Индолы в реакциях конденсации и фосфолирование тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

п ь и»

1 б пнп г'

Казанский государственный технологический университет

На правах рукописи

МУСА БЕКОВ А ЗИКАТ РЛКЫДЮВНА

КМДОЛЫ В РЕАКЦИЯХ КОНДЕНСАЦИИ К ФОСФОРИЛИРОЗАНИЯ

02.C0.08 — Химия элементосргаиическнх соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических пауи

Казань 1995

Рабога выполнена в лаборатории им. академика А. Е. Арбузова кафедры органической химии Казанского государственного технологического университета.

Научный руководитель —

Официальные оппоненты —

Заслуг.ениыи деятель науки, доктор химических наук, профессор II. А. Гуревнч

РТ,

доктор химических наук, профессор В. С. Гамаюропа (Казанский государственный технологический университет);

доктор химических наук, профессор Буэыкин Б. И. (институт органической ц физической химии им. А. С. Арбузова РАН).

Ведущая организация

Казанский государственный университет

¿Защита состоится 199^7ода в

часов на заседании специализированного Совета К 063. 37. 06 в Казанском государственном технологическом университете (420015, г. Казань, ул. К. Маркса, 68, зал заседании Ученого совета).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке техполо-гического университета.

Автореферат разослан ^ 199,-^г

Ученый секретарь ■ диссертационного совета, кандидат технических наук,

" Килеева 3. Ш.

Of^van характеристика работа

Актуальность. Химия индола привлекает внимание химиков прежде всего тем, что среди практически ватаи соединений большое число содержат индольную структуру. Это , например, тршг'зЛан -незаменимая аминокислота, алкалоиды (стрихнин, резерпин, алкалоиды спорыньи), ачтибиотчии (митомицчн,индолкицин), синтетические биологичеаси активныз соединения (кндомэтациа, мексамии, индопзн); гормоны (гетероауксин, мелатонин), нейромедиаторы центральной нервной системы (серотонин) и т.п.

Имеются публикации по природным конденсированным системам-алкалоидам, обладающим противолейкоэной активностью.

Среди производных у «слот фосфора иайдеж важные в плане практического применения соединения (боевые отравляющие вещества, лекарственные средства, соединения с антивирусной и антимикробной активностью) и многие другие.

Естественно предположить, что сочетание в одной молекуле индольной структур» и фосфорсодержащего Фрагмента позволяет ожидать от подобных соединений проявления полезных свойств.

Цель работа заключалась в разработке из доступного сырья препаративных методов синтеза конденсированных систем, включающих индольную структуру; изучении поведения синтезированных продуктов, a Taiose индола и некоторых его производных Б реакциях фосфоргогрования.

В связи с этим решались следующие задачи, выносимые на защиту: 1) разработка препаративных методов гттеза линейных конденсированных полигетероциклов, включающих фрагмент индола; 2) расширение ассортимента потенциальных биологически активных соединений (БАС) из области индолышх производных, полученных по реакции Маштха и в ряду функционально замещенных аршгидраао-нов изатина и 3-формилиндола; 3) нахождение и отработка условий синтеза индолилдихлорфосфита - еннгона для получения разнообразных фосфорсодержащих индолов; 4) фосфорялированиэ индольшй производных, полученных в настоящей работе, и синтез новых ин-дол-фосфорсодержажих гетероцикяов .

Научная новизна н практическая, аяачшхяъ. Разработаны преларативше методы получения ранее неиавэстных представителей (гидрокси)дииндолоциклопейтадиена,- щщолоиндслеикнониклопента-диена, индолокарбазола, дииидсииикарбинола, индолошщадеиииоа-зометина.

. Синтезированы новые представители производных индола, газдо-лальдегида, изатина по схеме реакции Манкиха и конденсацией о различными арилгидразинаш.

Впервые' получены 1-фосфорилированныэ индолы прямым фосфори-лированием индола трихлоридоы фосфора.

Разработаны методы синтеаа новых гетероциклических систем,

включающих атом фосфора (в том числе и двухкоордштровашшй).

Аяробзцяя рэйотн. Основные научные результаты доложены на III и IY Всероссийских студенческих конференциях "Проблемы теоретически и экспериментальной химии" (апрель 1993, 1S94, г.г., Екатеринбург); на Всероссийских Менделеевских чтениях (октябрь 1993 г., Москва); на Международной студенческой конференции апрель 1994 г., Новосибирск); на отчетных научных конференциях Казанского государственного технологического университета (1992-1994 г.г.)

По теме диссертации олублшеованы 3 статьи в центральной печати и тезисы 4-х конференций.

Ойьеы и структура. Райота выполнена на <50страницах _ма -шно:писного_текста, содержит -_{£_таблйц, ik рисунков, 205ли -тературных источников..

Диссертация состоит из введения, 5-ти глав, заключения, списка цитируемой литературы. Каждой главе предшествует краткий литературный обзор, посвященный обсуждаемому вопросу. Б первой главе рассматриваются вопросы, посвященные синтезу линейных конденсировали!« индолсодерхаадх систем. Вторая глава посвящена яолученм» неописанных ранее производных индола по реакции Мап-ниха, а третья - синтезу новь« функциональноэамещетшх гидраэо-нов изатина и 3-формилиндола. В четвертой главе рассмотрены вопросы фосфорилкровааия вновь синтезированных производных индола и получению неизвестного ранее индолилдихлорфэсфита; здесь ке рассматриваются результаты испытаний биологической активности. В пятой гласе приведены методики синтеза .

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РЛЮТЫ '.

1. юэдакшщ индола и зего гашогог с з-секдшадош,

кашша, КШ5АРОЙ

Несмотря на многочисленные исследования в ряду производных индола, продукты конденсации последнего с его карбонильными производивши практически не изучены.

Взаимодействие 3-формилиндола с индолом и 2-ыетилиндолом протекало различно в гавксшости от условий проведения реакции. В случае нагревания аквимолышх количеств метанольных растворов реагентов до температуры кипения в присутствии каталитических количеств диэтиламина происходила нуклеофшшная атака индолом (2-ыетилиндолом) карбонильного углерода З-формшпшдола. 8 ре-аультате образовывался (гидрокси)диивдолилкарбинол(1-1). Возможный путь протекания реакции приведен на схеме 1-1:

меОН^кип -

"if 1~2

МешизмА

Мехлниам Б

■1<2т2

ни-г

а

5Г &

Е&та

+ -

- 0Н2 *

у £ Н . У _н ЧО-

•111 (V н\а

М Г

1

¡11

-н2о

г-с

н Ш

- АсОН

X У Вг Н зг н н н

же решсцио проводили в ледяной уксусной кислоте (при температуре кипения), то первоначально образующийся (гидрок-си)дииндолилиарбинол (1-1) претерпевал дегидратацию, вследствие чего выделяли квдолоиндолешноыэтйн (1-2). В пользу предлагаемой схемы свидетельствует то. что при нагревании соед.(1-1) в ледяной уксусной кислоте образовывался продует (1-2).

Для соед. (1-2а,1-2й) наличие двух гетероцигаюв и этиленового фрагментов допускает возможность образования Е- и г-изомеров. Из анализа литературных дашшх и спектров ПМР соед.1-2а отнесен к Е-изомеру, а соед. 1-26 - к 2-язомеру.

В случае, когда во взаимодействие о индолами вовлекали ок-сим 3-формилиндола (кипячение в растворе ледяной уксусной кислоты) , дегидратация приводила к дшшдолоазометикам (1-3) /схема 1- 2/ :

У

сн=ыон

а б

X Вг

н

У

н н

к н

Состав впервые синтезированных соединений (1-1,1-2,1-3) ус-■алавливали на основании результатов элементного анализа , а ¡троение доказывали на основании данных ПМР- и ИК-спегароско-ии.

Конденсация индола и его гоыологов с иаатином, как и в лучае 3-формилиндола . протекала различно, в зависимости от ус-овий реакции. 0 раствор» кигищего метанола в присутствии ката-итических количеств диэгиламина образовывались 2-оксо-З-гвд-экси-индоло(З'-индолн) (1-4). Путь образования соед. 1-4, -б»1-в аналогичен обсужденному выше для схеш 1-1.

Схема 1-3

У

Y н \ ОН Y

,s6—ОоттО

АсОН tKnn

\'5

ЮаНСОз

gtOK* V^W-^^fT^ \-1 ф)сн3 1-6 Ii

1-4 X Y R 1-5 Y X

a H H H . a H H

OH H СНз OH Br

в Вг H H в С(0)СНз H

г Br Н СНз г CH^N(CH2)5 Н

д Н С(0)СНэ СНз е Н СН2«(С2н5)2 СНз ж Н CH2N(C2H5)2 Н 8 Н СН2М(СН2)5 Н При проведении реакции в кипящей ледяной уксусной кислоте конденсация в случае 2-метиливдола сопровождалась дегидратацией, в результате чего выделены неизвестные ранее (гидрокси)дииндоло-цшслопентадиены (1-5). Образование последних протекало через первоначально возникающие соединения (1-4). В пользу этого свидетельствует то, что продукты (1-4) при нагревании в ледяной уксусной кислоге превратились в (гидрокстОдшшдолоциклопентадиеш (1-5). Литературные аналогии подобному протеканию процесса цккди-еации можно усмотреть в получении индолов по Мэделунгу.

В случае соединения 1-4д наличие электронно-акцепторного заместителя - ацетильной группы в изатине - способствовало более глубокой конденсации. В частности, при рассмотрении ПМР-спектра ооед. 1-5а интегральная интенсивность ароматических протонов не соответствовала их расчетному количеству. На ТСХ содержалось два пятна (Rf«0.6?, Rf«=Q.76, эдюент - этанол, Сензаа, хлороформ в соотношении 5:3:7). Это позволило предположить, что протекает дегидратация образовавшегося продукта 1-5в до соединения 1-6. Действительно, иа разбавленной уксусной кислоты, полученной при выделении соединения 1-5в, экстрагированием эфиром и последующим удалением растворителя подучено соед. l-б (выход 42%). В специ-ааыго же поставленном опыте при нагревании 1-Бв в ледяной уксусной кислоте в течение 2.6 часов продукт 1-6 получен с выхода 78Х.

Снятие ацетильной группировки нагреванием в 52 водно-спир-toeou растворе пццхэкарооната натрия привело к новому линейному п''нтацшслич&скому соединении - маолоиндоленнноциклопентадиону

(1-7).

Состав синтезированных соединений установлен элементам анализом, а строение доказано на основании спектроскопии я моес-спектрсмегрии.

В спектрах ПМР соед. (1-5л) протон гидроксила характеризуется сигналом 8* 5.4 м.д.„ прогон NH-груплы - О 9.4 м.д., а протоны ороуатичеслой системы - сложи мультиплетом в области S 6.5-7.8 м.д.. Интегральные интенсивности сигналов соответствуют числу протонов укззаячых фушецкональных групп. В ПМ?-спектре соед.(1-5в) помимо вышеупомянутых сигналов наблюдается синглег протопоп ацетильной группы S2.0 м.д,

Строение соед.(1-40,1-5а,1-5в,1-5) доказано с шждаэ масс-спектрометрии. Квазтгалбкуляркый ион т/г 293 принадлйпгг, соед.(1-^6); m/s £61 - соед.(1-5а); m/z 303 - соед.(1-5в); vJz 202 -соед.(1-6).

Доступность и простота синтеза новых линейных полициклов -гадолоиндолеготоциклопеотадиена и (Г11дрокси)дишдолоци<лопента-диенов делает предлояеншшй метод препаративным.

Расширяя рамкл применимости этого метода, мы вовлекли в кондексопш'с изатином й.З-дкметилиидол.

Реакцию осуществляли кипячением экеимолышх количеств реагентов в растворе ледяной уксусной кислоты :

схема 1-4 И

О АсОН

Н*С^и^* Ч^н'^4»' Н 4 Н Н Н

i-B

i-8A

В этом случае был синтезирован неизвестный ранее индоло-карбазол (1-8). В пользу предлагаемого строения свидетельствуют данные ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Естественно предположить, что наряду с образованием соед. (1-8) т возникать изомерная структура (1-8А). Дать однозначный ответ здесь затруднительно, поскольку в спектрах ПМР' резонансные сигналы протонов будут идентичны. Сувдениео предлагаемой структуре 1-8 сделано по аналогии со структурами 1-5 и 1-6, где ответ однозначный. Кроме того, били собраны модели Стюарта-Бриглеба, которые свидетельствуют в пользу структуры 1-8.

Таким образом, в результате изучения конденсации индола и его гомологов о З-Формилиндолом и изатином обнаружено, что в зависимости от условий проведения реакций образуются либо длин--долилкарбинаш (дикндолоазометшш). либо гидрокси(сксо)дииядо-

_ ? _

ли, либо новые линейные пентацикяическке соединения.

С целью получения новых потенциально БАС в ряду надода изучена конденсация его с прлродяш соединением - камфорой. При проведении взаимодействия в растзоре метанола в присутствии каталитических количести диэтиламина образовывался 3-(5-гидрок-си-ка\фан-5-ил)ивдол (1-9).8 случае ,т.е, когда эквчмольные количества индола и камфоры нагревали в растворе ледяной уксусной кислоты, конденсация протекала с дегидратацией и выделяли 3- (б-камфен-б-ил)индол (1-10). Этот же продукт получался при нагревании соед.1-9 в лед.уксусной кислоте. Наряду с соединением 1-10, нельзя исключить образование (соед.1-11) 3-(б-глм-фен-6-илен)-индолешна. Отнесение полученного продукта к структуре 1-10 сделано на основании данных ГМРспектроскапки. Выбор структур основывается на измерении интегральных ингеноивностеи резонансных сигналов протонов алкилъных радикалов и протонов с»СН, рп-групп. в случае структуры 1-10 соотношение протонов указанных групп 14:7 или 2:1, для структуры 1-11 количество протоков насыщенных алкилышх радикалов увеличивается и соотно-пение становится 16:6, т.е. 3:1. Ркспержентачьные дачные по измерении интегральных. ингенсианосгей составляет 130:60, т.е. 2:1 и подтверждает налэтие структуры 1-10. В ШР-спектре наблюдаются резонансные синглоты протоков СН -групп с хим.сдвигами о и.д.0.9; 1.0; 1,3. Протону СН^, СН-групп представлены слодаой мультиплетной полосой с)»2«.д. Протон К аестичленного цикла характеризуется рэзопанснкм сигналом 5 6.5м.д. (Литературные данные 6-6.3 м.д.) Константа .1гНС-СН согласно литературным данный составляет 1:3 Гц, но в данном случае не наблюдается , т.к. сигнал несколько уширен. Протоны индольного кольца характеризуются резонансной полосой 5" 7-8.1м.д. и протону КН группы соот-ветстьуефезонансньш сигнал 1м.д. х.г.а'йзяро^зш^ное занесение в раду шщода палштэд»еданшжа.

Сведения о реакцкяхзлектрофильного замещения в ряду индола и его гомологов достаточно полно освещены в литературе. Однако вопрос о аззимодс-Ггагвии индола с ароматическими панннигросоеди-нениями зз открытой-печати не осведагся. Установлено, что индол с хлорликралом реагировал при нагревании в растворе хлороформа с образованием 3 - ( 2.4.6-трииигрофенил-1-ил )индола (1-12). В случае; д*- г.З-димстилиндола замещение протекало по атому азота дадола(1-13). В обоих случаях из хлорпикрина отщеплялся атоы хлора.

Несколько неокиданньш результат был получен при использовании в качестве электрофильных реагентов изомерных хлорнитро-бензофурааапов. В зависимости от местоположения хлора и нитрог-руппы уходяшдя группа менялась. Так, в случае пара-изомера отцеплялась нитрогруппа и образовывался 3- (7-хлорбензоф/ра-

зан-4-ил)индол(1-14а). Когда же использовали орто-гаомер - от-целлддся хлор и выделяли 3- (7- натробензофургдап- 4- ил) гад од (1-15). Реакции проте;кш1 по схеме 1-6:

О

N

Н2 н й ^ - .к

Оде

-¡Ля1 Ч**

N02

Н-й'

X

н к

И N

1-42 1-14

а Н-К" -О

в н = н,

-Н :Н Я'-

«СНз;

1-14 н 1-15

1-15 -й'-Й ;

■сиз

1-13 Н-Е?' X С1 ю2

В Ж-спектре сссд.1-12 имеются полосы поглощения в области 1330-1350 см ; 1550 см"*1 1010см"*. характеризую^ ароматические иктросоединепкя. В ИК-спектре соед. 1-13 отсутствует полоса поглощения в области З^ООсмТ1 характеризующая валентное колебание М-Н (эта полоса тлеется в спектре соед. 1-12).

Тагам образом, в результате электрс^ильного .замещения в индоле полияитросоедкнениями получены неизвестные ранее представители лолинигроарилбензолез и индолбензофуразанов.

2. ИНДОЛ К ЕГО КЛРЕОЖПЫЕЕ ГСТОЗЕОДНЬЗ В РЕАКЦИЯХ 1УК-С1ХА И С ПРОСГГРЛЯСТБаГпО ЗАТРЛШЕК^Й СЗШКЯ

Реакция Мапниха стала классической для получения самых разнообразных производных. Широко используют ее при синтезе БАС. Эту реакцию применяют и для получения аминоалкиль-ныхСарильных) производных индола.

Естественник казалось расширить арсенал производных индола, получаемых по этой реакции. Кроме того,'представлялось целесо-• образным получить индольные производные, . содержацие фрагмент пространственно затрудненных Фенолов.

В процессе работы были осуществлены синтезы как уже известных производных (с целью их фосфорилирования), так и не описанных ранее (схемы 2-1, 2-2 и 2-3).

В случае индола (схема 2-1) аминоалкилирование протекало в полохеяеие 3, о чем свидетельствует сохранение в ИК-спектрах полоса поглощения вапенгных колебаний Ы-Н-группы в области 3-100-31 ю см'? ссседиисии? 2-7 и 2-2 плясали в литературе).

- у -

Н лчЛ и ^ * •

•— ^ - н - я*

Схема 2-1

К Н СИз

2-5 2-6

Н-фТАЛИМИД М-БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ

г-$

гл сн3 сно

2-2 СКгСКоОН 2.-3 Смн . 2-4

В случае карбонильных производных индола - изатин и 3-фор-мшншдол - реакция протекала по Н-Н группе (схемы 2-2, 2-3), поскольку в этих случаях б ИК-спектрах отсутствовало поглощение, характеризующее валентные колебания Н-Н.

Схема 2-2

2-7* Ы-ПИПЕРИДИД 2г8* Ы-МОРфОАИЛ

^Оч^о

¿«21

А

1в2.

он 2-16

Соед.

2-11

2-12

2-13*

2-14

2-15

X Н

н н

Вг Вг

I?* I?"

СНз СНО СН^СН^ОН С2Н5

с2н5 (СН2)5

Схема 2-3

"О/

сно сн2о + нгт!я2

Соед. К

2г17 н

2-18 н

2-19 н

2-20 Вг

Хусно

снаик1!?2-2-17 : 2-20

Я* - й" (с н2)40 (СН2Т5 (С£Н5)

сн^сн^он

Следует отметить, что в случае изатина коиденсадия протекает вначительло легче, чем с надетом. Выходы продуктов в ряде случаев достигали. 60 X и выше. Это, вероятно, обусловлено эдек-

. * ОПИСАНЫ ............

- хП -

лнческих соединении, включающие индолышй и фосфоросодержащий циклы.

б В результате проведенной работы синтезировано 79 ранее неописанных индол- и фосфоросодержащих гетероцшглов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБ01АХ

1. Мусабекова 3. Р., Гуревич П. А., Александрова И А.. Гаьнзов Т. X., Индолилфосфиты. //Ж. оСшсн химии. - 1992.-Т.62. №. 3. — С. 709-709.

2. Лукоиин Д. Е., Мусабекова 3. Р., Гурезнч П. А., Гидро-ксибутены: синтез, строение, свойстаа / Тез. докл. Ш Всерос. студ. науч. конф.— Екатеринбург. — 1993. — С. 10:?.

3. Хякимов М.. Мусабекова 3. Р,. Гуревич П А. Новые иидолсодср;:: щие конденсированные системы. / Тез. докл. IV Всерос. студ. науч. конф. — Екатерннбубг. — 1994. — С. 95.

4. Луконин Д. Е., Мусабекова 3. Р., Гуревич П. А. Новые гетерофункционалыше синтоны на основе окиси днвшшла. /Мат. XXXII Меж дун. науч. студ. конф. — Новосибирск — 1^94.

— С. 44.

5. Гуревич П. А„ Мусабекова 3. Р., Зыкова Т. В., Луконни Д. Е. Взаимодействие окиси дивинила с вторичными гетероциклическими аминами. // Ж. общей химии. — 1994. — Т. 64.

— Л'а 1. —С. 194.

6. Мусабекова 3. Р., Гуревич П. А., Зыкоза Т. В. Конденсация 2-метилиндола с изатином. // Ж. общей :шмин. — 1994.

— Т. 64. — № 3. —С. 524-525.

Соискатель

Заказ

Тирам 80 экз.

Офсетная лаборатория Казанского Государственного Технологического Ушшерснгега 420015, Казснь, 1С. Маркса, С-8