на основе ТНБ.

3. Найдены условия, при которых продукты замещения нитрогруппы в ТНБ под действием кетоксимов (0-(3,5-динитрофенил)кетоксимы) претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием соответствующих нитросодержащих бензо[Ь]фуранов. Тем самым разработан общий препаративный метод синтеза 2- и 2,3-замещенных 4,6-динитробензо[Ь]фуранов. Оценена их реакционная способность по отношению к нуклеофильным и электрофильным реагентам.

4. Показано, что кислотно-катализируемая внутримолекулярная циклизация 0-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимов, полученных на основе ТНБ, приводит к двум изомерным продуктам в равных соотношениях: замещенным 6-амино-4-нитробензо[Ь]фуранам и 4-гидрокси-6-нитроиндолам - новым типам нитропроизводных бензо[Ь]фурана и индола. Тем самым выявлена новая внутримолекулярная циклизация О-арилкетоксимов - ранее не наблюдавшееся в этом ряду образование производных индола. Предложено объяснение полученных результатов.

5. В совместной работе с РХТУ им. Д.И. Менделеева показано, что 2-арил-4-гидрокси-б-нитроиндолы проявляют высокую фунгицидную активность по отношению к различным типам грибов-патогенов, во многих случаях превосходя в этом отношении эталонный фунгицид триадимефон.

6. На основе продуктов превращений ТНБ — 3-Х-5нитроанилинов (Х= CF3CH2O, PhO, PhS) разработан способ получения нового типа нитрозамещенных хинолонкарбоновых кислот- N-этилированных 5(7)-Х-7(5)-нитро-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-З-карбоновых кислот.

При изучении антимикробной активности in vitro синтезированных нитросодержащих хинолонкарбоновых кислот в Государственном Научном Центре по Антибиотикам (ГНЦА) показано, что М-этил-7-фенокси-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновая кислота активна по отношению к грамположительным бактериям, что не характерно для известных хинолонкарбоновых кислот.

7., Впервые . под действием одной восстанавливающей системы осуществлено селективное частичное и полное восстановление нитрогрупп до аминогрупп в ТНБ, что позволяет получать в одну стадию с высокими выходами либо 3,5-динитроанилин, либо 1,3-диамино-5-нитробензол, либо 1,3,5-триаминобензол.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. M.D. Dutov, I.A. Vatsadze, S.S. Vorob'ev, S.A. Shevelev //Synthesis of 4,6-dinitrobenzo[b]furans from 1,3,5-trinitrobenzene// Mendeleev Commun, 2005, 202;

2. A.X. Шахнес, C.C. Воробьев, Б.И. Уграк, С.А. Шевелев// Последовательное и селективное восстановление нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле одним реагентом. Синтез 3,5-динитроанилина, 5-нитро-1,3-диаминобензола и 1,3,5-триаминобензола.// Изв. АН. Сер. хим., 2006, 5, 904;

3. M.D. Dutov, S.S. Vorob'ev, O.V. Serushkina, S.A. Shevelev, B.I. Ugrak, V.V. Kachala //Reactions of ortho-aminophenols and ortho-aminothiophenols with 1,3,5-trinitrobenzene// Mendeleev Commun, 2006,230;

4. S.S. Vorob'ev, M.D. Dutov, I.A. Vatsadze, V.V. Kachala, Y.A. Strelenko, A.V. Sedov, S.A. Shevelev //Unexpected formation of 4-hydroxy-6-nitroindoles in intramolecular cyclization of 0-(3-amino-5-nitrophenyl)ketoximes// Mendeleev Commun, принято в печать

5. S.S. Vorob'ev, M.D. Dutov, O.V. Serushkina, M.A. Korolev, V.V. Kachala, Yu.A. Strelenko, S.A. Shevelev // Synthesis of quinolonecaboxylic acids from 1,3,5-trinitrobenzene H Mendeleev Commun, принято в печать

6. С.С. Воробьев, М.Д. Дутов, И.А. Вацадзе, Е.П. Петросян, В.В. Качала, Ю.А. Стреленко, С. А. Шевелев //Внутримолекулярная циклизация 0-(3,5-динитрофенил)- и 0-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимов - продуктов превращений 1,3,5-тринитробензола. Синтез нитрозамещенных бензо[Ь]фуранов и 4-гидроксииндолов//, принято в печать, U¿-¿Au/f/a.X*h.

7. С.С. Воробьев, М.Д. Дутов, Особенности взаимодействия орто-аминофенолов и орто-аминотиофенолов с 1,3,5-тринитробензолом. Синтез 1,3-динитрофеноксазинов и -фенотиазинов., 4-й Всероссийский симпозиум по органической химии «Органическая химия — упадок или возрождение?», Москва - Углич, Россия, июль 2003 г. Тезисы докладов, с. 33.

8. Воробьев С.С., Вацадзе И.А., Синтез производных бензофурана и индола на основе 1,3,5-тринитробензола, I молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, Россия, апрель 2005 г. Тезисы докладов, с. 28.

9. Воробьев С.С., Вацадзе И.А., Синтез производных бензофурана и индола на основе 1,3,5-тринитротолуола, Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, Москва, Россия, октябрь 2005 г., Тезисы докладов, с. 36.

Принято к исполнению 05/10/2006 Исполнено 06/10/2006

Заказ № 714 Тираж: 120 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ШШ 7726330900 Москва, Варшавское ш., 36 (495) 975-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Воробьев, Сергей Сергеевич

Введение.

I. Литературный обзор: Химические свойства 1,3,5-тринитробензола.

1.1. Введение.

1.2. Реакции, затрагивающие нитрогруппы.

1.2.1. Нуклеофильное замещение нитрогруппы.

1.2.2. Восстановление нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле.

1.3.3. Другие реакции.

1.3. Реакции, не затрагивающие нитрогруппы.

II. Обсуждение результатов.

ПЛ. Циклоконденсация 1,3,5-трнитробензола с орто-аминофенолами и их тиоаналогами. Синтез 1,3-динитрофеноксазинов и 1,3-динитрофенотиазинов.

H.4. Последовательное селективное восстановление нитрогрупп в

I,3,5-тринитробензол е.

И.2. Внутримолекулярная циклизация 0-(3,5-динитрофенил)- и 0-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимов - продуктов превращений 1,3,5-тринитробензола. Синтез, некоторые превращения и фунгицидная активность нитрозамещенных бензо[Ь]фуранов и 4-гидроксииндолов.

И.З. Синтез нитросодержащих 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот на основе продуктов нуклеофильного замещения нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле.

III. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез бензаннелированных гетероциклов на основе 1,3,5-тринитробензола"

Настоящая работа выполнена в рамках исследований по использованию 1,3,5-тринитробензола (ТНБ) в качестве многоцелевого синтона, в том числе, для синтеза на его основе полифункциональных бензаннелированных гетероциклических систем. Эти исследования являются частью программы по химической утилизации взрывчатого вещества 2,4,6-тринитротолуола (ТНТ), направленной на превращение ТНТ в химическое сырье многоцелевого назначения [1,2]. ТНБ может быть легко получен из ТНТ путем двухстадийного окислительного деметилирования последнего [3,4]. Поэтому актуальными являются исследования по созданию научных основ синтеза на основе ТНБ полифункциональных соединений различных типов.

Целью работы является разработка способов получения на основе ТНБ полифункциональных бензаннелированных гетероциклов, причем таких типов, среди представителей которых ранее были найдены ценные биологически активные вещества. Из различных возможных вариантов синтеза на основе ТНБ бензаннелированных гетероциклов выбраны три направления:

1. Циклоконденсации ТНБ с бинуклеофилами, включающие окислительное нуклеофильное замещение водорода.

2. Внутримолекулярная циклизация продуктов замещения нитрогруппы в ТНБ.

3. Внутримолекулярная циклизация продуктов последовательного замещения и восстановления нитрогрупп в ТНБ.

В ходе проведенного исследования впервые систематически, на представительных примерах изучена возможность и условия образования бензаннелированных гетероциклов на основе ТНБ с использованием внутримолекулярных циклизаций. В результате, впервые на основе ТНБ получены феноксазины и фенотиазины, разработан общий метод синтеза 2- и 2,3- замещенных 4,6-динитробензо[Ь]фуранов, способ получения ранее неизвестных 6-амино-4-нитробензо[Ь]фуранов и 4-гидрокси-6-нитроиндолов, а также N-этилированных 5- или 7-замещеных нитрохинол-4-он карбоновых кислот; кроме того, впервые разработан метод последовательного селективного и препаративного восстановления нитрогрупп в ТНБ до аминогруппы с помощью одной восстановительной системы.

Обнаружены следующие новые процессы и закономерности:

- высокая склонность циклических анионных а-Н-комплексов на основе ТНБ к спонтанной ароматизации;

- обнаружена новая циклизация в ряду О-арилкетоксимов - образование индолов (при наличии аминогруппы в О-арилыюм фрагменте)

- обнаружено, что внутримолекулярная электрофильная циклизация продуктов конденсации З-Х-5-нитроанилинов с этоксиметиленмалоновым эфиром протекает селективно, но ее направление зависит от характера заместителя X.

При изучении биологической активности синтезированных соединений показано, что 2-арил-4-гидрокси-6-нитроиндолы обладают высокой фунгицидной активностью, во многих случаях превосходя в этом отношении эталонный фунгицид триадимефон. При изучении in vitro антимикробной активности 5(7)-Х-7(5)-нитро-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновых кислот показано, что одна из них (Х= 7-PhO, N-Et) активна по отношению к грамположительным бактериям, что не характерно для известных хинолонкарбоновых кислот.

Химические свойства 1,3,5-трииитробензола Литературный обзор.

1.1. Введение

Основным направлением исследований в настоящей работе является синтез бензаннелированных гетероциклических систем на основе 1,3,5-тринитробензола (ТНБ). Поэтому представленный обзор посвящен анализу литературных данных, касающихся химических свойств 1,3,5-тринитробензола. Характерной особенностью ТНБ является его способность образовывать устойчивые анионные ст-комплексы - комплексы Мейзенгеймера (Схема 1).

Схема 1

1Ми"

Н N11

N02 1

Соединения такого типа известны более 90 лет. В настоящее время такие адцукты получены для огромного круга С-, 0-, Б-, и Р-нуклеофилов [5] и могут быть охарактеризованы методами ЯМР, УФ и ИК-спектроскопии. При этом в растворе такие комплексы находятся в равновесии с исходными веществами и константа равновесия этого процесса зависит от большого количества факторов [6]. Так как образование данных комплексов, включая кинетику и термодинамику, очень хорошо обобщено [5,6], то в рамках данного обзора мы не будем их подробно рассматривать, за исключением случаев, когда на их основе могут быть получены различные производные ТНБ.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

4. Показано, что кислотно-катализируемая внутримолекулярная циклизация 0-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимов, полученных на основе ТНБ, приводит к двум изомерным продуктам в равных соотношениях: замещенным 6-амино-4-нитробензо[Ь]фуранам и 4-гидрокси-6-нитроиндолам - новых типов нитропроизводных бензо[Ь]фурана и индола. Тем самым выявлена новая внутримолекулярная циклизация О-арилкетоксимов - ранее не наблюдавшееся в этом ряду образование производных индола. Предложено объяснение полученных результатов.

5. В совместной работе с РХТУ им. Д.И. Менделеева показано, что 2-арил-4-гидрокси-6-нитроиндолы проявляют высокую фунгицидную активность по отношению к различным типам грибов-патогенов, во многих случаях превосходя в этом отношении эталонный фунгицид триадимефон.

6. На основе продуктов превращений ТНБ - 3-Х-5нитроанилинов (Х= CF3CH20, PhO, PhS) разработан способ получения нового типа нитрозамещенных хинолонкарбоновых кислот- N-этилированных 5(7)-Х-7(5)-нитро-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновых кислот.

При изучении антимикробной активности in vitro синтезированных нитросодержащих хинолонкарбоновых кислот в Государственном Научном Центре по Антибиотикам (ГНЦА) показано, что №этил-7-фенокси-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновая кислота активна по отношению к грамположительным бактериям, что не характерно для известных хинолонкарбоновых кислот.

7. Впервые под действием одной восстанавливающей системы осуществлено селективное частичное и полное восстановление нитрогрупп до аминогрупп в ТНБ, что позволяет получать в одну стадию с высокими выходами либо 3,5-динитроанилин, либо 1,3-диамино-5-нитробензол, либо 1,3,5-триаминобензол.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Воробьев, Сергей Сергеевич, Москва

1. Shevelev S.A., Tartakovsky V.A., Rusanov A.L. // Conversion of demilitarized TNT to higher value products in "Combustion of Energetic Materials // Ed. K.K. Kuo, L.T. DeLuca. N.Y.: Begell House, Inc., 2002, p.62.

2. Organic Synthesis, Coll. Voll. Ed. H. Gilman; J Wiley and Sons, Inc., N.Y., 1946, p. 541 , p.543.

3. E. Buncel, M.R. Crampton, M.J. Strauss, F. Terrier, "The chemistry of anionic sigma complexes", Elsevier 1984;

4. F. Terrier // Rate and equilibrium studies in Jackson-Meisenheimer complexes // Chem. Rev, 1982, 82, 77;

5. F. Effenberger, M. Koch, W. Streincher // Nucleophile Substitution von Nitrit in Nitrobenzolen, Nitrobiphenylen und Nitronaphthalinen // Chem. Ber. 1991, 124, 163;

6. F. Effenberger, W. Streincher // Darstellung aromatischer Fluor-Verbindungen durch nucleophilen Austausch von Nitro-Gruppen gegen Fluorid II Chem. Ber. 1991,124,157;

7. P.A. Grieco, J.P. Mason II Synthesis of substituted mono- and diazidobenzenes II J. Chem. Eng. Data, 1967,12, 623;

8. С.A. Fyfe, M.I. Foreman, R. Foster // Meisenheimer complexes derived from hydroxide ion // Tetr. Let., 1969,10,1521;

9. C.F. Bernasconi // Intermediates in nucleophilic aromatic substitution. IV. Kinetic study of the interaction of 1,3,5-trinitrobenzene with the lyate ions of water, methanol, and ethanol in the respective solvents // J. Am. Chem. Soc., 1970, 92,4682;

10. E. Buncel, J.G.K. Webb // a-Complex formation involving ambident phenoxide ion II J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 8470;

11. E. Buncel, R.Y. Moir, A.R. Norris, A.P. Chatrousse // Nucleophilic addition and displacement in the reaction of 2,4,6-trimethylphenoxide ion with 1,3,5-trinitrobenzene. An oxygen-bonded aryloxide a-complex // Can. J. Chem., 1981, 59,2470;

12. E. Buncel, R.A. Manderville // Ambident reactivity of aryloxide ions towards 1,3,5-trinitrobenzene, low-temperature characterization of the elusive Oxygen-bonded -complexes by 'H and 13C NMR spectroscopy // J. Phys. Org. Chem., 1993,6,71;

13. E. Buncel, J.M. Dust // Ambident reactivity in the reaction of phenoxide ion with 2-N-(2',4'-dinitrophenyl)- and 2-N-(4'-nitrophenyl)-4,6-dinitrobenzotriazole 1-oxides, new superelectrophiles // Can. J. Chem. 1988, 66, 1712;

14. P. T. Izzo // Bicarbonate-catalyzed Displacement of a Nitro Group of 1,3,5-Trinitrobenzene // J. Org. Chem., 1959, 24, 2026;

15. Lobry de Bruyn // Sur la formation du dinitrophenol simetrique // Rec. Trav. Chim., 1890, 9, 208;

16. S.A Shevelev, M.D. Dutov, I.A. Vatsadze, O.V. Serushkina, A.L. Rusanov, A.M. Andrievskii // Reaction of 1,3,5-Trinitrobenzene with Phenols: Synthesis of 3,5-Dinitrophenyl Aryl Ethers II Mendeleev Commun. 1995, 157;

17. C.A. Шевелев, М.Д. Дутов, ОБ. Серушкина // Замещение нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле и 2,4,6-тринитротолуоле под действием тиофенолов и их гетероциклических аналогов // Изв. АН., Сер. Хим. 1995, 12, 2528; Russ. Chem. Bull., 1995,12, 2424.;

18. S.A Shevelev, M.D. Dutov, M.A. Korolev, O.Yu. Sapozhnikov, A.L. Rusanov // Replacement of the nitro groups in 1,3,5-trinitrobenzene on treatment with polyfluorinated alcohols // Mendeleev Commun. 1998, 69;

19. S.A. Shevelev, M.D. Dutov, I.A. Vatsadze, M.A. Korolev, A.L. Rusanov // A general method for the synthesis of l,3-diaryloxy-5-nitrobenzenes // Mendeleev Commun., 1996, 155;

20. И.А. Вацадзе, М.Д. Дутов, тезисы "1-ой Всероссийской конференции по • химии гетероциклов памяти А.Н. Коста", 2000,129;

21. M.R. Crampton, V.J. Gold // The interaction of 1,3,5-trinitrobenzene with aliphatic amines in dimethyl sulphoxide solution IIJ Chem. Soc. B, 1967,23;

22. G. Briegleb, W. Liptay, M. Canter // Die wechsewirkung zwischen aromaischen polynitroverbindungen und aliphatischen aminen I. s-Trinitrobenzol und piperidin in acetonitril // Z Phys. Chem. (Wiesbaden), 1960, 26, 55;

23. M.R. Crampton, B. Gibson // The stabilities of Meisenheimer complexes. Part 25. Kinetic studies of the reaction of 1,3,5-trinitrobenzene with aliphatic amines in dimethyl sulphoxide // J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1981, 2, 533;

24. C. F. Bernasconi // Novel Meisenheimer complexes. Alkyl-2,4,6-trinitrocyclohexadienate anions //J. Org. Chem. 1970,35,3578;

25. R. Foster, J. W. Morris // Association constants of 1,3,5-trinitrobenzene with anilines and with aza-aromatic compounds II J. Chem. Soc. (B), 1970, 703;

26. E. Buncel, H.W. Leung // Deuterium isotope effect and base catalysis in o-complex formation between 1,3,5-trinitrobenzene and aniline // J. Chem. Soc., Chem Commun., 1975, 55;

27. E. Buncel, J.G.K Webb // Structural Investigation of Sigma Complexes of Aromatic Amines with 1,3,5-Trinitrobenzene // Can. J. Chem. ,1974, 52, 630;

28. J.C. Halle, F. Terrier, M. J. Pouet, M.P. Simonnin, F. Debleds // Ambident nucleophiles. II. Nitrogen-bonded and carbon-bonded a-complex formation in the reaction of pyrrolide anions with 1,3,5-trinitrobenzene // Can. J. Chem. , 1982, 60, 1988;

29. J.C. Halle, F. Terrier, M. J. Pouet, M.P. Simonnin //Anionic o-comlrexes// Chem. Res., 1980, S, 360;

30. F. Terrier, F. Debleds, J.C. Halle, M.P. Simonnin // Reactivite ambidente de l'anion imidazolate vis-a-vis d'un electrophile aromatique // Tetr. Let. 1982, 23, 4079.

31. M.P. Simonnin, J.C. Halle, F. Terrier, M. J. Pouet // Ambident nucleophiles. III. N-bonded vs. C-bonded adduct formation on reaction of imidazolide anions with 1,3,5-trinitrobenzene// Can. J. Chem., 1985, 63, 866;

32. М.А. Королев, М.Д. Дутов, С.А. Шевелев. // Замещение нитрогруппы в 1,3,5-тринитробензоле и его аналогах под действием вторичных алифатических аминов // Изв. Ак. Наук, Сер. Хим., 1999, 9, 1822; Russ. Chem. Bull., 1995,9,1798.;

33. В. H. Nicolet // Positive halogen attached to carbon in the aromatic series. V. Analogy between positive and negative halogens // J. Am. Chem. Soc., 1927, 49, 1810;

34. R. A. Henry // Crystalline Complexes of 1,3,5-Trinitrobenzene and Alkali Sulfites // .J. Org. Chem 1962,27,2637;

35. A. Korzinski, S. Paceiki // Uber die reduction einiger nitrierten benzoderivate mitteis schwefelammonium// Chem. Zentralbl.; 1921, 92, 866;

36. K.P. Lester // Reduction of 2-nitro 1-phenyl propene-1 // US Pat. 2768209; Chem. Abstr., 1957, 51, 5832a

37. J. Krueger // Preparation of symmetrical triaminobenzene compounds // US Pat. 2461498, Chem. Abstr., 1949, 43, 3456b

38. V. Chimatal, Z.J. Allan, F. Muzik // Aromatische diazo- und azorerbindungen XXIX. Darstellung des triazolobenzols und serirer derivate // Collect. Czech. Chem. Commun.', 24; 1959; 484,499.

39. C.B. Коваленко, Г.А. Артамкина, П.Б. Терентьев, В.К. Шевцов, И.П. Белецкая, O.A. Реутов // Неожиданный путь получения 3-замещенных 4,6-динитроантранилов окислением анионных а-комплексов 1,3,5-тринитробензола//.Хгш. Гетероцикл. Соедин., 1990,3,412;

40. Т. Severin // Anlagerung von Ketonen an Nitroaromaten II Chem. Ber., 1964, 97, 467;

41. J.K. Sutherland // Reaction of l,8-diazabicyclo5.4.0.undec-8-ene with methyl 3,5-dinitrobenzoate and 1,3,5-trinitrobenzene // Chem Commun., 1997,3, 325;

42. F. Effenberger, W. Streicher // Darstellung aromatischer Fluor-Verbindungen durch nucleophilen Austausch von Nitro-Gruppen gegen Fluorid II Chem. Ber., 1991,124,157;

43. В. Пономаренко // О прямом замещении нитрогруппы в ароматических нитросоединениях на хлор с помощью четыреххлористого углерода // Укр. Хим. Журнал, 1958,24, 68.

44. L. Testaferri, М. Tiecco, М. Tingoli // Radical adamantyldenitration in polynitrobenzenes. Selectivity of homolytic aromatic ipso substitution // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1979,469;

45. C.W. Mallory, J J. Joy, C. Cheung // The Reaction of 1,3,5-Trinitrobenzene with Methoxide and Hypochlorite Ions II J. Org. Chem. ,1996 , 61,1551;

46. C.C. Новиков, Л.И. Хмельницкий, O.B. Лебедев, С.И. Шведова // О синтезе и некоторых свойствах 1,3,5-тринитрогексана // Изв. Ак. Наук, Сер. Хим., 1970, 2639. Russ. Chem. Bull., 1970,2490.;

47. П.П. Онысько, В.П. Прокопенко, Ю.Г. Гололобов // Нуклеофильное фосфорилирование тринитробензола и его галогенпроизводных // Докл. Акад. Наук СССР Сер. Хим., 1977, 237. 105.

48. L.F. Fieser, R.C. Clapp, W. Н. Daudt II Methylation of Aromatic Nitro Compounds with Lead Tetraacetate HJ. Am Chem. Soc, 1942, 64,2052;

49. Jackson R.A, Waters W.A. // Properties and reactions of free alkyl radicals in solution. Part XIII. Reactions with aromatic nitro-compounds // J. Chem. Soc., 1960, 1653;

50. I. Gallardo, G. Guirado, J. Marquet // Alkylation of Nitroaromatics with Tetraalkylborate Ion via Electrochemical Oxidation // J. Org. Chem., 2003, 68, 7334;

51. J. De Boer, J. C. van Velzen // Nucleophilic Aromatic Addition. I The reaction of diathomethane with 1,3,5-trinitrobenzene // Reel. Trav. Chim. Pays-bas, 1959, 78,947;

52. M. Kobayashi, Bull Chem. Soc. Jpn. II Aromatic Arylation with Aryl Radicals. I. A Novel Method for Generating Aryl Free Radical // 1970, 43,1131;

53. T. Severin, R. Shmitz // Umsetzung von Nitroaromaten mit Grignard-Verbindungen // Chem. Ber., 1963, 96, 3081;

54. H. Kimura, Yakugaku Zasshi, 1953, 73, 1216; // Reaction between polynitrobenzene compounds and active methylene groups. II Synthesis of picril compounds // Chem, Abstr. 1954, 48,12699c;

55. R.A. Renfrow, MJ. Strauss, F. Terrier // Stability of carbon-bonded anionic .sigma. complexes. 3. Decomposition in aqueous acidic media // J. Org. Chem., 1980, 45,471.

56. Ю. M. Атрощенко, И. M. Акромухина, С. Ж. Гитис, Т. В. Голополосова; JI. Н. Совинова; В. С. Темнов; А. Я. Каминский // Реакции ароматических нитросоединений. LXVIII. Синтез а-нитроарилкетонов окислением о-комплексов // Жури. Орган. Химии, 1993,29, 1835

57. Т. Kawakami, S. Takehiko // Masked acylation of m-dinitrobenzene and derivatives with nitroalkanes under basic conditions: Nitromethylation and a-(hydroxyimino)alkylation// Tetraedron Lett., 1999, 40, 1157;

58. M. Makosza; S. Ludwiczak // Reactions of organic anions. 120. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in nitrophenols and polynitroarenes.

59. Examples of nucleophilic addition to nitrocyclohexadienonenitronate anions // J. Org. Chem. 1984, 49,4562;

60. P. Mesenheimer // Ueber aliphatische Polynitroverbindungen // Chem. Ber., 1906,39,2543;

61. V.V. Rozhkov, S.A. Shevelev, I.I. Chervin, A.R. Mitchel, R.D. Schmidt // Direct Amination of 1-Substituted 3,5-Dinitrobenzenes by 1,1,1-Trimethylhydrazinium Iodide II J. Org. Chem., 2003, 68,2498;.

62. A. R. Mitchell, P. F. Pagoria, R. D. Shmidt // Vicarious nucleophilic substitution to prepare l,3-diamino-2,4,6-trinitrobenzene or l,3,5-triamino-2,4,6-trinitrobenzene // U.S. Patent 5569783,1996; Chem. Abstr., 1997,126, 77037;

63. В.Г. Граник «Основы медицинской химии», Москва, изд. «Вузовская книга», 2001 г., 249-251.

64. М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», Изд. 14, 2001, т.2,435.

65. O.N. Chupakhin, V.N. Charushin, Н.С. Van der Plas, «Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen» Academ. Press, N.Y. SanDiego, 1994.

66. B.H. Князев, B.H. Дрозд, ТЛ.Можаева // Спироциклические комплексы Мейзенгеймера. XIII. Внутримолекулярное нуклеофилыюе замещение нитрогруппы при циклизации некоторых О-оксифенилпикрамидов в феноксазины. II Журн. Орган. Химии, 1980, 61, 876-82;

67. В.Н. Князев, В.Н. Дрозд, Т.Я.Можаева // Спироциклические комплексы Мейзенгеймера. XIII. Внутримолекулярное нуклеофильное замещение нитрогруппы при циклизации некоторых О-аминодифенлсульфидов в фенотиазины. //Журн. Орган. Химии, 1979,15,2561-2568;

68. Е.А. Jauer, Н. Thurm, A. Keil , Н. Scheffler , L. Schwarz // Verfahren zur herstellung von oxazinfarbstofen // Ger. Patent DDI50622, Chem. Abstr 96:182761

69. T. Hirashima, 0. Manable // Catalytic reduction of aromatic nitro compounds with hydrazine in the presence of iron (III) chloride and active carbon // Chem. Letters. 1975,259;

70. X.L. Hou, Z. Yang, H. Wong, "Furanes and Benzofiiranes", Progress in Heterocyclic Chemistry, vol. 14, Oxford, 2000,139-179.

71. S.A. Shevelev,, I.A. Vatsadze and M.D. Dutov // Substitution for a nitro group in 1,3,5-trinitrobenzene and meta-substituted 1,3-dinitrobenzenes under the action of oximes // Mendeleev Commun., 2002,196

72. Д.В. Давыдов, И.П. Белецкая // Синтез бензофуранов в условиях межфазного катализа. Внутримолекулярная циклизация а-арилзамещенных 1,3-дикарбонильных соединений // Изв. АН., Сер. Хим. 1995, 7, 1393 Лига. Chem. Bull, Int. Edition, 1995, 44,1344.;

73. Р.Е. Brown, R.A. Lewis // Studies of chromenes. Part 10. Oxiranes of nitrochromenes // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 573

74. F. Bordin, R. Belvilacqua, F. Dabbenisala // Nitrazione di alcuni benzofurani // Gazzetta Chimica Italiana, 1969,99, 1177

75. Т. Sheradsky // Application of the Fischer indole synthesis to the preparation of benzofurans // Tetrahedron Lett. 1966,7, 5225

76. T. Sheradsky // 0-(2,4-Dinitrophenyl) Oximes. Synthesis and Cyclization to 5,7-Dinitrobenzofurans II J. Heterocycl. Chem. 1967, 4,413

77. A. Mooradian, P. Dupont // The rearrangement of substituted o-aryl oximes to 5-and 7-substituted benzofurans // Tetrahedron Lett. 1967, 8,407

78. A. Mooradian, P. Dupont // The Preparation of O-Aryl Oximes and Their Conversion to Benzofurans // J. Heterocycl. Chem. 1967, 4,441

79. A. Mooradian, P. Dupont // The rearrangement of O-aryl oximes // Tetrahedron Lett. 1967, 8, 2867

80. A. Alemagna, C. Baldoli, P. Bruttero, E. Licandro, S. Maiorana // Nucleophilic Aromatic Substitution on Tricarbonylchromium-complexed Haloarenes: Synthesis of O-Aryloximes and Their Cyclization to Benzofurans // Synthesis, 1987,192

81. R.J. Sundberg, Indoles, Academic press, 1996, chapter 7

82. S.A. Shevelev, I.L.Dalinger, T.I.Cherkasova // Regiospecific substitution of the 4-nitro group in 3-amino-4,6-dinitrobenzob.thiophene-2-carboxylates: unexpected activating effect of the amino group // Tetrahed. Lett., 2001, 42, 8539

83. В.Г. Граник // Успехи химии енаминов // Yen. Химии, 1984, 53, 651

84. V.V. Rozkov, A.M. Kuvshinov, V.I. Gulevskaya, I.I. Chervin, S.A. Shevelev // Synthesis of 2-Aryl- and 2-Hetaryl-4,6-dinitroindoles from 2,4,6-Trinitrotoluene II Synthesis, 1999,2065

85. Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. Черкассы, 1984. - 15 с.

86. В.Г. Граник «Основы медицинской химии», Москва, изд. «Вузовская книга», 2001 г., 249-251.

87. Г.А. Мокрушина, С.Г. Алексеев, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин // Направленный синтез фторхинолонкарбоновых кислот // Жури. Всесоюзн. Хим. о-ва им. Д. И. Менделеева, 1991,31,4. 447

88. H. Koga, A. Itosh, S. Murayama, S. Suzue, T. Irikura // Structure-activity relationships of antibacterial 6,7- and 7,8-disubstituted l-alkyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids // J. Med. Chem., 1980, 23, 1358

89. NCCLS: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Approved Standard Sixth edition. NCCLS document M7-A6. 2003.

90. NCCLS: Performance standards antimicrobial susceptibility testing; Twelfth information supplement. NCCLS document M100-S14. 2004

91. S. Malik, M. Anand, S.S. Verma, L. Prakash // Synthesis of some substituted 8-rifluoromethylnitrophenothiazines // Journal of Fluorine Chemistry 1989, 42, 201;

92. J. J. Blanksma // Reduction de corps aromatiques par le bisulfite de sodium // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1909, 28, 111

93. B. Flurscheim // Uber die substitutionsgetze bei aromatischen verbidungen II J. Prakt. Chem. 1905, 71, 538о оo2n1. I1. Jш