Синтез полициклических конденсированных азотсодержащих гетеросистем на основе 2,4,6-тринитротолуола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Бастраков, Максим Александрович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО
На правах рукописи
БАСТРАКОВ Максим Александрович
СИНТЕЗ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОСИСТЕМ НА ОСНОВЕ 2,4,6-ТРИНИТРОТОЛУОЛА
02.00.03 — Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
00344ЭЗЭЭ
Ьс
Москва —2008
003449398
Работа выполнена в лаборатории ароматических азотсодержащих соединений Института органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, проф.
Шевелев Святослав Аркадьевич
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, проф.
Дорохов Владимир Алексеевич
доктор химических наук, проф. Кобраков Константин Иванович
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ФГУП «ГосНИИ «Кристалл»
Защита диссертации состоится "28 " октября 2008 г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.
Автореферат разослан "23" сентября 2008 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета доктор химических наук
Родиновская Людмила Александровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Создание новых многоцелевых подходов к синтезу полициклических конденсированных гетсросистем заданной структуры является одной из актуальных и важных фундаментальных проблем органической химии.
В настоящей работе для этой цели используется характерная особенность нитроаренов -образовывать ан-аддукты при действии нуклеофилов.
В последние годы благодаря развитию химии 2,4,6-тринитротолуола (ТНТ) стали весьма доступны разнообразные типы 4,6-динитробензапнелированных пятичленных ароматических гетероциклов. Синтез этих соединений на основе ТНТ резко расширил массив уже известных 4,6- динитробензаннелированных пятичленных гетероциклов.
Структура такого рода конденсированных бициклов позволяет создать новую методологию синтеза полициклических конденсированных гетеросистем, основанную на эффекте двух мета-расположенных нитрогрупп (или нитрогруппы + другой электроноакцепторный заместитель в мета-положешш). При их совместном действии облегчается присоединение нуклеофилов к ароматическому ядру в орто-положение к нитрогруппе с образованием стабильных анионных сиша-адцуктов.
Образование устойчивых а11-аддуктов позволяет реализовать такие способы функционализации исходных нитросоединений, как пуклеофильное замещение водорода (Эх/1) в его викариозном и окислительном варианте, восстановительная циклизация и др.
Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ), грант №07-03-00414 и РФФИ-НЦНИ_а № 07-03-92173 (Россия-Франция)
Цель работы Основной задачей диссертации является направленная функционализация 4-К-б-нитробензаннелированных (Я= N02, К'ЭОг) пятичленных азотсодержащих гетероциклов, используя особенность питроароматической системы образовывать он-аддукты с нуклеофилами с целью создания основы для последующего аннелировапия дополнительного гетероциклического фрагмента, и тем самым реализации нового подхода к синтезу полициклических конденсированных азотсодеращих гетеросистем. Выбор именно азотсодержащих бензаннелированпых гетероциклов в качестве исходных объектов (например,
* a) V.Charushin, O Chupakhin, Mend Commun, 2007,17,249. b) F. Terrier, Nucleophilic Aromatic Displacement, The Influence of Nitro Gmop, VCH, New York, 1991 c) O № Chupakhin, V N Charushin, H E van der Plas «Nucleophilic . Aromatic Substitution of Hydrogen», Academic Press, New York, 1994 f.
индолы, индазолы и др.) обусловлены их особым значением в качестве биологически активных веществ.
Научная новизна и практическая деяность работы. В результате проведенного исследования впервые разработаны новые общие методы синтеза конденсированных трициклических азотсодержащих гетеросистем, используя способность ароматических нигросоединений - присоединять нуклеофилы к ароматическому ядру.
В работе с целью направленной циклизации использованы два основных подхода, идущие через образование с"-аддуктов:
• Селективное нуклеофильное аминирование в орто-положение к шпрогруппе
• Частичное восстановление динитробензольного цикла под действием гидрид-ионов Разработапны синтетические методы основанные:
• на селективном викариозиом и окислительном пуклеофильном аминировании по положению 7 4,6-динитро- и 4-алкил(арил)сульфонил-6-нитробензаннелированных пятичленных азотсодержащих гетероциклов (индолов, ипдазолов, бензоМизоксазолов) с последующим трансформированием образовавшихся орто-нитроаминов и аннелированием по связи С(6)-С(7) дополнительных азотсодержащих гетероциклов (виц-триазола, имидазолов, пиразинов, 1,2,5-оксадиазола, 1,2,5-тиадиазола) с образованием индол-, иидазол-, и бензо[ё]изоксазолсодержагцих трициклических гетеросистем либо ранее неизвестных (фуроксанопроизводпых индола и бензо[с!]изоксазола), либо с ранее неизвестньм сочетанием заместителей.
• на присоединении к динитробензаннелированным азолам (1- и 2-замещенным индазолам, 2-замещенным бензотиазолу и бензотриазолу) под действием МаВНд двух эквивалентов гидрид-иона (по положениям 5 и 7) с последующей циклоконденсацией по Манниху (СН20 + Ю\ТН2) с образованием ранее неизвестного типа соединений - 3-R.-l.5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонанов, аннелированных соответствующими азолами по связи С(6)-С(7).
Кроме того, для 2-арил-4,6-динитроиндолов разработан подход (введение электроноакцепторного заместителя по положению 3) для функцяонализации по положению 4 и аннелированию гетероциклов по положениям 3 и 4.
При изучении биологической активности ряда полученных соединений показана перспективность поиска в ряду таких классов веществ антибактериалыых, протиьовоишлительных и антиаритмических препаратов.
Публикапии и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи, 3 статьи приняты к печати. Отдельные части работы были доложены на XVIII Менделеевском
съезде по общей и прикладпой химии (Москва, Россия, 2007 г.), IV Всероссийской конференции «Енамины в органическом синтезе», посвященной 90-летию со дня рождения B.C. Шкляева (Пермь, Россия, 2007 г), XI Международной научно-практической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, Россия, 2008 г), а также на 23 Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Антверпен, Бельгия, 2008 г.)
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. В первой главе рассмотрены литературные данные по синтезу бензаннелированных пятичленных гетероароматических соединений на основе 2,4,6-тринитротолуола. Во второй главе обсуждаются полученные экспериментальные результаты. Третья глава содержит описание эксперимента.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Аминированис 4,6-динитробешаннелнрованных ароматических гетсроциклов по мета-динитрофениленовому фрагменту
В настоящей работе одним из основных подходов к направленной функционализации 4,6-динитробензанпелированных гетероциклов для последующего образования конденсированных полициклических гетеросистем является аминирование в орто-положение к нитрогруппе с целью синтеза соответствующих орто-нитроаминов.
Возможны два варианта замещения водорода на аминогруппу: викариозиое и окислительное нуклеофильное замещение водорода (Snh). Известно, что викариозное нуклеофильное замещение атома водорода в ароматических нитросоединениях на аминогруппу проходит по схеме 1:
Схема 1
X
Вначале происходит депротопирование шинирующего реагента Х-ИНг под действием основавния :В, образующийся при этом N-3118011 А присоединяется к ароматическому ядру в орто-положение к N02 (образование сн-адцукта В), и затем происходит Р-элиминирование НХ, индуцируемое основанием :В (образуется продукт С). Последующее подкисление приводит к ароматизации продукта С с образованием целевого орто-аминонитробензола Б. Следует отметить, что для осуществления процесса необходимо использовать сильное основание, как для депротонирования Х-МНг, так и, особенно, для р-элиминирования НХ (отрыв протона от нитроаниона).
1.1 ВикарЕ1озпое нуклеофнльное аминировавие 1- и 2-замещенных 4,6-данитроиндазолов, а также 2-арил-4,б-дицитробензо[Ь]фурана
Нами изучено взаимодействие изомерных 4,6-динитро-1- и 2-фенилипдазолов 1 и 2, а также 4,б-динитро-2-фенилбензо[Ь]фурана 3 с различными аминирующими реагентами в условиях реакции викариозиого нуклеофильного замещения. Обнаружено, что в случае использования 4-амино-1,2,4-триазола или О-метилгидроксиламина реакция не идет, либо происходит образование продуктов деструкции исходных соединений. Лишь при использовании в качестве аминирующего реагента 1,1,1-триметигидразинийиодида (ТМН1) в присутствии ЬВиОК нами получены моноаминопроизводные 4 и 5 с хорошими выходами (схема 2).
Схема 2.
сш
ЬВиОК, БМБО, 20°С
СМ*
1,Х = №}1,У=Ы 3,Х=0,У = СРЬ
ш,
4,Х=Ш1,У=М, 84%
5, X = О, У = СРЬ, 45%
Направление реакции было определено на основании результатов ЯМР данных. Так, в 'Н-'Н >ТОЕ8У ЯМР-спектре соединения 4 наблюдается кросс-пик соответствующий взаимодействию через пространство протонов аминогруппы с орто-протонами Н-фенильного кольца, что однозначно свидетельствует об обпячпиянии ^-алпнопроизводасго.
Неожиданный результат был получен при использовании викариозного аминирующего реагента ИНдОН НКОН по отношению к динитроиндазолам 1 и 2 и динитробензофурану 3: независимо от условий реакции образовывался продукт двойного аминирования - 5,7-диамино-4,6-динитропроизводное 6,7 или 8 соответственно, схема 3:
Схема 3.
N02
н2к
Ш,0Н*НС1
КОН, ЕЮН, 20-30°С
02N■
02Ы
1,Х = Ш1,У=Ы
2,Х = НУ = ИРЬ
3,Х = 0, У = СРЬ
6,Х^ЫРЬ, 87
7, X = N. У =КРЬ, 98
8, X = О, У = СРЬ, 91
Ш2
Вероятно, скорости введения первой и последующей аминогруппы близки, что и определяет двойное шинирование динитросоединений 1-3.
Строение полученных диаминов 6-8 было определено с помощью РСА, а также на основании других физико-химических методов анализа (спектроскопия ЯМР на различных ядрах, в том числе двумерные гетероядерные эксперименты, ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный анализ).
Рис. 1, Общий вид соединений 7 и 8 по данным РСА. Тепловые эллипсоиды приведены для вероятности 50%.
По данным РСА в полученных диаминах иитрогруппы лежат в плоскости ароматического цикла и связаны с аминогруппами водородными связями (рис. 1)
Следует отметить, что подобный результат является в определенной степени необычным. Как правило при действии на да- и полинитроарены ОТЬОН+КОН происходит моноаминирование, особенно это относится к динитробензаннелированным гетероциклам, где во всех случаях, за одним исключением - 4,6-динитробензофуроксапа, ранее наблюдалось лишь моноаминирование.
7
8
1.2. Окислительное иуклеофильное ампниропапие 3-11-4,6-
диннтробеизо[(1]изоксазолов. Синтез 4-нитробензо[<]]юоксазолов, аннелировапиьгх по связи С(6)-С(7)фуроксановым циклом
В предыдущем разделе нами показано, что некоторые динитробензаннелированые гетероароматические системы способны аминироваться под действием викариозных аминирующих реагентов. Однако 3-Я-4,6-дтштробензо[с1]изоксазолы (продукты превращений ТНТ) в этих условиях претерпевают деструкцию, что, вероятно, связано с необходимостью использования для викариозного иуклеофильного аминирования сильных оснований.
Известно, что окислительное иуклеофильное аминирование (алкиламинироЕание), как азинов, так и нитроаренов также происходит через образование о^-аддукта (схема 4), причем в зависимости от объекта для образования о^-адцукта либо необходимо использовать щелочные амиды (МЫНг), либо сами ИНз и А1кМН2, способные присоединяться К ароматическому циклу.
Схема 4
N02
н
о
Н2К н
т2-
[0]
ын2
Л ' +н+ я-
При действии сильных окислителей происходит ароматизация а"-аддукта с образованием орто-нитроамина.
Нами изучена возможность аминирования бензо[<1]изоксазолов 9 и 10 в условиях окислительного иуклеофильного замещения (ОК'Э). При использовании в качестве окислителя неорганического комплекса АдРугМпО.^ в насыщенном растворе ИНз в МеОН бензо[с!]изоксазолы 9 и 10 амшшруются с образованием моноаминопроизводных 11 (схема 5):
Схема 5
N02 я
Аё(Ру)2Мп04 (Г ^
Ш3 МеОН 1=-1'0-+20°С 02М
9,10
Я= СН (а), 92%
1,3-диоксалан-2-ил (Ь), 79%
Направление реакции аминирования однозначно установлено с помощью РСА продуктов их
дальнейших превращений (см. ниже).
Нами найдено, что под действием РЫ(ОАс)2 амины 11 претерпевают
внутримолекулярную циклизацию с образованием представителей ранее неизвестной
* Благодарю л х.н. А В Гулевскую (Южный Федеральный Университет) за плодотворное обсуждение и предоставление подробной методики получения компелкса AgPyгMn04
трициклической системы, в которой фуроксановый фрагмент аннелирован по связи С(6)-С(7) бензо[(1]изоксазола, - [5,4-е][2,1,3]бензоксадиазол 3-оксидов 12, 13 (схема 6). Структура, полученных фуроксанобепзоизоксазолов доказана с помощью РСА (рис.2)
Данные *Н ЯМР-спектроскопии показали, что продукты циклизации в растворе ДМСО существуют в виде двух изомеров 12 и 13 в соотношении 5:1. Известно, что изомеры бензофуроксапов в растворах чрезвычайно легко переходят друг в друга и выделить в свободном виде можно только один - более устойчивый изомер. В нашем случае положение N-оксидного атома кислорода в преобладающих изомерах фуроксанов 12 подтверждены данными РСА. Кроме того, эти данные позволяют сделать однозначный вывод о направлении реакции аминирования соединений 9,10.
Рис. 2. Общий вид соединений 12а (а) и 12Ь (б) по данным РСА.
В обеих структурах центральный трищшшческий фрагмент характеризуется плоским строением. При этом ЖЬ заместитель располагается под углом 14.4 и 61.8° (для 12а и 12Ь соответственно) к центральному фрагменту. Интересно отметить, что длина связи С(4)-С(5) в 12а,b (1.351-1.352 Â) близка к таковой в сопряженных нитроолефинах (1.34 Â)
Схема 6.
R= CN (а), 45%
1,3-диоксалан-2-ил (Ь), 82%
а
б
2. Синтез индолсодержащих трицикличееких гетеросистем
2.1 Функционализация 4-К-2-арил-6-нитроиндолов по положению 7. Синтез конденсированных полициклических гетеросистем.
Нами изучена функционализация 4-Н.-2-арил-1-метил-6-нитроиндолов (Я= N0^, БСЫ-Ви) по положению 7. Известно, что индолы 14 способны аминироваться в условиях викариозного нуклеофилыюго замещения по положению 7 с образованием орто-нитроаминов 15 (схема 7).
Схема 7
15 а-с
а: 11=да2 Лг=Р11,88%
Ь: Я= ЭО^Ви, Аг= 4С1-С6Н4 96%
с: Я= БО^Ви, Аг= 4СН30-С^Н4194%
При диазотировании амина 15а и последующей обработке соли диазония 15* раствором
хлорида меди (I) в НС1 образуется хлорид 16 (схема 8):
Схема 8
Атом хлора в соединении 16, как и ожидалось, обладает высокой подвижностью и способен замещаться в мягких условиях под действием ряда в-, М-, О- нуклеофилов. При этом с высокими выходами образуются соответствующие производные 17-19. При окислении сульфида 19 получен сульфон 19'.
С02Ме 19- (71%) 19 (80%)
При кипячении раствора азида 18 в толуоле происходит внутримолекулярная циклизация - образуется производное фуроксана 20 (схема 10):
Схема 10
мо2
(52%)
Необходимо отметить, что в литературе отсутствуют сведения о синтезе производных индола, содержащих аннелированный фуроксановый цикл. С помощью РСА (рис.3) показано, что в данном соединении положение М-оксидного атома кислорода такое, как указано в формуле 20.
Рис. 3. Общий вид соединения 20 по данным РСА.
По данным РСА соединение 20 имеет плоское строение центрального трициклического фрагмента.
Восстановление нитрогруппы в положении 6 в шинах 15 позволило бы получить удобный предшественник широкого круга полициклических гетеросистем. Однако, в случае 7-амино-4,6-динитроиндолов 15а данная реакция протекает неселективно: образуется смесь продуктов восстановления 4-МОг и 6-КОг. В связи с этим нам представлялось целесообразным использовать для восстановления индолы 15Ь,с, в которых нитрогруппа в положении 4 заменена на другой электроноакцепторный заместитель (802-1Ви).
Восстановление нитрогруппы в орто-нитроаминах 15Ь,с приводит к ожидаемым диаминам 21 (схема 11).
Схема 11
22: Аг= 4-С1С6Н4 (а), 4-СН30-СбН4 (Ь)
23- К'-Н, Аг= 4-С1СйИ4 (»), Я'=СН3 А г- 4-С1С6Н4 (Ь); К'-СН3 Аг- 4-СН30-С6Н4(с)
24. К=Н, Аг= 4-С)С6Н4 (а); К- СНз, Аг= 4-С1С6Н4 (Ь), й- СР^ Аг= 4-С1С6Н4 (с), К= С^ Аг= 4-СН30-СбН4 (А)
Нами найдено, что при взаимодействии с азотистой кислотой диаминов 21 образуются представители ранее неизвестной гетероциклической системы ряда гриазола 22. Кипячение исходного диамина в карбоновых кислотах или взаимодействие с 1,2-дикарбонильпыми
соединениями приводит к трицикличееким системам - с ранее неизвестным сочетанием заместителей ряда имидазола 24 и пиразина 23 соответственно (схема 11).
Для диазотирования амина 15Ь требуется применение нитрозилсерной кислоты. При обработке соли диазония водным раствором азида натрия с хорошим выходом образуется азид 25 (схема 12).
Схема 12
При кипячении раствора азида 25 в толуоле происходит внутримолекулярная циклизация -образуется еще один представитель ранее неизвестной трициклической системы - производное фуроксаноиндола 26 (см. трицикл 20), которое в растворе ДМСО существует в виде двух изомеров 26 и 26' в соотношении 10:1. На основании данных рентгеноструктурного анализа фуроксана 21, где положение №оксидного кислорода при атоме азота определятся стерическим эффектом метального заместителя, можно полагать, что выделенным фуроксаном является 26. 2.2 Функционализация 2-арил-4,6-динитроиндолов по положению 4. Синтез пери-аннелированных гетероциклических систем
Известно, что во многих 4,6-динитробензаннелированных гетроциклах, полученных на основе ТНТ, 4-Ж)2 группа селективно замещается под действием различных анионных нуклеофилов (схема 13).
Схема 13
Ж)2
Х.-О, Э.ЫАг (ТОТ) V N
2-Арил-1 -метил-4,6-динитроиндолы 27, не имеющие заместителя в положении 3, не вступают в реакцию с анионными нуклеофилами даже в жестких условиях. Для увеличения электрофильности гетероциклической системы представлялось целесообразным ввести электроноахцепторный заместитель в положение 3 индольного цикла, такой как СНО, СИ и др. Хорошо известна способность индолов формшшроваться в условиях реакции Вильсмайера по положению 3. Мы использовали несколько модифицированную методику введения формальной группы в ядро динитроиндола, что позволило получить 2-арил-4,6-динитро-3-формилиндолы 28 с высокими выходами (схема 14). Обработка альдегидов 28 солянокислым гидроксиламином В уксусной (в случае 28а) или муравьиной (в случае 28Ь) кислоте приводит к образованию ранее неизвестных 3-цианопроизводных 29 (схема 14). При проведении реакции с КНгОН*НС1 в этаноле образуется оксим 30, а при действии на альдегиды 28 арилгидразичов образуются соответствующие щдразоны 31 (схема 14):
Схема 14.
N0.
'2 СЫ
N0?
0,К
п
Ме
27 а,Ь
Аг
1 РОС)3, РМР, 70°С , 2. КОН, Д
02К
сно
аЬ
Ме
2$ а,Ь
(79-82%)
0,М
N Ме
Аг
29 а,Ь
(67-77%)
СН=МЫНА1'
02Ы
N0
0,М
'2 сн=мон РЬ Ме
30 (71%)
ГУаг
N Ме
31 >,ь
(82-83%)
Аг=РЬ(а),4-С1С6Н4(Ъ)
Изучение взаимодействия 3-К-4,6-динитроиндолов 28 и 29 с анионными Б-нуклеофилами проводилось на примере их реакций с ароматическими и алифатическими тиолами. Так, соединения 28 и 29 вступают в реакции с тиофенолом, бензилмеркаптаном, 1-тиоглицерииом и тиогликолевым эфиром в присутствии К2СО3 в И-метилпирролидоне (К'-МР) уже при комнатной температуре (схема 15), при этом с высокими выходами образуются продукты замещения ншрогруппы в положении 4 (32а-ё).
Схема 15.
сум
Аг
Я'БН, К2С03
М-МР, 20°С
02Ы
Я
Аг
Ме
28а,Ь, 29а,Ь
Ме
32а"8 (61-88%)
а: Аг=РЬ, Я=СНО, Я'-Вп Ь: Аг=РЬ, ЯСНО, Я'=РЬ
с: Аг=РЬ, Я=СНО, 11'=СН2СН(ОН)СН2ОН а: Аг= 4-С1С6Н4_ Л=СНО, К'=СН2СН(ОН)СН2ОН
е: Аг=РЬ, Я-СИ, К'=Вп Г: Аг=Р11, Аг= 4-С1С6Н4
g: Аг= 4-С1С6Н4> Аг= 4-С1С6Н4
Направление замещения нитрогруппы установлено методом ЯМР :Н спектроскопии (2П КОЕЗУ). Для соединений 32а,Ь,е обнаружено взаимодействие через пространство атомов водорода ?^-метилыгай группы ивдола и Н-7 (8.4-8.5 м.д.), а также взаимодействие Н-5 (7.9-8.1 м.д.) с метиленовыми атомами водорода заместителя БСНгРИ (для 32а и 32е) и с орто-протонами заместителя БРЬ (для 32Ь). Доказательство замещения 4-№)2 в случае остальных сульфидов 32 было получено химическим путем (см. ниже).
В случае реакции динитроиндола 28а с тиогликолевым эфиром промежуточно образующийся продукт замещения 4-К02 в условиях реакции циклизуется за счет присоединения активного метиленового звена заместителя БСНгСОгМе по формальной группе (схема 16) с образованием представителя «е^и-аннелировапных трициклических гетероароматических соединений 33 рядатиопирано[4,3,2-сс1]индола:
Схема 16.
Факт образования подобной трициклической системы является химическим доказательством замещения именно 4-М02. Соединение 33 является структурным аналогом природного антибиотика СИиап&ттуст (схема 16)
33
С02Ме
Ме
Оша^хиптусй!
Продукты замещения нитрогруппы в динитрофенилиндолах на остаток 1-тиоглицерина (32с,11) под действием каталитических количеств ТэОН образуют циклические ацетали 34а,Ь (схема 17), что ещё раз подтверждает региоспецифическое замещение нитрогруппы в положении 4.
Схема 17.
32с,а 34а,Ь
(47-50%)
Ряд синтезированных производных индола был испытан на антимикробную активность в Пермской Медицинской Академии. В результате исследований обнаружено, что 30 и 34а проявили умеренную активность в отношении З.аигеив и Е.соИ. МПК соединения 30 составляет 250 мкг/мл по отношению к З.аигеш и 125 мкг/мл по отношению к Е.соП. МПК соединения 34а составляет 250 мкг/мл по отношению к обоим штаммам.
3. Синтез индазолсодержащих трициклнческих гетеросистем
Нами изучена возможность модификации 4,6-динитро-1-фенил-1Н-индазола 1, с целью получения полициклических систем - потенциальных биологически активных веществ.
Так как не удается селективно восстановить продута 7-аминирования индазола 1-7-амино-4,6-динитро-1-фенил-1Н-индазол (4) до соответствующего орто-диамина, то нами был реализован подход, аналогичный подходу, примененному для индолов, заключающийся в замене нитрогруппы в положении 4 на другой электроноакцепторный заместитель, что и было осуществлено путем замещения нитрогруппы в соединении 1 на остаток тиофенола и последующего окисления сульфида 35 до сответсвующего сульфона 36 (схема 18). Нами обнаружено, что сульфон 36 селективно аминируется по положению 7 под действием ТМН1 в присутствии Ви'ОК в среде БМвО с образованием орто-нитроамина 37. Восстановление нитрогруппы в амине 37 приводит к ожидаемому диамину 38 - удобному предшественнику широкого круга конденсированных полициклических систем (схема 18).
Схема 18.
35
(70%)
(91%)
БСЬРЬ
(СН3)3ШН21 1-ВиОК, ОМБО.гЛ.
0,Ы
м,н4*н,о
С,^ РсС13*бН20
МеОН, Д
Н2Ы
(97%)
Направление реакции аминирования индазола 36 было определено на основании результатов спектральных данных. Так, в 'Н-'Н МОЕЯУ ЯМР-спектре соединения 37 наблюдаются: кросс-пик, соответствующий взаимодействию через пространство протонов аминогруппы с орто-протонами М-фснилыюго кольца, а также кросс-пик, соответствующий взаимодействию протонов Н(3) и Н(5) с орто-протонами БОгРЬ. Эти данные однозначно доказывают, что в результате реакции образуется 7-аминопроизводное.
Нами найдено, что диамии 38 может вступать в реакцию с азотистой кислотой, при этом образуется представитель трициклической системы - производное триазола 39. При нагревании с карбоновыми кислотами в условиях кислотного катализа образуются производные имидазола 40. Также исходный диамин 38, вступая в реакцию с 1,2-дикарбонильными соединениями, дает трициклические системы ряда пиразина 41 (схема 19)
Схема 19
(77%)
(73-86%)
Н (а), СН3(Ь)
40 а-с (74. 80%)
Я= Н (а), СНз (Ь), СРз(с)
Взаимодействие диамина 38 с ЭОСЬ приводит к производному тиадиазола 42, структура которого доказана методом рентгеноструктурного анализа. Структура соединения 42 представлена на рис. 4.
Рис. 4. Общий вид соединения 42 по данным РСА.
При диазотировании продуктов превращений 1 - аминов 4 и 37 и последующей обработке солей диазопия водным раствором азида натрия с хорошими выходами образуются азиды 43 (схема 20). При кипячении раствора азидов 43 в толуоле происходит внутримолекулярная циклизация - образуются производные фуроксана 44. (схема 20)
Схема 20
N011501
ас0н4н2я04
44 а,Ь
(25-34%)
С помощью РСА (рис.5) однозначно доказано строение полученных продуктов: в этих соединениях положение ^оксидного атома кислорода такое, как указано в формуле 44а,Ь.
Рис. 5. Общий вид соединения 44а по данным РСА.
По данным РСА все изученные этим методом структуры имеют плоское строение центрального би- или трициклического фрагментов1.
4. Синтез 3-Н-1,5-диш1тро-3-азабицикло[33.1]иопанов, содержащих пятнчлснный гетероциклический фрагмепт.
Известно, что многие замещенные 1,3-дшппробснзолы вступают во взаимодействие с КаВЩ, обработка образующихся гидридных адцуктов формальдегидом и первичными аминами приводит к соответствующим 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3 1]нопанам, так называемая «двойная» реакция Манниха.
Ш2
1 КаВН4, ТОТ-ЕЮН-НСОШ,
2. НСНО, RNH2, АсОН
R = ОН, Alk, Hal, OAlk, СООН R' = Alk, (CH2)nCOOH
В тоже время такого рода превращения для мета-динитробензаннелированных гетероциклов практически не изучены. Выше нами сообщалось о реализации подхода к функционализации динитробензаинелированных пятичленных гетероциклов, основанного на способности данных соединений образовывать ан-аддукты с нуклеофильными реагентами. В связи с этим нам представлялось интересным изучить поведение таких систем в описанной выше реакции.
' Здесь и выше рснтгено-структурные исследования выполнены сотрудниками ИНЭОС РАН. к.х н Глуховым И. В. и К.Х.Н. Корлкжовым А А
Прежде всего, нами разработан метод синтеза 3-БМ,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонанов, конденсированных с пиразольным циклом. Исходными веществами в синтезе указанных соединений являются изомерные 4,6-динитро-1- и 2-фенилиндазолы 1 и 2, которые могут быть получены на основе ТНТ.
Так, взаимодействие дитпроиндазолов 1 и 2 с №ВН4 приводит к образованию гидридных аддуктов 45 и 46, при обработке которых формалином и первичным амином с последующим добавлением АсОН, с хорошими выходами (в основном 40-85%) образуются трициклические производные - 3-11-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нонапы 47 и 48, аннелированные по связи С(7)-С(8) пиразольным циклом (схема 21):
Схема 21.
М02
0,N
1,2
1 1-Ph'
2 2-Ph
NaBHj
Ph EtOH-THF-HCONH2
NaO,N
CH20, RNH2 AcOH '
45,46
45 1-Ph
46 2-Ph
или
47a-f
aR = Me b R = CH2COOH cR = (CH2)2COOH d R = CH(CH3)COOH eR = CH(CH3)2 f R = (CHJ3COOH
N—Ph
48a-g
aR = Me b R = CH2COOH cR = (CH2)2COOH dR = (CH2)3COOH e R = CH(CH3)2 fR = CH(CH3)COOH g R = (CH^Cl
В качестве первичных аминов были использованы алкиламины, а также аминокислоты. Строение соединений 47 и 48 подтверждено данными ЯМР- и ИК-спектроскопии, а также элементного анализа.
На примере соединения 47а было изучено пространственное строение синтезированных производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонана. С помощью данных ЯМР-экспериментов ('Н, |ЭС, COSY, 2D-NOESY, HSQC, НМВС) проведено полное отнесение сигналов атомов водорода и углерода соединения 47а. Конформация пиперидинового цикла типа «кресло» бчла установлена на основании данных спектра NOESY, в котором корреляционные пики протонов метилыюй группы с Н(2), Н(2'), Н(6), Н(б'), а также Н(4') с Н(2') и Н(б') свидетельствуют о пространственной близости вышеуказанных протонов между собой (рис.6):
N02
Рис. 6. Пространственное строение соединения 47а.5
В то же время, конформация циклогексенового цикла близка к планарной. Эти данные аналогичны литературным, полученным для 7-полифторалкокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.
При взаимодействии 4,6-динитро-1-(4-нитрофенил)-3-циапоиндазола 49, полученного нитрованием соответствующего К-фенилпроизводного, с КаВЩ восстановление протекает селективно (только по динитрофенилыгому фрагменту) и последующая двойная реакция Манпиха с формальдегидом и глицином приводит к образованию трициклического производного 50 с хорошим выходом (схема 22):
Нами изучено поведение других легкодоступных бензоазолов с двумя мета-расположенными нитрогруппами в бензольном цикле в изучаемых нами превращениях: бензотиазола и бензотриазола.
Бензотиазол 51, в отличие от своего И-оксидного аналога, вступает в реакцию с НаВН(, а затем в двойную реакцию Манниха в стандартных условиях. При этом с хорошими выходами получаются динитропроизводные 3-азабицикло[3.3.1]нонана 53, конденсированные с тиазольным циклом (схема 23).
! Автор благодарит сотрудника ИОХ РАН к х н. Качалу В.В за изучение структуры ряда соединений с помощью специальных ЯМР экспериментов.
Схема 22
'2
N0,
ад'
V ___ЫаВН,
ЕЮН-ТНР-НС0Ш2
Схема 23
ЫО^а
""Г
N
СО,Ме
52
СН-,0. ЯШ, АсОН
1и.
02К 53а-с
N0,
.Ме
а: К= а1(СН3)2> 40%
Ь Я=СН3 52%
с: Я= (СН2')2С02[1,41%
Еще одним подходящим гетероциклическим объектом в нашем исследовании является И-замещенный 4,6-динитробензотриазол. При метилировании 4,б-динитробензотриазола 54 теоретически возможно образование трех изомерных М-метилпроизводных. Нами были подобраны и оптимизированы условия реакции, в которых преимущественно образуется один продукт метилирования 55 (схема 24).
Схема 24
2 изомера
СШ'
Структура ранее неизвестного соединения 55 была установлена при помощи ряда ЯМР экспериментов (ЖЖЭУ, НСЦС, НМВС и т.д.) на протонах, ядрах 13С, '"И и 15К Отнесение сигналов произведено на основании данных корреляций 'Н-13С и !Н-15М. Наличие кросс-пиков, характеризующих взаимодействие атомов водорода метальной группы со всеми тремя циклическими атомами азота говорит о том, что метальная группа в соединении 55 находится именно в положении 2.
2-Метил-4,б-динитробензотриазол 55 мы ввели в реакцию с КаВГЦ а затем в двойную реакцию Мапниха в стандартных условиях. При этом с хорошим выходом было получено триазолсодержащее производное 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонана56.
Схема 25
N0,
0,М'
\ Ь'аВНд ЕЮН-ТНР-НООКН2 —> ----*
/' СН20,Ш2СН(СНэ)2-АС0Н
к—Ме
(57%)
55 * 56
Для проведения биологических испытаний ряд синтезированных соединений (47а-с и 48 а) был передан в Лабораторию новых лекарственных средств Института органической химии
УНЦ РАН (г. Уфа). В результате проведенных экспериментов выяснили, что соединение 48а проявило противоаритмическое и противофибрилляторное действие па модели аритмий, индуцированных хлоридом кальция. Противоаритмическая активность (ЕОго) 48а составила 0,29 мг/кг внутривепно, т.е. соединение 48а по своей активности находится на уровне алладинина, применяемого в медицине при многих видах сердечной аритмии и желудочковой тахикардии. Рекомендовано дальнейшее изучение этого класса соединений на антиаритмическую активность.
Выводы:
1. Создан новый подход к синтезу полициклических конденсированных азотсодержащих гетеросистем. Методология данного подхода основана на способности доступных (в большинстве на основе 2,4,6-тринитротолуола) 4,6-динитробензаннелированных пятичленных ароматических гетероциклов присоединять нуклеофилы к ароматическому циклу в орто-положение к нитрогруппе с образованием стабильных ан-аддуктов, что позволяет осуществлять направленную функционализацию исходных бициклов с последующим аннелированием дополнительного гетероцикла.
2. На основе способности нитроаренов образовывать сДаддукты, разработаны способы селективного аминирования по положению 7 4,6-динитро- и 4-алкил(арил)сульфонил-6-нитробензаннедироваииых азотсодержащих гетероциклов (индолов, индазолов, бензо[сЦизоксазолов) с образованием соответствующих орто-нитроаминов, используя для этого викариозное и окислительное пуклеофильное замещение.
3. Показано, что 4,6-динитроиндазолы, а также 4,6-динитро-2-фенилбензо[Ь]фуран под действием гидроксиламина в щелочной среде образуют продукты двойного аминирования по положениям 5 и 7.
4. На основе орто-нитроаминов ряда индола, индазола, бензо[с1]изоксазола разработаны способы получения представителей трициклических гетеросистем либо ранее неизвестных (фуроксапопроизводных индола и бензо[<1]изоксазола, виц-триазолопроизводных индола), либо с ранее неизвестным сочетанием заместителей. Способ заключается в трансформации исходных орто-нитроаминов и последующим аннелированием по связи С(6)-С(7) дополнительного гетероциклического фрагмента -фуроксаиа, виц-триазола, имидазола, пиразина, [2,1,3]-тиадиазола.
5. Разработан подход к функционализации 2-арил-4,6-динитроиндолов по положению 4, заключающийся в ведении электроноакцепторного заместителя (СНО, СЫ) в положение 3 индольного ядра. На основе 3-11-2-арил-4,6-дишпроиндолов (Я= СНО, СИ) за счет высокой подвижности 4-МОг получены лср»-аннелированные трехядерные гетероциклы.
6. Разработан метод синтеза ранее неизвестного типа соединений - 3-Я-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонанов, аннелированных по связи С(7)-С(8) с соответствующими
азолами. Метод основан на присоединении к динитробензаннелированным азолам (1- и 2-замещенным ипдазолам, 2-замещенным бензотиазолу и бензотриазолу) под действием NaBH4 двух эквивалентов гидрид-иона (по положениям 5 и 7) с последующей циклоконденсацией по Манниху (СН20 + RNH2). 7. Результаты биологических испытаний показывают обоснованность поиска в ряду синтезированных типов гетероциклов полезных средств медицинского назначения.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. М. А. Бастраков, A. М. Сгаросотников, В. В. Качала, Е. Н. Нестерова, С А. Шевелев, Синтез 3-Я-2-арил-4,6-динитроиндолов и особенности их реакций с анионными нуклеофилами, Изв. АН. Сер. хим., 2007,1543.
2. М. А. Бастраков, А. М. Старосотников, А. X. Шахнес, С. А. Шевелев, Функционализация 2-арил-4,6-динитроиндолов по положению 7, Изв. АН. Сер хим., 2008, №7.
3. Е.М. Asadulina, М.А. Bastrakov, А.М. Starosotnikov, S.A. Shevelev, Synthesis of 3-substituted-l,5-dinitro-3-azabicycIo[3.3.1]nonanes containing a pyrazole fragment, Mendeleev Commun., 2008,213-214.
4. M.A. Бастраков, Е.М. Асадулина, A.M. Старосотников, C.A. Шевелев, Аминирование в условиях викариозпого нуклеофильного замещения 4,6-динитробензаннелированных пятичленных ароматических гетероциклов XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва, Россия, сентябрь 2007 г. Тезисы докладов, Т.5 с. 457.
5. М.А. Бастраков, A.M. Старосотников, С.А. Шевелев, Синтез и реакции 2-арил-4,6-динитро-3-формилиндолов IV Всероссийская конференция «Енамины в органическом синтезе», посвяще1шая 90-летию со дои рождения B.C. Шкляева, Пермь, Россия, ноябрь 2007 г. Тезисы докладов, с. 44.
6. A.M. Старосотников, ЕМ. Асадулина, М.А. Бастраков, В.В. Качала, С.А. Шевелев, Синтез 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонанов, содержащих азольный фрагмент, XI Международная научно-практическая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», Волгоград, Россия, июнь 2008 г. Тезисы докладов, с. 36.
7. М.А. Bastrakov, A.M. Starosotnikov, S.A. Shevelev, Functionalization of 4,6-dinitro-l-phenyl-lH-indazole and synthesis of polycyclic fused heterocycles on its basis. XX European Colloquium on Heterocyclic Chemistry Antwerp, Belgium, September 2008 r. Book of abstracts, p. 213.
Подписан; ■ печать 19.09.2008 г. Печать на ризографе. Turar t5f» экз. Заказ № 1271. Объем 1,3 п.л. Отпечатано в типографий 00 ' ' Алфавит 2000", ИНН: 7718532212, г. Москва, ул. Маросейка, и >:._ _р 1, т. 623-08-10, www.alfavit2000.ru
Введение.
I Синтез бензаннелированных пятичленных гетероароматических соединений на основе 2,4,6-тринитротолуола (литературный обзор).
1.1 Реакции 2,4,6-тринитротолуола по метальной группе.
1.2 Реакции с участием нитрогруппы.
1.3 Синтез пятичленных бензаннелированных гетероциклических соединений.
1.3.1 Синтез бензаннелированных пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом.
1.3.2 Синтез пятичленных бензаннелированных гетероциклов с двумя гетероатомами.
II Обсуждение результатов.
II. 1 Аминирование 4,6-динитробензаннелированных ароматических гетероциклов по мета-динитрофениленовому фрагменту.
II.1.1 Викариозное нуклеофильное аминирование 1-й 2-замещенных 4,6динитроиндазолов, а также 2-арил-4,6-динитробензо[Ь]фурана.
II. 1.2 Окислительное нуклеофильное аминирование 3-R-4,6-динитробензо[с!]изоксазолов. Синтез 4-нитробензо[с1]изоксазолов, аннелированных по связи С(6)-С(7)фуроксановым циклом.
II.2 Синтез индолсодержащих трициклических гетеросистем.
11.2.1 Функционализация 4-11-2-арил-6-нитроиндолов по положению 7. Синтез конденсированных полициклических гетеросистем.
11.2.2 Функционализация 2-арил-4,6-динитроиндолов по положению 4. Синтез иерм-аннелированных гетероциклических систем.
11.3 Синтез индазолсодержащих трициклических гетеросистем.
11.4 Синтез 3-R-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нонанов, содержащих пятичленный гетероциклический фрагмент.
Экспериментальная часть.
Выводы:.
Создание новых многоцелевых подходов к синтезу полициклических конденсированных гетеросистем заданной структуры является одной из актуальных и важных фундаментальных проблем органической химии.
В настоящей работе для этой цели используется характерная особенность нитроаренов - образовывать он-аддукты при действии нуклеофилов [1].
В последние годы благодаря развитию химии 2,4,6-тринитротолуола (ТНТ) стали весьма доступны разнообразные типы 4,6-динитро-бензаннелированных пятичленных ароматических гетероциклов. Синтез этих соединений на основе ТНТ резко расширил массив уже известных 4,6- ди-нитробензаннелированных пятичленных гетероциклов.
Структура такого рода конденсированных бициклов позволяет создать новую методологию синтеза полициклических конденсированных гетеросистем, основанную на эффекте двух мета-расположенных нитрогрупп (или нитрогруппы + другой электроноакцепторный заместитель в мета-положении). При их совместном действии облегчается присоединение нуклеофилов к ароматическому ядру в орто-положение к нитрогруппе с образованием стабильных анионных сигма-аддуктов.
Образование устойчивых сн-аддуктов позволяет реализовать такие способы функционализации исходных нитросоединений, как нуклеофильное замещение водорода (Snh) в его викариозном и окислительном варианте, восстановительная циклизация и др.!)
1) a) V.Charushin, О. Chupakhin, Mend. Commun, 2007, 17, 249. b) F. Terrier, Nucleophilic Aromatic Displacement, The Influence ofNitro Gruop, VCH, New York, 1991. c) O.N. Chupakhin, V.N. Charushin, H.E. van der Plas «Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen», Academic Press, New York, 1994.
Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ), грант №07-03-00414 и РФФИ-НЦНИа № 07-0392173 (Россия-Франция)
Основной задачей диссертации является направленная функционализа-ция 4-К-6-нитробензаннелированных (R= N02, R'S02) пятичленных азотсодержащих гетероциклов, используя особенность нитроароматической системы образовывать ан-аддукты с нуклеофилами с целью создания основы для последующего аннелирования дополнительного гетероциклического фрагмента, и тем самым реализации нового подхода к синтезу полициклических конденсированных азотсодеращих гетеросистем. Выбор именно азотсодержащих бензаннелированных гетероциклов в качестве исходных объектов (например, индолы, индазолы и др.) обусловлены их особым значением в качестве биологически активных веществ.
В результате проведенного исследования впервые разработаны новые общие методы синтеза конденсированных трициклических азотсодержащих гетеросистем, используя способность ароматических нитросоединений — присоединять нуклеофилы к ароматическому ядру.
В работе с целью направленной циклизации использованы два основных подхода, идущие через образование он-аддуктов:
• Селективное нуклеофильное аминирование в орто-положение к нитрогруппе
• Частичное восстановление динитробензольного цикла под действием NaBHt (источника гидрид-ионов)
Разработанны синтетические методы основанные:
• на селективном викариозном и окислительном нуклеофильном амини-ровании по положению 7 4,6-динитро- и 4-алкил(арил)сульфонил-6-нитробензаннелированных пятичленных азотсодержащих гетероциклов (индолов, индазолов, бензо[<1]изоксазолов) с последующим трансформированием образовавшихся орто-нитроаминов и аннелированием по связи С(6)-С(7) дополнительных азотсодержащих гетероциклов (вицтриазола, имидазолов, пиразинов, 1,2,5-оксадиазола, 1,2,5-тиадиазола) с образованием индол-, индазол-, и бензо[с1]изоксазолсодержащих три-циклических гетеросистем либо ранее неизвестных (фуроксанопроиз-водных индола и бензо[ё]изоксазола), либо с новым сочетанием заместителей;
• на присоединении к 4,6-динитробензаннелированным азолам (1- и 2-замещенным индазолам, 2-замещенным бензотиазолу и бензотриазолу) под действием NaBH4 двух эквивалентов гидрид-иона (по положениям 5 и 7) с последующей циклоконденсацией по Манниху (СН20 + RNH2) с образованием ранее неизвестного типа соединений - 3-R-l,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонанов, аннелированных соответствующими азолами по связи С(6)-С(7).
Кроме того, для 2-арил-4,6-динитроиндолов разработан подход (введение электроноакцепторного заместителя по положению 3) для функционализации по положению 4 и аннелированию гетеродиклов по связи С(3)-С(4).
При изучении биологической активности ряда полученных соединений показана перспективность такого рода веществ в качестве антибактериальных, противовспалительных и антиаритмических препаратов.
I Синтез бензаннелированных пятичленных гетероаро-матических соединений на основе 2,4,6-тринитротолуола (литературный обзор)
2,4,6-Тринитротолуол (ТНТ) наиболее массовое взрывчатое вещество (ВВ) военного назначения. Его промышленное производство было начато уже в конце XIX века, а в I Мировую войну ТНТ становится стандартным ВВ воюющих армий. Особенно широко применялся ТНТ во II Мировую войну, и в это время его производство было резко расширено [2].
ТНТ посвящена огромная литература, большинство публикаций относится к взрывчатым характеристикам ТНТ и его смесей с другими веществами. Непосредственно химии ТНТ посвящено относительно меньше работ, хотя их абсолютное количество довольно значительное [3].
Однако до последнего времени практически отсутствовали систематические исследования химических превращений ТНТ, исключением является образование стабильных а-комплексов за счет присоединения нуклеофилов к ароматическому циклу ТНТ [1]. И только в последние 10-15 лет, судя по большому числу публикаций, проводятся исследования по всестороннему изучению химии ТНТ, направленные на превращение ТНТ в доступное сырье многоцелевого назначения. Настоящий обзор посвящен только одному аспекту превращений ТНТ - получению на его основе динитробензаннелиро-ванных пятичленных ароматических гетероциклов. Это направление превращений ТНТ к настоящему времени наиболее хорошо изучено. Чтобы избежать повторений при изложении синтеза бензаннелированных гетероциклов, обзор предваряют разделы, посвященные реакции ТНТ по метальной группе и реакциям с участием нитрогрупп ТНТ. 1 Реакции 2,4,6-тринитротолуола по мет ильной группе
Одной из важнейших реакций ТНТ является его окисление. Образующаяся в результате 2,4,6-тринитробензойная кислота 2, так же как и её функциональные производные (амиды, галогенангидриды, нитрил) представляют интерес как исходные соединения в синтезе полифункциональных гетероа-роматических соединений.
Известно, что 2,4,6-тринтробензойная кислота может быть получена окислением ТНТ различными окислителями, например HN03[4a], Na2Cr207[4b,], а также электролитическим окислением[4с]. Препаративным способом получения данной кислоты является окисление ТНТ К2СГ2О7 в H2SO4 [5]. Сообщается о технологическом способе окисления ТНТ азотной кислотой при высоких температуре и давлении [8]. Обработка полученной кислоты SOCl2 (либо PCI5) приводит к соответствующему хлорангидриду, который, реагируя с водным раствором аммиака, образует амид 2,4,6-тринитробензойной кислоты [6]. Другой способ получения амида - реакция 2,4,6-тринитробензойной кислоты с мочевиной. Реакция протекает 30%-м олеуме [6]. Такой метод позволяет получать амид с более высоким выходом (90%) нежели при обработке хлорангидрида NH3 (58%). no2 no2 2
0,N no,
Ж N02o^
2 ^Sh
COC1
0,Nconh2 °2N\ ^^ /N02
NH, бензол-Н20 no, no2 3
Еще одно немаловажное производное ТНТ - 1,3,5-тринитробензол (ТНБ). ТНБ является многоцелевым синтоном, в том числе и для получения полифункциональных бензаннелированных гетероциклов [9-12]. ТНБ получают декарбоксилированием 2,4,6-тринитробензойной кислоты [5, 7].
О.
0,N он
OtNS
NO,
О] n02 2
-со2 no2 5
Метильная группа ТНТ является СН-активной и конденсируется с различными ароматическими электрофилами, преимущественно в присутствии оснований (кислотность ТНТ: рКан2°= 13,6; рКаи"3и"=15,6; рК [13]). ch 0н1 dmso
10,5
Одной из самых известных реакций ТНТ по метильной группе является реакция с ароматическими альдегидами, приводящая к производным стиль-бена. Впервые эти реакции изучили Ullmann и Pfeiffer в начале 19 в [14,15]. Конденсация ТНТ с ароматическими альдегидами происходит при кипячении компонентов в среде бензола в присутствии каталитического количества вторичного амина (пиперидин, морфолин или диэтиламин). В этих условиях в реакцию вступают не только производные бензальдегида, но и их гетероаро-матические аналоги[1б, 17, 18].
0,N.
NO, сно
Piperidine benzene, reflux
В настоящее время показано, что данные стильбены являются важными полупродуктами синтеза 4,6-динитроиндолов[18].
ТНТ реагирует с алифатическими альдегидами по альдольному типу, давая соответствующие спирты. При кипячении ТНТ с формалином или в смеси формалин - ТГФ в присутствии К2С03 образуется пикрилэтанол с практически количественным выходом [19а,Ь]. Пикрилэтанол под действием Ac20-HN03 образует нитрат 8, который под действием CH3C02Na превращается в 2,4,6-тринитростирол 9 [20].
7 8 9
Также 2,4,6-тринитрофенилэтанол 7 взаимодействует с уксусным ангидридом, образуя при этом 2,4,6-тринитрофенилэтилацетат 10. Последний является удобным исходным для получения тринитрофенилуксусной кислоты 11 [21]. он
0C(0)CH3 он
OoNs no2 o2n.
Ac20 no
2 02NL
Cr03
H2so4
-no, no2 7 n02 10 no2 11
Еще один пример взаимодействия ТНТ с алифатическими альдегидами - реакция с фторалем и хлоралем[22]. Реакция гладко протекает при кипячении в среде ТГФ в присутствии К2С03. сх3
СН,
O2Nx>4^no2 02N сх.сно w он -no2 к2с03 тгф no2 1 no2 12 х= f, с1
Возможность синтеза широкого круга полинитробензаннелированных гетероциклических соединений открывается на основе реакции ТНТ с диме-тилацеталем диметилформамида (DMA DMF). Обращают на себя внимание мягкие условия, в которых ТНТ реагирует с DMA DMF (в толуоле при 20°С) [23]. На основе енамина 13 разработан синтез 2,4.6-тринитрофенилацетальдегида 14 [23]. Данное соединение является удобным синтоном для аннелирования дополнительных гетероциклических фрагментов.
Еще одно производное ТНТ с широким синтетическим потенциалом -2,4,6- тринитробензальдегид. Впервые метод был описан F. Sachs и W.Everding [24] и впоследствии неоднократно оптимизировался[25, 26]. ТНТ взаимодействует с п-нитрозодиалкиланилинами с образованием нитронов 15 [27], которые в условиях кислотного гидролиза дают 2,4,6-тринитробензальдегид 16.
1 15 R=Alk
Следует отметить, что на протяжении долгого времени соединению 15 (R=Me) приписывали иную структуру, а именно структуру азометина 15'[24, 25, 26, 28]. Однако недавно было установлено, что данное соединение является нитроном. Показано, что взаимодействие тринитробензальдегида с 4-СК,Ы-диметиламино)-анилином приводит к образованию соединения 15', которое отличается от продукта конденсации ТНТ с 4-HHTp030(N,N-диметиламино)-анилином (данные ЯМР и tnjl)[27].
Из старых работ известно, что конденсация нитротолуолов с нитрозо-соединениями приводит к образованию N-оксидов [29, 30, 31].
Сопоставление всех выше указанных фактов приводит к выводу, что продукт конденсации ТНТ нитрозодиметиланилином является нитроном 15.
NMe2
•no2 no2
CH
15
02n
•N°2 ON-{^NMe2
Py. h " no2 no2 no2
15
Азометины, аналогичные соедининению 15', образуются при взаимодействии тринитробензальдегида 16 с ароматическими аминами. Реакция проводится при кипячении в бензоле в присутствии каталитических количеств TsOH [28], либо в кипящем МеОН [32].
При обработке ТНТ нитрозилхлоридом через стадию образования 2,4,6-тринитробензальдоксима происходит образование 2,4,6-тринитробензонитрила 18 [33]
Описан также способ синтеза тринитробензонитрила на основе тринитробензальдегида. Обработка альдегида 16 солянокислым гидроксиламином в муравьиной кислоте приводит к образованию нитрила 18 [34]. nh20h*hc1 ^^ hc02h, a no2 16 no2 18
Выводы:
1. Создан новый подход к синтезу полициклических конденсированных азотсодержащих гетеросистем. Методология данного подхода основана на способности доступных (в большинстве на основе 2,4,6-тринитротолуола) 4,6-динитробензаннелированных пятичленных ароматических гетероциклов присоединять нуклеофилы к ароматическому циклу в орто-положение к нитрогруппе с образованием стабильных он-аддуктов, что позволяет осуществлять направленную функционализа-цию исходных бициклов с последующим аннелированием дополнительного гетероцикла.
2. На основе способности образовывать с>н-аддукты, разработаны способы селективного аминирования по положению 7 4,6-динитро- и 4-алкил(арил)сульфонил-6-нитробензаннелированных азотсодержащих гетероциклов (индолов, индазолов, бензо[с!]изоксазолов) с образованием соответствующих орто-нитроаминов, используя для этого викариоз-ное и окислительное нуклеофильное замещение.
3. Показано, что 4,6-динитроиндазолы, а также 4,6-динитро-2-фенилбензо[Ь]фуран под действием гидроксиламина в щелочной среде образуют продукты двойного аминирования по положениям 5 и 7.
4. На основе орто нитроаминов ряда индола, индазола, бен-зо[с!]изоксазола разработаны способы получения представителей три-циклических гетеросистем либо ранее неизвестных (фуроксанопроиз-водных индола и бензо[с!]изоксазола, виц-триазолопроизводных индола), либо с ранее неизвестным сочетанием заместителей. Способ заключается в трансформции исходных орто-нитроаминов и последующим аннелированием по связи С(6)-С(7) дополнительного гетероциклического фрагмента - фуроксана, виц-триазола, имидазола, пиразина, [2,1,3]-тиадиазола.
5. Разработан подход к функционализации 2-арил-4,6-динитроиндолов по положению 4, заключающийся в ведении электроноакцепторного заместителя (СНО-, CN)b положение 3 индольного ядра. На основе 3-R-2-арил-4,6-динитроиндолов (R= СНО, CN) за счет высокой подвижности 4-NO2 получены пери-аннелированные трехядерные гетероциклы
6. Разработан метод синтеза ранее неизвестного типа соединений - 3-R-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нонанов, аннелированных по связи С(6)-С(7) с соответствующими азолами. Метод основан на присоединении к динитробензаннелированным азолам (1-й 2-замещенным ин-дазолам, 2-замещенным бензотиазолу и бензотриазолу) под действием NaBHt двух эквивалентов гидрид-иона (по положениям 5 и 7) с последующей циклоконденсацией по Манниху (СН20 + RNH2).
7. Результаты биологических испытаний показывают обоснованность поиска в ряду синтезированных типов гетероциклов полезных средств медицинского назначения.
1. F. Terrier // Rate and equilibrium studies in Jackson-Meisenheimer complexes // Chem. Rev, 1982, 82, 77
2. T.C. Castorina in Encyclopedia of explosives and related items, ed. S.M. Kaye, New Jersey, USA, 1980, Vol. 9, pp235-298.
3. Organic Synthesis, Coll. Vol.1. Ed. H. Gilman; J Wiley and Sons, Inc., N.Y, 1946, p. 541 , p.543;
4. S. Secareanu // Contributions a l'etude de l'acidex2,4,6-trinitrobenzoique // Bull. Soc. Chim., 1933, 53, 1395;
5. T. Severin, R. Schmitz, H-L. Temme // Anlagerung von Ketonen an Ni-troaromaten// Chem. Ber., 1964, 97, 467;
6. J. Lelievre, P.G. Farrell, F Terrier // The relative acidities of 4-nitro-, 2,4-dinitro-, and 2,4,6-trinitrotoluene // J. Chem. Soc., Perkin Tr. II, 1986, 333
7. P. Pfeiffer, J. Monath // Uber Nitro-stilbene // Chem. Ber. 1906, 39, 1304;
8. F. Ullmann, M. Gschwind // Studien in der Stilbenreihe // Chem. Ber. 1908, 41,2291;
9. P. Pfeiffer / Farbendimorphismus bei Stilben Derivaten // Chem. Ber., 1915, 48,1777;
10. H.B. Nisbet //The Reduction of Nitro-Compounds by Aromatic Ketols. Part I. Some p-Azoxy-Compounds И J. Chem. Soc., 1927, 2081;
11. H.A. Бараба, M.C. Неделко // К синтезу 2,4,6-Тринитростирола II Жури. Орган. Химии, 1983,19(10), 2220;
12. Z. Bonecki, Т. Urbanski // On Preparation of 2,4,6-Trinitrophenylacetic Acid // BullAcad. Pol. Sci.Ser. Chim. 1961, 9, 461;
13. В.В. Рожков, A.M. Кувшинов, С.А. Шевелев // Синетез 4,6-динитро-2-тригалогенметил-2,3-дигидробензоЬ.фуранов //Изв. АН, Сер. Хим., 2000, 569;
14. V. М. Vinogradov, I. L. Dalinger, А. М. Starosotnikov, S.A. Shevelev // Synthesis and transformations of picrylacetaldehyde // Mendeleev Commun. 2000, 140;
15. A.M. Старосотников, A.B. Лобач, В.В. Качала, С.А. Шевелев // Региос-пецифичность нуклеофильного замещения в 4,6-динитро-1 -фенил-\Н-индазоле// Изв. АН, Сер. Хим., 2004, 557;
16. V.V. Mezhnev, M.D. Dutov, O.Yu. Sapozhnikov, V.V. Kachala, S.A. Shevelev // Synthesis, of 5,7-dinitroquinolines from 2,4,6-trinitrotoluene // Mendeleev Commun., 2007, 234;
17. A.M. Kuvshinov, V.I. Gulevskaya, V.V. Rozhkov, S.A. Shevelev // Synthesis of 2-R-4,6-Dinitro-2H-indazoles from 2,4,6-Trinitrotuluene // Synthesis, 2000,10, 1474;
18. F. Krohnke, E. Borner // Uber a-Keto-aldonirone und eine neue Darstel-lungsweise von a-Keto-aldehyden // Chem. Ber. 1936, 69, 2006;
19. F. Krohnke // Uber Nirone // Chem. Ber. 1938, 71, 2583;
20. Tanasescu und I. Nanu // Uder Nitrone. Kondensationvon Aryl- Ni-trosoverbindungen mit Dinitro und Trinitrotoluolen // Chem. Ber., 72, 1083, 1939;
21. Д.А. Бровко, B.H. Маршалкин, В.В. Семенов // Региоселективный синтез 2-N-3aMeiu,eiiHbix 6-Нитро и 4,6-Динитроиндазолов // Хим. Гетеро-цикл. Соедин., 2001, 4, 552-553;
22. M.E. Sitzmann, J.C. Dacons 11 Formation of 2,4,6-Trinirobenzonitrile and 4-Cloro-5,7-dinitro-2-(2,4,6-trinirophenyl)quinazoline 1-Oxide by the Action of Nitrosil Chloride on 2,4,6-Trinitrotoluene II J. Org. Chem., 1973, 38, 4363;
23. W.D. Guither, M.D. Coburn, R.N. Castle I 13,6-Bis-substituted s-Tetrazines II Heterocycles, 1979,12, 745;
24. E. Buncel, M.R. Crampton, M.J. Strauss, F. Terrier // Electron deficient aromatic- and heteroaromatic-base interactions. The chemistry of anionic sigma complexes, Elsevier, 1984
25. C.A. Шевелев, М.Д. Дутов, O.B. Серушкина // Замещение нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле и 2,4,6-тринитротолуоле под действием тио-фенолов и их гетероциклических аналоговII Изв. АН, Сер. Хим., 1995, 2528;
26. F. Benedetti, D.R. Marshall, Charles J.M. Stiriling // Regiospecificity in nu-cleophilic displacement of aromatic nitrogroups // Chem. Commun, 1982, 918;
27. S.A. Shevelev, A.Kh. Shakhnes, B.I. Ugrak, S.S Vorob'ev // Highly Selective One-Step Synthesis of 2-Amino-4,6-Dinitrotoluene and 2,6,-Diamino-4-Nitrotoluene from 2,4,6-Trinitrotoluene // Synth. Commun., 2001,31, 2557;
28. B.A. Катаев, Г.Х. Хисамутдинов, C.A. Шевелев, С.И. Валешний, А.Х. Шахнес, А.П. Баврина // Получение 2,4,6-триаминотолуола и его солей с неорганическими кислотами из 2,4,6-тринитротолуола // Химическая технология, 2007, 8, 346;
29. Т. Nielsen, R.A. Henry, W.P. Norris, R.L. Atkins, P.W. Moore, A.H. Lepie // Synthetic routes of aminodinitrotoluenes II J. Org. Chem., 1979, 44, 2499;
30. P. Ruggli, H. Zaeslin // Uber zwei neue dichloro-o-nitrobenzoesauren // Helv. Chim. Acta, 1936,19, 434;
31. S. Secareanu // Contribution а Г etude du trinitrobenzaldehyde et de ses derives. Une nouvelle et commode methode de preparation du 2,4,6-trinitrobenzene // Bull. Soc. Chim. Fr., 1932, 51, 591;
32. S. Secareanu und I. Lupa§ // Neue Untersuchungen uber kondensationprodukte der 2,4,6-trinitrobenzalaniline mit primaren aminen // J. Prakt. Chem., 1934,140, 233;
33. S. Secareanu und I. Lupa§ // Neue Untersuchungen uber 2,4,6-trinitrobenzalaniline II J. Prakt. Chem., 1934,140, 90;
34. S. Secareanu 11 Contribution а Г etude des 2,4,6-trinitrobenzalanilines // Bull. Soc. Chim. Fr., 1933, 53, 1017;
35. V.V. Chernyshev, A.V. Yatsenko, A.M. Kuvshinov, S.A. Shevelev // Unexpected molecular structure from laboratory powder diffraction data // J. Appl. Cryst., 2002, 35, 669;
36. S. Secareanu, I. Lupas I I De nouvelles recherches sur la trinitro-2,4,6-benzalaniline. Transformation de celle-ci dans un systeme indazolonique // Bull Soc. Chim., 1933, 53, 1436;
37. S. Secareanu, I. Lupas // Sur un phenomene d'isomerisation de la dinitro-4,6-benzylidene-aniline // Bull. Soc. Chim., 1934,1, 373;
38. V.V. Rozhkov, A.M. Kuvshinov, S.A. Shevelev // Interaction of 2,4,6-Trinirotuluene and It's Analogues with Aldehydes. Synthesis of Benzoanne-lated Heterocycles from the Products of Condensation // Synth. Commun., 2002,32(9), 1465;
39. V.V. Rozhkov, A.M. Kuvshinov , S.A.Shevelev // Synthesis of 4,6- dinitro-indole // Org. Prep. Proced. Int., 2000, 32(1),94;
40. S. R. Eturi, A. Bashir-Hashemi, S. Iyer // Conversion of Trinitrotoluene Into High Value Compounds // U.S. Patent 5969155, 1999;
41. Ю. Сапожников, В.В. Межнев, М.Д. Дутов, С.А. Шевелев // Присоединение нуклеофилов по двойной связи 2,4,6-тринитростирола и некоторые превращения его аддуктов IIИзв. АН, Сер. Хим., 2005, 1022;
42. R.R. Bard and M.I. Strauss // Addition-displacement reactions of electron-deficient aromatics formation of indole, benzoquinoline and quinoline or izoquinoline derivatives И J. Org. Chem.,\911, 42, 435;
43. V.I. Gulevskaya, A.M. Kuvshinov, S.A. Shevelev // Synthesis of Methyl 3-arylamino-4,6-dinrobenzob.thiphene-2-carboxylates. Smooth Dehydroge-nation of 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophene Derivatives // Heterocyclic Com-mun, 2001 7(3), 283;
44. Yu. Sapozhnikov, V. V. Mezhnev, M. D. Dutov, V. V. Kachala and S. A. Shevelev // Synthesis of 2-aryl-4,6-dinitrobenzob.thiophenes from 2,4,6-trinitrotoluene // Mendeleev Commun., 2004, 27;
45. Т. K. Shkinyova, I. L. Dalinger, S. I. Molotov, S. A. Shevelev // Regiose-lectivity of nucleophilic substitution of the nitro group in 2,4,6-trinitrobenzamide // Tetr. Let., 2000, 41, 4973;
46. Yu. Sapozhnikov, V. V. Mezhnev, E.V. Smirnova, B.G. Kimel, M.D. Dutov, S.A. Shevelev// Synthesis of2-aryl-4,6-dinirobenzod.isothiasolium from 2,4,6-trinirotoluene // Mendeleev Commun., 2004, 207;
47. Yu. Sapozhnikov, E.V. Smirnova, M.D. Dutov, V.V. Kachala, S.A. Shevelev // Synthesis of 4-substituted 6-nitrobenzod.isothiasoles from 2,4,6-trinirotoluene II Mendeleev Commun., 2005, 200;
48. N. E. Burlinson, M.E. Sitzman, L.A. Kaplan, E. Kayser I I Photochemical Generation of the 2,4,6-Trinirobenzyl Anion II J. Org. Chem., 1979,44, 3695;
49. B.M. Виноградов, И.Л. Далингер, A.M. Старосотников, C.A. Шевелев // Синтез 4,6-динитро-З-R-бензосЦизоксазолов и их превращения под действием нуклеофилов //Изв. АН, Сер. Хим., 2001, 445;
50. К. Brand, Th. Eisenmenger // Uber die partielle reduction aromatischer polynitroverbindungen auf elektrochemischm wege // J. Prakt. Chem., 1913, 87, 487;
51. M. S. Reich // Cyclisation avec depart d'un groupe nitro (III) II Bull. Soc. Chim. Fr., 1917, 111;
52. G. Reddy // Synthesis of l-tetrasolyl-4,6-dinitroindazoIe //Chem. Ind., 1984, 4, 144.
53. V. V. Vinogradov, A.M. Starosotnikov, S.A. Shevelev // Synthesis and reactions of l-aryl-3-formyl-4,6-dinitro-lH-indazoles // Mendeleev Commun., 2002, 198;
54. V.V. Rozhkov, S.S. Vorob'ev, A.V. Lobach, A.M. Kuvshinov, S.A. Shevelev // Synthesis of l-aryl-4,6-dinitro-lH-indazolyl-3-methylcarboxylates // Synth. Commun., 2002, 32(3), 467;
55. C.B. Коваленко, Г.А. Артамкина, П.Б. Терентьев, В.К. Шевцов, И.П. Белецкая, О.А. Реутов // Неожиданный путь получения 3-замещенных 4,6-динитроантранилов окислением анионных а-комплексов 1,3,5-тринитробензола // Хим. Гетероцикл. Соедин., 1990, 3, 412;
56. С.В. Коваленко, Г.А. Артамкина, И.П. Белецкая, О.А. Реутов // Получение З-Замещенных 4,6-Динитроантрнилов окислением анионных а-Комплексов 1,3,5-Тринитробензола //Изв. АН, Сер. Хим., 1987, 2869;
57. J.C. Dacons, H.G. Adolph, M.J. Kamlet // Some Novel Observations Concerning the Thermal Decomposition of 2,4,6-Trinitrotoluene // J. Phys. Chem., 1970, 74,3035;
58. J.C. Oxley, J.L. Smith, H. Ye, R.L. McKenney, P.R. Bolduc // Thermal Stability on a Homoljgous Series of Nitroarenes // J. Phys. Chem., 1970, 99, 9593;
59. J.S. Splitter, M. Calvin // The Photochemical Behavior of Some o-Nitrostilbenes // J. Org. Chem., 1955,20, 1086;
60. B.B. Межнев, М.Д. Дутов, С.А. Шевелев // Препаративный способ получения 4,6-динтробензос.изоксазола// Mendeleev Соттип., in press;
61. М. Makosza// Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Mechanism and orientation И J.Phys.Org.Chem, 1998,11, 341-349
62. M. Makosza, M. Bialecki // Nitroarylamines via the vicarious nucleophilic substitution of hydrogen: Amination, alkylamination, and arylamination of nitroarenes with sulfenamides// J. Org. Chem., 1998, 63, 4878.
63. S. Seko, K. Miyake and N. Kawamura // A convenient copper-catalyzed direct amination of nitroarenes with O-alkylhydroksylamines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1999,1437.
64. J. Meisenheimer, E. Patzig // Directe einfuhrung von aminogruppen in den kern aromatischer nitrokorper // Chem. Ber., 1906, 39, 2533.
65. H. Goldhahn // Darstellung des 4-nitronaphthylamin-l // J.Parkt.Chem., 1940,156,315.
66. Р.П. Вельтман // О прямом аминировании производных бензтиазола II. Аминирование нитробензтиазолов II ЖОХ, 1960, т.ЗО, в.4, 1363.
67. В.Г. Песин, A.M. Халецкий, В.А. Сергеев // Исследования в области 2,1,3-тиа-селендиазола XXV. Прямое аминирование производных бенз-2,1,3-тиадиазола II ЖОХ, 1963, т.34, в.1, 261.
68. Пат. 5039812 (США). /W. P. Norris // Insensitive high density explosive //-заявл. 13.04.81; №259203; опубл. 13.08.91; НКИ С 07 D 271/12.
69. A.M. Starosotnikov, A.V. Lobach, S.A. Shevelev 11 An efficient one-step method for the confersion of p-(dimethylamino)styrenes into arylacetoni-triles // Synthesis, 2005, 17, 2830.
70. O.N. Chupakhin, V.N. Charushin, H.E. van der Plas «Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen», Academic Press, New York, 1994.
71. F. Terrier, Nucleophilic Aromatic Displacement, The Influence of Nitro Gruop, VCH, New York, 1991.
72. JI. И. Хмельницкий, С. С. Новиков, Т. И. Годовикова, «Химия фуроксанов: реакции и применение». М.: Наука, 1996, с. 13.
73. S. Kurbatov, R. Goumont, S. Lakhdar, J. Marrot, F. Terrier // 4-Nitrobenzodifuroxan: a highly reactive nitroolefin in Diels-Alder reactions// Tetrahedron, 2005, 61, 8167-8176.
74. А.Ф. Пожарский, «Теоретические основы химии гетероциклов». М.: Химия, 1985, с. 61.
75. В.Г. Граник, С.Ю. Рябова, Н.Б. Григорьев II Экзогенный доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) // Успехи химии, 1997, 66, 792
76. P.B. Ghosh, M.W. Whitehouse // Potential antileukemic and immuno: suppressive drugs. Preparation and in vitro pharmacological activity of some 2,1,3-benzoxadiazoles (benzofurazans) and their N-oxides (benzofuroxans)// J. Med. Chem., 1968,11, 305.
77. H.L.Ammon, S.K.Bhattacharjee // Crystallographic studies of high-density organic-compounds 1,4-difluoro-1,1,4,4-tetranitro-2,3-dinitrooxybutane П Acta Crystallogr.,Sect.B\ 38, 2498, 1982.
78. T. Hirashima, O. Manable // Catalytic reduction of aromatic nitro compounds with hydrazine in the presence of iron (III) chloride and active carbon // Chem. Letters. 1975, 259.
79. I. L. Dalinger, Т. I. Cherkasova, S. A. Shevelev // Regiospecific substitution of the 4-nitro group in 3-amino-4,6-dinitrobenzob.thiophene-2-carboxylates: unexpected activating effect of the amino group // Tetrahedron Lett., 2001, 42, 8539-8541.
80. A. P. Kozikovski, M. N. Greco, and J. P. Springer // Synthetic studies in the indole series. Preparation of the unique antibiuotic alkaloid Chuangx-inmycin by a nitro group displacement reaction// J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 7622.
81. A. M. Старосотников, А. В. Лобач, Ю. А. Хомутова, С. А. Шевелев // Синтез 4,6-динитро-3-цианобензо|^.изоксазола и особенности его реакций с анионными нуклеофилами // Изв. АН. Сер. хим., 2006, 523 Russ. Chem. Bull. Int. Ed., 2006, 55, 543].
82. Е.Н.Падейская, Инф. и антимикробн. Терап., (5), 150-155, (2001).
83. J.H.Rex, T.J.Walsh, J.D.Sobel et all // Practice guidelines for the treatment of candidiasis // Clin. Infect. Dis., 30(4), 662-678, (2000).
84. S.Mataka, K.Isomura, T.Sawada, T.Tsukinoki, M.Tashiro, K.Takahashi, A.Tori-I // Alkyl-substituted benzol,2-d: 3,4-d'.diimidazoles. Preparation and annular tautomerism // Heterocycles, 48, 113, 1998
85. H.H. Ярмухамедов, JI.T. Карачурина, Р.Ю. Хисамутдинова, Ф.С. Зарудний, Н.З. Байбулатова, Ф.Н. Джахангиров, В.А. Докичев, Ю.В.
86. Томилов, М.С. Юнусов, О.М. Нефедов // Гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло3.3.1 .нон-6-ена, проявляющий антиаритмическую активность // Патент РФ №2228334 от 22.07.2002 г.
87. Т. Severin, R. Schmitz, М. Adam. // Umsetzung von Nitroaromaten mit Natriumborhydrid, IV // Chem.Ber., 1963, 96, p. 3076.
88. T. Severin, J. Loslce, D. Scheel I I Umsetzungen von Nitroaromaten mit Natriumborhydrid, V. 11 Chem.Ber. 1969,102, p. 3909.
89. K.J. Blackall, D. Hendry, R.J. Pryce, S.M. Roberts // Synthesis of some analogues of cytisine: unusual reduction pathways for tertiary nitro groups sterically constraimed molecules // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1995, 21, p. 2767-2772
90. H. С. Зефиров, С. В. Рогозина II Успехи синтеза 3,7,9-гетероаналогов бицикло3.3.1.нонана// Yen. химии, 1973, 42, 423. (Russ. Chem. Rev, 1973, Vol. 42, 190).
91. O.V.Shishkin, Y.M.Atroschenko, S.S.Gitis, I.V.Shakhkeldyan, E.N.Alifanova // 3-methyl-l,5-dinitro-3-azabicyclo3.3.1.non-7-ene // Acta Cryst., 1998, С 54, 271-273.
92. M. Janik, V. Machacek, O. Pytela // Kinetics of cyclization of methyl S-(2,4,6-trinitrophenyl)-mercaptoacetate to 2-methoxycarbonyl-5,7-dinitrobenzod.thiazol-3-oxide I I Collect. Czech. Chem. Commun, 62; 9; 1997; 1429-1445.
93. C. J. McHugh, D.R. Tackley, D. Graham // Controlled synthesis of electron deficient nitro-lH-benzotriazoles // Heterocycles, 57; 8; 2002; 1461 1470.
94. Каверина H.B., Сенова З.П. Методические рекомендации по экспериментальному (фармакологическому) изучению препаратов, предлагаемых в качестве средств для профилактики и лечения нарушений ритма сердца. М.: Медицина, 1981. — 71 с.
