Синтез конденсированных гетероциклических систем индола на основе 2, 1, 3-бензотиадиазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

/ МИНИСТЕРСТВО МЕДИЦИНСКОЙ

И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ

ВСЕСОЮЗНЫЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. С. ОРДЖОНИКИДЗЕ (ВНИХФИ)

На правах рукописи

УДК 547.794.3 751: .-547.752:542.053 (043.3)

ТИТОВ

Геннадий Алексеевич

СИНТЕЗ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ ИНДОЛА НА ОСНОВЕ 2, 1, З-БЕНЗОТИАДИАЗОЛОВ

I

(Специальность 02.00.03 — органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва—1988 г.

МИНИСТЕРСТВО МЕДИЦИНСКОЙ И ШЗСРОБИОЛОГИЧЕСКОЯ ПРОМШЛЕНЮСТИ

ВСЕСОЮЗНЫЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСЮГО ЗНАМЕНИ НАУДЮ-ИСШЭДОВАТЕЛЬСКИЙ »ШСО-ФАРЛЩЕШРШаЙ ИНСТИТУТ им.С.ОРДШШЩЗЕ (ВНИХФИ)

На правах рукописи УДК 547.794.3 75Г: :547.752:542.053(043.3)

ТИТОВ

гашддий алексеевич

СШГГЕЗ ЮНЦЕНСИРОВАНШХ ГЕТЕРОЦШШЕСКИХ СИСТЕМ ИВДОЛА НА ОСНОВЕ '2,1.3-ЕЕНЗОШДШОЛОВ (специальность 02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ йиссертацик на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-1988 г.

Работа выполнена в Новокузнецком научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (НК НИХФИ)

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор В.Г.Бундель

Научный консультант: кандидат химических наук В.П.Четверикос

Официальна" оппоненты: доктор химических наук, профессор В.Г.Граник кандидат, химических наук Ю.Н.Портной

Защита диссертации состоится "_" оЦ1983 г.

на заседании специализированного Совета (К.058.05.01) при ВНИХФИ им.С.Орджоникидзе (Москва, 119021, Зубовская улица, 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВКИХФИ.

Ведущее предприятие: НИИ фармакологии АМН СССР

Автореферат разослан

V

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат химических наук

.Л.А.Савельева

ОБЩАЯ ХАРАКГйРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. В настоящее время поиск новых веществ с ценными свойствами активно ведется в области конденсированных гетероциклических систем индола. Среди синтетических производных этого ряда гет1.;ро!Ш1\Лов найдены стабилизаторы полимерных материалов, эффективные лазерные красители, регуляторы роста растений, вещества, обладающие психотропной, противог.гикробкой, противовоспалительной и агальгетической активностью, другими ценню.м свойствами. Кроме того, конденсированные производные индола;" содержащие гетероциклические фрагменты, аннелированныв по бензольной части, оставляют реакцконкоспособкые центры этих систем свободными для дальнейших химических преобразований. Поэтому синтез и химико-биологические исследования таких соединрний актуальны как в плане изучения влияния сочленения гетероциклических фрагментов на свойства систем в целом, так и в целях поиска новых биологически активных веществ.

Цель работы. Целью настоящей работы явились синтез новых индолсодержащих конденсированных гетероциклических систем для исследований биологической активности их производных и разработка . удобных препаративных методов получения таких соединений.

В качестве исходных веществ выбраны доступные производные 2,1,3-бензотиадиазола.

Научная новизна. Разработан препаративный способ синтеза новых гетероциклических систем /I,2,5/тиадиазоло/З,4-^/нндсла, /Г,2,5/тиадиазоло/3,4-а/карбазола и пиридо/4,3—§// 1,2,5/тиадиа- ■ золо/3,4-4/индола на основе легко доступной комплексной сод« ,4-гидразино-2,Г,3-бензотиадиазола с'хлогнм оловом.

Разработан способ синтеза новых гетероциклических о-диаминов - производных б,7-диа),ляоиндола, I,2-диаминокарбазола и 7,8-ди-а:.:ино-у- карболина восстановительным десульфированием производных /1,2,5/тиадиазоло/3,4-<?/индола, /1,2,5/тиадиазоло/З,4~а/карбазола к пиркдо/4,3- | //1,2,5/тиадиазоло/3,4-^/индола под действием цинка в соляной кислоте. Полученные этим способом гетероциклические о-дкал:;:ны явились исходном соединениями в синтезе новых три- и тетрацкклических систем индсла, карбазэла и у-карболина, содержа^',« икидазольный, 1,2,3-триазольнь'й, пиразиновый и 1,4-диаэепи-ксааЯ фрагменты.

Разработан новый препаративный метод синтеза конденсированных систем и;,мдазола трансформацией тиадиазольного цикла соответствующих конденсированных систем "1,2 ,5-тиадиазола в иьздазольный под действие!.: цинка и алифатических карбоновьпс кислот.

С целью определения путей введения функциональных заместителе,':, расширяющих ассортимент веществ для поиска новых биологически активных соединений, изучена реакционная способность /1,2,5/тиа-диаэоло/3,4-1^индолов по отношению к реакциям электрофкльного замещения на примере аминометилирования по !.'.анниху. Установлено, что в кислой среде при нагревании аминометилирование 7-метил-б-этил/1,2,5/тиадиазоло/3,4-^/индола идет как по атому азота пиррольного цикла, так и по бензольному ядру, что отличает эту гетероциклическую систему от других индолъннх соединений.

Практическая значимость. На основе разработанных новых препаративных методов синтеза получены производные ряда ноенх конденсированных гетероциклических систем индола. Среди синтезированных соединений найдены вещества, обладающие нейротрспяой и против".-бактериальной активностью.

Результаты, полученные в работе, представляют ценность для препаративной органической химии, могут быть полезны хнм'.кпк, занимающимся цаленаправленним синтезом лекарственных препаратов.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 3 статьи и 6 авторских свидетельств об изобретении.

Апр' бяция. Основные результаты работы были представлены на I Всесоюзной конференции по химии, биохимии и фармакологии ивдольнмх соединений (Тбилиси, 1986 г.) и доложены на научно- , практической конференции, посвященной 25-летию Новокузнецкого НИХЬИ (Новокузнецк, 1987 г.). •

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 187 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы из 206 наименований и включает 15 таблиц и 5 рисунков.

' Обзор литературы посвящен синтезу, реакциям и биологической активности конденсированных систем индола, содержащих аннелирован-ные по его бензольной части гетероциклические фрагменты.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Синтез конденсированных гетероциклических систем индола.

IЛ. _ /1,2,5/Тиади аз о л о/3/индолы

Для получения конденсированных гетероциклических систем, содержащих в качестве одного из фрагментов индольный цикл, применяют различные методы синтеза гетероциклических соединений. При этом в зависимости от исходных веществ возможны два оснозных пути синтеза: I) синтез индолькых гетероциклических систем-из производных индола и 2) использорание. различных способов индоли-запии функциональных производных соответствующих гетероциклов.

Аналогичный подход к синтезу имеет место и в случае конденсированных гетероциклических производных I,2,5-тиадиазола. При этом синтез таких соедннениП (П) из соответствующих гетероциклических орт о~Диа.минов (I) осуществляется легко, но существенно лимитируется доступностьв последних:

н«-г [С

I

^Nrl;

SO,

Hit

Г' г П г

" > . ^ к/

Схема I.

Так как для получения производных /1,2 .Ь/ткэдиазож/З^-^/ин-дола по с*еме I в качестве исходных соединений требуются производные 6,7-диаминоиндола, синтез которых известньми методами не представлялся возможным, мы разработали способ синтеза иелевих тиадиазолоиндолои СУШ) в условиях реакции Э.Окзера, исходя из известнкх и легко доступных производных 2,1.З-бензотисдиазола (12, 1У, схема 2):

• Nv

(_ О I О i

Fe_

ßcOH)

«rfi

f

N-irn

(H ui

Дч

Snib (нсг)

HHNhi-Hu

! ;

[С ^

•SnU,.

((!«"'f.') '.f'

Ol ^i-.-n

..С!гз/ЯСН3)СН2С]12-. Жг-к, ife-к: К*•= H; £2=CJI3, CC0Cg!%, СООН, CgK5 Схе:.:а 2

V! — 5

i i I

^ е - к

{а[2}3~< -i'-Hg)/-,

Ii

Диазотированием 4-амино-2Л,3-бензотиадиалола (1У) (полученного известным способом - восстановлением 4~ннтро-2,1,3-бензотиадиа-эола (Ш) яелезом в 2 % АсОН) нитритом натрия в концентрированной соляной кислоте с последующим восстановлением образующегося 4-(211,3-бензотиадиазолкл)диазонийхлорида (У) хлористым оловом получена комплексная соль 4-гидрззино-2Д,3-!Зенэотиадиалола с хлорным оловом (У1), конденсацией которой с кетонами в разбавленной соляной кислоте синтезированы производные /1,2,5/тиадиа-золо/3,4-^/индола УШа-е, без пиделенип промежуточно образующихся 4-/2,1,3-бензотиадиазолкл/гидразснов (УПа-о). Выход соединений УПа-е в расчете на амин 1У составил 32-45 %, В этих условиях индолизация гидраэоноп ацетона, ацетофенона, пировиноградноП кислоты и ео этилового эфира УПз-к не происходила. В результате специально проведенных экспериментальных исследований условий индолизации гидразонов УПя-к было найдено, что они гладко и с хоропими шкодами (47-95 %) даклизувтся при непродолжительном ■ нагревании в полифосфорной кислоте (П2К). При этом для индолиза-ции гидразонов ацетона и ацетофенона УПд,к требовалась температура вьпе 140 °С, а нагревание гидразонов пировиноградной кислоты и ее этилового эфира УПз.и вше 120 °С приводило к снижению выхода целевых продуктов УШз.и.

Таким образом, тиадиазолоиндолы УШж-к также были получены реакцией комплексной соли гидразина У1 с хлорным оловом и кетонов с выделением промежуточно образующихся гидразонов УПз-к и последующей их циклизацией в ЩК. Суммарный выход соединений УШя-к в . расчете на а.тан 1У составил 20-30 %. Следует отметить, что отличительно;"! особенностью данного синтеза кндольных соединений УШ является использование комплексной соли У1, достаточно устойчи- -вой в условиях реакции Э.Фиаера, в то время как попытки получить

основание гидразина У1 ьосстшювдениеи соли даазоиик У бисульфитом натрия ила гидрохлорид гидразина У1 иояпяакса У1 сероводородом не правели к успеху, иороггио,- в связи с неустойчивостью тиадясэояьного цикла 4-гидраз;шо-2,1«З-беязотиадназсла к Де1*СТВИ23 OTslX восстановителей.

Синтезированные соединения УЕЗ яглютсп представителя;«»! ноьцх гетероциклических систем: собственно /1,2,5/тиадиазо-до/Э,4- g./кндода (УШа-г, х>к) » /1,2,5/ти{доаэоло /3,4-а/клройзола (УШд) и шфвдо /4,2-й/ Д,2,Ь/тиадкьзоло/3,4-^/шдела(УШе). Строение и состав получениях соединен;:!1. УШ доказана данника олемектао-го слализа и УО, НК, IEÍP к касс-спектров, п тага.е химический превращениями. Так,, наг,ut установлено, чго в отлично cï »сконденсированных пройд водных 2,1,3-бснзотнад:азола тиадиазолоицдоды УШ УСТОЙЧИВЫ ПО 0TH0U6KKS) к хлористому олову я соляной кислоте, однако, как к первые, под действием шш;:ц в соляной кислоте легко подвергаются soecîtHOsaTf чькому дьсуль^аровашш с образованием но описанных paies с литература адмецешшх в пцррольвок шглс б,7-диаминошщожов (IX, схскд-З), которые ыклэгдеию .другим гетероциклическим орто-диаклнам способна реагировать о кврбонилыкли соединениями и их гетероаналогамя с образоьг.нием бонзоконденскро-ванных гетероциклических производных игдола:

- /

И />'—5 ц \Ц1

г ' [М1 .Г ■

, ^--Ч^' ^—^

/

я3 ннсвг. ..- г. сох

эта IX X

тиодиззолоиндсяи дияуинокндоли диадалм-шгеиндолн

Н И

Н Й

ш

пирроло-хиноксалшш

хм

диазепино-

ИНДОЛЫ

Схема 3.

хуш

триазоло-нндолк

XI

икидаэо-КНДОЛЫ

Осуществление этих превращений позволило нам получить производные ряда новых конденсированных гетероциклических систем индола (XI, ХУ1-ХУШ) для исследования их биологической активности, а с другой стороны, явилось дополнительным доказательством строения соедине(гйй УШ-Х.

- о -

1.2. I (3 )Н-Имидano/4,5- g./индолы

Замещенные в пиррольном и имидьэольноы циклах 1(3)Н-имида-эо/4,5-«^/индолы (XI, схема 3) получены нами как из производных индола, так и производных бензимидазола. В качестве исходных соединений при этом использован» аудированные 6.7-диаминоиндолы (X), тиадиазолоиндолы УШ и 4(7)-аминобензнмпдаэолы (ХП).

1.2Л. Синтез из 6,?-диацетилаыинош!додов

В результате восстановительного десульфнрованая /1,2,5/тиа-диазоло/3,4-у,/индолов .»Ш, легко протекающего под действием цинка и соляной кислоты, образуются неустойчивые производные 6,7-диамц-ноиндола IX, легко окисляющиеся на воздухе, которые были выделены и охарактеризованы в виде устойчивых N-ацилькых производных Ха-т, полученных при обработке диаминов IX уксусным ангидридом или беи-зоилхлоридом в пиридине (схема 3, Ха-и : R= CHg, Н ; Хк-г : R = С-Н^, R3» Н, С^Нс,С0). Выход соединений X составил 23-79 %.

Строение ti -ацилированных б ,7-диаминоиндодов X установлено на основании их ИК спектров (KBi), в которых имеются полосы поглощения в области 3430-3260 () и "1-И шлидные" полосы в области I680-I25Q см-*, и спектров ПМР (ДМСО-Д^), в которых наблюдаются уширенные сигналы протонов titi амидннх заместителей (9-10 м.д.), индольной НН группы (10-11,7 м.д.) и дублеты ароматических орто-взаимодействувщих протонов Н^ и Hg (КССВ 7-9 Гц) .в области 7,0-7,6 м.д. УФ спектры (в этаноле) соединений X имеет характерные для производных индола максимумы поглощения при 225-245 нм и 290—320 нм, причем в сравнении с соответствующими незамещенными в бензолыюм ядре индолами наблюдается батохромный сдвиг (10-20 нм) полос поглощения вследствие увеличения длины

цепи сопряжения. В спектрах соединений X, кмекп^к бензоилыг-'й заместитель у пиррол ыюго атома азота, наблюдается гипсохроы-ныП сдвиг (5-10 нм) коротковолнового максимума и увеличение его интенсивности, что может бить объяснено дспсгнитеяышм узеяшге-нием хромофорной цепи с одновременным вмзодса из плоскости молекулы заместителей з положении 2 пиррольмого цикла.

Кислотным гидролизом Г>,7-диацетилаюшои.ндолоз, который и: осуществили непродолжительны.', кипяченкс-м соединений Ха-е с соляной кислотой и последующей обработкой образующихся гидрохлоридоз аммиаком, получены основания 2-|.:етгл-1(3)К-июздазо/-1,5-^./1'.ндолов XIa-е (схема 3) с выходом 50-89 7°. Синтез 2-фенил-1(3)Н-имида-зо/4,5-г,/индолов из бе'нзоильных производных 0,7-диа:.:иноиндолов Хк-т в аналогичных- условиях не удался вследствие высокой утойчи-вссти последних к гидролизу даже при длительном кипячении с концентрированной соляной кислотой.

1.2.2. Синтез из /1,2,5/т"иадиазоло/3,4-^/индолов

Выходы имидазаиндолов XI, полученных нами гидролизом Ы-аце-тнлированных диаминоиндслов X, не превышали 70 % в расчете на исходные в синтезе диаминов X тиадиазолоиндолы УШ. Кроме того, . как показали на'пи опыты, в качестве исходных соединений в таком синтезе пригодны лишь 6,7-диацетилакиноиндолы Ха-и. С целью повышения выхода, а также расширения ассортимента КЗ)Н-имида-эо/4,о-/индолов, перспективных для поиска новых биологически активных веществ, нами разработан способ-синтеза соединений XI непосредственно из тиадиазолоиндолов УШ. Способ заключается в нагревании соединений УШ с цинком и карбоновыми кислотами (уксус- ' ней, муравьиной), с последующим выделением"целевых имидазоиндолов XI обработкой реакционной смеси соляной кислотой и аммиаком:

н

,4 1 О

И к

X] о-г (£~-Н,С1Ь)

К ИИС0С

гинсои

Выходы соответствующих имидазоиндолов XI при этом существенно повышались и для некоторых соединений были количественными.

Нали опыты показали, что трансформация тиадиазольного цикла в ш.мдазольный проходит за 3-4 часа непосредственно при кипячении тиадиазолоиндолов УШ с цинком в избытке карбоновой кислоты, при этом в реакционной смеси методом ТСХ со время всего хода реакции ацилированные диаминокндолы X не были обнаружены. Вероятно, реакция протекает через промежуточное образование моноацилирзванных диамглоиндолов типа ХА (схема 4). Нужно отметить, что подобная непосредственная трансформация циклов не имеет аналогии в ряду производных 2,1,3-бензотиадиаэола.

1.2.3. Синтез из 4(7)-аминобензикидазолов

Синтез имидазоиндолов XI из диацетилалжяоиндолов X и тиадиазолоиндолов У1Л - это один из возможных путей их получении, а■

именно, синтез.из соединений, уже содержащих в своей структуре индольный фрагмент. Возможен и другой путь синтеза - индолизация ссотвествующих производных имидазола. В связи с этим представляло определенный интерес сравнить возможности обоих методов получения соединений XI, перспективных для поиска новых противсбактериаль-них средств. С этой цель» КЗ)Н~и>й!дазо/4,5- г?-/индолы (XI) были нами синтезированы, исходя иэ известных 4(7)-аминсбензимлдаЗолов (ХПа,б), с применением реакции Э.йн'лера (схема 5):

Ж -М

-Г

ХН а.5*

Д! о-з.п-т ,1

ннмн2-2 нее

К = К «= н, сн3, К-= СН3, с6н5, С00С2Н5, соон Схема 5,

Несмотря на отсутствие в литературе сведений о свойствах и-методах получения 4(7)-гидразинобензимидазолов (Х1У) и 4(7)-бенз- • имидаэолилгидразонов (ХУ), синтез'их обычными способам!! из соответ-г ствующих 4(7)-аминобензимидазолов ХП не вызвал затруднений.. Имида-зоиндоли XI ( Н) получены циклизацией гидразон. в ХУ в ГЕК, а

синтез соединений Х1д,п ( К' = СНд) осуществлен непосредственно нагреванием гидразинов Х1У с метилэтилкетоном в спиртовом растворе соляной кигдотк без вь-деления промежуточно^образукцихся г;:дрЕаоноЕ ХУд.п. Выходы соединений XI составили 5-93 % в расчете на гцдраэинк ХТУ или 3-551в расчете па амини ХП.

Состав п строение полученных КЗЖ-кмидазо/4,5- £ /индолов (Х1д-з, п-т) установлен}-; на основе данных элементного анализа и У15, ¡К и 1Г.Р споктров, с также сравнение;,; их физико-химических характеристик с характеристикам! соответствующих соединений XI, синтезирэЕгкштх из 6,7-диацетиламиноиндолоБ X и тиадиазолоиндолов УС. Эти соединения имели одинаковые-спектральные характеристики к хроматсгр&фическую подвижность и не давали депрессии температур плавления смешанных образцов.

Таким образом,' в результате проведенных исследований по синтезу имидазскндолоь XI было установлено, что наилучзие результаты дает способ их получения из тиадиазолоиндолов УЗ непосредственной трансформацией тиадиаэольного цикла в имидазолышй (схема 4). Кроме того, синтез пмидазоиндэлов из производных бензимидазо-ла (схема о) явился дополнительным доказательством положения сочленения гетероциклических фрагментов в синтезированных нами конденсированных индолькых системах.

1.3. Пирроло /2,3-у/ хиноксалины

Замещенные в пиррольнок и пиразиновом циклах пирроло /'2,3-//хиноксалины (ХУ1т_з0; К = Н, СК3, С£Н£) получены восстановительным десульфированием тиадиазолоиндолов Уш под действием цинка в спиртовом растворе соляной кислоты с последующей обработкой промежуточно образующихся 6,7-диа,\".шоиндолов IX, без

выделения их из реакционной смеси, и - дикарбонильными соединении™ (глиоксаль, диацетил, бензил). Реакция проходила гладко и давала целевые лкрролохиноксолины ХУ1 с высокими (до 99 '%) выходами (схема 3).

ЗН-/1,4/Диазепино/2,3- ?/индол»

Аналогично соединениям ХУ1, обработкой оцетилацетоном 0,7-ди-акинокндолов IX, образующихся в результате восстановительного расцепления тиад'иазольного цикла соединений УШ (схем 3),, получены 2,4-ди,метил-ЗН-/1,4/диазепино/2,3-^/индолы (ХУПа-и) с хорсглп-ми (о9-82 %) выходами.

Нами установлено, что конденсация диаминов IX с апетнлапото-ном протекает неоднозначно: наряду с целевыми диазспиноиндоками ХУП образуются соответствующие производные ииидазоиндолов Х{, относительное количество которых возрастало в случае проведения конденсации при нагревании. Реакция при этом заканчивалась за несколько минут. Образование побочных продуктов ХТ удалось свести к минимуму осуществлением реакции при комнатной температуре, в этом случае продолжительность процесса увеличивалась до 30 »«нут.

Наблюдаемое в синтезе диазепиноиндолоз ХУП образование имидл-зоиндолов XI могло объяснить хах результат идущего в условиях данной реакции кислотного гидролиза соединений ХУП:

Н.,0

И

Н N -CH^

* А 1

Ш X/

Схена 6.

Действительно, нагреванием диазепиноиндолов ХУЛ с 10 %-ноИ серной кислотой нами получены с выходом 10-31 % соответствующие г-метилимкдазоиндолы XI, что является, с одной стороны, дополнительным доказательством строения соединений ХУЛ, а с другой -подтверждает предположение об образовании производных бензимвда-оола XI как вторичных продуктов реакции диамшюкндолов IX о вце-гилацетоном.

Строение диаэелиноидцолов ХУЛ доказано также данными ИК, Уй и ШР спектров. В частности, диииино-структура соединений ХУЛ установлена на основе иа П?«£Р спектров, в которых в области 2,72,8 м.д. наблюдаются синглети двух протонов метиленовой группы диазепиковОго цикла З-СН^,.

1,5. /1,2,3/Гриазоло/4,5- ф/индолы

Обработкой нитритом натрия уксуснокислого раствора 6,7-ди-ашноиндолов IX, выделенных в ввде оснований из продуктов восстановительного десульфирования тиадиазолоиндолов УШ (схема 3), получены /1,2,3/триааоло/4,5-^/индолы (ХУШа-в ; К'= СН3, £а= С6Н5, СНд, = -(С^Ь-)• В связи стлегкой окпсляемостьи ди-

амияокндолов выходы триазолоиндолов были невысокими (16-43 %). Попытки использовать в данной реакции вместо оснований несколько более устойчивые гидрохлориды диаминокндолов IX и провести процесс при меньших значениях рИ приводили к снижение выхода соединений ХУШ.

2. Аминометилированке /1,2,5/тиадиазоло/3,4-^./индолов 4

С целью определения путей введения функциональных заместителей, расширяющих ассортимент веществ для поиска новых биологически активных соединений среди синтезированных нами гетероцикличес-

ких конденсированных систем индола, исследоьана реакционная способность ключевых соединений УШ по отношению к реакциям олетро-фильного замещения на примере ашноматилированяя по Ианниху 7-фе-иил/1,2,5/тиадиазоло/3,4-^/ин.цолл УИк" и 7-метил-б-этил/1,2,5/тиа-диоэоло/3,4-^/и-щола УШб (схема 7). Реакции проводили в уксусной кислоте и изопропиловом спирта с формалином при различию: вольных соотношениях реагентов. В качестве ааинной компоненты использовали

ДИП5ТИЛЙМИИ, ПИПСрИДИН И КОрфоЛИН.

и н — с

1 О 1

-

т х

ИгН*. СНгО,а

(см., Не ОН) кгн-нгс

Ш а~ а

' И « — 5

Ег

М-СН, И

сЛ

т г--е

XIX

и и—.!■

м ¡1 1

мс:.

СНч-Н о

их ж

М" 1

Схема 7.

При кипячении зквимсльных количеств реагентов в спирте реакция "аннихп для соединения У2к проходила за 8 Ч, при этом с выходом 62-76 % получены щюдукти а.-.-инометилирования по третьему положению пиррольного цикла (Х1Ха-в).

Выходи оснований Манника в соответствии с основностью использованных ошнов повышались до 92-97 % при проведении реакции с избытком (3:1) адкилирующих агентов или уксусной кислоте (90 °С, 2 ч).

Аминсметилировакиа соединения УДб при нагревании в спирте также давало продукты замещения по пиррольному атому азота, но не проходило до конца: с эквимольными и трехкратными количествами реагентов основания Манниха Х1Хг-е получены с выходом 6-38 % и 47-70 % соответственно. Во всех случаях из реакционной смеси был выделен исходный тиадиазолоиндол №6.

Несколько необычндо результаты получены при алкилировашш по Манниху соединения УШб в кислой среде. Как и в спирте, в уксусной Кислоте реакция не проходила до конца дате после 8-часового нагревания при 90 °С с избытком реагентов - во всех случаях в реакционной смеси присутствовал исходный тиадиазолоиндол УШб, однако основным продуктом реакции явилось его гидроксимс-тильное производное Х1Хэ, вероятно, как результат'параллельно идущего в условиях данной реакции гидролиза соединений Х1Хг-е, которые присутствовали в реакционной смеси, но не были, выделены. Кроме того, в реакция с морфолином получен с выходом 2,6-3,8 % необычный продукт аминометилировония в бензольное ядро Х1Хк, что не имеет аналогии для реакции Манниха в ряду индодьних конденсированных .систем.

Строение полученных соединений XIX доказано данными спектров и элементного анализа, которые показали вступление только одного заместителя. В ИК спектрах соединений Х1Ха-в,ж имеются полосы, валентных колебаний НИ в области 3260-3460 в спектре сое-

динения Х1Хз - сильная уширенная полоса валентных колебаний гид-роксильной группы яри 3375- см"^. В Щ спектрах соединений Х1Хг-е поглощение в области 3100-3600 не наблюдается. В ШР спектрах

(СД?С/3, Д?„'СО-^) соединений Х1Ха-е,з наряду с сигналами прогонов соответствующих заместителей имеются сигналы ароматических орто-азаикодеЯствующих протонов Н^ и з виде дублетов при 7,4-8,0 м.д. (КССВ >= 8-9 Гц), что указывает на замещение в г.иррольнок цикле. В спектрах соединений Х1Ха-в имеются характерные уширенные синглеты п;стонов индольной МН группы в области слабых полей и отсутствует сигнал протона Н^ (6,37 м.д. в дейтерохлороформе длл исходного УШк), что доказывает наличие заместителя в отЬы положении. Сигналы в слабом поле в спектрах ШР соединений Х1Хг-е,з не наблюдаются, то есть замещение в этих соединениях идет по г.нррольному атому азота.

Наличие в спектре ГМР (С®С£$) соединения XIX» синглетов протона индольной АН (9,57 м.д.) и ароматического протона (7,63 м.д.) указывает на то, что аминометилирование идет по бензольному ядру. В спектре К,!Р исходного тиадиазолоиндола УЕ!б наблюдаются дублеты ароматических протонов Н^ и Н^ -при 7,48 м.д. и 7,69 м.д. соответственно. Сравнительный анализ этих спектров позволяет заключить, что аминометильный заместитель находится у четвертого атома углерода соединения Х1Хж. Такое направление емннскетилирования согласуется с ориентацией при злектрофильном замещении в бензольном кольце производных индола и 2,1,3-бензо-. тиадиаэола.

Наблюдаемая нами несколько необычная для индольных систем ориентация при аминокетнлировании по Манниху тиадиазолоиндола УИб проявляется, как известно, и при ацетилировании уксусным ангидридом 1Н,СН-индоло/7,б-^./индола, где замещение идет по -положению нафталинового фрагмента молекулы. Протекание амино- . метилирования.и в бензольной части'молекулы УШб, видимо, можно

объяснить дополнительным активированием реакционноспоссбного положения 4 бензотпадиазольноГо фрагмента соединения УШб, аналогичного с< -положению в нафталине, аа счет влияния пиррольного цикла.

3. Строение и спектральное характеристики скитеакрорангеас индольных гетеропиклов

Для доказательства строения синтезированиях производных конденсированных гетероциклических систем индола УП, XI, ХУ1-ХЗЩ кроме химических использованы и спектральное методы.

Спектры ПМР полученных соединений характеризуются наличием в области 5,3-3,2 м.д.' дублетов ароматических орто-взашодействукщих протонов К^ и Нг, индольного фрагмента молекул УШ, XI, ХУ1-ХУЕ1, что доказывает ангулярное строение этих соединений. Отнесение сигналов этих протонов сделано по аналогии с 6,7-бензиндолами с учетом влияния аннелированнкх гетероциклов. В соответствии с этим сигнал в более сильном поле соответствует протону Не, индольного фрагмента конденсированных систем. Сравнительный анализ спектров-¡Ш? соединений, содержащих в пиррольном цикле алкильные заместители, показал, что сигнал протоков 2-СНд сдвинут в слабое поле по сравнению с сигналом протонов З-СНд, как это наблюдается для соответственно замеченных индолов, 6,7-бензиндолов и ангулярных пирролехинолинов в спектрах II.!?, снятых в полярных растворителях. В ПМР спектрах соединений У2, XI, ХУ1-ХУШ в слабом поле наблюдается один улирен-ный сигнал, который,с учетом способности протонов иыиногруппы три-аэольных и икидазольных соединений к быстрому обмену в агрегатах молекул и с растворителем, отнесен к протонам индольной NH группы.

В ИК спектрах (KB?) пирролохиноксалинов ХУ1, диазепиноиндо-лов ХШ и триазолоиндолов ХУШ имеется сильны/, удкренный сигнал NH

группы ассоциированных молекул при 32С0-3300 см_х и полоса тоньше?. интенсивности сэсбодко.1 МП при 3420-3430 см"*1. Для растоэ?.'в соединений ХУ1 характер спектра меняется: интенсивность полос "сссц'/.ировпннгх fin уменьшается, и появляется чоткя'А сте.-ньЛ сигнал не ассоциированной пиррольной ИИ - при 347C-2.»tC , причем для соединений с и -кярбскилы«::ы групп«»*!« час гота гояст-них колебаний лскногруппн умочызается на 30-40 CM_i, что у.члзыпаст »ч ЕСЗ!!Сяное образование внутриколекудярнкх содороднкх csni-еЗ.

В йК спектрах кмидезелоз XI наблюдается сильная уякрешая полоса поглощения ин,цельной Л7/ при 3360-3440 см~* и вирокая полоса средней иитснсквиосзн при 3ICO-33CO см-1, характера, дчя валентных колебаний имидазольной ;Л1 з молекулах с мсг.гмоле^удгр-ной водородной СПЛ-ЗЫЭ,

В отличие от ггирролохййоксал'аюэ ХУ1, и'-егщих в ТЛ спектрах две полосы валентш-ч колейани?. кндсльной ill/ группы, п спектрах ткдяиазодоиндодев ТС (в Mfc ) «ндсльная НИ проявляется в виде одной укирениой полосы при 3200-33C0 и в четкого сигнала при 3460 см"* в спектре раствора э хлороформе, что объясняется различной степенью ассоциации соединений УШ и ХУ1.

Сравнение У5 спектров сннтезироп?л1?)лх индольных гетероциклов со спектрами проазводша шдояа, бсповедазода, бензтрпазола, бенздназепяна и хшюксалина, с одной стороны, и спектракя известных, изомерных синтезированным, имидазо/е,//индолов, пирро-ло/г,/хнноксал!!нов и триазоло///:«щолор с другой, показало, что по своему характеру Уй спектры синтезированных юшдазо/4,5-лА»що-лов XI, пидооло/2,3-//хиноасаггнноа ХУ1 и трчазояо/4,5-^/шадо.чов ХУЙ блнгле к спектрам изомерных трициклпческих соединений, чзи я 'УЗ спектрам их'бшюклпчеекда. биологов. В ъЪ ке вт>^!*я УЗ спектры .дпаоегтнопндолов ХУЛ и тиадиазолокндолов УШ имеют большое сходство

со спектрами соответственно замещенных 1,5-бензодиазепина и индола.

Масс-спектры /1,2,5/тиадназоло/3,4-^/ш1Долов УШ соответствуют структуре этих соединений, установленной химическими и спектральными методами.

Результаты исследования биологической активности

Биологическая активность соединений, полученных в настоящей работе, изучалась в лаборатории фармакологии (заведующая лабораторией кандидат биологических наук В.М.Куриленко) и лаборатории химиотерапии бактериальных инфекций (заведующий лабораторией кандидат биологических наук О.А.Малюга) Новокузнецкого научно-исследовательского химико-фармацевтического института.

Исследования показали, что ЗН-/1,4/диазепино/2,3-г;/индолы ХУП являются малотоксичньми соединениями и проявляют нейтропную активность, при этом выраженной активностью обладают соединения ХУП, содержащие в пиррольном цикле электронодонорные елккльные и циклоалкильнке заместители.

Установлено, что 8-метил-2,3-дифснил-7,8,5,10-тетрагидропи-ридо/3 ', 4': 4, 5/пирроло/2,3-//х)шоксалин ХУ1 и тэдаэо/4 доль: XI, содержащие фенильный заместитель в положении 2 пирроль- • ного цикла, обладают выраженной протквобактериальной активность» Б отношении грамюло.тательных и некотерш грау.отрицателмшх микроорганизмов, в том числе и в отношении синегнойнсй палочки, которая обычно устойчива ко кндгим химиотерапевтическим препаратам.

ВЫВОДЫ

1. Разраб отан способ синтеза прокзводкг/х иоз^тх г от со "-.лс. систем /1,2,5/тиадиазоло/3,4-^-/кчдола» /I ,2,5/?иад»азо-ло/3,4-а/насбя.зола и пиридо/4 ,3- й //1,2,5/тнадиазо-

'ло/3,4-у/индола конденсацией комплексной соли 4-гздразмно-2,1,3-бенэотиадиазола и хлорного олова с кеуонами в "ислой среде.

2. Разработан способ синтеза новых гетеродаклических орто-диа;~и-ноэ - производных б,7-диаминоицдола, 1,2-днамиккарбазсла и 7,о-диамино- -харболина восстановительным десульфирп8анй.':у производных /1,2,5/таадиазоло/З,4- г, /индола, /1,2,Й/тнядиа-эоло/3,4-а/кар<Зазола и пярида/4,3- ¿//1,2,5/тиадиапо-ло/3,4-^-/индсла под действием цинка в соляной нислсте.

3. На основе синтезированных гетероциклических ортс-ги^шйоз разработаны пути синтеза нових конденсированных систем индола, карбазола и у -карболина, содержа»« икидвз^яькый,

1,2,3-трлазольиый, пиразкковый и I/¿-даезеп-кьопий-гарйг.-ле^ты.

4. Разработан новый метод синтеза производим* и«ижвэс/4.5-^- /индола, икидазо/4,5-аДарЗазола и якрядо/4,3-#/чкидаэо/4г&ут-Д5ла трансфэритшеЯ ткадйазслького пигла прзкэноднь'х

/I,2,5/тиадиазо.ю/3,4- с /ккдола» /1,2.3/тчадяазоло/3,4-*/кг.р-блзола и гофидс/4,3-© //1,2,С/ти.--ди.йгсло/3,4- б-/мидма V кчндэзолькь-Й под д.^стгие.ч 1?л;г.п '¿д^Ьсг^есята кислот.

5. На прицепе .?15!1гомегйя:«оваккя пс '¿мчл'ху '"сказано. 'г>о элгктсофляьиоо ои:.'с.-д<\чмс >.. /1,2 .4- л-.чп.^лу.х ид»? пс третьему нашито пиррол^ноп >'оис:еу>г:. ■*

если оно занято - по атому азота этого цикла, при этом тиадиазолоиндолы менее реакционноспособны (в качественном аспекте), чем соответствующие производные индола. Кроме того установлено, что в кислой среде при нагревании аминометили-рование 7-ыетил-6-зтил/1,2,5/тиадиазоло/3,4-с?/индола идет и по бензольному ядру, что не имеет аналогии.в ряду конденсированных гетероциклических систем индола.

6. Среди синтезированных производных четырнадцати новых конден- ' сированных гетероциклических систем найдены вещества, обладающие нейротропной и противобактериальной активностью. Полученные данные указывает на перспективность поиска в этих рядах соединений новых биологически активных веществ.

Основное содержание диссерации изложено в следующих работах:

1. Титов Г.А., Четвериков В.П., Бундель В.Г., Малюга O.A., Ивченко Т.Н., Алексеева E.H. Синтез и противомикробная активность производных /1,2,5/тиадипполо/3,4- (j /индола //Хим,-фарм.ж.-1987.-К» I2.-C.I453-I457.

2. Бундель Ю.Г., Титов Г.А., Четвериков В.П.,Малюга O.A., Ивченко Т.И., Ананина Г.Д., Алексеева E.H. Синтез и противомикробная активность производных 1(3)Н-имидазо/4,5-^/индола/Дим. -фарм.ж.-1987.- S> I2.-C.I457-I46I.

3. Четвериков В.П., Титов Г.А., Бундель Ю.Г., Лукьянова М.С., Куриленко В.М. Синтез и фармакологическая активность^ ЗНг/1,4/диаэепино/2,3-^-/индолов/Дим. -фарм.ж. -1987. -

12.-С.I46I-I465.

4. A.c. 1063439 СССР. Производные имидазо/4,5-^/индолов/ Г.Л.Титов, В.П.Четвериков//Открытия'. Изобретения.-1981.--» 3.-С.75.

5. A.c. 1122659 СССР. Производные /1,2,5/тиадиазоло/3,4-^/индолов и способ их получения/ Г.А.Титов, В.П.Четвериков//Отнри-

. тия. Изобретения.- 1984.41.-С.67.

6. A.c. II5025I СССР. Производные пирроло/2,3-//хиноксалинов / Г.А.Титов, В.П.Четвериков//Открытия. Изобретения.-1985.-

14.-С.77.

7. A.c. II93I5I СССР. Способ получения производных 6,7-диамино-индолов ./ Г.А.Титов, В.П.Четвериков//Открытия. Изобретения.--1985.43.-С.103.

8. A.c. 1227633 СССР. Способ получения производных ииида -зо/4,Ъ-д./индолов //Открытия. Изобретения.-1986.16.-С.106.

9. A.c. I27336I ОХР. Производные /1,4/диазепино/2,3-^/индолов/ Г.А.Титов, В.П.Четвериков//Открытия. Изобретения.-1986.-

44.-С.75.