Реакции индолов и индол-3-карбальдегидов с хлорсульфонилизоцианатом и эпигалогенгидринами

Денькина, Софья Владимировна

Реакции индолов и индол-3-карбальдегидов с хлорсульфонилизоцианатом и эпигалогенгидринами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Денькина, Софья Владимировна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Ростов-на-Дону МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Реакции индолов и индол-3-карбальдегидов с хлорсульфонилизоцианатом и эпигалогенгидринами»

Автореферат диссертации на тему "Реакции индолов и индол-3-карбальдегидов с хлорсульфонилизоцианатом и эпигалогенгидринами"

00500917»

Денькина Софья Владимировна

РЕАКЦИИ ИНДОЛОВ И ИНДОЛ-З-КАРБАЛЬДЕГИДОВ С ХЛОРСУЛЬФОНИЛИЗОЦИАНАТОМ И ЭПИГАЛОГЕНГИДРИНАМИ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону - 2011

005009178

Работа выполнена в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета

Научный руководитель: кандидат химических наук

Суздалев Константин Филиппович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Озерянский Валерий Анатольевич

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Шепеленко Евгений Николаевич

Ведущая организация: Южно-российский государственный технический

университет (Новочеркасский политехнический институт)

Зашита состоится «02» декабря 2011 года в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки 194/2, НИИ физической и органической химии, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148.

Автореферат разослан «01» ноября 2011 года

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

А.С. Морковник

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Синтез соединений с функциональными группами в индолыюм кольце является актуальной задачей, поскольку приводит к реакционноспособным веществам, открывающим путь к новым производным индола. Выбор индола в качестве объекта исследования продиктован потребностями рынка фармацевтических препаратов: индол является структурным фрагментом огромного числа алкалоидов и лекарств, а также входит в состав молекул, участвующих в обмене веществ. В ряду реагентов, которые могут быть использованы для введения функциональных групп, особый интерес представляют хлорсульфонилизоцианат и эпигалогенгидрины, поскольку их применение ведёт к получению сульфамоилхлоридов и оксирановых производных, способных вступать в реакции с нуклеофилами.

Исследование индолов, содержащих в одной молекуле такие комбинации функциональных групп, как оксирановый цикл с альдегидной группой и сульфамоилхлоридную группу наряду со связью С-С1, представляет научный интерес ввиду возможности изучения специфики полифункциональных соединений. Исследование двойственной реакционной способности многоплановых реагентов является одной из важнейших задач органической химии. Например, изучение превращений производных индола, содержащих в одной молекуле как альдегидную, так и оксирановую группы, способно решить вопрос об относительной реакционной способности данных функциональных групп в реакциях с нуклеофилами.

Указанные полифункциональные индольные реагенты представляют практический интерес как билдинг-блоки для синтеза веществ, содержащих фармакофорные группы. В реакциях с аминами они приводят к продуктам, имеющим терминальную аминогруппу. В случае сульфамоилхлоридов образуются сульфонамиды, в случае оксиранов - 1,2-аминоспирты. Как сульфонамиды, так и 1,2-аминоспирты находят широкое применение в медицине. Среди них имеются препараты с антивирусной, противоопухолевой, антиревматической и анальгетической активностью. Аминоспирты ряда индола обладают антиангинальным, антигипертензивным,

бронхорасширяющим и цитотоксическим действиями, что может быть использовано при лечении онкологических заболеваний.

Однако, несмотря на большую научную и практическую значимость, продукты реакций производных индола с хлорсульфонилизоцианатом и эпигалогенгидринами изучены недостаточно. Имеется лишь одна работа, посвященная взаимодействию индола с хлорсульфонилизоцианатом, в которой индолилкарбонилсульфамоилхлорид описывается как нестабильное соединение. Химические свойства сульфохлоридов индольного ряда, а также индолов, содержащих альдегидную группу и оксирановый фрагмент в одной молекуле, до наших работ практически не были исследованы. Цель настоящего исследования. Целью настоящей работы является изучение реакций индолов, индол-3-карбальдегида и 2-хлориндол-З-карбальдегида с

хлорсульфонилизоцианатом и эпигалогенгидринами и исследование химических свойств полученных продуктов.

Научная новизна. В результате исследования взаимодействия индолов и 2-хлориндол-3-карбальдегида с хлорсульфонилизоцианатом разработан метод синтеза индолов, содержащих фармакофорную группу Ы-БОг-Ы.

Изучена реакция индол-3-карбальдегида с эпигалогенгидринами, что привело к синтезу 1-(оксиран-2-илметил)-1#-индол-3-карбальдегида. Исследована его двойственная реакционная способность. Реакция с метиленактивными соединениями направляется по карбонильной группе, а с аминами - по оксирановому кольцу.

2-Хлориндол-З-карбальдегид при взаимодействии с эпибром- и эпихлоргидрином образует различные продукты в зависимости от атома галогена. С эпибромгидрином получается оксиранилметильное производное. В реакции с эпихлоргидрином впервые обнаружен тандемный процесс раскрытия оксиранового цикла с последующей циклизацией в 1,3-оксазольное кольцо, приводящий к неизвестному ранее альдегиду системы оксазоло[3,2-я]индола, содержащему хлорметильную группу. Реакции обоих соединений с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой приводят к одному и тому же продукту, содержащему гидроксихлорпропильную цепь при индольном атоме азота. Последовательными реакциями альдегида ряда оксазоло[3,2-д]индола с хлорсульфонилизоцианатом и аминами синтезированы соответствующие сульфонамиды. Взаимодействие производного оксазоло[3,2-а]индола со вторичными аминами неожиданно привело к раскрытию 1,3-оксазольного цикла и образованию 2-аминоиндолов с гидроксихлорпропильным заместителем при индольном атоме азота.

Практическая значимость. Реакциями сульфамоилхлоридов и оксиранилметильных производных индольного ряда с аминами синтезированы сульфонамиды и аминоспирты. Биологические испытания последних позволили выявить аминоспирт индольного ряда, обладающий местноанестезирующим действием при поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях, проявляющий также антиаритмический эффект. На основе этого соединения возможно создание местнообезболивающих и противофибрилляторных препаратов, предназначенных для устранения предсердных форм нарушения сердечного ритма.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IV, VI Международных конференциях по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинации) для изучения окружающей среды, включая секции молодых учёных научно-образовательных центров России (Ростов-на-Дону, 2007, 2011 г.); IX, X Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография, экология) (Ростов-на-Дону, 2008, 2010 г.); на I и II Международных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009 и Железноводск, 2011).

Объём и структура работы. Диссертация, включая введение, выводы, список цитируемой литературы, изложена на 153 страницах,, состоит из 3 глав и приложения, содержит 14 таблиц и 19 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Реакции 2-хлориндол-З-карбальдегида и индолов с хлорсульфонилизоцнанатом

1.1 Реакция 2-хлориндол-З-карбальдегида с хлорсульфонилизоцнанатом

Цель данной части работы - синтез соединений, содержащих фармокофорную группу И^Ог-И.

Взаимодействие 2-хлориндол-З-карбальдегида I с

хлорсульфонилизоцнанатом проходит с выделением углекислого газа и образованием ожидаемого метиленсульфамоилхлорида II, вероятно через четырехчленный интермедиат А (схема 1).

Схема 1

V-N.,

0=C=NS0,C1

СО-

SCLC1

Et А

-СО,

II 48%

сигнал азометинового протона

В спектре ЯМР Н продукта II проявляется в виде синглета в области 9.10 м.д. В ИК спектре имеется пик при 1606 см'1, соответствующий валентным колебаниям С=Ы связи.

Метиленсульфамоилхлорид II реагирует с аминами, образуя продукты нуклеофильного замещения атома хлора - метиленсульфамиды Ш(а-е) (схема 2).

Схема 2

:N-S-C1 HNv

Et,N/MeCN

Ш(а-е)

IV(a-d)

Illa R1 = 4-МеОС6Н„, R2 = H 47% Hid R1 = 4-MeC6H4, R2 = H 57% IHb R1 = 4-Et02CC6H4, R2 = H 38% Hie NR'R2 = морфолин 49%

lile R1 = 4- BrC6H4, R2 = H 45%

В ЯМР 'H спектрах веществ Ш(а-с) присутствуют сигналы протонов индольного кольца, а также вводимых аминов. Сигнал азометинового протона

находится в области 8.86-9.08 м.д. Для продуктов Ш(а,с1) молекулярная масса установлена с помощью масс-спектра и соответствует вычисленной.

С целью синтеза производных новой гетероциклической системы -[1,2,6]тиадиазино[3,4-6]индола 1У(а-с1) нами предпринята попытка циклизации соединений Ш(а-(1). Однако в присутствии гидрида натрия во всех случаях нами была выделена 1Ч-натриевая соль сульфонамидов Ш(а-(1). Попытки её дальнейшей циклизации в систему IV были безуспешными.

Нами была предпринята попытка синтеза тиатриазепино[4,5-6]индола V путём взаимодействия соединения II с гидразин-гидратом. Однако реакция неожиданно привела к альдазину VI по предполагаемой схеме 3.

Схема 3

мн2ш.

а Й

V VI 7%

В спектре ЯМР 'Н соединения VI присутствуют синглет двух химически эквивалентных азометиновых протонов в области 9.01 м.д., сигналы протонов индольных колец, а также сигналы этильной группы. Молекулярная масса соединения VI установлена с помощью масс-спектра и соответствует вычисленной.

1.2 Реакция индолов с хлорсулыропилизоцисшатом Ацилирование индолов VII(a-c) хлорсульфонилизоцианатом идет по третьему положению с образованием карбонилсульфамоилхлоридов УШ(а-с) (схема 4). Соединения УШ(а-с) как индивидуальные вещества нами выделены впервые и использованы в качестве билдинг-блоков для создания комбинаторной библиотеки сульфонамидов 1Х(а-г).

В спектрах ЯМР 'Н соединений Ща-г) присутствуют сигналы протонов индольного фрагмента, а также сигналы протонов, вводимых аминов. В ИК спектрах имеются пики, характерные для Ш группы в области 3053-3407 см'1, а также пики при 1620-1687 см"1, соответствующие валентным колебаниям карбонильной группы.

СО-

Vll(a-c)

Vila R1 = R2 = H Vllb R1 = Me, R2 =41 Vile R1 = H, R2 = OEt

OONSOXI

VHI(a-c)

Villa R1 = R2 = H 67%

VlIIb R' = Me, R2 =H 85% VIIIcR1 = H, R2 = OEt 73%

IX(a-r)

IXa R1 = Me, R2 = H, NR'R4 = 2-аминотиазол 31 %

IXb R1 = H, R2 = H, NR'R4 = я-фторанилин 81%

IXc R1 = H, R2 - II, NR'R4 = диэтиламин 49%

IXdR'= H, R2 = H, NR'R4 = изопропиламин 31%

IXe R1 = H, R2 = H, NR'R4 = м/жт-бутиламин 45% IXf R' = H, R2 = H, NR'R4 = циклогексиламин 47%

IXg R1 = H, R2 = H, NR'R4 = циклогептиламин 53%

IXiR'=H, R2 = H, NR'R4 = 3-аминопиридин 41%

IXj R' = H, R2 = H, NR'R4 = 2-аминотиазол 65%

IXk R1 = H, R2 = H, NR'R4 = л-хлоранилин 67%

IXI R' = H, R2 = H, NR'R4 = индолин 76%

lXmR' = H, R2 = H, NR'R4 = морфолин 55%

IXn R1 = H, R2 = H, NR'R4 = анестезин 6% IXo R1 = H, R2 = H, NR'R4 = метил п-аминобензоат 55%

IXp R1 = H, R2 = OEt, NR'R4 = морфолин 34%

IXr R1 = H, R2 = OEt, NR'R4 = и -фторанилин 26%

Необходимо отметить, что 2-этоксииндол Ville был специально синтезирован и введен в реакцию с целью проверки, могут ли индолы с высокой электронной плотностью на С=С связи вступать в реакцию циклоприсоединения с хлорсульфонилизоцианатом по схеме 5.

Схема 5

(xfe^O&r

н н

Ville X

Однако был выделен лишь продукт обычного электрофильного замещения Ville и получены его производные 1Х(р,г) (схема 4).

С некоторыми сильно основными аминами реакция не идет по схеме 4. По данным ЯМР и ИК спектров, сульфамоилхлорид Villa в реакции с N-ацетил-я-фенилендиамином даёт два вещества - продукт нуклеофильного замещения атома хлора XI и описанный нитрил индол-3-карбоновой кислоты XII в соотношении 2:1 (схема 6).

Схема 6

В случае имидазола был выделен только один продукт - нитрил индол-3-карбоновой кислоты XII.

2 Реакция индол-3-карбальдегида с эпигалогенгидринами

2.1 Синтез 1-(оксиран-2-шметил)-1Н-индол-3-карбальдегида Цель данной части работы - синтез и изучение двойственной реакционной способности 1-(оксиран-2-илметил)-1#-индол-3-карбальдегида.

При действии на индол-3-карбальдегид XIII эпигалогенгидринами в присутствии гидроксида натрия образуется ожидаемый эпоксид XIV и продукт XV, имеющий два индольных фрагмента. Продукт XV нерастворим в бензоле и поэтому легко отделяется от растворимого эпоксида XIV. Умеренный выход целевого соединения XIV можно объяснить потерями при очистке. Образование вещества XV происходит из-за присутствия в реакционной смеси ]\'-индолиланиона, атакующего оксирановый цикл соединения XIV (схема 7).

Схема 7

NaOH, DMSO Х=С1 X = Br

XIII

XIV

Х = С125% X = Br 40%

Х = С1 12%

Строение продуктов XIV и XV доказано методами ЯМР 'Н-, COSY {'Н, ■Н} и 13С- и ИК -спектроскопии. Молекулярная масса продукта XV определена с помощью масс-спектра и соответствует вычисленной.

2.2 Свойства 1-(оксиран-2-клметш)-1Н-индол-3-карбалъдегида Нами изучены реакции соединения XIV с С- и N-нуклеофилами с целью выяснения возможности проведения реакций по разным реакционным центрам путем варьирования реагентов и условий.

Взаимодействие соединения XIV с 1,3-Диметилбарбитуровой кислотой, малононитрилом проходит по карбонильной группе с образованием соответствующих продуктов конденсации XVI и XVII (схема 8). Их строение доказано методами ЯМР 'Н- и 13С- и ИК- спектроскопии. В спектрах ЯМР 'Н продуктов XVI и XVII по сравнению со спектром исходного альдегида XIV исчезает сигнал протона альдегидной группы при 10.00 м.д. и появляется сигнал олефинового протона при 9.53 и 8.46 м.д. соответственно.

Схема 8

>=0

л-BuOH

CH2(CN)2

Ч?

i-PrOH

XIV

XVII 44%

Попытка получения оксазолонов классической реакцией Эрлейнмейра-Плёхля (в уксусном ангидриде) приводит и к формированию оксазолонового кольца и к бис-ацилированию эпоксидного фрагмента избытком уксусного ангидрида (схема 9). В спектре ЯМР 'Н продукта XVIII имеются синглеты двух метальных групп при 2.02 и 2.12 м. д. В ИК спектре полосы при 1777 и 1747 см"1 соответствуют валентным колебаниям карбонильных групп оксазолонового и сложноэфирных фрагментов.

Схема 9

Х1Ха Аг = С6Н3 32% ХХ1аАг«С6Н, М.Ч1! = морфолин 36%

Х1ХЬ Аг = 4-МеС6Н, 37% ХХ1ЬАг = С6Н5 М^Я1 = К-метилпиперзан 5[%

Х1Хс Аг = 3,4,5-Ме0С6Н, 17% ХХ1с Аг = 4-МеС6Н,, Ш1^ = морфолин 34%

ХХМ Аг = 4-МеС6Н4 КЯ'Я2» Ы-метилпиперазин 32%

ХХ1с Аг = 3,4,5 - МеОС6Н2 Я' = Н, Я3 = N¿1 -диэталамннопропил 62%

Оксазолоны Х1Х(а-с), имеющие в первом положении оксиран-2-илметильную группу, были получены модификацией реакции Эрлейнмейра-Плёхля, состоящей во взаимодействии исходного вещества XIV с ароилглицинами и этилхлорформиатом в присутствии триэтиламина. Продукты XVIII и ХЩа-с) реагировали с аминами, давая продукты раскрытия только оксазолонового кольца - амиды XX и ХХ1(а-е) (схема 9).

В спектрах ЯМР 'Н продуктов ХХ1(а-е) присутствуют сигналы алифатических протонов оксиран-2-илметильного фрагмента, сигналы протонов вводимого амина и индольного фрагмента. В ИК спектрах валентные колебания амидных карбонильных групп проявляются при 1640-1650 см". В области 3200-3267 см"1 имеются полосы поглощения Ш-группы.

Мы предположили, что в реакциях бифункционального соединения XIV с первичными аминами будут образовываться основания Шиффа, поскольку расчёт индексов Фукуи /+ (схема 10) показывает, что наиболее электрофильным центром в молекуле XIV является карбонильный атом углерода.

Однако было обнаружено, что в первую очередь происходит раскрытие оксиранового кольца с образованием 1,2-аминоспиртов ХХН(а^) (схема 10).

0.22~0.15

0.03

0.02

N0.06

006 \o.OO

0.00 О-/0.00 0.00

XIV

/-РЮН

«ж

шя

ХХШ(а-с) ХХП1а Я = 4-МеОС 6Н 4 ХХШЬ Я = 4-МеС 6Н 4 ХХШсК = СЛ1м

-шя

ХХИ(а-г) ХХИа Я = 4-МеОС 6Н4 ХХИЬЯ = С6Н5 ХХНс Я = 2-МеОС 6Н 4 ХХН(! Я = 2-МеС 6Н 4 ХХПе Я = 4-ВгС 6Н 4 ХХНГ Я = 2-ЕЮС 6Н 4 ХХНв Я = 4-МеС6Н4

В спектрах ЯМР 'Н продуктов ХХП(а^) сохраняется синглет протона альдегидной группы в области 9.50-9.96 м.д. и появляются сигналы протонов вводимых аминов. При этом изменяется вид и положение сигналов алифатических протонов. В спектрах ЯМР |3С 1,2-аминоспиртов ХХН(а^) сигнал карбонильного атома углерода находится в интервале 185.1-185.3 м.д. В ИК спектрах колебания карбонильной группы проявляются при 1633-1651 см"1.

Длительное кипячение в изопропиловом спирте соединения XIV с аминами, у которых рКа>5, приводит к образованию продуктов двойного присоединения ХХШ(а-с) (схема 10). Ароматические амины, содержащие электроноакцепторные группы, не вступают в реакцию с соединением XIV в данных условиях (таблица 1). В спектрах ЯМР 'Н продуктов ХХШ(а-с) в сравнении со спектром исходного соединения XIV, пропадает сигнал протона карбонильной группы при 10.00 м.д., однако появляется сигнал азометинового протона в области 8.48-8.59 м.д. Для соединений ХХШ(Ь,с) молекулярная масса установлена с помощью масс-спектра и соответствует вычисленной.

Таблица 1 - Зависимость типа продуктов ХХН(а^) или ХХШ(а-с) от рКа аминов и времени

Выход Время реакции, ч Время Выход

продукта XXII, % Амин рК. реакции, ч продукта ХХШ, %

50 1.5 4-метоксианилин 5.29 10 30

26 3 анилин 4.58 -

65 2.5 2- метоксианилин 4.49 -

35 '6 2-метиланилин 4.39 -

26 4 4-броманилин 3.91 -

43 3 2-этоксианилин 4.47 -

34 2 4-метиланшшн 5.12 8 23

- - циклогексиламин 10.64 3 43

- 25 4-нитроанилин 1.02 - -

- 20 2-нитроанилин -0.29 - -

- 11.5 метил 4-аминобензоат 3.78 - -

Для объяснения экспериментальных фактов первоначально мы предположили, что в первую очередь образуются основания Шиффа XXIV. Поскольку данный процесс является обратимым, то в реакционной смеси должны накапливаться более термодинамически стабильные продукты ХХН(а-g). Для проверки этого предположения соединение ХХ1Уа было получено путём М-алкилирования эпибромгидрином основания Шиффа XXV, синтезированного из 1Я-индол-3-карбальдегида XIII (схема 11). Однако кипячение вещества ХХ1Уа во влажном изопропиловом спирте не приводит к образованию 1,2-аминоспирта ХХНа. Наблюдалось лишь полимеризация реакционной массы. Данный эксперимент исключает термодинамический контроль реакции и показывает, что раскрытие оксиранового цикла является наиболее быстрым процессом.

Схема 11

Гш КНД

Со =

-гО

,ОН

МН11

хх1\(я,Ь) XIV

XXIV» И = 4-МеОС6Н4

XXIУЬ Я = Н для модельной реакции

ХХН(а,Ь) ХХИа Я = 4-МеОС6Н4 ХХШ К = Н для модельной реакции

л-анизидин

XXV XIII

Чтобы объяснить полученные результаты, мы провели квантовохимические расчёты1 термодинамической устойчивости продуктов модельных реакций присоединения аммиака по альдегидной группе XXIV!) и по оксирановому кольцу ХХНЬ. Расчёты были выполнены для взаимодействия в газовой фазе, а также с учетом неспецифической сольватации (схема 11).

Установлено, что сумма полных энергий структуры ХХ1\'Ь и воды меньше, чем сумма полных энергий структуры XIV и аммиака. Согласно данным таблицы 2 их разность составляет 15.9 кДж/моль с учетом эффектов сольватации. Это свидетельствует о том, что атака аммиаком альдегидной группы молекулы XIV является эндотермической реакцией и не может являться основным процессом. В то же время присоединение аммиака по эпоксидному циклу приводит к структуре ХХНЬ, которая предпочтительнее системы Х^+аммиак на 98 кДж/моль. Это позволяет сделать вывод о предпочтительности второго механизма. Обращает на себя внимание сокращение разностей относительных энергий исследованных структур при

1 Расчеты были проведены А. А. Стариковой в лаборатории квантовой химии НИИФОХ ЮФУ.

учете сольватации (таблица 2), свидетельствующее о важной роли растворителя в протекании исследуемых реакций.

Таблица 2 - Полная (Е) и относительная энергии (ДЕ), полная (ДЕгрн) и относительная энергии (ДЕгри) с учетом энергии нулевых гармонических колебаний, полная (ЕшК.) и относительная энергия с учетом сольватации (ДЕ»1,), рассчитанные методом ОРТВЗЬУР/6-

Структура Е, а.е. ДЕ, кДж/моль ЕгрЕ* а.е. АЕгрЕ, кДж/моль Est.iv, а.е. ДЕЮ|„ кДж/моль

XIV -725.81259 0.0 -725.57326 0.0 -725.84395 0.0

Х1У+МЬ -649.34369 - -649.12616 - -649.36817 -

\XlVh -725.80222 27.2 -725.56341 26.0 -725.83789

\XIVb +н2о -725.85510 -111.8 -725.60958 -95.5 -725.88130 15.9

ххт* -56.58272 - -56.54845 - -56.59005 -98.0

Шз -76.45853 - -76.43725 - -76.46972 -

н2о -725.81259 0.0 -725.57326 0.0 -725.84395 0.0

Данные характеристики для энергетически более стабильного конформера В

Из-за способности аминов к образованию ассоциатов, был проведён расчет2 возможной супрамолекулярной реакции с димером аммиака (схема 12). Два конкурирующих процесса начинаются с формирования предреакционных комплексов Г и Г'между соединением XIV и димером аммиака. Результаты расчетов показывают, что полные энергии комплексов Г и 1" ниже, чем сумма полных энергий исходных реагентов (таблица 3). Образование промежуточного комплекса В требует минимального изменения структуры комплекса 1", тогда как образование А из комплекса Г является многостадийным процессом. Таким образом, более детальный расчет показывает, что формирование интермедиатов А и В является экзотермическим процессом. Однако генерирование интермедиата В более энергетически выгодно, чем образоввание продукта присоединения по карбонильной группе А на 115.3 КДж/моль"1.

Таблица 3 - Полная (Е) и относительная (ДЕ) энергии, рассчитанные в газовой фазе методом ВЗЬУР/б-ЗП ++ 0(4р) __

(1Ч1ЬЪ 113.17071

Стр-ра Х1У+(1МН3)2 1' 1" А' В'

Е,а.е. -782.40059 -782.41090 -782.41043 -782.40661 -782.45055

00 "212 -260 -158 -131.1

миль

2 Расчет выполнен к.х.н. О. Н. Буровым под руководством к.х.н. доц. М. Е. Клецкого.

,-М'

Ч.Н -н-1? н^ н

с»0.

И--N

О?'"

'Н-н н

н н

/0-Н.

>;-н -N-11 н н н

Таким образом, процесс раскрытия оксиранового кольца идет быстрее, чем присоединение по альдегидной группе и при этом происходит образование более стабильных продуктов, нежели в случае протекания реакции по альдегидной группе. Реакционная способность молекулы XIV при взаимодействии с аминами может быть объяснена только напряжением оксиранового кольца, но не эффектом поляризации карбонильной группы.

Мы предположили, что реакция соединения XIV с пиперидином и ацетофеноном будет проходить одновременно и по карбонильной группе и оксираному фрагменту, подобно образованию бис-продуктов типа XXIII, давая соединение XXVI. Однако выделить вещество при таком способе получение не удалось. Поэтому оно было получено другим способом. Вначале индол-3-карбальдегид XIII вводили в реакцию с ацетофеноном, продукт кротоновой конденсации затем алкилировали эпибромгидрином. Раскрытие оксиранового кольца пиперидином привело к 1,2-аминоспирту XXVI (схема 13).

Оказалось, что растворимый в воде гидрохлорид XXVI обладает местноанестезирующей и антиаритмической активностью, которая выше, чем у известных обезболивающих препаратов - новокаина, лидокаина и маркаина .

Схема 13

О I. ацетофенон/пипередин

/-РЮН

2.НС1//-РЮН

XIV

1. ацетофенон/пиперидин

2. эпибромгидрин

3. пиперидин

4. НСШ-РгОН

НС1

XXVI

XIII

3 Исследование на анестетическую и антиаритмическую активность, было проведено на кафедре фармакологии Кубанского медицинского университета под руководством чл.-корр. РАМН, проф. П. А. Галенко-Ярошевского.

Таким образом, исследование химических свойств 1-(оксиран-2-илметил)-1#-индол-3-карбальдегида показало, что он в реакциях с метиленактивными соединениями реагирует по наиболее электронодефецитному атому углерода карбонильной группы. Для взаимодействия с аминами более быстрой является реакция по оксирановому кольцу.

3 Реакции 2-хлориндол-З-карбальдегида с эпигалогенгидринами

При взаимодействии 2-хлориндол-З-карбальдегида XXVII с эпибромгидрином в присутствии гидроксида натрия образуется ожидаемый 2-хлор-1 -(оксиран-2-илметил)-1 Я-индол-З-карбальдегид XXVIII (схема 14).

Схема 14

Структура соединения XXVIII доказана на основании данных ЯМР 'Н- и С- и ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии. Отнесение сигналов атомов углерода и водорода продукта XXVIII в спектре ЯМР 13С было сделано на основе двумерного спектра НЕТСОЛ {'Н, |3С}.

В целях оптимизации синтеза соединения XXVIII мы заменили эпибромгидрин на эпихлоргидрин, в результате чего неожиданно был выделен продукт, температура плавления и спектральные характеристики которого отличались от вещества XXVIII. В спектре ЯМР 'Н (600 МГц) продукта взаимодействия с эпихлоргидрином изменяется вид и положение сигналов алифатических протонов в сравнении со спектром соединения XXVIII (Рис.1). Наличие двух дублетов дублетов при 4.21 и 4.37 м.д. говорит о присутствии в молекуле ЫСН2 группы. Двухпротонный мультиплет в области 3.91-3.96 м.д. соответствует второй СН2 группе. Мультиплет, состоящий из 16 линий с интегральной интенсивностью 1Н, находящийся при 5.61-5.71 м.д. свидетельствует о наличии протона при третичном атоме углерода, взаимодействующем с четырьмя различными атомами водорода. Эти данные говорят о присутствии в молекуле группировки -СН2-СН-СН2- с двумя неэквивалентными метиленовыми группами и асимметрическим атомом углерода. Кроме этого, в спектре ЯМР 'Н данного соединения присутствуют сигналы протонов индольного фрагмента, а также синглет протона карбонильной группы в области 9.88 м.д. Согласно данным масс-спектра, молекулярная масса продукта с эпихлоргидрином такая же, как и у продукта XXVIII, следовательно, соединения являются изомерами.

Фрагмент спектра ЯМР 1Н соединения XXVIII си

2 В 27 26 25 24 23

Фрагмент спектра ЯМР Н продукта с эпихлоргидрином

Рис. 1 Фрагменты спектров ЯМР *Н Исходя из спектральных данных, мы предположили, что возможно образование одного из двух структурных изомеров соединения XXVIII -продукта XXIX, либо XXX (схема 15).

Схема 15

На основе данных ЯМР 'Н и НЕТСОЯ {'Н, 13С} ИБС^С спектров было невозможно сделать выбор между формулами XXIX и XXX из-за наличия сходных структурных фрагментов. Выбор в пользу структуры XXX был сделан на основе анализа двумерного спектра {'Н, 13С} НМВС, в котором учитываются

корреляции дальними углерода и (Рис.2). Для выбора одной из большое имеет между

между атомами водорода

в пользу структур значение взаимодействие четвертичным

атомом водородом третичном углерода. В

при

атоме

спектре

имеется пик с {'Н, 13С} °'8"> " " " " " " - координатами

Рис. 2 НЕТССЖ спектр {'Н,13С} НМВС соединения XXX {5.69,162.34} (показан

стрелкой на рисунке 2)

соответствующий взаимодействию через 3 связи. Это свидетельствует в пользу

структуры XXX, поскольку в структуре XXIX соответствующие атомы

расположены через 4 связи, а такие взаимодействия в спектре не фиксируются.

Кроме того, атом углерода С(9а) взаимодействует лишь с одной метиленовой

группой -ЫСН2, что также свидетельствует в пользу формулы XXX. Для

структуры XXIX должны наблюдаться корреляции с обеими метиленовыми

группами, поскольку в ней они равноудалены от четвертичного атома углерода.

Окончательное доказательство

^йТг-* структуры XXX было сделано

• Т™ на основе РСА (Рис. З)4.

«Г с«« Циклические атомы Ы(4),С(4а),

и?! ^ЧрГ' л!! С9(а) находятся в одной

1 «р плоскости в пределах 0.05 А.

V й>"1 Атомы С(2) 0(2) находятся над

этой плоскостью на расстояниях

* \ 0.145 А и 0.264 А,

0> соответственно. Атом С1(1)

г, л расположен под плоскостью

Рис.3 Молекулярная структура соединения XXX ^

по данным РСА индольного кольца на

4 Рентгеноструктурный анализ выполнен М. А. Кискиным в Институте общей и неорганической химии имени Н. С. Курнакова РАН (г. Москва)

расстоянии 0.313 А. Торсионный угол С(3)-С(2)-С(10)-С1(1) равен 47.1°. Торсионный угол С(8а)-С(9)-С(11)-0(2) равен 1.6°.

3.1 Сравнение реакционной способности 2-хлор-1-(оксиран-2-нлметил)-1Н-индол-З-карбальдегида и 2-(хлорметия)-2,3-дигидро[1,3]оксазоло[3,2-

а]индол-9-карбапьдегида Соединения XXVIII и XXX являются изомерами, однако имеют сходные структурные фрагменты. Поэтому представляется интересным сравнить их поведение в различных реакциях.

Реакционная способность соединения XXVIII объясняется наличием двух электрофильных центров (согласна расчётам индексов Фукуи) и напряжением трёхчленного кольца (Рис. 4).

Согласно расчётам индексов Фукуи в молекуле соединения XXX существует два реакционных центров - атома углерода карбонильной группы и атом углерода С(9а) (Рис. 4)5.

XXVIII XXX

Рис. 4- Индексы Фукуи/ соединений XXVIII и XXX

Из рассмотрения индексов следует, что, несмотря на различия в строении, соединения имеют сходные реакционные центры. Мы исследовали реакции веществ XXVIII и XXX с С- и Ы-нуклеофилами и хлорсульфонилизоцианатом.

3.1.1 Реакции с С-нуклеофилами 2-хлор-1 -(оксиран-2-илметил)-1 Н-индол-3-карбшьдегида и 2-(хлорметил)-2,3-дигидро[1,3]оксазоло[3,2-а]индол-9-

карбальдегида

Как и ожидалось, реакция эпоксида XXVIII и трицикла XXX с малононитрилом проходит по карбонильной группы с образованием продуктов кротоновой конденсации XXXI и XXXII (схема 16).

Схема 16

1 Расчет выполнен к.х.н. О. Н. Буровым под руководством к.х.н. доц. М. Е. Клейкого

В спектрах ЯМР 'Н продуктов XXXI и XXXII сигнал олефинового протона проявляется при 7.87 м.д. и 7.64 м.д. соответственно. Для соединений XXXI и XXXII вид и положения сигналов алифатических протонов в спектре ЯМР 'Н не изменятся по сравнению с исходными веществами. В ИК спектре соединений наблюдаются пики при 2211 см"1, отвечающие валентным

Окончательное доказательство структуры XXXII было сделано на основе РСА (Рис. 5)6. В сравнении с исходным соединением XXX атом С1(1) находится вне плоскости индольного кольца на 2.66 А; двугранный угол между плоскостями 0(1)-С(2)-С(3) и С(2)-С(10)-С1(1) практически прямой.

Неожиданно оказалось, что реакция соединений XXVIII и XXX с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой приводит к образованию одного и того же продукта (схема 17). Согласно данным ЯМР 'Н, в спектре присутствуют сигнал протона в виде синглета в слабопольной области спектра при 17.6 м.д., а также широкий сигнал в области 2.70 - 2.99 м.д. Оба эти пика исчезают при дейтерировании.

Схема 17

колебаниям нитрильных групп.

Рис.5 Молекулярная структура соединения XXXII по данным РСА

XXXIII

6 Рентгеноструктурный анализ выполнен М. А. Кискиным в Институте общей и неорганической химии имени Н. С. Курнакова РАН (г. Москва).

Ранее в нашей лаборатории было доказано, что конденсация 1-этил-2-хлориндол-3-карабльдегида с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой сопровождается нуклеофильным замещением атома хлора с образованием оксиндольных производных с водородной связью в восьмичленном псевдоцикле, структура которой доказана методом РСА. Мы сделали предположение, что в нашем случае образуется аналогичное вещество XXXIII, поскольку его ЯМР 'Н спектр и спектр соединения с этильной группой при атоме азота, полученного ранее, имеют сходный характер. Молекулярная масса соединения XXXIII установлена с помощью масс-спектра и соответствует вычисленной. Строение соединения XXXIII было подтверждено встречным синтезом из специально полученного 2-хлориндол-З-карбальдегида XXXIV (схема 18).

Схема 18

XXVII

XXXIII

3.1.2 Реакции с хлорсулъфонилизоцианатом 2-хлор-1-(оксиран-2-шметил)-1Н-индол-З-карбальдегида и 2-(хлорметш)-2,3-дигидро[1,3]оксазоло[3,2-а]индол-

9-карбальдегида

Взаимодействие эпоксипропильного производного индола XXVIII с хлорсульфонилизоцианатом приводит к смеси неидентифицированных продуктов из-за его высокой реакционной способности.

В случае же оксазоло[3,2-я]индола XXX реакция проходит по карбонильной группе, с образованием метиленсульфамоилхлорида XXXV (схема 19). Его взаимодействие с аминами приводит к метиленсульфамидам ХХХУ1(а-е).

Схема 19

С1 а а

XXX XXXV ХХХУ1(а-с)

XXXVI» Я1 = н, Я2 = л-толуидин 25% ХХХУШ Ж'Яг = морфолин 29%

ХХХУ1с ЫЯ'Я2 = Ы-метилпиперазин 40%

В спектрах ЯМР 'Н соединений ХХХУ1(а-с) сигнал азометинового протона проявляется в области 8.79-8.83 м.д. Вид и положение сигналов протонов 1,3-оксазольного фрагмента в сравнении со спектром исходного соединения XXX не изменяется.

3.1.3 Реакция со вторичными аминами 2-хлор-1-(оксиран-2-илметил)-1Н-индол-3-карбальдегида и 2-(хлорметш)-2,3-дигидро[1,3]оксазоло[3,2-а]индол-9-

карбальдегида

Реакция индола XXVIII со вторичными аминами приводит к смеси неиндефицированных продуктов.

Мы предположили, что при взаимодействии оксазоло[3,2-а]индола XXX со вторичными аминами будет происходить нуклеофильное замещения атома хлора. Однако неожиданно мы выделили соединения, содержащие атом хлора согласно данным элементного и масс-спектрального анализа.

Схема 20

ХХХУШ(а-с)

XXX УШа т'Л2 = пирролидин 17% ХХХУШЬ№Ч12 = морфолин 19%

ХХХУШс = Ы-метилпиперазин 21%

В спектрах ЯМР 'Н продуктов мы наблюдали изменения в характере сигналов алифатических протонов в сравнении с исходным соединением XXX,

а также сохранение пика СНО-группы. Поэтому мы предположили, что

происходит раскрытие кольца с образованием веществ или ХХХУП(а-с), или ХХХУШ(а-с), имеющих хлорпропильную цепь при индольном атоме азота (схема 20). На основе ЯМР 'Н, 13С и ИК спектроскопии невозможно сделать выбор между структурами XXXVII или XXXVIII. Доказательство строения веществ ХХХУНЦа-с) было сделано на основе РСА продукта ХХХУШа (Рис. 6). Из-за наличия хирального центра [С(9) или С(9')] структура молекулы ХХХУШа (Рис. 6) имеет несколько интересных

Рис.6 Молекулярная структура соединения XXXVIII по данным РСА

особенностей. Оба энантиомера входят в состав монокристалла. В монокристалле энантиомеры расположены так, что в независимой части элементарной ячейки в одной четверти молекул атомы фрагмента С(9'), Н(9') и 0(1') (выделен светлыми линиями) расположены в позициях, отличающихся от остальных молекул, в которых обсуждаемый фрагмент С(9), Н(9) и 0(1) расположен в позициях, связанных тёмными линиями. При этом атом водорода Н(1) при атомах кислорода в разных позициях расположен так, что является общим для 0(1) и 0(1'). В элементарной ячейке молекулы индольного и пирролидинового колец расположены по принципу «голова к хвосту» с реализацией межмолекулярных водородных связей между атомами 0(2) одной молекулы и атомами водорода (Н(1)) ОН-группы другой, связанной с первой центром симметрии, при этом расстояния между атомами соседних молекул 0(2)...Н(1)= 2.006 А, 0(2)....0(1)=2.732 А, углы 0(1)-Н(1)-0(2)= 121.50.7

Образование продуктов XXXVIII(a-c) согласуется с данными расчётов индексов Фукуи f, которые показывают наличие двух реакционных центров (см. выше). С целью объяснения прохождения реакции по атому углерода С(9а) и сравнения стабильности продуктов реакции XXXVIIIa и XXXIX, были проведены квантовохимические расчёты для реакции соединения XXX с пирролидином (схема 21). Результаты, представлены в таблице 4, показывают, что энергия соединения XXXIX выше, чем энергия исходных реагентов. Разница между ними составляет 15.1 кДж моль"1. Этот результат показывает эндотермический характер атаки альдегидной группы исходной структуры XXX молекулой пирролидина. В то же время присоединение пирролидина к атому углерода С(9а) приводит к образованию соединения XXXVIIIa, которое более предпочтительно, чем система ХХХ+пирролидин на 28.9 кДж моль"1.8

Схема 21

Таблица 4 Общая (Е) и относительная (ДЕ) энергии посчитаны в газовой фазе _методом ВЗЬУР/б-ЗП (¡(¿)_

Структура Е, а.и ДЕ, кДж моль"

ХХХ+пирролидин -1341.26388 0.0

XXXVIIIa -1341.27488 -28.9

XXXIX -1341.25815 +15.1

7 Рентгеноструктурный анализ выполнен В. В. Ткачевым в Институте проблем химической физики РАН (г. Черноголовка). Расчет выполнен к.х.н. О.Н. Буровым под руководством к.х.н. доц. М.Е.Клецкого.

Выводы

1. Реакции 2-хлориндол-З-карбальдегида и индолов с хлорсульфонилизоцианатом проходят соответственно по карбонильной группе и по атому С(3) с образованием сульфамоилхлоридов, которые под действием аминов превращаются в соединения, содержащие фармакофорную группу И-БОг-ТЧ.

2. Алкилирование индол-3-карбальдегида эпигалогенгидринами приводит к 1-(оксиран-2-илметил)-1Я-индол-3-карбальдегиду и бис-продукту - 1,1'-(2-гидроксипропан-1,3-диил)бис( Ш-индол-З-карбальдегид).

3. Взаимодействие 1-(оксиран-2-илметил)-1Я-индол-3-карбальдегида с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой и малонитрилом даёт продукты кротоновой конденсации. Структура продуктов реакции с ароилглицинами зависит от условий: в уксусном ангидриде происходит одновременно формирование оксазолона и бисацилирование оксиранового фрагмента; использование этилхлорформиата позволяет провести только процесс гетероциклизации. Под действием аминов происходит раскрытие оксазолонового цикла с образованием соответствующих амидов.

4. Реакция 1-(оксиран-2-илметил)-1Я-индол-3-карбальдегида с первичными аминами идёт по трёхчленному циклу. Согласно квантово-химическим расчётам, это объясняется напряжением оксиранового кольца, а не эффектом поляризации карбонильной группы.

5. Структура продукта взаимодействия эпигалогенгидринов с 2-хлориндол-3-карбальдегидом зависит от вида алкилирующего агента. Реакция с эпибромгидрином даёт ожидаемое эпокси-производное. В отличие от этого, взаимодействие с эпихлоргидрином ведёт к формированию каркаса оксазоло[3,2-а]индола.

6. Реакции 2-хлор-1-(оксиран-2-илметил)-1Я-индол-3-карбальдегида и 2-(хлорметил)-2,3-дигидро[1,3]оксазоло[3,2-а]индол-9-карбапьдегида с малононитрилом приводят к продуктам кротоновой конденсации.

7. 2-Хлор-1-(оксиран-2-илметил)-1Я-индол-3-карбальдегид и 2-(хлорметил)-2,3-дигидро[1,3]оксазоло[3,2-а]индол-9-карбальдегид при взаимодействии с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой дают один и тот же продукт, содержащий гидроксихлорпропильную цепь при индольном атоме азота.

8. Взаимодействие 2-(хлорметил)-2,3-дигидро[1,3]оксазоло[3,2-а]индол-9-карбапьдегида с хлорсульфонилизоцианатом приводит к сульфамоилхлориду, реакция которого с аминами даёт соответствующие сульфонамиды.

9. Неожиданно, реакция этого же альдегида со вторичными аминами проходит по месту сочленения пиррольного и оксазольного колец, с образованием открытоцепных продуктов.

10. Найдено соединение с антиаритмической и местноанестезирующей активностью, более высокой, чем у известных препаратов - новокаина, лидокаина и маркаина.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Суздалев К.Ф., Денькина С.В. Синтез сульфамидов индольного ряда // ЖОрХ, 2009,45(11), с. 1682-1684.

2. Suzdalev K.F., Den'kina S.V., Starikova А.А., Dvurechensky V.V., M. E. Kletsky, О. N. Burov Reaction of l-(oxiran-2-ylmethyl)-l//-indole-3-carboxaldehyde with amines // Mendeleev Commun., 2011, 21, p. 231-233.

3. Суздалев К.Ф., Денькина С.В. Синтез 1-(оксиран-2-илметил)-1#-индол-3-карбальдегида и его реакции с метиленактивными соединениями // ХГС, 2011, 9, с. 1321-1327.

4. Suzdalev K.F., Den'kina S.V.. Borodkin G.S., Tkachev V.V., Kiskin M.A., Kletsky M.E., Burov O.N. Reaction of 2-chloroindole-3-carbaldehyde with epihalogenohydrins. Tandem oxirane-opening - 1,3-oxazole-closure process // Tetrahedron, 2011, 67, p. 8775-8779.

5. Суздалев К.Ф., Денькина C.B.. Гапенко-Ярошевский П.А., Варлашкина И.

A., Чередник И.Л., Шейх-Заде Ю.Р., Таран О.А., Тахчиди Х.П., Сахнов С.Н., Дольская О.А., Лисицына Н.П., Бгуашева Б.А., Богус С.К. Гидрогалоген иды 3-[1-(2-Гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1#-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью // Патент № 2400859 по заявке № 2008153019, Chem. Abstr., 154, 125248 (2011).

6. Суздалев К.Ф., Бабакова М.Н., Денькина С.В.. Карцев В.Г. Индолы с реакционноспособными группами - реагенты для создания комбинаторных библиотек. // Азотсодержащие гетероциклы / под ред. В.Г.Карцева, ICSPF PRESS, М.,2006.-т. 1 -С.459-463 [Suzdalev K.F., Babakova M.N., Den'kina S.V, Kartsev V.G., Indoles bearing reactive groups for synthesis of combinatorial libraries, in Nitrogen-Containing Heterocydes, Kartsev V.G., Ed, ICSPF PRESS, Moscow, 2006, vol. 1, pp 452-456 (Engl. Transl.)].

7. Денькина С. В.. Суздалев К.Ф. №(2,3-Дигидро-1#-индол-1-илсульфонил)-Ш-индол-З-карбоксамид. // Азотсодержащие гетероциклы / под ред.

B.Г.Карцева, ICSPF PRESS, М.,2006.-т.2.-С 338 [Den'kina S.V, Suzdalev K.F. N-(2,3-Dihydro-l//-indol-l-ylsulfonyl)-l//-indoie-3-carboxamide, in Nitrogen-Containing Heterocycles, Kartsev V.G., Ed, ICSPF PRESS, Moscow, 2006, vol. 2, p. 295 (Engl. Transl.)].

8. Денькина C.B.. Суздалев К.Ф. Хлорсульфонилизоцианат в реакциях с индолами. Синтез производных новой гетероциклической системы - [1,2,6] тиадиазино[3,4-Ь]индола // IV Международная конференция по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинации) для изучения окружающей среды, включая секции молодых учёных научно-образовательных центров России, 18-22 сентября 2007 г., Ростов-на-Дону: Сб. материалов. - Ростов-на-Дону, 2007,с.73.

9. Суздалев К.Ф., Бабакова М.Н., Карцев В.Г., Краснов К.А., Денькина С.В. Структура с необычно короткой водородной связью в восьмичленном псевдоцикле. Изучение методами ЯМР 'Н и РСА. // IX Международный

семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография, экология) г. Ростов-на-Дону: Материалы конференции. - Ростов-на-Дону, 2008, с. 186.

10. Денькина C.B.. Суздалев К.Ф. Реакции индолов и индол-3-карбальдегидов с хлорсульфонилизоцианатом // Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» Сб.материалов. -Кисловодск 2009, с. 309.

11. Суздалев К.Ф., Карцев В.Г., Денькина C.B. Гетероциклические соединения на основе индол-3-карбальдегидов// Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» Кисловодск: Сб.материалов. - Кисловодск 2009, с. 167.

12. Дольская O.A., Богус С.К., Степанюк Г.И., Суздалев К.Ф., Денькина C.B. Влияние производного индола SK-1170 на фибрилляцию желудочков в условиях интактного и инфарцированного миокарда. Сборник трудов межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ «Актуальные вопросы фармакологии и фармации», Курск 2009, с. 175.

13. Дольская O.A., Богус С.К., Степанюк Г.И., Суздалев К.Ф., Денькина C.B. Противоаритмическая активность производного индола SK-1170 в условиях предсердной и желудочковой форм аритмии. Сборник трудов межвузовской научной конференции, посвящённой памяти профессора Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ «Актуальные вопросы фармакологии и фармации», Курск 2009, с. 176.

14. Дольская O.A., Богус С.К., Суздалев К.Ф., Денькина C.B. Влияние производного индола SK-1170, обладающего противоаритмическими свойствами, на гемодинамику, сердечную деятельность и вегетативную нервную систему. Сборник трудов межвузовской научной конференции, посвящённой памяти профессора Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ «Актуальные вопросы фармакологии и фармации», Курск 2009, с. 178.

15. Дольская O.A., Богус С.К., Суздалев К.Ф., Денькина C.B.. Луконин И.А. Противоаритмическая активность производного индола SK-1170 на моделях нарушений ритма сердца, вызванных химическими агентами. Сборник трудов межвузовской научной конференции, посвящённой памяти профессора Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ «Актуальные вопросы фармакологии и фармации», Курск 2009, с. 180.

16. Денькина C.B.. Арчакова A.B., Суздалев К.Ф. Реакции 1-(оксиран-2-илметил)-1Я-индол-3-карбальдегида с 1,3-диметилбарбитуровой и гиппуровой кислотами. Материалы X международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), Ростов-на-Дону 2-7 марта 2010, с. 186.

17. Денькина C.B.. Арчакова A.B., Суздалев К.Ф. Синтез эпоксипропильных производных индол-3-карбальдегидов. Материалы X международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), Ростов-на-Дону 2-7 марта 2010, с. 212.

18. Денькина C.B.. Суздалев К.Ф., Бородкин Г.С., Ткачёв В.В., Кискин М.А., Клецкий М.Е., Буров О.Н. Реакция эпигалогенгидринов с 2-хлориндол-З-карбальдегидом. Материалы VI международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография / масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинации), для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых научно-образовательных центров России, Ростов-на-Дону 31 августа - 4 сентября 2011, с. 98-99.

19. Денькина C.B.. Суздалев К.Ф. Реакции индол-3-карбальдегидов с эпигалогенгидринами. Тезисы докладов II международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Железноводск 2011 с. 73.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2396. Тираж 120 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Денькина, Софья Владимировна

Введение.

Глава 1 Химия 2-галоген-З-ацилиндолов.

1.1 Синтез 2-галоген-З-ацилиндолов.

1.2 Свойства 2-галоген-З-ацилиндолов.

1.2.1 Реакции с участием только карбонильной группы.

1.2.1.1 Восстановление карбонильной группы.

1.2.1.2 Окисление карбонильной группы.

1.2.1.3 Конденсация по карбонильной группе.

1.2.2 Замещение атома галогена в 2-галогениндол-З-карбальдегидах

1.2.2.1 Нуклеофильное замещение атома галогена в 2-галоген индол-3-карбальдегидах.

1.2.2.2 Радикальное замещение атома галогена в 2-галогениндол-3-карбальдегидах.

1.2.3 Реакции с участием связи С-С1 и карбонильной группы, приводящие к [¿^конденсированным индолам.

1.2.3.1 Тиено[2,3-&]индолы.

1.2.3.2 а, Р, у -Карболины.

1.2.3.3 Пиримидо[4,5-Ь]индолы.

1.2.3.4 Тиазино[6]индол.

1.2.3.5 Карбазолы и бензокарбазолы.

1.2.3.6 Тиопирано[2,3-6]индол.

1.2.3.7 Гексагидроазепино[4,3-6]индол.

1.2.3.8 [1,4]Тиазепино[7,6-Ь]индолы.

Глава 2 Реакции индолов и индол-3-карбальдегидов с хлосульфонилизоцианатом и эпигалогенгидринами.

2.1 Реакции 2-хлориндол-З-карбальдегида и индолов с хлорсульфонилизоцианатом.

2.1.1 Реакция 2-хлориндол-З-карбальдегида с хлорсульфонилизоцианатом.

2.1.2 Реакция индолов с хлорсульфонилизоцианатом.

2.2 Реакция индол-3-карбальдегида с эпигалогенгидринами.

2.2.1 Синтез 1-(оксиран-2-илметил)-1#-индол-3-карбальдегида.

2.2.2 Свойства 1-(оксиран-2-илметил)-1#-индол-3-карбальдегида.

2.2.2.1 Реакции 1-(оксиран-2-илметил)-1#-индол-3-карбальдегида с метиленактивными соединениями.

2.2.2.2 Реакции 1-(оксиран-2-илметил)-1//-индол-3-карбальдегида с первичными аминами.

2.3 Реакция 2-хлориндол-З-карбальдегида с эпигалогенгидринами.

2.3.1 Сравнение реакционной способности 2-хлор-1оксиран-2-илметил)- 1//-индол-3-карбальдегида и 2-(хлорметил)-2,3-дигидро[1,3]оксазоло[3,2-а]индол-9-карбальдегида.

2.3.1.1 Реакции с С-нуклеофилами 2-хлор-1-(оксиран-2-илметил)-1#-индол-3-карбальдегида и 2-(хлорметил)-2,3-Дигидро[1,3] оксазоло[3,2-а]индол-9-карбальдегида.

2.3.1.2 Реакция с хлорсульфонилизоцианатом 2-хлор-1 -(оксиран-2-илметил)- 1//-индол-3-карбальдегида и 2-(хлорметил)

2,3 -дигидро [1,3] оксазоло [3,2-а] индол-9-карбальдегида.

2.3.1.3 Реакция со вторичными аминами 2-хлор-1-(оксиран-2-илметил)- 1/7-индол-З-карбальдегида и 2-(хлорметил)-2,3-дигидро[ 1,3] оксазоло[3,2-а] индол-9-карбальдегида.

Глава 3 Экспериментальная часть.

3.1 Синтез исходных веществ.

3.2 Синтезы с использованием хлорсульфонилизоцианата.

3.3 Синтезы на основе реакции эпигалогенгидринов с индол-3 -карбальдегидом.

3.4 Синтезы на основе реакции эпигалогенгидринов с

2-хлориндол-З-карбальдегидом.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Реакции индолов и индол-3-карбальдегидов с хлорсульфонилизоцианатом и эпигалогенгидринами"

Синтез соединений с функциональными группами в индольном кольце является актуальной задачей, поскольку приводит к реакционноспособным веществам, открывающим путь к новым производным индола. Выбор индола в качестве объекта исследования продиктован потребностями рынка фармацевтических препаратов: индол является структурным фрагментом огромного числа алкалоидов и лекарств, а также входит в состав молекул, участвующих в обмене веществ. В ряду реагентов, которые могут быть использованы для введения функциональных групп, особый интерес представляют хлорсульфонилизоцианат и эпигалогенгидрины, поскольку их применение ведёт к получению сульфамоилхлоридов и оксирановых производных, способных вступать в реакции с нуклеофилами.

Аминоспирты ряда индола обладают антиангинальным, антигипертензивным, бронхорасширяющим и цитотоксическим действиями, что может быть использовано при лечении онкологических заболеваний.

Целью настоящей работы является изучение реакций индола, индол-3-карбальдегида и 2-хлориндол-З-карбальдегида с хлорсульфонилизоцианатом и эпигалогенгидринами и исследование химических свойств полученных продуктов.

Исходными объектами исследования являются индолы, индол-3-карбальдегиды и 2-хлориндол-З-карбальдегиды. В литературе по индолам и индол-3-карбальдегиды за последние 10 лет опубликовано более 5500 работ, в том числе и обзоров. Особый интерес для наших целей представляют 2-хлориндол-3-карбальдегиды, поскольку на их основе могут быть синтезированы полифункциональные производные. Литературный обзор (глава 1) посвящен 2-галоген-З-ацилиндолам, поскольку, несмотря на простоту получения и частое применение в синтезе, до настоящего времени не было обобщающих публикаций, систематизирующих значительное количество оригинальных статей. Список цитируемых работ составлен на основе поиска в реферативном журнале РЖХим, а также ссылок, взятых с помощью современных поисковых систем «Reaxys» https://www.reaxys.eom/1, «Scopus» rhttp://www. scopus.com/] и «Science Finder» [http://www.sciencef1nder.c0m/l. В диссертации содержатся ссылки на монографии, периодические издания и патенты с 1970 по 2011 гг. Глава 2 посвящена реакциям индолов и индол-3-карбальдегидов с хлорсульфонилизоцианатом и эпигалогенгидринами и превращениям полученных продуктов. Глава 3 - экспериментальная часть, в которой приведены методики синтеза соединений и их спектральные характеристики. В приложении содержатся результаты биологических испытаний.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

3. Взаимодействие 1-(оксиран-2-илметил)-1//-индол-3-карбальдегида с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой и малонитрилом даёт продукты кротоновой конденсации. Структура продуктов реакции с ароилглицинами зависит от условий: в уксусном ангидриде происходит одновременно формирование оксазолона и бисацилирование оксиранового фрагмента; использование этилхлорформиата позволяет провести только процесс гетероциклизации. Под действием аминов происходит раскрытие оксазолонового цикла с образованием соответствующих амидов.

4. Реакция 1 -(оксиран-2-илметил)-1 //-индол-3-карбальдегида с первичными аминами идёт по трёхчленному циклу. Согласно квантово-химическим расчётам, это объясняется напряжением оксиранового кольца, а не эффектом поляризации карбонильной группы.

6. Реакции 2-хлор-1-(оксиран-2-илметил)-1//-индол-3-карбальдегида и 2-(хл орметил)-2,3 -дигидро [1,3] оксазоло [3,2-а] индо л-9-карбальдегида с малононитрилом приводят к продуктам кротоновой конденсации.

7. 2-Хлор-1-(оксиран-2-илметил)-1//-индол-3-карбальдегид и 2-(хлорметил)-2,3 -дигидро [1,3] оксазоло[3,2-а]индол-9-карбальдегид при взаимодействии с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой дают один и тот же продукт, содержащий гидроксихлорпропильную цепь при индольном атоме азота.

8. Взаимодействие 2-(хлорметил)-2,3-дигидро[ 1,3]оксазоло[3,2-а]индол-9-карбальдегида с хлорсульфонилизоцианатом приводит к сульфамоилхлориду, реакция которого с аминами даёт соответствующие сульфонамиды.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Денькина, Софья Владимировна, Ростов-на-Дону

1. Sekhar, B.C. (3-Halovinylaldehydes as versatile reactive intermediates in the syntheses of condensed fused ring polycyclic heterocycles / B.C. Sekhar, S.R. Ramadas, D.V. Ramana // Heterocycles, 2000, 53, 4, p. 941-977.

2. Синтезы гетероциклических соединений: под ред. А.Л.Мнджояна, Ереван, 1972, 11, с.68.

3. Жунгиету Г.И. Оксиндол и его производные, Кишинев: ШТИИНЦА, 1973, с.45-46.

4. Walker, J. Substituted Oxindoles. III. Synthesis and Pharmacology of Some Substituted Oxindoles / J. Walker, R.W. Daisley, A. H. Beckett // J.Med.Chem. 1970, 13, 5, p. 983-985.

5. Deng, H. Aryllead(IV) Reagents in Synthesis: Formation of the Cll Quaternary Center of vV-Methylwelwitindolinone С Isothiocyanate / H. Deng, J. P. Konopelski // Org. lett. 2001, 3, 19, p. 3001-3004.

6. Jiang, J. Z. Substituted indoles as inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase / J. Z. Jiang, J. R. Koehl, S. Mehdi, N. D. Moorcroft, K. Y. Musick, P. M. Weintraub, P. R. Eastwood // US 2005/0054631 A1 patent

7. Chan, F. Synthesis of the 4-arylindole portion of the antitumor agent diazonamide and related studies / F. Chan, P. Magnus, E. Melver // Tetrahedron Lett. 2000, 41, p. 835-838.

8. Somei, M 1-Hydroxyindoles / M. Somei // Heterocycles 1999, 50, 2, p. 11571211.

9. Kawasaki, T Preparation of hydroxyindole derivatives and a new route to 2-substituted indoles / T. Kawasaki, A. Kodama, T. Nishida, K. Shimizu, M. Somei // Heterocycles, 1991, 32, 2 p. 221-227.

10. Ch.W. Moore, J.M. Nelson, BJ. Roberts, P.W. Vinsent, W.A. Denny, A.M. Thompson // J.Med.Chem.1997,40, p. 413-426.

11. Jakobsen, P. Antagonists, their preparation and use / P. Jakobsen, A. Kanstrup, P. Faarup, Preben H. Olesen, J.M. Lundbech // Patent U.S. 5783575,1998.

12. Majumder, S. The Teriary Amino Effect: An Efficient Method for the Synthesis of a-Carbolines / S. Majumder, P.J. Bhuyan // Synlett, 2011, 2, p. 173-176.

13. Andreani, A. Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents. Synthesis and Biological Activity of 2-Chloroindolecarboxylic Acids / A. Andreani, D. Bonazzi, M. Rambaldi, A. Guarnieri // J.Med.Chem. 1977, 20, p. 1344-1346.

14. Sun, L. Synthesis of C-5 Benzoyl and Azido Functionalized 2,2 -Dithiobis 2,2'-Diselenobis( 1 //-indoles) / L. Sun, J.R. Rubin, A.J. Kraker, H.D.H Showalter II J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, p. 1399-1405.

15. Pedras, M.S.C. Unprecented chemical structure and biomimetic synthesis of erucalexin, a phytoalexin from the wild crucifer Erucastrum gallicum / M.S.C. Pedras, M. Suchy, P.W.K. Ahiahonu // Org.Biomol.Chem., 2006,4, 691-701.

16. Fiumana, A. Annulation of indole via indole radicals: addition of the 2-indolyl radical to aromatic rings / A. Fiumana, K. Jones // Tetrahedron Lett. 2000, 41, p. 4209-4211.

17. Gilhrist, T.L. 1-Azatriene Cyclisation as a Route to Annelated Pyrido4,3-¿>.indoles / T.L. Gilhrist, P.D. Kemmitt // Tetrahedron 1997, 53, 12, p. 4447-4456

18. Ketcha, D.M. Synthesis of Alkyl-Substituted N-Protected Indoles via Acylation and Reductive Deoxygenation / D.M. Ketcha, B.A. Lieurance, D.F.J. Homan II J. Org. Chem., 1989, 54, p. 4350-4356.

19. Erba, E. v-Triazolines. Part 41. A new synthesis of 2-alkylquinazolines and 2,9-dialkylpyrimido4,5-Z>.indoles / E. Erba, D. Pocar, M. Valle // J Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1999, p. 421-425.

20. Radspieler, A. Synthesis of chlorooxazoles related to natural products / A. Radspieler, J. Liebscher // Synthesis, 2001, 5, p. 745-750.

21. Gatti, R. Sintesi ed attivita antibatterica in vitro di N-metilnitroni e nitrovinili derivati da alcune 2-cloroindol-3-carbossialdeidi N-sostituite / R. Gatti, V. Cavrini, P. Roveri, F. Bianucci, P. Legnani IIII Farmaco-Ed. Sc., 1981, 36, 102-108.

22. Darvies, J. R. Control of Competing N-H Insertion and Wolff Rearrangement in Dirhodium(II)-Catalyzed Reactions of 3-Indolyl Diazoketoesters. Synthesis of a

23. Potential Precursor to the Marine 5-(3-Indolyl)oxazole Martefragin A / J. R. Darvies, P.D. Kane, C. J. Moody, A. Z. Slawin // J. Org. Chem., 2005, 70, p. 58405851.

24. Andreani, A. Indole Derivatives as Agrochemicals / A. Andreani, M. Rambaldi // J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, p. 1519-1523.

25. Bullion, A.A. Cathepsin C Inhibitors / A.A. Bullion, Y. Busch-Petersen, B. Evans, Ch. E. Neipp, B.W. Mccleland, N. Nevins, M.D. Wall // Patent WO 025799, 2011.

26. Andreani, A. Synthesis and herbicidal activity of 3-(2-oxo-l-imidazolyl-dimethyliminomethyl) indoles / A. Andreani, A. Locatelli, M. Rambaldi // J. Heterocycl. Chem., 1995, 32, p. 49-52.

27. Andreani, A. Hyrazonic derivatives of 5-substituted 2-chloro-3-formyl-6-methylindole / A. Andreani, M. Rambaldi, D. Bonazzi, L. Greci, F. Andreani // II Farmaco-Ed. Sc., 1979, 34, p. 132-138.

28. Andreani, A. Tiosemicarbazoni di 2-chloro-3-formyl6-metilindoli e-indolchinoni/ A. Andreani, M. Rambaldi, D. Bonazzi, L. Greci, F. Andreani // II Farmaco-Ed. Sc., 1979, 34, p. 1062-1070

29. Williams, J. D. Synthesis and Antiviral activity of 3-formyl-and 3-cyano-2,5,6-trichloroindole nucleoside derivatives / J. D. Williams, J. J. Chen, J. C. Drach, L. B. Townsend // J.Med.Chem., 2004, 47, p. 5766-5772.

30. Comber, M. F. 2-Chloro-l-methoxymethylindole-3-carboxaldehyde: Introduction of nucleophiles into the indole 2-position and an approach to the unusual TrpHis fragment of moroidin / M. F. Comber, Ch. J. Moody // Synthesis, 1992, p.731-733.

31. Harrison, J. R. The Horner-Wadsworth-Emmons reaction in the synthesis of macrocyclic peptides: the Trp-His-Gly-Arg derived macrocycle of moroidin / J. R. Harrison, Ch. J. Moody // Tetrahedron Lett., 2003, 44, p. 5189-5191.

32. Ruhland, Th. Application of Polystyrene Bound Ethoxymethyl (PEOM) Chloride in the Solid-Phase Synthesis of Substituted 1-Methyl-lH-Indoles / Th. Ruhland, H. Pedersen, K Andersen // Synthesis, 2003, 14, p. 2236-2240.

33. Pluta, K. Nucleophilic Tele-substitution in 2-chloro-3-formylindoles via ring opening-ring closure / K. Pluta, K.V. Andersen, F.Jensen, J. Becher // J. Chem.Soc.,Chem. Commun., 1988, p. 1583-1584.

34. Becher, J. Azide Ring-Opening-Ring-Closure reactions and Tele-substitutions in vicinal azidopyrazole-, pyrrole- and indolecarboaldehydes / J. Becher, P. L. Jorgensen, K. Pluta, N. J. Krake, B. Falt-Hansen II J. Org. Chem., 1992, 57, p. 21272134.

35. Becher, J. Syntheses of aminohetarenecarbaldehydes via azides / J. Becher, K. Pluta, N. Krake, K. Brondum, N. J. Christensen, M.V. Vinader // Synthesis, 1989, p. 530-533.

36. Wen-tao, G. Synthesis of novel l-alkyl-2-chloro(alkoxy)-l//-indole-3-carbaldehyde oximes and oxime-ethers(esters) derivatives / G. Wen-tao, G. De-peng, G. Hui // Chem. Res. Chin. Univ., 2009, 25, 4, p.465-473.

37. Coppola, G. M. Fused Indoles.2. Synthesis and reactions of imidazol,2-a.- and Pyrimido[l,2-a]-indoles / G. M. Coppola, G. E. Hardtmann // J. Heterocyclic Chem., 1979, 16, p. 769-772.

38. Andreani, A. On the oxidizability of 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido-l,2-a.indole-10-carboxaldehyde and its crystal structure / A. Andreani II J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, p. 29-32.

39. Lu, Shen-Ci Photoinduced intramolecular addition of 3-acyl-2-haloindoles to alkenes / Shen-Ci Lu, Xiao-Yong Duan, Zong-Jun, Bing Li, Yu-Wei Ren, Wei Zhang, Yong-Hui Zhang, Zhi-Feng Tu // Org.lett., 2009, 11, 17, p. 3902-3905.

40. Olesen, P.H. Thieno2,3-Z?.indole. The unsubstituted ring system / P.H. Olesen, J. B. Hansen, M. Engelstoft II J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, p. 1641-1642.

41. Engqvist, R. Synthesis of Thienodolin / R. Engqvist, A. Javaid, J. Bergman // Eur., J. Org.Chem., 2004, p. 2589-2592.

42. Сагитуллин P.C., Мельникова Т.А., Кост A.H., Ac. СССР 394, 373 (1973); Chem. Abstr., 79, 146501 (1973).

43. Abramov, M. A. Reactions of 5-amino-l,2-azoles with aromatic and heterocyclic o-chloroaldehydes: 1+1. versus [2+1] cyclocondensation / M. A. Abramov, E. Ceulemans, C. Jackers, M. Van der Auweraer, W. Dehaen // Tetrahedron, 2001, 57, 9123-9129.

44. Abouabdellah, A. A New approach to the Synthesis of Functionalized Pyrido2,3-6.indoles by Way of a Palladium-Catalyzed Ring Closing Reaction between the N-l and C-9a Positions / A. Abouabdellah, R.H Dodd // Tetrahedron Lett., 1998, 39, p. 2119-2122.

45. Majumder, S. An Efficient One-Pot, Three-Component Reaction: Synthesisof Complex-Annelated a-Carbolines via an Intramolecular 3+2.- Dipolar Cycloaddition Reaction / S. Majumder, P.J. Bhuyan // Synlett, 2011, 11, p. 1547-1550.

46. Meth-Cohn, O. The ¿-amino effect: heterocycles formed by ring closure of ortho-substituted t -anilines / O. Meth-Cohn, H. Suschitcky // Adv. Heterocycl. Chem., 1996, 65, p.1-37.

47. Vlaskina, N.M. Use of the tert-amino effect in the synthesis of spirocyclic fused a-carbolines / N.M. Vlaskina, K.F. Suzdalev, M.N. Babakova, V.V. Mezheritskii, V.G. Kartsev // Russian Chemical Bulletin, International Edition, 2006, 55, 2, p. 384386.

48. Yamada, F. A novel reductive amino cyclization method and its application for the syntheses of pyrrolidine and piperidine nucleus / F. Yamada, T. Hasegawa, M. Wakita, M. Sugiyama, M. Somei II Heterocycles, 1986, 24, 5, p. 1223-1226.

49. Zhang, H. Synthesis of (3- and y-carbolines by the palladium/copper-catalyzed coupling and copper-catalyzed or thermal cyclization of terminal acetylenes / H. Zhang, R. C. Larock // Tetrahedron Lett., 2002, 43, p. 1359-1362.

50. Zhang, H. Synthesis of Annulated y-carbolines and Heteropolycycles by the Palladium-Catalyzed Intramolecular Annulation of Alkynes / H. Zhang, R.C. Larock II J. Org. Chem., 2003, 68, p. 5132-5138.

51. Pedras, M.S.C. Phytoalexins from the Crucifer Rutabaga: Structures, Syntheses, Biosyntheses, and Antifungal Activity I J. Org. Chem., 2004, 69, 4471-4476.

52. Coppola, G. M. Fused indoles. 1. Synthesis of the 1,9-dihydrothiazino3,4-6. indole ring system / G. M. Coppola, G. E. Hardtmann // J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 1117-1118.

53. Cikotiene, I. Rapid access to benzo-annelated heterocycles, naphthalenes, and polysubstituted benzenes through a novel benzannulation reaction / I. Cikotiene, R. Buksnaitiene, R. Sazinas // Tetrahedron, 2011, 67, 706-717.

54. Matsuo, K. Synthesis of Murayaquinone-A / K. Matsuo, Sh. Ishida // Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 6, p. 1325-1327.

55. Miki, Y. Synthesis and Diels-Alder Reaction of 4-benzyl-l-tert-butyldimethylsiloxy-4//-furo3,4-&.indole: Synthesis of Murayaquinone-A / Y. Miki, H. Hachiken // Synlett, 1993, p. 333-334.

56. Pathak, R. A concise synthesis of novel naphtho«.carbazoles and benzo[c] carbazoles // R. Pathak, J. M. Nhlapo, S. Govender, J. P. Michael, W. A.L. van Otterlo, Ch. B. de Koning // Tetrahedron, 2006, 62, p. 2820-2830.

57. Wang, C. One-pot synthesis of benzoc.carbazoles by photochemical annulation of 2-chloroindole-3-carbaldehydes / C. Wang, W. Zhang, Sh. Lu, J. Wu, Z. Shi // Chem. Commun., 2008, 5176-5178.

58. Lu, Sh. Photoinduced Cyclization of 3-Acyl-2-halo-1 -(&>-phenylethynyl)alkyl.indoles to Azaheterocyclo[l,2,3-/m]-Fused Benzo[c]carbazoles / Sh. Lu, R.Wang, Y. Yang, Y. Li, Z. Shi, W. Zhang, Zh. Tu // J. Org. Chem., 2011, 76, p. 5661-5669.

59. Ceulemans, E. Diastereoselective intramolecular hetero Diels-Alder approach towards poly cyclic heterocycles / E. Ceulemans, M. Voets, S. Emmers, K. Uytterhoeven, L. V. Meervelt, W. Dehaen // Tetrahedron, 2002, 58, p. 531-544.

60. Bennasar, M.-L. The first total synthesis of (±)-apparicine / M.-L. Bennasar, E. Zulaica, S. Daniel, S.Alonso // Chem. Commun., 2009, p. 3372-3374.

61. Ilyn, A. P. One-Step assembly of carbamoyl-substituted heteroannelated l,4.thiazepines / A. P. Ilyn, M. V. Loseva, V. Y. Vvedensky, E. B. Putsykina, S. E.

62. Tkachenko, D. V. Kravchenko, A. V. Khvat, M. Y. Krasavin, A. V. Ivachtchenko II J. Org. Chem., 2006, 71, 2811-2819.

63. Nordmann, R. Octahydrobenzog.quinolines: Potent Dopamine Agonists Which Show the Relationship between Ergolines and Apomorphine / R. Nordmann, T. J. Petcher // J. Med. Chem. 1985, 28, p. 367-375

64. Serradell, M. N., M. N. Serradell, J. Castacer, S. S. Chu Drugs Fut. 1985, 10, p. 42.

65. Graf, R. German Patent 928 896 (1955) / R. Graf // Chem. Abstr., 51, 4419 (1957).

66. Dhar, D. N. Recent Advances in the Chemistry of Chlorosulfonyl Isocyanate / D. N. Dhar, K. S. Keshava Murthy // Synthesis, 1986, p. 437.

67. Hauser, F. M. Total Synthesis of Optically Active N-Benzoyladaunosamine from an Azetidinone / F. M. Hauser, S. R. Ellenberger, R. P. Rhee // J Org Chem., 1984, 12, p. 2236.

68. Johnston, D.B.R. Total Synthesis of Thienamycin / D.B.R. Johnston, Christensen, S. M. Schmitt, F. A. Bouffard //J. Am. Chem Soc., 1978, 100, p. 313.

69. Maya, A. B. New naphthylcombretastatins. Modifications on the ethylene bridge / A. B. Maya, C. Perez-Melero, N. Salvado // Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13, p. 2097-2107.

70. Caballero, E. Synthesis and cytotoxic activity of different open indolocarbazole alkaloid analogues / E. Caballero, A. Adeva, S. Caldero // Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, 11, p. 3413-3421.

71. Суздалев К.Ф. Синтез 2,3-эпоксипропильных производных индола и их реакции с аминами / К.Ф. Суздалев и М.Н. Бабакова // Журнал Органической химии, 2005, 41(2), с. 233-237.

72. Somei, M. A practical and short access to 4-hydroxy-3-indolecarbaldehyde and its application for the synthesis of pindolol analog / M. Somei, E. Iwasa and F. Yamada II Heterocycles, 1986, 24, p. 3065-3069.

73. Sugiyama, H. Syntheses of four unusual amino acids, constituents of cyclomarin A / H. Sugiyama, T. Shioiri, F. Yokokawa, Tetrahedron Lett., 2002, 43, p. 3489.

74. Rafferty, P. Benzothiazinone and benzoxazinone compounds / P.Rafferty, D. Calderwood, L.D. Arnold, P.B. Gonzalez, M.J. Ortego, De V. M. Perez, I. Fernandez //US 7049312, 2006

75. Kumar, P. Condensation of 2-substituted 5-oxo-4,5dihidro-l,3-oxazoles with imines and their corresponding carbonyl compounds / P. Kumar, H.D. Mishra, A.K. Mukerjee // Synthesis, 1980, p. 836-838.

76. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений, ред. Мальцева A.A., М.: Мир, 1965.

77. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Indoles / W.A. Remers, A. Weissenger, E.L. Taylor New York: J.Wiley & Sons, 1979, 3, p. 25.

78. Noland, W.E. The reaction of nitroolefins with indole / W.E. Noland, G.M. Christensen, S.J. Sauer, and etc // Chem. Soc., 1955, 77(7), p. 456

79. Альберт, А. Константы ионизации кислот и оснований / А. Альберт, Е. Сержент; пер. Е.Ю.Беляева, В.И. Зайцева, И .Я. Квитко, Б.В. Пассета. М.: Химия, 1964, 139 с.

80. Challacombe, M.; Gill, P. M. W.; Johnson, B.; Chen, W.; Wong, M. W.; Gonzalez, C.; Pople, J. A. Gaussian 03, Gaussian Inc., Wallingford CT, 2004.

81. Bergero, F. Hydrogen bonding in aromatic polyamine 2-guanidinobenzimidazole: study based on density functional theory calculations/ F. Bergero, C.E.S. Alvaro, N.S. Nudelman, and etc // J. Mol. Struct. (Theochem), 2009, 896, p. 18.

82. Hayami, M. Indoline derivatives and methods of preparing them / M. Hayami, T. Seiko II GB 1522173,1975; Chem. Abstr., 1976, 85, 7280

83. Gaster, L.M.; Wyman, P.A. WO 9 318 036, 1993; Chem. Abstr., 1994, 120, 134454.

84. Gaster, L. M. 5-HT4 Receptor Antagonists: oxazolo, oxazino and oxazepino3,2-a.indole derivatives / L. M. Gaster, P. A. Wyman, E. S. Ellis, T. J. Young II J. Bioorg. Med. Lett., 1994, 5, p. 667-668.

85. Gaster, L. M. Condensed indole derivatives as 5-HT4-receptor antagonists / L. M. Gaster, P. A. Wyman // US 5852014, 1998; Chem. Abstr., 1999, 130, 81518.

86. Fedouloff, M. Synthesis and pharmacological activity of metabolites of the 5-HT(4) receptor antagonist SB-207266 / M. Fedouloff, F. Hossnera, M. Voylea, J. Ransonb, J. Powlesb, Gr. Rileyb, G. Sangerb // J.Bioorg. Med. Chem., 2001, 8, p. 2119-2128.

87. Zeng, Cheng -Chu; One-Pot Electrochemical Synthesis of Fused Indole Derivatives Containing Active Hydroxyl Groups in Aqueous Medium /

88. Бабакова, M. H. Синтез и превращения гетероциклических производных на основе индол-3-альдегидов: автореф. дис. канд. химических наук: защищена 14.12.2007, Ростов-на-Дону, 2007, с. 12.

89. SMART (Control) and SAINT (Integration) Software, Version 5.0; Bruker AXS: Madison, WI, 1997.

90. Sheldrik, G. M. Acta Crystallogr. 2008, A64, p.l 12-122.

91. Синтезы гетероциклических соединений: /под ред. A.JI. Мнджояна.-Ереван: 1972, с. 68.

92. СОП. М.: Иностранная литература, 1961, сб.11, с. 30.

93. Г. И. Жунгиету. Оксиндол и его производные. Кишинев, "Штиинца", 1973, с. 97.