Оптически активные производные индола, содержащие хиральный заместитель при атоме азота: получение и использование в асимметрическом синтезе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В.ЛОМОНОСОВЛ

ХИМИЧЕСКИМ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

Голанцов Никита Евгеньевич

ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ХИРАЛЬНЫЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬ ПРИ АТОМЕ АЗОТА: ПОЛУЧЕНИЕ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В АСИММЕТРИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2006

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультет Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова

Научный руководитель;

доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Варламов Алексей Васильевич

доктор химических наук, профессор Граник Владимир Григорьевич

Ведущая организация:

Институт орг анической химии имени Н. Д. Зелинского РА11

Защита диссертации состоится 24 ноября 2006 года в 12 час. 00 мин. на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Ленинские Горы, д. 1, стр.3, Химический факультет МГУ, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.ВЛомоцосова.

Автореферат разослан 23 октября 2006 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат' химических наук

Ю.С.Кардаитева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Индольная бициклическая система — один ич наиболее распространённых гетероциклических фрагментов в природе. Общеизвестна физиологическая активность различных природных и синтетических производных индола и индолина. Разработка методов получения индолсодержаишх гетероциклических систем остаётся важной задачей синтетической органической химии. Значительное количество производных индола и индолина синтезируется с целью изыскания новых физиологически активных веществ.

Асимметрический синтез - одна из важнейших и бурно развивающихся областей органического синтеза, и его роль в получении физиологически активных веществ в последние десятилетия непрерывно возрастает. Среди веществ, ежегодно синтезируемых и проходящих биологические испытания, всё большее место занимают энантиомерно чистые (а не рацемические) соединения, причём всё чаще такие соединения используют в качестве лекарственных препаратов.

Создание новых синтетических подходов к оптически активным производным индола и индолина представляет собой актуальную задачу. В литературе описано лишь небольшое число методов синтеза индолов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, причём структурные особенности индолов, полученных предложенными ранее методами, существенно ограничивают возможности их дальнейшего синтетического применения.: Подобные производные индола были использованы в стерсоселсктивиом синтезе 2-замещённых индолинов в результате гидридного восстановления связи С(2)-С(3). Другие примеры асимметрических синтезов с участием таких индолов в литературе отсутствуют. В связи с этим, разработка простого и эффективного метода синтеза индолов с функциональными заместителями и различными хиральными заместителями при атоме азота создает перспективы их дальнейшего использования в асимметрическом синтезе различных хиральных структур, содержащих индольный фрагмент, в том числе природных соединений и их аналогов. Хиральный заместитель при атоме азота индола может выступать в качестве фрагмента при построении новой конденсированной гетероциклической системы, а также служить источником хиральности при создании нового асимметрического центра в молекуле. В последнем случае этот заместитель выполняет роль вспомогательной хиралышй группы и может быть впоследствии удалён. Кроме того, энантиомерно чистые индольные соединения представляют несомненный интерес. в плане поиска новых биологически активных соединений.

Цель работы. Цель данного исследования - разработать простой и эффективный метод синтеза оптически активных производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, использовать полученные соединения в синтезе хиральных индолсодержащих конденсированных гетероциклических систем, а также изучить возможность их применения в асимметрическом диастереоселективном синтезе.

Научная новшна и практическая значимость работы. Предложен простой и эффективный метод синтеза оптически активных производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, основанный на алкилировании 2-цианоиндола различными хиральными спиртами в условиях реакции Мицунобу в присутствии классической окислительно-восстановительной системы - трифенилфосфин - эфир азодикарбоновой кислоты. Изучено влияние структуры спирта на выход >1-замещённого индола. Па основе полученных хиральных индол-2-карбонитрилов синтезирован ряд новых производных индол-2-карбальдегида и 2-(аминометил)индола, содержащих хиральный заместитель при пиррольном атоме азота.

Разработано несколько подходов к синтезу 4-замещённых 1,2,3,4-тетра-гилропиразиноиндолов, а также 5-замещённых 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1,4]диазепино[1,2-£/|-индолов, позволяющих получать данные соединения в оптически чистой форме исходя из доступных оптически активных спиртов. Изучена стереоселективность восстановления оптически активных 4-замещённых 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-1:(]индолов в соответствующие 4-замещённые 1,2,3,4,10,10а-гексагидроииразино[1,2-«]индолы.

Обнаружено, что взаимодействие индол-2-карбонитрила, содержащего а-фенилэтильную группу при пиррольном атоме азота, с магнийорганическими реагентами может сопровождаться удалением и-фенилэтильной группы.

Впервые продемонстрирована возможность применения производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, в асимметрическом синтезе индолов, содержащих хиральный заместитель при агаме углерода в положении 2 индолышго цикла, на примере аза-реакции Дильса-Альдера иминов, полученных из хиральных М-замещслных индол-2-карбальдегидов, и диена Данишевского. Изучено влияние хиральной вспомогательной группы при атоме азота индола на стереохимию циклоприсоединения. Разработан новый подход к синтезу оптически активных производных индола, содержащих пиперндиновый заместитель в положении 2.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ, из которых 4 статьи и 5 тезисов докладов. Результаты работы были представлены на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Л. Н. К ост а (Москва, МГУ,

2005); ХЬ Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, РУДН, 2004); 4-ом Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение?» (Москва-Углич-Москва, 2003); 3-ей Международной конференции «Химия азотсодержащих гетероциклов» (Харьков, 2003), V Молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002).

Объём и структура диссертационной работ. Диссертационная работа изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов; содержит 35 таблиц, 102 схемы, 8 рисунков и список цитируемой литературы из 256 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Индолы, содержащие хиральный заместитель при атоме азота, на наш взгляд, могут быть широко использованы в синтезе самых разнообразных оптически активных производных индола. ...

На схеме представлены некоторые возможные пути (а-г) синтетического использования индолов А, содержащих хиральный заместитель при атоме азота. Один из них (а) заключается в построении 1,2-конденсированных полициклических систем В. В этом случае хиральный заместитель при атоме азота индолов А становится фрагментом новой гетероциклической системы В, кроме того такие субстраты могут быть использованы в дальнейшем для диастереоселективного восстановления связи С(2)-С(3) индола (путь б). Другое направление (в) синтетического использования индолов А предполагает создание нового стереоцентра в молекуле у атома углерода в положении 2 (структура О) в результате проведения стереоселективных превращений. В этом случае хиральный заместитель при

атоме азота выполняет роль хиралыгой вспомогательной группы и может быть удалец впоследствии с образованием И-незамещснпого хирального индола Е (путь г).

Оптимальным методом синтеза индолов Л, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, на наш взгляд, может служить стсреоспецифичиое алкилировапие производного индола Г хиральным спиртом в в условиях реакции Мидунобу, протекающей в случае хиральпых спиртов с обращением конфигурации при асимметрическом атоме углерода взятого спирта.

1. Синтез производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота

Специфика метода, основанного на реакции Мицунобу, связана с требованием повышенной ЫН-кислотности производного индола, что обеспечивается введением электроноакцепторных заместителей в пиррольный фрагмент. Нами было найдено, что удобным субстратом для алкилирования в условиях реакции Мицунобу может служить 2-цианоиндол.

Для алкилирования 2-цианоиндола (1) в условиях реакции Мицунобу мы использовали хиральные спирты двух типов: 1) содержащие помимо спиртовой группы другую синтетически полезную группу, т.е. представляющие собой синтоиы для построения 1,2-кондепсироваш1Ых индолсодержащих гетероциклических систем; 2) а-замещСнные бензиловые спирты, с целью использования вводимого заместителя в качестве хиральной вспомогательной группы с возможностью её последующего удаления.

По реакции Мицунобу нами была получена серия оптически активных производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, также, при использовании рацемических спиртов, была получена серия рацемических индолов. Было изучено влияние температуры и структуры спирта на ход реакции. Дня получения рацемических соединений помимо метода Мицунобу применялось алкилировапие соответствующими галогенидами и мезилатами в ДМФА в присутствии К2СО3. Результаты проведённых исследований суммированы в таблице 1.

Один из наиболее существенных факторов, влияющих на результат реакции Мицунобу, связан с природой используемого спирта. Так, алкилирование 2-цианоиндола этиловым эфиром (5)-2-гидроксипропионовой кислоты приводит к индолу (Я)-2 с хорошим выходом, в случае этилового эфира (Я)-2-гидрокси-4-метилпентаиовой кислоты, содержащего разветвление в положении 4, выход продукта алкилирования (5)-4 снижается, а метиловый эфир миндальной (2-гидрокси-2-фснилуксусной) кислоты в реакцию не вступает вообще (табл. 1, строки № 1,4,6). Данные наблюдения можно объяснить чувствительностью

реакций, протекающих по механизму Ss2, к пространственным затруднениям в субстрате. Повышение температуры реакции не привело к увеличению выхода индола (5)-4.

R

X

Л

R

A: DEAD, PPh3, ТГФ, Х=ОН; Б: К2С03, ДМФА, X=Br, OMs

N

CN

ЕЮ

¡.N^ ^OEt N у (DEAD)

О

2. (ЛУ2.3. (S)-4,5, (Л)-5,6, (5-Н>, 7, 8, (r)-s, (5>S, 9

Таблица I

Алкилирование 2-цианоиндола

№ R' R1 X Метод t, °С Выход, % Продукт Алкилирования"

1 Мс COjEt Olí A 20 71 (R)-2

2 Ме C02Et Br Б 50 94 2

3 Ме C02Et OMs Б 50 91

4 Ph ■ COjMe OH А ' 20 0 _

5 Ph C02Me OMs Б 50 69 . 3

6 /-Bu C02Et OH А 20 58 (V)-4

7 i-Bu C02Et OH А 64 52

8 Me CH2C02Et OH А 0-5 0 - .

9 Me CH2C02Et OMs Б 20-50 0 -

10 Ph CH20C(0)Pli OH А 0-5 76 (/f)-5J'

11 Me. CH2CH20C(0)Ph OH А 0-5 76 (Л> 6"

12 Ph Me OH А 20 95 7

13 Ph Me Br Б 50 84 7

14 Ph Me Br Б 100 0 —

15 Ph ClI2OMe OH А 0-5 91 (5>8 и (К)-Н "

16 Ph CH2OMe OH А 20 50 (S)-8

17 Ph CIl2OTIPS OII А 0-5 73 9

известной абсолютной конфигурации оптически активных спиртов, использованных в реакции М ицупойу: конфигурация не указана, если вещество было синтезировано только из рацемических спиртов и мезилатив. "'Наблюдается частичная рацемизация.

''Аналогично были получены соответствующие рацемические соединения.

Реакция с (5)-2-бензоилокси-1-фенилэтанолом и 2-[(триизонропилсилил)окси]-1-фенилэтаполом, менее стерически затруднёнными субстратами, чем офир миндальной кислоты, приводила к ожидаемым продуктам алкилирования с высокими выходами (табл. 1, строки 10 и 17).

При проведении реакции Мицунобу с (Д)-2-метокси-1-фенилэтанолом при комнатной температуре выход индола (5")-8 не превышает 50%, в то время как 1-фепилэтанол даёт выход, близкий к количественному, что связано с протеканием в случае (Л)-2-мегокси-1-фенилэтанола конкурентного элиминирования. Оказалось, что при понижении температуры

5

реакции до 0°С реакция Мицунобу завершается за 30-40 мин, побочный процесс элиминирования при этом сводится к минимуму, и индолы (5)-8 и (Л)-8 были выделены с высокими выходами (табл. I, строки 15 и 16).

Попытки использовать в качестве алкилирующего агента этиловый эфир 3-гидроксимасляной кислоты в условиях реакции Мицунобу не привели к положительным результатам — хроматомасс-спектрометрический анализ реакционной смеси показал, что происходит конкурентное элиминирование. В то же время, реакция 2-цианоиндола и (Д)-3-(бензоилокси)бутан-2-ола привела с высоким выходом к ожидаемому продукту алкилирования и не сопровождалась конкурентным элиминированием (табл. 1, строка 11).

Проведение алкилирования 2-цианоиндола 1-фенилэтилбромидом в присутствии К2СО3 в ДМФА при 100°С не привело к получению индола 7, что объясняется тем, что при данной температуре элиминирование является основным направлением протекания реакции. Оптимальным для алкилирования вторичными мезилатами и бромидами оказался температурный интервал 40-50°С. Таким образом были получены рацемические индолы 2 и 3 с использованием, соответственно, этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты и метилового эфира 2-[(метилсульфонил)гидрокси]-2-фенилуксусной кислоты (табл. 1, строки 2 и 5).

Алкилирование 2-циаиоипдола этиловым эфиром (5)-2-[(метилсульфонил)гидрокси]-пропионовой кислоты в ДМФА в присутствии К2СО3 протекает с высоким выходом, но сопровождается рацемизацией. Если для энантиомерно чистого соединения (й)-2, полученного по реакции Мицунобу [а]«20 -18.0 (с 2.0, СНС1з), то для образца, полученного алкилированием мезилатом в присутствии КгСОз [а]о20 -1.4 (с 2.0, СНС1з), что соответствует ее ~ 8%.

2. Синтез оптически активных 1,2,3,4-тетрагидропиразино|1,2^11индолов и 2,3,4,5-тстра1идро-111-[1,4];|иа1ен ипп[1,2-я| индолов

Далее, используя в качестве исходных соединений индол-2-карбонитрилы 2-6, мы разработали подходы к синтезу оптически активных 4-замещённых 1,2,3,4-тетрагидропиразиноиндолов и 5-замещённых 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1,4]дназепино[1,2-й]индолов, представляющих собой весьма привлекательные классы индолсодержащих гетероциклических систем с точки зрения поиска новых физиологически активных соединений. До сих пор не было предложено какого-либо обща и подхода к синтезу 4-замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индолов, а данные о синтезе 4-замещённых 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1,4]диазспино[1,2-я]индолов в литературе отсутствуют.

1,2,3,4-Тетрагидропиразино[1,2-а]индолы и 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1,4]диазепино[1,2-о]индолы представляют собой циклические аналоги изограмина, поэтому их синтез из индолов 2-6 предполагает предварительное восстановление нитрильной группы.

2.1 Получение 2-(аминометил)индолоо и их производных

Восстановление 2-нитрильной группы соединений 2 и 5 в аминометильную мы проводили избытком алюмогидрида лития в ТГФ.

Я 2,5

1лА1Нл

CN

N 10. 11

N11,

ОН

№ Нитрил к' Аминоспирт Условия Выход, %

1 2 Ме СООЕ1 10 Е^О, 0-36°С 59

2 5 РИ СН20С(0)РЬ 11 ТГФ, кипячение 14

В случае соединения 2 был выделен аминоспирт 10 с хорошим выходом. Восстановление нитрила 5 приводит , к смеси продуктов и выход хроматографически выделенного аминоспирта 11 не превышает 15%.

Для восстановления нитрильной группы часто применяется каталитический метод с использованием N36114 и борида никеля, получаемого т ьИи из МСЬ-бПгО и ЫаВШ. С целью предотвращения протекания побочной реакции - взаимодействия образующегося амина с промежуточным продуктом восстановления — имином, приводящей в результате дальнейшего восстановления к вторичному амину, в реакционную смесь добавляют ацилирующий агент, например ВосгО. Таким образом восстановлением нитрилов 2, (Я)-5, (5)-6, с хорошими выходами были получены соответствующие Ы-Вос-амины 12-14.

СМ

2, 5, (Я)-5, 6, (5)-6

№ВИ„, N¡01,, Вос20 Х^-^^/"000

МеОН, 0-5°С

к

12, 13,(Я)-13, 14,(Л>14

№ Нитрил я' Вос-амин Выход. %

1 2 Мс СООЕ1 12 74

2 («)-5 РЬ СН20С(0)РЬ (Я)-13 64'

3 (5)-6 Ме СН2СН20С(0)РЬ №-14 53'

Аналогично были получены рацемические соединения 13 и!4

Удаление тре/и-бутоксикарбонильной защиты в соединении 12 сопровождается спонтанной циклизацией с образованием циклического амида 15.

Далее нами была изучена возможность образования циклических амидов, таких как 15, непосредственно при восстановлении нитрилов 2-4 системой №ВН4 - борид никеля без добавления ВосгО. Циклические амиды 15-17 были получены с выходами от умеренных до хороших.

№ Нитрил И1 И Циклический амид Выход, %

1 №-2 Ме Е1 да-15 65'

2 3 РЬ Ме 16 65

3 (-4-4 1-Ви Е1 40

Аналогично было получено рацемические соединение 15. 2.2 Восстановлеиис 1^2,3,4-тстрагидропиразш1о[1Д-а]ш1дил-3-онов

Восстановление циклических амидов 15-17 приводит к целевым 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индолам 18-20.

V. _^__ (Г "Л

к О к

15, (/?)-! 5, 16, (57-17 »8, (Л)-18, 19, (Л)-20

№ Циклический амид Я Шразшо-11,2-а]индол Условия Выход, %

1 (Л)-15 Ме (Я)-18 1лЛШ4, ТГФ, кип. 72"

2 Ме (Я)-18 ВН3'Ме28, ТГФ, 20°С 78

3 16 РЬ 19 1лА1Н4, ТГФ, кип. 87

4 16 РЬ 19 ВПзМсА ТГФ, 20°С 40

5 (5)-17 ¿-Ви (5)-20 ЫА1Н4, ТГФ, кип. 61

6 (5)-17 /-Ви №-20 ВНз-МеА ТГФ, 20°С 16

Аналогично был получен рацемический пиразиноиндол 18

В качестве восстановителей мы применяли УА1Н4 и комплекс ВНэ'МегЭ в ТГФ. Для соединения (Д)-15 наилучший результат получен при использовании 2 экв. комплекса ВНз Мег^ при комнатной температуре, в то время как амиды 16 и (51-17 в аналогичных условиях дают невысокие выходы, что может быть связано с низкой растворимостью этих соединений в ТГФ, а также наличием стерических затруднений- Оптимальным восстановителем для соединений 16 и (5)-17 оказался ЫЛШ«. Восстановление амида 15 большим избытком (5 экв.) комплекса ВНэМегЭ при кипячении привело к образованию в качестве основного продукта 4-метил-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индола (21), представленного смесью диастереомеров в соотношении 1:2.

\

ВН3 Ме25, 5 экв.

15 Мс

н

¿МН О

СХ£у СХЬ

Ме

21, 75%, ¿г 1:2

Ме 18,25%

Таким образом, восстановлением соответствующих циклических амидов (Д)-15 и (5)-

17 нами были получены оптически активные 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-и]индолы (й)-

18 и (Л)-20. Этот метод не применим для получения 2,3,4,5-тетрагидро-Ш-[1,4]диазепино[1,2-д]индолов и оптически активного 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола, т.к. оказалось невозможным получить соответствующие И-замещённые индолы алкилированисм 2-цианоиндола эфирами 3-гидроксимасляной и миндальной кислот в условиях реакции Мицунобу (табл. 1).

2.3 Получение (5>5-метил-23,4,5-тетрагидро-Ш-|1,4]диа1епино|1,2-а]ш1дола

Далее нами была исследована возможность получения 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индолов и 2,3,4,5-тстрагидро-1Н-[1,4]диазепино[1,2-а]индолов на основе Вос-защищснных 2-(аминометил)индолов 13,14 и (Л')-14.

ГГЧ-/

НВос

КОН, ЕЮН

НВос

Ч^/ 200с Ч^/

^^ ГЧ /-> / N Пи

ж*

' 13,14, (5)-14

ОН

Ж

22,23, (5>23

Бснзоат II1 п Спирт Выход, %

13 РЬ 1 22 75

(5)-14 Ме 2 <-$>23 7Г

Аналогично был получен рацемический спирт 23

Удаление бензоильной защитной группы для получения необходимых для дальнейших превращений спиртов мы проводили действием КОН в этаноле.

Попытка осуществить циклизацию соединения (Л)-23 в условиях реакции Мицунобу оказалась безуспешной.

НВос ['['|1,, ПЕЛО (1-3 экв.)

-х--

МзС|, EtзN ТГФ, 0°С

20-64°С, ТГФ ^ч^ ^ ^Вос 24,(^24 Д^^/

мзиок, тгф у* нзс \ ср :оон

20°С 43%" 2 стадии

>ШВос

Для получения диазепиноиндола (£)-26 был использован альтернативный метод, предполагающий превращение спирта (5)-23 в эфир метансульфоновой кислоты (ЛГ)-25 с последующим внутримолекулярным пуклеофильным замещением в присутствии трет-бутилата калия, и после удаления защитной группы был получен целевой (5>)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-[1,4]диазепино[1,2-а]индол ((5)-26). Аналогично был синтезирован рацемический диазепиноиндол 26.

Попытка осуществить циклизацию соединения 22 в условиях реакции Мицунобу привела к получению продукта элиминирования - 1-винилиндола 27 с выходом 74%, продукт циклизации - карбамат 28 образовывался лишь в следовых количествах. ■ШВос ЫПВос

ОН \

/^сн,

РН 22 РЬ 27 - РЬ 28

>

N

>

Н ШВос )

№ Условия Выход, %

27 28

1 3 экв. ОЕАО и РРЬз, 20°С, ТГФ 74 следы

2 1) МбС1, НЛзК; 2) /-ВиОК, ТГФ, 20°С 55 следы

3 1) МбС1, Е^; 2) Ь'аН, ТГФ, -70°С 27 13

Последовательная обработка спирта 22 метансульфокклхлоридом в присутствии Е^Ь! и затем трет-бутилатом калия в ТГФ привела к аналогичному результату. Использование в качестве основания гидрида натрия и понижение температуры реакции до -70°С позволили выделить карбамат 28 с небольшим выходом, по основным продуктом оставался 1-винилиндол 27. После удаления защитной группы обработкой карОамата 28 раствором

трифторуксусиой кислоты был получен пиразиноиндол 19 с выходом 9% в расчёте на исходный спирт 22.

Проведённые исследования показывают, что применение сильных оснований в синтезе 4-фенил-1,2,3>4-тетрагидрогшразино[ I,2-а] индола (19) из спирта 22 и его производных вряд ли может оказаться эффективным. Для успешного получения пиразиноиндола 19 на основе такого синтетического предшественника, как производное Вос-защищённого 2-{аминометил)индола 13, /и/?ет-бутоксикарбонильная защитная группа должна быть удалена до стадии циклизации.

2.4 Получение (й)-4-фснил-1,2Д4-тстрагидропнразнио|1,2-а)ипдола

Последовательное удаление т/ити-бутоксикарбонильной и бензоильной защитных групп в соединении (/?)-!3 приводит к аминоснирту (Л)-11 с суммарным выходом 68%, таким образом, аминоспирт СК)-11 был получен из нитрила (Л)-5 с выходом 44%, что выше, чем выход аминоспирта 11 при восстановлении нитрила 5 с помощью иЛ1Н4.

^ЫНВос СР,СООН № кон. МеОН N11,

N л ,РЬ ' о

20"С, 92%

\

РЬ (Я)-11

(«ИЗ и РЬ

Аминоспирты 10 и (й)-11 были превращены в соответствующие пиразиноиндолы 18 и (Л)-19 обработкой системой РРЬз - СС14. Промежуточно образующиеся хлорпроизводные 29 и (Я)-ЗО сразу же цикдизовались в целевые пиразиноиндолы 18 и (Я)-19, которые были выделены с хорошими выходами.

РРЬ}, СС1Ц, ' 2 Е'зн МеСН 20°С

10, (К)-П

29, («)-30 _

№ Аминоспирт и' Пиразиноиндол Выход, %

1 10 Ме 18 54

2 (Я)-" РЬ (А)-19 68

Для определения величины ее полученных пиразиноиндолов 18-19 и диазспиноиндола 29 они были превращены в производные мочевины взаимодействием с оптически чистым (5)-и-фенилэтидязоциалатом. Для соединений (Я)-18, (Л)-19 и (5)-20 величина ее составила

более 95%, для соединения (¿>)-26 - 42%, что соответствует энантиомерной чистоте использованных в качестве исходных соединений оптически активных спиртов.

3. Стерсосслсктивный синтез 4-замещснных 1,23,4,10,10а-гексагидропиразиио[1^-а]индолов

Нами была изучена селективность восстановления оптически активных 4-замсщённых 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-я]индолов в соответствующие индолины.

N4

18, (К)-Х8,19, (Я)-19

21а, (4К, 10аД)-21а, 31а, (4Л,10аЛ)-31а

18, 21а,Ь: Я^Ме; 19,31а,Ь: 1*1=Р|1

21Ь, (4/?, 10а5)-21Ь, 31Ь, (4М0а5)-31Ь

Мы проводили восстановление 4-метил- и 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индолов 18, (Я)-18, 19 и (Д)-19 в уксусной кислоте и в метаноле с добавлением 4 моль/л раствора хлороводорода в диоксане при различной температуре (табл. 2).

Таблица 2

Стереоселективное восстановление 1,2,3,4-тетрагидропиразино11,2-а]индолов

N Я1 Условия Субстрат: А'' Кон-

Растворитель Время, восстано- (4Й, ЮаЯ): версия ,

°С ч витель (4Д, 10а5) %

1 Ме ЛсОН 25 4 1 4 91:9 >99

2 РЬ ЛсОН 25 7 1 4 14:86 -83

3 Ме МеОН-диоксан-НС1 -70 4 1 4 >97:3 59

4 Ме МеОН-диоксан-НС1 -50 10 1 7 >97:3 71

5 Ме МеОН-диоксан-НС1 -10 24 1 7 >97:3 82

6 РЬ МеОН-диоксан-НС1 -5 24 1 7 79

по данным спектроскопии ЯМР Н

Наиболее высокого выхода и диастереоселективности процесса удалось достичь при проведении восстановления при -10 - -5°С в системе МеОН-диоксаи-НС1.

Для установления пространственного строения мажорных диастереомеров гекеш идропиразиноиндолов 21 и 31 были проведены эксперименты по наблюдению ЯЭО, так как значения КССВ не дают возможности однозначно установить относительную конфигурацию двух стереоцентров.

н

Рис. 1. Структура индолина (4Я, 10яВ)-21а и характеристические корреляции ЯЭО

И

Рис. 2. Структура индолина (4Я, 10я5)-31Ь и характеристические корреляции яэо

Таким образом, основными продуктами восстановления оптически активных тетрагкдропиразиноиндолов (Л)-18 и (К)-19 являются соответственно (4А', 10а/?)-4-метил-1,2,3,4,10,1 Оа-гексагидропиразино[ 1,2-о]индол ((4Я, 10лЯ)-21а) и (4Д, 10«5>4-фенил-!,2,3,4,10,10а-гсксагидропиразицо[1,2-«]индол «41?, 10а5)-31Ь).

Оптическая, чистота соединений (4Я, 10я/?)-21 а и (4Я, 10а£)-31Ь была подтверждена методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

4. Взаимодействие индол-2-карбонитрилов с С-нуклеофилами

Для изучения синтетического потенциала полученных индол-2-карбонитрилов, содержащих а-замещённую бензильную группу при атоме азота индола, мы исследовали взаимодействие 1-(1-фенилэтил)индол-2-карбонитрила (7) с такими С-нуклеофилами, как магний- и вднкорганнческие соединения.

РИ

N 2)Ш„С1

7 \ нас., 0-5°С

сн,

| ОБ,В 2)НС| | СН3

+

О 33 н

N

СИ,

N11

\

32 V-

РЬ 97% НС1,

N

сн,

34

РЬ

СИ,

Условия Выход, %

33 34

А ШМцВг, СиСЫ, ТГФ, кипячение - 82

Б Е1МёВг, Е^О, кипячение 6 33

В Е1МеВг, Р11Н, кипячение 48 следы

При проведении реакции нитрила 7 с этилмагнийбромидом в различных условиях, мы обнаружили, что помимо присоединения магнийорганического реагента к нитрильной группе происходит также удаление а-метилбензильной группы от атома азота индола.

13

Соли меди (I) способны катализировать присоединение реактивов Гриньяра к нитрилам, и взаимодействие соединения 7 с этилмагнийбромидом в присутствии СиСЫ

насыщенным раствором NH4CI был получен имин 32 с выходом 97%, и по данным хроматомасс-спектрометрии образования продукта дебензилирования не наблюдалось.

Взаимодействие нитрила 7 с цинкорганическим соединением, получаемым in situ в условиях реакции Блейза, приводило к образованию енаминоэфира 35.

Таким образом, мы показали возможность использования индол-2-карбонитрилов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, для получения перспективных синтонов индольного ряда при взаимодействии с С-нуклеофилами в условиях, позволяющих свести к минимуму отщепление бензильного протона заместителя при атоме азота индола.

5. Асимметрическая аза-реакция Дильса-Альдера с участием иминов, полученных из нндол-2-карбальдегидов с хиральным заместителем при атоме азота индола

Индол-2-карбонитрилы 7-9 были использованы нами для получения индол-2-карбальдегидов и затем, при взаимодействии с ароматическими аминами, соответствующих иминов, содержащих хиральный заместитель при пирролыюм атоме азота, с целью изучения возможности применения этих иминов в качестве диенофилов в диастереоселективном варианте аза-реакции Дильса-Альдера с созданием нового асимметрического центра у атома углерода в положении 2 индола.

5.1 Получение хиральных индол-2-карбальдегидов

Для получения альдегидов 36-38 мы использовали гидридные восстановители — триэтоксиалюмогдрид лития и диизобутилалюмогидрид лития (01ВАЬ-Н).

приводит к кетону 34 с высоким выходом. При мягком гидролизе реакционной смеси

•COOEt

Ph 36,37, (Д)-37, (S)-3 7,38

СНО

7,36: К2=- Me; 8,37: К-= МеОСН2; 9,38: R-= TIPSOCH.

№ К5 Нитрил Альдегид Условия Выход, %

1 Ме 7 36 1лА1Г1(ОЕ1)з, ТГФ, 0 - 10°С 76

2 МеОСН2 8 37 иА1Н(ОЕ0з, ТГФ, 0 - 10°С 27

3 МеОСН2 («)-8 (/?)-37 ШВЛШ, Е120, -70°С 85

4 ПРБОСНз 9 38 ШВАЬ-Н, Е120, -7СГС 77

Аналогично были получены альдегиды (£)-37 и 37.

5.2 Асимметрическая аза-рсакцня Дильса-Альдсра Нами были синтезированы имины 39-43 из индол-2-карбальдегидов 36-38 и анилинов

44-46.

л ^N11, 44-46

^—сно-:-

-ы РЬН, ТвОН (кат), кип., 1-2 ч,(48-51)

т или РИН, мол. сита, 24 ч (52)

141 РЬ

36, 37, (Я)-37, 39, 40, (Я)-40, (5)-40,

(5>37,38 (Л>41,(Л>42, 43

36,39: К3=Ме; 37,40-42: К-=МеОСН,; 38.43: Я-^ПРЗОСН,: 39,40,43,44: Я3=РЬ; 41,45: ГО=<;-МеО№; 42,46: К3=г)-РРЬ

Имины 39-43 использовали в реакции циклоприсоединения с диеном Данишевского

(47) в присутствии различных катализаторов после удаления растворителя из реакционной

смеси без дополнительной очистки. Во всех случаях мы получили диастсреомерные

продукты циклоприсоединения 48а-52а и 48Ь-52Ь в различных соотношениях (табл. 3).

N ] 347

о >-и2 о

РЬ' Р|Г р|1

39, 40, (Я)-40, (5>40, 48а, 49а, (2Д,1*А)-49а, (25,1'5)-49а, 48Ь, 49Ь, (25,1'/г)-49Ь, (2Я,1\У)-49Ь, (Х)-41, (Л>42,43 (25,ГЛ)-50,(25,Г5)-51а,52а (2Я, Г5)-50Ь. (2Я,Г5)-51Ь, 521)

39, 48а,Ь: Я3=Ме, Я3-РИ; 40,49а,Ь: ^»МеОСН,, КМЧ1; 41,50а,Ь: Я-=МеОС1!,, ЕУ-о-МеОРИ;

42,51а,Ь: К-=МеОС112, К^ч-ГОРМ; 43,52а,Ь: К"=11Р80С11;,, КМ'Ь

Было найдено, что для проведения аза-рсакции Дильса-Альдера с иминами 39-41 оптимальные условия — применение в качестве катализатора безводного /.пОг (1,1 экв.) в СН2СЬ при низкой (не выше -60°С) температуре, выход мажорных диастереомероь 48Ь, 49Ь и 50Ь в этом случае после хроматографического выделения составил 64, 70 и 66% соответственно. Для получения удовлетворительных выходов циклоаддуктов с имином 43. содержащим объёмную триизопроиилсилильную группу, в качестве катализатора был использован ВРз^гО.

Таблица 3

Асимметрическая аза-реакция Дильса-Альдера

№ К1 Катализатор Условия Выход, % с/г

(кол-во эюз.) (48а-52а)+ (48а-52а):

(48Ь-52Ь) (48Ъ-52Ъ)

1 Ме РЬ гпС12(1,1) ТГФ, -60°С 25 35:65

2 Ме РЬ гпС12(1,1) СН2С12, -20°С : 88 34:66

3 Ме РЬ гпсьол) СН2С12, -60°С 84 25:75

4 МеОСН2 РЬ гпС12(М) СН2С12, -60°С 90 22:78

5 МеОСН2 РЬ гпС12 (2,2) СН2С12, -60°С 85 25:75

6 МеОСН2 РЬ СРзСООН(ОЛ) МеСЫ, -50'С 30 23:77

7 МеОСН2 РЬ исю4(0,5)" Е130, 20°С 95 37:63

8 МеОСН2 РЬ исю4(0,5)" ТГФ, -60°С 53 24:76

9 Т1Р80СН2 РЬ 1лС1О4(0,5)" Е120,20"С - -

10 Т1Р80СН2 РЬ ВРЗ-Е120 (1,1) СН2С12,20°С 57 62:38

11 Т1Р80СН2 РЬ ВРГЕ120(1,1) СН2С12, -30°С 58 70:30

12 ПРвОСНз РЬ гпС12(1,1) СН2С12, 20°С 27- 95:5

13 Т1Р80СН2 РЬ 2ПС12 (1,1) ТГФ, 20°С 45 86:14

14 Т1Р80СН2 РЬ БпСи (1,1) СН2С12,20°С . 52)" -

15 МеОСН2 л-МеОРЬ 7ПС12 (1,1) СН2С12, -60°С 79 16:84

16 МеОСН2 о-ИРЬ гпС12(1,1) сн2с12, -бо°с 23л> 19:81

казана молярная концентрация раствора ЫСЮд. 2,Наблюдается осмоление реакционной смеси. "Образуется еще 11% ациклических продуктов (см. текст).

В случае имина (5)-42, помимо диастереомерных циклоаддуктов 51а, Ь и непрореагировавшего имина были выделены ациклические продукты реакции Манниха 53а,Ь с суммарным выходом 11% в соотношении 1,8:1, что существенно ниже, чем для циклоприсоединения. При взаимодействии диена 47 с иминами, полученными из альдегидов 36 и (5)-37 и 2-аминопиридина, образования соответствующих циклоаддуктов не наблюдалось вообще, и с высоким выходом были выделены продукты реакции Манниха 54а,Ъ и 55а,I), представляющие собой смеси диастереомеров в соотношении 2:1.

Для определения строения мажорного диастереомера 48Ь и минорного диастереомера 49а был выполнен РСА их монокристаллов. Исходя из данных РСА можно заключить, что диастереомеры 48Ь и 49а имеют относительную конфигурацию (Я\1{').

16

Рис. 3. Структура молекулы 48Ь

Рис. 4. Структура молекулы 49а

Таким образом, мажорные диастереомеры дигидроннридонов, полученных из оптически активных иминов (Л)-49 и (5)-49 имеют, соответственно, абсолютную конфигурацию (25, \ 'К) и (2Л, Г,1?).

Конфигурация мажорного диастереомера 52а циклоаддукта, синтезированного из имина 43, была определена путём замены триизонропилсилильной группы на метальную и сравнения полученного соединения с циклоаддуктами 49а и 49Ь.

Оказалось, что после удаления силильной защитной группы в присутствии кислоты и метилирования полученного спирта 56 был выделен дигидрониридон 49а, образующийся при взаимодействии имина 40 с диеном Данишевского в качестве минорного продукта реакции, и, следовательно, мажорный диастереомер 52а имеет конфигурацию (2Д\ 1 'V?').

6, Восстановление (2/?)-2-[1-((15)-2-метокси-1-фенилэтил)иидил-2-11л]-1-фсН11л-1,2,3,4-

тстрагидропирндин-4-она

Далее мы изучили восстановление соединений 49Ь и (28, 1'Я)-49Ь. Использование в качестве восстановителя №ВН4 в метаноле неожиданно оказалось неэффективным, а

применение №В1 ЬСИ в присутствии НС1 при 0 - 5°С привело к образованию 4-гидроксипиперидина 57 в виде единственного диастереомера с высоким выходом. Продуктов восстановления пиррольного кольца индола не наблюдалось даже при увеличении количества восстановителя и времени реакции.

№ Восстановитель (к-во моль на 1 моль 49Ь) Условия Выход 57,%

1 №ВП4, (2) МеОН, 0 20°С, 24 ч 0

2 №ВН3СЫ, (4) MeOIl - HCl, 0 - 5°С, 30 мин 97

3 КаВНзОМ, (8) MeOlI-HCl, 20°С, 72 ч 89

Отнесение протонов пиперидинового кольца соединения 57 к аксиальным и экваториальным на основании КССВ в спектре ЯМР 'Н этого соединения, а также проведение экспериментов по ЯЭО, позволило однозначно установить относительную конфигурацию асимметрических атомов углерода в положениях 2 и 4 пиперидинового цикла (рис 5,6).

3,0%

Рис. 5. Характеристические КССВ протонов Рис. 6. Результаты измерения ЯЭО па в спектре ЯМР 'Н соединения 57 соединении 57

Заместители в положениях 2 и 4 пиперидинового цикла соединения 57 занимают экваториальные положения, и абсолютная конфигурация гидроксипиперидина, полученного восстановлением оптически активного дигидропиридоиа (2в, Г1<)-49Ь, - (2Л\ 4К, 1 'К).

7. Удаление хиральной вспомогательной группы

Для удаления хиральной вспомогательной 2-метокси-1-фенилэтильной группы в соединениях 57 и (2в, 4К, 1'К)-57 мы выбрали метод, который ранее успешно использовался в полном синтезе ипдольиых алкалоидов в оптически активной форме,.предполагающий дебензшшрование натрием в жидком аммиаке.

Энаитиомерную чистоту полученного оптически активного соединения (28, 4Я)-58 подтверждали методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы. Таким образом, используя в качестве источника хиральности природную (^-миндальную кислоту, мы получили (25,4Л)-4-гидрокси-2-(индол-2-ил)-1-фенилпиперидин ((2Л,4Д)-58).

Далее мы показали принципиальную возможность удаления 2-[(триизопропилсилил)-окси]-1-фенилэтильной группы при атоме азота индола в рацемическом соединении 52а. Для этого был использовал метод, предложенный, ранее для удаления М-(2-гидрокси-1 -фенилэтильной) группы в синтезе оптически активных производных изоиндолинона.

При действии серной кислоты сразу осуществляется трёхстадийный процесс, включающий гидролиз силилового эфира, отщепление воды и гидролиз 1-випилиндола 59.

Таким образом, результаты, полученные в работе, демонстрируют широкие синтетические возможности индол-2-карбонитрилов, содержащих хиральный заместитель при пиррольном атоме азота, для получения большого разнообразия хиральных гетероциклических молекул, содержащих индольный фрагмент.

выводы

1. Показана возможность использования индолов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, для получения других хиральных производных индола, причём этот заместитель выступает в качестве фрагмента новой конденсированной гетероциклической системы или хиральной вспомогательной группы в асимметрическом синтезе.

2. Разработан метод получения производных индол-2-карбонитрила, содержащих хиральный заместитель при индольном атоме азота, с использованием стереоспецифичного алкилирования 2-цианоиндола хиральными спиртами в условиях реакции Мицупобу. На основе полученных И-замещённых индол-2-карбонитрилов в результате дальнейших превращений нитрильной группы синтезирован ряд оптически активных производных индол-2-карбальдегида и 2-(аминометил)индола.

3. Разработан новый эффективный метод асимметрического синтеза оптически активных производных индола, содержащих пиперидиновый заместитель в положении 2,на основе аза-реакции Дильса-Альдера 1Ч-аршшминов индол-2-карбальдегидов с хиральным заместителем при индольном атоме азота, с последующим удалением этого хирального заместителя. Конфигурация нового асимметрического центра образующихся циклоаддуктов зависит от структуры использованной хиральной вспомогательной группы.

4. Реализованы различные подходы к синтезу оптически активных 4-замещённых 1,2,3,4-тстрагидропиразиноиндолов, а также 5-замещённых 2,3,4,5-тетрагидро-Ш-[1,4]диазепино[1,2-й]индолов на основе 2-(аминометил)индолов, содержащих хиральный заместитель при индольном атоме азота.

5. Показано, что гидридное восстановление 4-замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразиноиндолов происходит с высокой стереоселективностью и приводит к 4-замещенным 1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индолам. Конфигурация нового асимметрического центра зависит от природы заместителя в положении 4.

6. Взаимодействие 1-(1-фенилэтил)индол-2-карбонитрила с магнийорганическимн соединениями приводит в зависимости от условий не только к присоединению магнийорганического реагента к нитрильной группе, но и к удалению а-метилбензильной группы при атома азота индола.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Голанцов Н.Е., Карчава A.B., Юровская М.А. Взаимодействие 1-(1-фенилэгил)-индол-2-карбонитрила с С.'-пуклеофилами // Химия гетероцикл. соединений. - 2006. ■ № 8. ■ С. 1179-1183.

2. Голанцов Н.Е., Карчава A.B., Старикова З.А., Долгушин Ф.М., Юровская М.А. Хиральные N-замещенные индол-2-карбальдсгиды: получение и использование в асимметрическом синтезе// Химия гетероцикл. соединений. -2005. -№ 10. - С. 1540-1550.

3. Голанцов II.E., Карчава A.B., Носова В.М., Юровская М.А. Стереоселективный синтез 4-замещенных 1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индолов// Изв. АН. Сер. хим. -2005.-№ 1,-С. 221-225.

4. Куркин A.B., Голанцов 11. Е., Карчава А. В., Юровская М. А. Синтез производных 2-(индол- 1-ил)нропионовых кислот // Химия гетероцикл. соединений. - 2003. - № I. - С. 7886.

5. Голанцов U.E., Карчава A.B., Юровская М.А. Оптически активные производные индола, содержащие хиральный заместитель при атоме азота: получение и использование в асимметрическом синтезе // Международная конференция но химии гетероциклических соединений, посвященная 90-лстию со дня рождения профессора А. Н. Коста: Тез. докл. -Москва, 2005. - С. 44.

6. Голанцов Н.Е. Получение и синтетические модификации N-замсщённых производных 2-циапоиндола // XL Всероссийская конференция но проблемам математики, информатики, физики и химии: Тез. докл. - Москва, 2004. - С. 89-90.

7. Куркин A.B., Голанцов Н.Е., Карчава A.B., Юровская М.А. Синтез новых производных индола - 2-(индол-1-ил)пропионовых кислот // 4-й Всероссийский симно)иум по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение?»: Тез. докл. -Москва-Углич-Москва, 2003. - С. 85.

8. Yurovskaya М.А., Karchava A.V., Kurkin A.V., Golantsov N.E., Shuleva I.S. New roules to indoles containing chiral substituents al nitrogen atom // 3-я Международная конференция но химии азотсодержащих гетероциклов: Тез. докл. - Харьков, 2003. - С. 14.

9. Куркин A.B., Нестеров В.В., Голанцов Н.Е., Карчава A.B., Юровская М.А. Удобный метод синтеза оптически активных производных N-арилаланина с использованием реакции Мицунобу // V Молодёжная научная школа-конференция по органической химии: Тез. докл. - Екатеринбург, 2002. - С. 273.

Отпечатано в копицен гре «СТ ПРИНТ» Москва, Ленинские горы, МГУ, 1 Гуманитарный корпус. www.stprint.rii e-mail: zakaz@,stprint.ru тел.: 939-33-38 Тираж 100 экз. Подписано в печать 21.10.2006 г.

Введение 4 Реакция Мицунобу: использование в синтезе и модификации азотсодержащих гетероциклических соединений (обзор литературы)

1. Механизм реакции Мицунобу

2. Использование реакции Мицунобу в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений

2.1. Получение трёхчленных циклов

2.2. Получение четырёхчленных циклов

2.3. Получение пятичленных циклов

2.4. Получение шестичленных циклов

2.5. Получение семичленных циклов

2.6. Получение средних и макроциклов

3. Использование реакции Мицунобу для модификации азотсодержащих гетероциклических соединений

3.1. Алкилирование пирролов и индолов

3.2. Алкилирование изоиндол-1,3-Дионов 43 3.3 Алкилирование пуринов и пиримидинов

3.4. Алкилирование различных NH-кислотных гетероциклических систем

3.5. Алкилирование вторичных аминов 62 Оптически активные производные индола, содержащие хиральный заместитель при атоме азота: получение и использование в асимметрическом синтезе (обсуждение результатов)

1. Синтез производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота

2. Синтез оптически активных 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индолов и 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1,4]диазепино[1,2-а]индолов

2.1. Получение 2-(аминометил)индолов и их производных

2.2. Восстановление 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-3-онов

2.3. Получение

5)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-[1,4]диазепино[1,2-а]индола

2.4. Получение (Д)-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола

3. Стереоселективный синтез 4-замещенных

1,2,3,4,1 ОД Оа-гексагидропиразино[ 1,2-а]индолов

4. Взаимодействие индол-2-карбонитрилов с С-нуклеофилами

5. Асимметрическая аза-реакция Дильса-Альдера с участием иминов, полученных из индол-2-карбальдегидов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота индола

5.1. Получение хиральных индол-2-карбальдегидов

5.2. Асимметрическая аза-реакция Дильса-Альдера

6. Восстановление (2/?)-2-(1-((15)-2-метокси-1 -фенилэтил)индол-2-ил)

1 -фенил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-она

7. Удаление хиральной вспомогательной группы 108 Экспериментальная часть 111 Выводы 149 Список литературы

Производные индола составляют обширную группу природных и физиологически активных соединений. Разработка методов получения индолсодержащих гетероциклических систем остается важной задачей синтетической органической химии. Значительное количество производных индола и индолина синтезируется с целью изыскания новых физиологически активных веществ.

Асимметрический синтез - одна из важнейших и бурно развивающихся областей органического синтеза, и его роль в получении физиологически активных веществ в последние десятилетия непрерывно возрастает. Среди веществ, ежегодно синтезируемых и проходящих биологические испытания, все большее место занимают энантиомерно чистые (а не рацемические) соединения, причем всё чаще такие соединения используют в качестве лекарственных препаратов.

Создание новых синтетических подходов к оптически активным производным индола и индолина представляет собой актуальную задачу. В литературе описано лишь небольшое число методов синтеза индолов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, причем структурные особенности индолов, полученных предложенными ранее методами, существенно ограничивают возможности их дальнейшего синтетического применения. В связи с этим, разработка простого и эффективного метода синтеза индолов с функциональными заместителями и различными хиральными заместителями при атоме азота создает перспективы их дальнейшего использования в асимметрическом синтезе различных хиральных структур, содержащих индольный фрагмент, в том числе природных соединений и их аналогов. Хиральный заместитель при атоме азота индола может выступать в качестве фрагмента при построении новой конденсированной гетероциклической системы, а также служить источником хиральности при создании нового асимметрического центра в молекуле. В последнем случае этот заместитель выполняет роль вспомогательной хиральной группы и может быть впоследствии удален. Кроме того, энантиомерно чистые индольные соединения представляют несомненный интерес в плане поиска новых биологически активных соединений.

Цель данного исследования - разработать простой и эффективный метод синтеза оптически активных производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, использовать полученные соединения в синтезе хиральных индолсодержащих конденсированных гетероциклических систем, а также изучить возможность их применения в асимметрическом диастереоселективном синтезе.

В результате проведенного исследования предложен простой и эффективный метод синтеза оптически активных производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, основанный на алкилировании 2-цианоиндола различными хиральными спиртами в условиях реакции Мицунобу в присутствии классической окислительно-восстановительной системы - трифенилфосфин - эфир азодикарбоновой кислоты. Изучено влияние структуры спирта на выход N-замещённого индола. На основе полученных хиральных индол-2-карбонитрилов синтезирован ряд новых производных индол-2-карбальдегида и 2-(аминометил)индола, содержащих хиральный заместитель при пиррольном атоме азота.

Разработано несколько подходов к синтезу 4-замещённых 1,2,3,4-тетра-гидропиразиноиндолов, а также 5-замещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1,4]диазепино[1,2-я]-индолов, позволяющих получать данные соединения в оптически чистой форме исходя из доступных оптически активных спиртов. Изучена стереоселективность восстановления оптически активных 4-замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-о]индолов в соответствующие 4-замещенные 1,2,3,4,10,1 Оа-гексагидропиразино[ 1,2-а]индолы. Обнаружено, что взаимодействие индол-2-карбонитрила, содержащего а-фенилэтильную группу при пиррольном атоме азота, с магнийорганическими реагентами может сопровождаться удалением а-фенилэтильной группы.

Впервые продемонстрирована возможность применения производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, в асимметрическом синтезе индолов, содержащих хиральный заместитель при атоме углерода в положении 2 индольного цикла, на примере аза-реакции Дильса-Альдера иминов, полученных из хиральных N-замещенных индол-2-карбальдегидов, и диена Данишевского. Изучено влияние хиральной вспомогательной группы при атоме азота индола на стереохимию циклоприсоединения. Разработан новый подход к синтезу оптически активных производных индола, содержащих пиперидиновый заместитель в положении 2.

Список использованных сокращений

ДМФА диметилформамид

ТГФ тетрагидрофуран

ADDP 1, Г -(азодикарбонил )дипиперидин

Alloc аллилоксикарбонил

Вое /яре/и-бутоксикарбонил

Cbz бензилоксикарбонил

СМВР цианометилентрибутилфосфоран

СММР цианометилентриметилфосфоран

DBAD ди-тре/и-бутиловый эфир азодикарбоновой кислоты

DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

DEAD диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты

DEIPS диэтилизопропилсилил DHTD 4,7-диметил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1,2,4,7-тетразоцин-3,8-дион

DIAD диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты

DMSO диметилсульфоксид

DMT 4,4'-диметокситрифенилметил

Fmoc 9-флуоренилметоксикарбонил

Ms мезил (метилсульфонил)

Mts (2,4,6-триметилфенил)сульфонил

NMP 1-метилпирролидин-2-он

Ns нозил ((о-нитрофенил)сульфонил) Nvoc 6-нитровератрилоксикарбонил (4,5-диметокси-2-нитробензилоксикарбонил)

LDA диизопропиламид лития

TBAF фторид тетрабутиламмония

TBS т/>е/я-бутилдиметилсшшл

TBDPS w/76/и-бутилдифенилсилил

Tf (трифторметил)сульфонил

TFA трифторуксусная кислота

ТНР тетрагидропиран-2-ил

TMAD М,М,>Г,>Г-тетраметилазодикарбоксамид

TMS триметисилил

Ts тозил ((л-толил)сульфонил)

Тг тритил (трифенилметил)

Реакция Мицунобу: использование в синтезе и модификации азотсодержащих гетероциклических соединений (обзор литературы)

Реакция Мицунобу [1-4] представляет собой взаимодействие соединений, содержащих подвижный атом водорода (НХ) со спиртами в присутствии таких реагентов, как диэфир азодикарбоновой кислоты и фосфин PR3 (схема 1). Результат этого взаимодействия - алкилирование сопряжённого основания (X") спиртом, сопровождающееся окислением фосфина PR3 до фосфиноксида РЯз=0 и восстановлением диэфира азодикарбоновой кислоты до диэфира гидразинодикарбоновой кислоты.

ROH + НХ + PR'3 + R"OOC-N=N-COOR" -»

-- RX + PR\—О + R"OOC-N-N-COORM

3 Н Н

Схема 1.

Реакция протекает в очень мягких условиях, в случае использования хирального вторичного спирта ROH, как правило, сопровождается полным обращением конфигурации асимметрического центра спирта [1,2].

С момента первого сообщения [5] метод Мицунобу стал мощным инструментом синтетической органической химии, который нашел применение в синтезе гетероциклических соединений, оптически активных веществ, стероидов, алкалоидов, углеводородов, нуклеозидов, новых физиологически активных соединений [1-4,6]. Реакции Мицунобу посвящено несколько обзоров [1-4,6,7]. В работе [6] суммированы данные по использованию реакции Мицунобу в синтезе алкалоидов. Различные методологии, позволяющие упростить выделение продуктов реакции Мицунобу RX из реакционной смеси, включая применение реагентов, привитых на полимерный носитель, рассмотрены в обзоре [7].

В настоящем обзоре разобраны методы синтеза и модификации азотсодержащих гетероциклических систем, основанные на создании связи C-N в условиях реакции Мицунобу и опубликованные за последние десять лет. Прежде всего следует кратко рассмотреть механизм этой реакции.

149 Выводы

1. Показана возможность использования индолов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, для получения других хиральных производных индола, причем этот заместитель выступает в качестве фрагмента новой конденсированной гетероциклической системы или хиральной вспомогательной группы в асимметрическом синтезе.

2. Разработан метод получения производных индол-2-карбонитрила, содержащих хиральный заместитель при индольном атоме азота, с использованием стереоспецифичного алкилирования 2-цианоиндола хиральными спиртами в условиях реакции Мицунобу. На основе полученных N-замещённых индол-2-карбонитрилов в результате дальнейших превращений нитрильной группы синтезирован ряд оптически активных производных индол-2-карбальдегида и 2-(аминометил)индола.

3. Разработан новый эффективный метод асимметрического синтеза оптически активных производных индола, содержащих пиперидиновый заместитель в положении 2, на основе аза-реакции Дильса-Альдера N-арилиминов индол-2-карбальдегидов с хиральным заместителем при индольном атоме азота, с последующим удалением этого хирального заместителя. Конфигурация нового асимметрического центра образующихся циклоаддуктов зависит от структуры использованной хиральной вспомогательной группы.

4. Реализованы различные подходы к синтезу оптически активных 4-замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразиноиндолов, а также 5-замещённых 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[ 1,4]диазегшно[ 1,2-я]индолов на основе 2-(аминометил)индолов, содержащих хиральный заместитель при индольном атоме азота.

5. Показано, что гидридное восстановление 4-замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразиноиндолов происходит с высокой стереоселективностью и приводит к 4-замещенным 1,2,3,4,10,1 Оя-гексагидропиразино[ 1,2-а]индолам. Конфигурация нового асимметрического центра зависит от природы заместителя в положении 4.

6. Взаимодействие 1-(1-фенилэтил)индол-2-карбонитрила с магнийорганическими соединениями приводит в зависимости от условий не только к присоединению магнийорганического реагента к нитрильной группе, но и к удалению а-метилбензильной группы при атома азота индола.

1. Mitsunobu О. The use of azodicarboxylate and triphenulphosphine in synthesis and transformation of natural products // Synthesis. -1981. - № 1. - P. 1-28.

2. Castro B.R. Replacement of alkoholic hydroxyl groups by halogens and other nucleophiles via oxyphosphonium intermediates // Org React. 1983. - Vol. 29. - P. 1-157

3. D. L. Hughes. The Mitsunobu reaction // Org React. 1993. - Vol. 42. - P. 335-656.

4. D. L. Hughes. Progress in the Mitsunobu reaction // Org Prep Proced Int. 1996. -Vol. 28.-P. 127-164.

5. Mitsunobu 0., Yamada M., Mukaiyama T. Preparation of esters of phosphoric acid by the reaction of trivalent phosphorus compounds with diethyl azodicarboxylate in the presence of alcohols // Bull Chem Soc Jpn. 1967. - Vol. 40.- P. 935-939.

6. Csaba S., Sandor H., Sandor M. Application of the Mitsunobu reaction in the field of alkaloids IIJ Heterocyclic Chem. 1997. - Vol. 34.- P. 349-365.

7. Dandapani S., Curran D.P. Separation-friendly Mitsunobu reactions: a microcosm of recent developments in separation strategies // Chem Eur J.- 2004.- Vol. 10.- P. 3130-3138.

8. Varasi M., Walker K.A.M., Maddox M.L. A revised mechanism for Mitsunobu reaction//J Org Chem.- 1987.- Vol.52.-№ 19,-P.4235-4238.

9. Bournaud C., Bonin M., Micouin L. Skeletal rearrangements in the 2,3-diazanorbornene series. A fast access to highly functionalized cyclopentanes // Org Lett. 2006.-Vol. 8.-№14.-P. 3041-3043.

10. Tsunoda Т., Yamamia T. l,l'-(Azodicarbonyl)dipiperidine tributylphosphine, a new reagent system for Mitsunobu reaction // Tetrahedron Lett.- 1993.- Vol. 34.- N° 10.- P. 1639-1642.

11. Tsunoda Т., Uemoto K., Ohtani Т., Kaku H., Ito S. Arylmethyl phenyl sulfones, a new carbon nucleophile for Mitsunobu-type alkylation // Tetrahedron Lett.- 1999.- Vol. 40.- P. 7359-7362

12. Ito S., Tsunoda T. New Mitsunobu reagent in the C-C bond formation. Application to natural product synthesis // Pure Appl Chem.- 1999.- Vol. 71.- № 6.- P. 1073-1057.

13. Bombrun A., Casi G. N-Alkylation of lH-indoles and 9H-carbazoles with alcohols // Tetrahedron Lett 2002,- Vol. 43.- P. 2187-2190.

14. Tsunoda Т., Ozaki F., Shirakata N., Tamaoka Y., Yamamoto H., Ito S. Formation of heterocycles by Mitsunobu reaction. Stereoselective synthesis of (+)-a-skytanthine // Tetrahedron Lett.- 1996.- Vol. 37.- № 14.- P. 2463-2466.

15. Lindstrem U.M., Somfai P. Aminolysis of vinyl epoxides as an efficient entry to N-H vinylaziridines // Synthesis.- 1998.- № 1.- P. 109-117.

16. Athanassopoulos C.M, Garnelis Т., Vahliotis D., Papaioannou D. Efficient syntheses of 5-aminoalkyl-lH-tetrazoles and of polyamines incorporating tetrazole rings // Org Lett-2005.- Vol. 7.- № 4.- P. 561-564.

17. Ohno H., Toda A., Takemoto Y., Fujii N., Ibuka T. Convenient syntheses of chiral 3-substituted 2-ethynylaziridines // J Chem Soc, Perkin Trans 1.- 1999.- P. 2949-2962.

18. Braga A.L., Milani P., Paixao M.W., Zeni G., Rodrigues O.E.D., Alves E.F. Aziridine sulfides and disulfides as catalysts for the enantioselectiveaddition of diethylzinc to aldehydes // Chem Commun.- 2004.- P. 2488-2489.

19. Petersen S.G., Rajski S.R. o-Nitrobenzenesulfonamides in nucleoside synthesis: efficient 5'-aziridination of adenosine IIJ Org Chem- 2005 Vol. 70.- № 15.- P. 5833-5839.

20. Kan Т., Fukuyama T. Ns strategies: a highly versatile synthetic method for amines // Chem Commun.- 2004.- P. 353-359.

21. Turner J. J., Leeuwenburgh M.A., van der Marel G.A., van Boom G.H. A convenient route to a-amino acids with 0-alkyne substituents from a serine derived aziridine // Tetrahedron Lett.- 2001.- Vol. 42.- P. 8713-8716.

22. Turner J.J., Sikkema F.D., Filippov D V., van der Marel G.A., van Boom G H. Synthesis of P-lactams via ring opening of a serine derived aziridine // Synlett.- 2001.- № 11.- P. 1727-1730.

23. Moran W.J., Goodenough K.M., Raubo P., Harrity J.P.A. A concise asymmetric route to Nuphar alkaloids. A formal synthesis of (-)-deoxynupharidine // Org Lett.- 2003.- Vol. 5.- № 19.- P. 3427-3429.

24. Linares A. H., Fourmy D., Fourrey J.-L, Loukaci A. Hydroxyl substitution studies at the 5"-position in the neomycin В series: introduction of a phtalimide group under Mitsunobu reaction conditions // Synthetic Commun.- 2006.- Vol. 36.- P. 487-493.

25. Stocksdale M.G., Ramurthy S., Miller M.J. Asymmetric total synthesis of an important 3-(hydroxymethyl)carbacephalosporin // J. Org Chem.- 1998.- Vol. 63.- № 4.- P. 1221-1225.

26. Bellettini J.R., Miller M.J. A short synthesis of an important precursor to a new class of bicyclic p-lactamase inhibitors // Tetrahedron Lett.- 1997.- Vol. 38.- № 2.- P. 167-168.

27. Massimiliano M., Taddei Meloni and Maurizio. Solid-phase synthesis of P-lactams via the Miller hydroxamate approach // Org Lett.- 2001.- Vol 3.- № 3.- P. 337-340.

28. Brain C.T., Chen A., Nelson A., Tanikkul N., Thomas E.J. An approach to the total synthesis of lankacidins: synthesis of the requisite building blocks // Tetrahedron Lett 2001. -Vol 42,- P. 1247-1250.

29. Malachowski W.P., Tie C., Wang K., Broadrup R.L. The synthesis of azapeptidomimetic p-lactam molecules as potential protease inhibitors // J Org Chem.- 2002.-Vol. 67.-№25.-P. 8962-8969.

30. Enders D., Gries J., Kim Z.-S. Asymmetric synthesis of 2-mono- and 2,3-trans-disubstituted azetidines // Eur J Org Chem. 2004. - P. 4471-4482.

31. Bell IM., Beshore D.C., Gallicchio S.N., Williams T.M. Efficient synthesis of 1-heterocyclic-3-aminopyrrolidinones // Tetrahedron Lett.- 2000. Vol. 41.- P. 1141-1145.

32. Pelletier J.C., Rogers J., Wrobel J., Perez M.C., Shen E S. Preparation of highly substituted y-lactam follicle stimulating hormone receptor agonists // Bioorg Med Chem. -2005.-Vol. 13.-P. 5986-5995.

33. Betsbrugge J.V., Tourwe D., Kaptein В., Kierkels H., Broxterman R. A convenient synthesis of protected (i?)-a-phenylproline derivatives using the Mitsunobu reaction // Tetrahedron.- 1997.- Vol. 53.- № 27.- P. 9233-9240.

34. Pandey M.K., Bisai A., Pandey A., Singh V.K. Imino-ene reaction of N-tosyl arylaldimines with a-methylstyrene: application in the synthesis of important amines // Tetrahedron Lett.- 2005. Vol. 46.- P. 5039-5041.

35. Kumar V., Ramesh N.G. A glycal approach towards an efficient and stereodivergent synthesis of polyhydroxypyrrolidines // Tetrahedron.- 2006. Vol. 62 - P. 1877-1885.

36. Haase W.-C., Dotz К. H. One-pot synthesis of N-unprotected azacyclopentylidene complexes from their oxa analogues // Tetrahedron Lett.- 1999. Vol. 40.- P. 2919-2920.

37. Haase W.-C., Nieger M., Dotz К. H. Furanosylidene and iminofuranosylidene complexes1 synthesis by stoichiometric olefin metathesis and ring-opening/Mitsunobu-recyclization sequence // Chem Eur J.- 2004.- Vol. 5. № 7. - P. 2014-2024.

38. Font D., Linden A., Herasa M., Villalgordo J.M. A simple approach for the regioselective synthesis of imidazol,2-a.pyrimidiones and pyrimido[l,2-a]pyrimidinones // Tetrahedron.- 2006. Vol. 62. - P. 1433-1443.

39. Ma D, Zhang J. 3-Amino ester route to tussilagine, isotussilagine and (-)-petasinecine// J Chem Soc.Perkin Trans I. 1999. - P. 1703-1707.

40. Poullennec К G., Romo D. Enantioselective total synthesis of (+)-dibromophakellstatin IIJ Am Chem Soc. 2003. - Vol. 125. - № 21. - P. 6344-6345.

41. Bianchi D.A., Kaufman T.S. A tosyliminium ion-based total synthesis of (±)-schefferine // Can J Chem. 2000. - Vol. 78. - P. 1165-1169.

42. Kang S В., Ahn E J., Kim Y. A facile synthesis of (S)-(-)-7,8-difluoro-3,4-dihidro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazine by zinc cloride assisted Mitsunobu cychzation reaction // Tetrahedron Lett.- 1996.- Vol. 37.- № 52.- P. 9317-9320.

43. Weissman S.A., Lewis S , Askin D., Volante R.P., Reider P.J. Efficient synthesis of N-arylpiperazinones via a selective intramolecular Mitsunobu cyclodehydration // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 7459-7462.

44. Langlois N., Calvez O. Intramolecular Mitsunobu reaction in the regio- and stereoselective synthesis of cis-4,5-disubstituted piperidin-2-ones // Tetrahedron Lett. 2000. -Vol.41.-P. 8285-8288.

45. Sun L., Li P., Amankulor N., Tang W., Landry D.W., Zhao K. N-Alkoxy analogues of 3,4,5-trihydroxypiperidine IIJ Org Chem. 1998. - Vol. 63. - № 19. - P. 6472-6475.

46. Mao H., Joly G.J., Peeters K., Hoornaert G.J., Compernolle F. Synthesis of 1-deoxymannojirimycin analogues using N-tosyl and N-nosyl activated aziridines derived from 1-amino-l-deoxyglucitol // Tetrahedron.- 2001. Vol. 57. - P. 6955-6967.

47. Grandel R., Kazmaier U. A short synthesis of azasugars via aldol reaction of chelated amino acid ester enolates // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - № 46. - P. 8009-8012.

48. Greshock T.J., Funk R.L. Total synthesis of (±)-lepadiformine via an amidoacrolein cycloaddition // Org Lett.- 2001.- Vol. 3.- № 22.- P. 3511-3514.

49. Zapf C.W., Del Valle J.R.,Goodman M. Utilizing the intramolecular Fukuyama-Mitsunobu reaction for a flexible synthesis of novel heterocyclic scaffolds for peptidomimetic drug design // Bioorg Med Chem Lett. 2005. - Vol. 15. - P. 4033-4036.

50. Kung P.-P., Swayze E. Solid phase synthesis of tetrahydropyrazine-2-ones by intramolecular Mitsunobu reaction // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 5651-5654.

51. Swayze E. Solid phase synthesis of trisubstituted l,4-diazabicyclo4.3.0.nonan-2-one scaffolds: on bead monitoring of heterocycle forming reactions using 15N NMR // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - № 50. - P. 8643-8646.

52. Arya P., Wei C.-Q., Barnes M.L., Daroszewska M. A solid phase library synthesis of hydroxyindoline-derived tricyclic derivatives by Mitsunobu approach // J Comb Chem 2004 -Vol. 6. -№ 1. - P. 65-72.

53. Ishiwata Т., Hino Т., Koshino H., Hashimoto Y., Nakata Т., Nagasawa K. Total synthesis ofbatzelladine D // Org Lett.- 2002.- Vol. 4.- № 17.- P. 2921-2924.

54. Dondoni A., Richichi В., Marra A.,Perronea D. Ring enlargement of polyhydroxylated pyrrolidines to piperidines by Mitsunobu reaction: a fortuitous synthesis of 1-deoxy-L-allonojirimycin // Synlett.- 2004.-№ 10.- P. 1711-1714.

55. Goldstein D.M., Wipf P. Studies toward the synthesis of Stemona alkaloids; a short synthesis of the tricyclic core of tuberostemonines // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - № 6. -P. 739-742.

56. Lampariello L.R., Piras D., Rodriquez M., Taddei M. Solid-phase synthesis of conformationally constrained peptidomimetics based on a 3,6-disubstituted-l,4-diazepan-2,5-dione core IIJ Org Chem. 2003. - Vol. 68. - № 20. - P. 7893-7895.

57. Nouvet A., Lamaty F, Lazaro R. Synthesis of new perhydro-(l,4)-diazepin-2-ones as constrained peptidomimetics // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P.2099-2102.

58. Nouvet A., Binard M., Lamaty F., Martinez J., Lazaro R. Synthesis of perhydrodiazepinones as new pupative peptidomimetics // Tetrahedron.- 1999. Vol. 55. - P. 4685-4698.

59. Ribiere P., Declerck V., Martinez J., Lamaty F. 2-(Trimethylsilyl)ethanesulfonyl (or SES) group in amine protection and activation // Chem Rev. 2006. - Vol. 106. - № 6. - P. 22492269.

60. Pappo D., Kashman Y. Synthesis of 9-substituted tetrahydrodiazepinopurines -asmarine A analogues // Tetrahedron.- 2003. Vol. 59. - P. 6493-6501.

61. Kan Т., Fujiwara A., Kobayashi H., Fukuyama T. Efficient macrocyclization by means of 2-nitrobenzenesulfonamide and total synthesis of lipogrammistin-A // Tetrahedron-2002. Vol. 58. - P. 6267-6276.

62. Kan Т., Kobayashi H., Fukuyama T. Efficient synthesis of medium-sized cyclic amines by means of 2-nitrobenzenesulfonamide // Synlett.- 2002.- № 5.- P. 697-699.

63. Fujiwara A., Kan Т., Fukuyama T. Total synthesis of lipogrammistin-A: efficient macrocyclization with 2-nitrobenzenesulfonamide // Synlett.- 2000.- №11.- P. 1667-1669.

64. Ducept P., Gubler D.A., Williams R.M Improved syntheses of the FR900482 and mitomycin benzazocine ring core via Mitsunobu cyclization // Heterocycles. 2006. - Vol. 67. -№2.-P. 597-619.

65. Tomooka K., Suzuki M., Shimada M., Yanagitsuru S., Uehara K. Planar chiral cyclic amine and its derivatives: synthesis and stereochemical behavior // Org Lett.- 2006.- Vol. 8.- № 5.- P. 963-965.

66. Hovinen J., Sillanpaa R. Syntheses of azamacrocycles via Mitsunobu reaction // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. - P. 4387-4389.

67. Kuksa V., Marshall C., Wardell S., Lin P.K.T. The synthesis of novel oxa-azamacrocycles // Synthesis. 1999. - № 6. - P. 1034-1038.

68. Raehm L., Hamilton D G., Sanders J.K.M. From kinetic to thermodynamic assembly of catenanes: error checking, supramolecular protection and oligocatenanes // Synlett.- 2002.- № 11.-P. 1743-1761.

69. Kotra L.P., Xiang Y., Newton M.G., Schinazi R.F., Cheng Y.-C., Chu C.K. Structure-activity relationships of 2'-deoxy-2',2'-difluoro-L-erythro-pentofuranosyl nucleosides // J Med Chem. 1997.- Vol. 40. - № 22. - P. 3635-3644.

70. De Napoli L., Di Fabio G., Messere A., Montesarchio D., Piccialli G., Varra M. Synthetic studies on the glycosylation of the base residues of inosine and uridine // J Chem Soc, Perkin Trans 1. 1999. - P. 1703-1707.

71. Ohkubo M., Nishimura Т., Jona H., Honma Т., Ito S., Morishima H. Synthesis of dissymmetric indolocarbazole glycosides using the Mitsunobu reaction at the glycosylation step II Tetrahedron.- 1997. Vol. 53. - № 17. - P. 5937-5950.

72. Общая органическая химия: В 12т./ Под ред. Бартона Д. и Оллиса У.Д.; Пер. с англ. Москва: Химия, 1985. - Т. 8: - Азотсодержащие гетероциклы. - С. 339, 518.

73. Kreipl A.T., Reid С., Steglich W. Total syntheses of the marine pyrrole alkaloids polycitone A and B. // Org Lett.- 2002.- Vol. 4.- № 19.- P. 3287-3288.

74. Bhagwat S.S , Candido G. N-Alkylation of indole ring using Mitsunobu reaction // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. -№ 12. - P. 1847-1850.

75. Caddick S., Shering C.L, Wadman S.N. Radical catalysed cyclization onto sulphone-substituted indoles // Tetrahedron.- 2000. Vol. 56. - P. 465-473.

76. Frohner W., Monse В., Braxmeier T.M., Casiraghi L., Sahagun H., Seneci P. Regiospecific synthesis of mono-N-substituted indolopyrrolocarbazoles // Org Lett.- 2005.- Vol. 7.-№21.- P. 4573-4576.

77. Lan P., Porco J. A., South M. S., Parlow J. J. The development of a chromatography-free Mitsunobu reaction: synthesis and applications of an anthracene-tagged phosphine reagent // J Comb Chem.- 2003.- Vol. 5.- № 5.- P. 660-669.

78. Krchnak V. Application of a dual linker with a reference cleavage site in the identification of a side product in the Mitsunobu transformation of polymer-supported alcohols to amines IIJ Comb Chem. 2005. - Vol. 7. -№ 4. - P. 507-509.

79. Harned A. M., Song H., Toy P. H., Flynn D. L., Hanson P. R. Multipolymer solution-phase reactions: application to the Mitsunobu reaction // // J Am Chem Soc. 2005. - Vol. 127. № 1. - P. 52-53.

80. Barrett A. G. M., Roberts R.S., Schroder J. Impurity annihilation: chromatography-free parallel Mitsunobu reactions // Org Lett. 2000. - Vol. 2. - № 19. - P. 2999-3001.

81. Boland Y., Hertsens P., Marchand-Brynaert J., Garcia Y. New ditopic and tripodal 1,2,4-triazole- and tetrazole-based ligands for coordination chemistry // Synthesis. 2006. - № 9. -P. 1504-1512.

82. Oves D., Fernandez S., Ferrero M., Bouillon R.,Verstuyf A., Gotor V. Versatile synthesis and biological evaluation of 1,3-diamino-substituted la,25-dihydroxyvitamin D3 analogues // Bioorg Med Chem. 2006.- Vol. 14. - P. 928-937.

83. Yoon C.-B., Shim H.-K. Facile synthesis of new NLO-functionalized polyimides via Mitsunobu reaction IIJ Mater Chem. Vol. 9. - P. 2339-2344.

84. Jia J.Z., Kerberlau S., Olsson L., Anilkumar G., Fraser-Reid B. The Mitsunobu reaction of tetraclorophthalimide // Synlett- 1999,- № 5.- P. 565-566.

85. Choi Y., George C., Strazewski P., Marquez V.E. Sunthesis of a conformationally locked version of puromycin amino nucleosides // Org Lett.- 2002.- Vol. 4.- № 4.- P. 589-592.

86. Gunaga P., Baba M., Jeong L.S. Asymmetric synthesis of novel thioiso dideoxynucleosides with exocyclic methylene as potential antiviral agents // J Org Chem. -2004. Vol. 69. - № 8. - P. 2831-2843.

87. Barral K., Courcambeck J., Pepe G., Balzarini J., Neyts J., De Clercq E., Camplo M. Synthesis and antiviral evaluation of cis-substituted cyclohexenyl and cyclohexanyl nucleosides IIJ Med Chem. 2005.- Vol. 48. - № 2. - P. 450-456.

88. Hollensein M., Leumann C. Fluorinated olefinic peptide nucleic acid: synthesis and pairing properties with complementary DNA // J Org Chem. 2005. - Vol. 70. - № 8. - P. 32053217.

89. Lee J.A.,f Moon H.R., Kim H.O., Kim К R., Lee K.M., Kim B.T., Jacobson K.A., Jeong L.S. Synthesis of novel apio carbocyclic nucleoside analogues as selective A3 adenosine receptor agonists IIJ Org Chem. 2005. - Vol. 70. - № 13. - P. 5006-5013.

90. Hartung R.E., Paquette L.A. Direct comparison of Sn2 mesylate displacement versus the Mitsunobu protocol for 2',3'-dideoxyspirocarbanucleoside construction // Heterocycles. 2006. - Vol. 67. - № 1. - P. 75-78.

91. Vina D., Santana L., Uriarte E., Teran C. 1,2-Disubstituted cyclohexane nucleosides: comparative study for the synthesis of cis and trans adenisine analogues // Tetrahedron.- 2005. Vol. 61. - P. 473-478.

92. Bruckner A., Schmitt H.W., Diederichsen U. Nucleo-P-amino acids: synthesis and ohgomerization to P-homoalanyl-PNA // Helv Chim Acta. 2002. - Vol. 85. - P. 3855-3866.

93. Wachtmeister J., Muhlman A., Classon В., Samuelsson B. Synthesis of 4-substituted carbocyclic 2,3-dideoxy-3-C-hydroxumethyl nucleosides analogues as potential anti-viral agents // Tetrahedron.- 1999. Vol. 55. - P. 10761-10770.

94. Wang J., Vina D., Busson R., Herdewijn P. Stereocontrolled synthesis of ara-type cyclohexenyl nucleosides IIJ Org Chem. 2003. - Vol. 68. - № 11. - P. 4499-4505.

95. Lowe G., Vilaivan T. Amino acids bearing nucleobases for the synthesis of novel peptide nucleic acids // J. Chem Soc, Perkin Trans I.- 1997.- P. 539-541.

96. Zhou J., Shevlin P.B. A convenient synthesis of racemic 2'-deoxy carbocyclic thymidines lacking the 5'-methylene group // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 83738376.

97. Tchilibon S., Joshi B.V., Kim S.-K., Duong H.T, Gao Z.-G., Jacobson К A. (N)-Methanocarba 2,N6-disubstituted adenine nucleosides as highly potent and selective A3 adenosine receptor agonists // J Med Chem. 2005.- Vol 48 -№6 - P. 1745-1758.

98. Brun V., Legraverend M., Grierson D.S. Cyclm-dependent kinase (CDK) inhibitors: development of a general strategy for the construction of 2,6,9-tnsubstituted purine libraries. Part 1 // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - P. 8161-8164.

99. Taddei D., Slawin A.M.Z., Woolins J.D 2-(Benzylsulfanyl)-6-chloro-9-isopropylpurine, a valuable Intermediate in the synthesis of diaminopurine cyclin dependent kinase inhibitors II Eur J Org Chem. 2005. - P. 939-947.

100. Yang M., Zhou J., Schneller S.W. An efficient synthesis of (-)-deazaaristeromycin // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - P. 8981-8982.

101. Wang J., Morral J., Hendrix C., Herdewijn P. A straightforward stereoselective synthesis of D- and L-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-cyclohexenylguanine // J Org Chem. -2001. Vol. 66. - № 25. - P. 8478-8482.

102. Gray N.S., Kwon S., Schultz P.G. Combinatorial synthesis of 2,9-substituted purines // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - № 7. - P. 1161-1164.

103. Ludeck O.R., Meier C. Synthesis of carbocyclic pyrimidine nucleosides using the Mitsunobu reaction part II: influence of the solvent on N1- versus 02-alkylation // Synlett.-2006.-№2.- P. 324-326.

104. Ludeck O.R., Meier C. Influence of the N3-protecting group on N1- versus О -alkylation in the Mitsunobu reaction // Eur J Org Chem. 2006. - P. 941-946.

105. Ludeck O.R., Meier С. Synthesis of carbocyclic pyrimidine nucleosides using the Mitsunobu reaction part I: influence of the alcohol on N1- versus О -alkylation // Synlett-2005.-№20.- P. 3145-3147.

106. Jeong L.S., Buenger G., McCormack J.J., Cooney D.A., Hao Z, Marquez V.E Carbocyclic analogues of the potent cytidine deaminase inhibitor l-(p-D-ribofuranosyl)-l,2-dihydropyrimidin-2-one (zebulanne) IIJ Med Chem. 1998.- Vol. 41. - № 14. - P. 2572-2578.

107. Richichi В., Cicchi S., Chiacchio U., Romeob G., Brandia A. Chemo-, regio- and stereoselective Mitsunobu reaction of unprotected pyrimidine bases with hydroxypyrrolidines // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 4013-4015.

108. Frieden M., Giraud M., Reese СВ., Song Q. Synthesis of l-cis-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl.-uracil, -thymine and -cytosine // J. Chem Soc, Perkm Trans 11998.- P. 2827-2832.

109. Vina D., Santana L., Uriarte E., Quezada E., Valencia L. Synthesis of l-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl.pyrimidine analogues of nucleosides: a comparative study // Synthesis. 2004. - № 15. - P. 2517-2522.

110. Ludeck O.R., Kramer Т., Balzarini J., Meier C. Divergent synthesis and biological evaluation of carbocyclic a-, iso- and З'-epi-nucleosides and their lipophilic nucleotide prodrugs II Synthesis.- 2006 -№8 P. 1313-1324.

111. Cadet G., Chan С -S , Daniel R.Y., Davis C.P., Guiadeen D., Rodriguez G., Thomas Т., Walcott S., Scheiner P. Ring-expanded nucleoside analogues. l,3-dioxan-5-yl pyrimidines // J Org Chem. 1998. - Vol. 63. - № 14. - P. 4574-4580.

112. Kozai S., Maruyama Т., Kimura Т., Yamamoto I. Synthesis and hypnotic activities of 4-thio analogues of N3-substituted uridines II Chem Pharm Bull. 2001. - Vol. 49. - № 9. - P. 1185-1188.

113. Maruyama Т., Kozai S., Demizu Y., Witvrouw M., Graciella A., De Clercq E. Synthesis and anti-HIV-1 and anti-HCMV activity of 1-substituted 3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil derivatives // Chem Pharm Bull. 2006. - Vol. 54. - № 3. - P. 325-333.

114. De Champdore M., De Napoli L., Di Fabio G., Messere A., Montesarchioa D., Piccialli G. New nucleoside based solid supports. Synthesis of 5',3'-derivatized thymidine analogues // Chem Commun.- 2001.- P. 2598-2599.

115. Choo H., Chong Y., Chu C.K. Solid phase synthesis of carbocyclic L-2'-deoxynucleosides // Org Lett.- 2001.- Vol. 3.- № 10.- P. 1471-1473.

116. Marsac Y, Nourry A, Legoupy S., Pipelier M., Dubreuil D., Huet F. A benzyloxy group migration under Mitsunobu reaction conditions // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - P. 6461-6463.

117. Химическая энциклопедия: В 5 т. / Под ред. Зефирова Н.С. Москва: Большая Российская Энциклопедия, 1990. - Т. 2. - С. 210.

118. Химическая энциклопедия: В 5 т. / Под ред Зефирова Н.С. Москва: Большая Российская Энциклопедия, 1995. - Т. 4. - С. 630.

119. Kim EJ., Ко S.Y., Dziadulewicz Е.К. Mitsunobu alkylation of imidazole: a convenient route to chiral ionic liquids // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. - P. 631-633.

120. Cho J.H., Bernard D.L., Sidwell R.W., Kern E.R., Chu C.K. Synthesis of cyclopentenyl carbocyclic nucleosides as potential antiviral agents against orthopoxviruses and SARSIIJ Med Chem. 2006 - Vol. 49. - № 3. - P. 1140-1148.

121. Fernandez P.A., Bellamy Т., Kling M., Madge D., Selwood D. A convenient route to the soluble guanylate cyclase activator YC-1 and its N2 regioisomer // Heterocycles. 2001. -Vol. 55.-№9. -P. 1813-1816.

122. Sattigeri J.A., Arora J.S., Verma A.K, Malhotra S., Salman M. Efficient one-pot synthesis of a key intermediate for the synthesis of azole antifungals using the Mitsunobu protocol II Synthetic Commun- 2005.- Vol. 35.- P. 2939-2943.

123. Ferrer S., Naughton D.P., Parveen I., Threadgill M.D. N- and O-Alkylation of isoquinolin-l-ones in the Mitsunobu reaction: development of potential drug delivery systems // J Chem Soc, Perkin Trans 1.- 2002.- P. 335-340.

124. Dutra J.K., Cuello A.O., Rotello V.M. Model system for flavoenzyme activity. A versatile synthesis of N(3)-alkylated flavins // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - № 23. - P. 4003-4004.

125. Coppola G.M. The chemistry of 2H-3,l-benzoxazine-2,4(lH)-dione (isatonic anhydride). XXIV. N-benzylation under Mitsunobu conditions // Synthetic Commun.- 2002. -Vol. 32.-№7.-P. 1009-1013.

126. Gopalsamy A., Yang H. Combinatorial synthesis of heterocycles: solid-phase synthesis of 6-amino-2,4-dioxo-3,4-dihydro-l,3,5-tnazine derivatives IIJ Comb Chem.- 2001.-Vol. 3.- № 3.- P. 278-283.

127. Tait A., Luppi A., Cermelli C. Synthesis and antivirial activity of new benzothiadiazine dioxide derivatives // J Heterocyclic Chem. 2004. - Vol. 41.- P. 747-753.

128. Zaragosa F., Stephensen H. Intermolecular N-alkylation of amines under conditions of the Mitsunobu reaction: a new solid-phase synthesis of tertiary benzylamines // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - № 23. - P. 1841 -1844.

129. Farina V., Reeves J.T., Senanayake C.H., Song J.J. Asymmetric synthesis of active pharmaceutical ingredients // Chem Rev. 2006. - Vol. 106. - № 7. - P. 2734-2793.

130. Karchava A. V., Yurovskaya M. A., Wagner T. R, Zybailov B. L., Bundel Y. G. Indoles from 3-nitropyridinium salts: a new rout to chiral indoles and indolines // Tetrahedron Asymmetry. -1995.- Vol. 6.-№ 12,- P. 2895-2898.

131. Куркин A.B, Нестеров B.B., Карчава А В., Юровская M.A. Синтез нерацемического 9-(1-метоксикарбонилэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола. // Химия Гетероциклических Соединений .-2003. -№ 11.-С. 1665-1677

132. Жунгиету Г.И. Препаративная химия индола. Штиинца: Кишинев, 1975. - С.227.

133. Doyle F. P., Ferrier W., Holland D. О., Mehta М. D., Nayler J. H. C. Potential antituberculosis agents of the indole series II J. Chem. Soc. 1956. - Vol. 8. - P. 2853-2857.

134. Rappoport Z. The Chemistry of the Cyano Group. Interscience: London, 1970.

135. Brewster P., Hiron F., Hughes E. D., Ingold С. К, Rao P. A. D. S. Configurations of amino-compounds and the steric course of deamination // Nature. 1950. - Vol. 166. - № 4213. -P. 179-180.

136. K. Mori. Synthesis of optically active forms of ipsenol, the feromone of Ips bark beetles // Tetrahedron. 1976. - Vol. 32. - P. 1101-1106.

137. Terfort A., Brunner H. Phosphane ligands with two binding sites of differing hardness for enantioselective Grignard cross coupling// J Chem Soc Per kin Trans 1. 1996. -№ 12. - P. 1467-1480.

138. Yatagai M., Ohnuki T. Asymmetric reduction of functionahzed ketones with a sodiumborohydride (Z,)-tartaric acid system // J Chem Soc, Perkin Trans 1. - 1990. - P. 1826-1828.

139. Edwards M. L., Stemerick D. M., McCarthy J. R. Use of the Mitsunobu reaction in the synthesis of polyamines // Tetrahedron.- 1994. Vol. 50 - № 19 - P. 5579-5590.

140. Gungor Т., Malabre P., Teulon J.-M, Virone-Oddos A., Caussade F., Cloarec A. N6-Substituted adenosine receptor agonists. Synthesis and pharmacological activity as potent antinociceptive agents IIJ Med Chem. 1994.- Vol. 37. - № 25. - P. 4307-4316.

141. Chang-Fong J., Addo J., Dukat M., Smith C., Mithel N.A., Herrick-Davis K, Teitler M., Glennon R A. Evaluation of isotryptamine derivatives at 5-HT2 serotonin receptors // Bioorg Med Chem Lett.- 2002. Vol. 12. - P. 155-158.

142. US 6,800,627 Bl. Pirazino indole derivatives / Adams D.R., Bentley J.M., Ductton M.A.J., Porter R.H.P. // United States Patent. 2004.

143. Katritzky AR, Verma A.K., He H.-Y., Chandra R. Novel Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydropyrazino 1,2-я.indoles IIJ Org Chem. 2003. - Vol. 68. - № 12. - P. 4938-4940.

144. Brown C. A Catalytic hydrogenation. V. Reaction of sodium borohydride with aqueous nickel salts. P-l nickel boride, a convenient, highly active nickel hydrogenation catalyst IIJ Org Chem. 1970. - Vol. 35. - № 6 - P. 1900-1904.

145. Caddick S., Judd D.B., Lewis A.K. de K., Reich M.T., Williams M R.V. A generic approach for the catalytic reduction of nitriles // Tetrahedron. 2003 - Vol 59. - № 29. - P. 5417-5423.

146. Kotlsuki H., Ushio J., Ochi M. Zinc borohydride a new reagent for indole reduction I/Heterocycles. 1987. - Vol. 26. - P. 1791-1831.

147. Wakamatsu Т., Inaki H., Ogawa A., Watanabe M., Ban Y. The use of tetra-я-butylammonium borohydride reduction of indoles to indolines in dichloromethane // Heterocycles. 1980. - Vol. 14. - P. 1441-1444.

148. Gribble G.W., Lord P.D., Skotnicki J, Dietz S.E., Eaton J.T., Johnson J.T. Reduction of indoles in acid medium // J Amer Chem Soc. 1974. - Vol. 96. - № 25. - P. 78127814.

149. Burn B.E.A., Meijer M.M., Korver J., Wanner M.J., Koomen G.-J. Synthesis of the brommated marine alkaloids (±)-arboveseidine А, В and С // Tetrahedron 1998. - Vol. 54. - P. 6135-6146.

150. Mitchinson A., Nadin A. Saturated nitrogen heterocycles // J Chem Soc, Perkin Trans 1. 1999.- P. 2553-2581.

151. Naoki Y., Masakazu A, Chihiro K. Enantioselective synthesis of NK-1 receptor antagonists (+)-CP-99,994 and (+)-CP-122,721 // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. - № 44. - P. 7979-7982.

152. De Moragas M., Port A., Sanchez-Ruiz X., Jaime C., Roussel C., Virgili A. Preparation of homochiral 9-anthryl-tert-butylcarbinol. The configuration and conformational

153. NMR study of its carbamate derivatives // Tetrahedron Asymmetry. Vol. 6 - № 6. - P. 13071310.

154. Общая органическая химия: В 12 т. / Под ред. Бартона Д и Оллиса У.Д, Пер. с англ. Москва: Химия, 1983. - Т. 4: - Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора. - С. 537.

155. Davis FA, F.A, Zhang Y., and Anilkumar G. Asymmetric Synthesis of the quinolizidine alkaloid (-)-epimyrtine with intramolecular Mannich cyclization and N-sulfinyl 8-amino P-ketoesters H J Org Chem. 2003. - Vol. 68. - № 21. - P. 8061-8064.

156. Jones C.A., Jones I.G., Mulla M., North M., Sartorie L. Synthesis and application of ligands for the asymmetric addition of organolithium reagents to imines // J Chem Soc, Perkin Trans 1. 1997. -P. 2891-2896.

157. Blanc C., Agbossou-Niedercorna F., Nowogrockib G. Efficient enantioselective hydrogenation of arylimines using aminophosphine-oxazoline iridium catalysts // Tetrahedron Asymmetry. 2004. - Vol. 15 - P. 2159-2163.

158. Han P.D., Han K.S., Min K.S., Kim K.J., Hae K.Y. A Lewis acid dependent asymmetric Diels-Alder process in the cyclization of new chiral acrylamides with dienes // Chem Commun 1999. - P. 963-964.

159. Bertini Gross K.M., Jun Y.M., Beak P. Asymmetric deprotonations: lithiation of N-(tert-butoxycarbonyl)indoline with sec-butyllithium/(-)-sparteine IIJ Org Chem. 1997. - Vol. 62.-№22.-P. 7679-7689.

160. Robinson В Reduction of indoles and related compounds // Chem Rev. 1969. -Vol. 69.-№6.-P. 785-797.

161. Sundberg R.J. The chemistry of indoles. N Y.: Acad Press, 1970. - P.129.

162. Berger J.W. Reduction of indoles with trimethylamine-borane complex in acid medium // Synthesis. 1974. - P. 506-512.

163. Kikugawa Y. Selective reduction of indoles with pyridine borane // J Chem Res (S). - 1997. - P. 212-213.

164. Repic O., Long D. On the stereochemistry of the reduction of tetrahydrocarbazoles and 2,3-dialkylindoles containing tertiary amines // Tetrahedron Lett. 1983. - Vol. 24. - № 11. -P.1115-1118.

165. Borane complexes in trifluoroacetic acid. Reduction of indoles to indolines and generation of bis(trifluoroacetoxy)borane IIJ Org Chem. 1978. - Vol. 43. - № 13.- P. 27332735.

166. Monti S.A., Schmidt R.R. Sunthesis of indolines by hydride indole reduction // Tetrahedron. -1971. Vol. 27. P. 3331-3333.

167. Gribble G.W., Hoffman JH. Sodium cyanoborohydride for indole reduction // Synthesis. 1977. - P. 859-861.

168. Gribble G.W. Sodium borohydride in carboxylic acid media: a phenomenal reduction system // Chem Soc Rev. 1998. Vol. 27. - P. 395-404.

169. Zhu J., Quirion J.-C., Husson H.-P. Asymmetric sunthesis. Preparation of chiral 1,2-diamines via the CN (R,S) method. Application to the synthesis of an analogue of tetraponerine // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. - № 38. - P. 5137-5140.

170. Brussee J., Dofferhoff F., Kruse C.G., Van Der Gen A. Synthesis of optically active ethanolamines // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol.46. - № 5. - P. 1653-1658.

171. Weiberth F.J., Hall S.S. Copper(I)-activated addition of Grignard reagents to nitriles. Synthesis of ketimines, ketones and amines IIJ Org Chem. 1987. - Vol. 52. - № 17.- P. 39013904.

172. Lin C.-D., Fang J.-M. Preparations and Reactions of 2-Cyanoindole Derivatives J Chin Chem Soc (Taipei). 1993. - Vol. 40. - № 6. - P. 571-579.

173. Callen J.E., Dornfeld C.A., Coleman G.H. 9-Acetylphenanthrene // Org Syntheses. -1943 Coll. Vol. 3. - P. 26.

174. Murakami Y., Watanabe Т., Kobayashi A., Yokoyama Y. A novel method for the debenzylation of protected indole nitrogen // Synthesis. 1984. № 9. P. 738-740.

175. Nazmul Q., Noriyoshi N., Kuniko H., Yasuo Т., Masatoshi Y. Asymmetric syntheses of 1-alkyltetrahydro-beta-carbolines and a 9-thio analogue. // Chem and Pharm Bull. -1991.-Vol 39.-P. 3338-3340.

176. Haddach A. A., Kelleman A., Deaton-Rewolinski M. V. An efficient method for the N-debenzylation of aromatic heterocycles // Tetrahedron Lett 2002. - Vol. 43. - P. 399-402.

177. Hannick S. M, Kishi J. Improved procedure for the blaise reaction: a short, Practical route to the key intermediates of the saxitoxin synthesis // J Org Chem. 1983. - Vol. 48. - № 21.-P. 3833-3835.

178. Lee A. S.-Y., Cheng R.-Y. A simple and highly efficient synthesis of P-amino-a,(3-unsaturated aester via sonochemical Blase reaction // Tetrahedron Lett. 1997 - Vol. 38. - № 3. -p. 443-446.

179. Waldmann H., Braun M., Weymann M, Gewehr M. Asymmetric synthesis of indolo2,3-a.quinolizidin-2-ones congeners to yohimbine-type alkaloids // Tetrahedron. -1993.-Vol. 49.-№2.-P. 397416.

180. Li J., Cook M General approach to the synthesis of sarpagine and ajmaline alkaloids. Enantiospecific total synthesis of (+)-ajmaline and alkaloid G via the asymmetric Pictet-Spengler reaction IIJ Org Chem. 1998. - Vol. 63. - № 13. - P. 4166-4167.

181. Gremmen C., Wanner M.J., Koomen G.J. Enantiopure tetrahydroisoquinolines via N-sulfinyl Pictet-Spengler reactions // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. -№ 50. - P. 8885-888.

182. Soe Т., Kawate Т., Fukui N., Hino Т., Nakagawa M. Asymmetric Pictet-Spengler reaction with chiral-N-(P-3-indoly)ethyl-l-methylbenzylamine // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36.-№11.-P. 1857-1860.

183. Williams J.W. P-Naphthaldehyde // Org Syntheses. 1943. - Coll. Vol. 3. - P. 627.

184. Brown H.C. Selective reductions. IV. The partial reduction of nitriles with lithium triethoxyaluminohydride a convenient aldehyde synthesis // J Am Chem Soc. - 1964. - Vol. 84.-P. 1085-1089.

185. Watanabe K., Kuroda S., Yokoi A., Ito K., Itsuno S. Enantioselective synthesis of optically active homoallylamines by allylboration of N-diisobutylaluminium imines // J Organomet Chem. -1999. Vol. 581. - P. 103-107.

186. Buonora P., Olsen J.-C., Oh T. Recent developments in imino Diels-Alder reaction // Tetrahedron. 2001. - Vol. 57. - P. 6099-6138.

187. Hattori К., Yamamoto H. Asymmetric aza-Diels-Alder reaction: enantio- and diastereoselective reaction of imine mediated by chiral Lewis acid // Tetrahedron Lett. 1993. -Vol. 34.-№9.-P. 1749-1760.

188. Ishihara K., Miyata M., Hattori K., Tada Т., Yamamoto H. A new chiral BLA promoter for asymmetric aza Diels-Alder and aldol-type reactions of imines // J Am Chem Soc. 1994. - Vol. 116. - № 23. - P. 10520-10524.

189. Kuethe J. Т., Davies I. W., Dormer P. G., Reamer R. A., Mathre D. J., Reider P. J. Tetrahedron Lett 2002. - Vol. 43. - P. 29-32

190. Pfrengle W., Kunz H. Hetero-Diels-Alder reactions on a carbohydrate template: stereoselective synthesis of (5)-anabasin // J Org Chem. 1989. - Vol. 54. - № 18. - P. 42624263.

191. Kerwin J. F., Danishefsky J., Danishefsky S On the Lewis catalised cyclocondensation of imines with a siloxydiene // Tetrahedron Lett 1982. - Vol. 23. - № 37. -P. 3739-3742.

192. Veyrat C., Wartski L., Seyden-Penne J. Srereoselective synthesis of cis and trans 2-phenyldecahydroquinolin-4-ones by catalised hetero-Diels-Alder reaction // Tetrahedron Lett -1989. Vol. 27. - № 26. - P. 2981-2984.

193. Waldmann H., Braun M. Asymmetric tandem Mannich-Michael reactions of amino acid ester imines with Danishefsky's diene IIJ Org Chem 1992. - Vol. 57. - № 16. P. 44444451.

194. Yu L., Chen D., Wang P.G. Aqueous aza Diels-Alder reactions catalyzed by lanthanide(III) trifluoromethanesulfonates // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - № 13. - P. 2169-2172.

195. АН Т., Chauhan K.K., Frost C.G. Indium triflate-an efficient catalyst for hetero Diels-Alder reactions // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - № 30. - P. 5621-5624.

196. Kuethe J.T., Wong A., Davies I. W, Reider P.J. Aza-Diels-Alder/intramolecular Heck cyclization approach to the tetrahydro-P-carboline skeleton of the ajmaline/sarpagine alkaloids // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 3871-3874.

197. Midland M.M., Koops R.W. Diastereoselection in the Lewis acid catalyzed cycloaddition reaction of alpha-alkoxy imines // J Org Chem. 1992. - Vol. 57. - № 4 - P. 1158-1161.

198. Hattori K., Yamamoto H. Asymmetric aza-Diels-Alder reaction mediated by chiral boron reagent IIJ Org Chem. 1992. - Vol. 57. - № 12. - P. 3264 - 3265.

199. Ishimaru К., Yamamoto Y., Akiba K. Lewis acid-catalyzed 4+2.type cycloadditions of aldimines bearing a-hydrogens with 2-silyloxy-l,3-butadienes // Tetrahedron. 1997. - Vol. 53.-№ 15.-P. 5423-5432.

200. Baldoli C., Del Buttero P., Di Ciolo M., Maiorana S., Papagni A. Chiral Tricarbonyl(r|6-Arene)Chromium(0) Complexes in Stereoselective Hetero Diels-Alder Reactions // Synlett.- 1997. № 3. - P. 258-260.

201. Nogue D., Paugam R. Wartski L. High degree of exo selectivity in imino Diels-Alder reactions catalyzed by tert-butyldimethylsilyltriflate // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 33. -№ 10. - P. 1265-1268.

202. Akiyama Т., Takaya J., Kagoshima H. Bronsted acid-catalysed aza Diels-Alder reaction of Danishefsky's diene with aldimine generated in situ from aldehyde and amine in aqueous media// Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 7831-7834.

203. Heydari A. Organic synthesis in an unconventional solvent, 5.0 M lithium perchlorate/diethyl ether // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58. - P. 6777-6793.

204. Pocker Y., Buchholz R.F. Electrostatic catalysis of ionic aggregates. I. Ionization and dissociation of trityl chloride and hydrogen chloride in lithium perchlorate-diethyl ether solutions И J Am Chem Soc. 1970. - Vol. 92. - № 7. - P. 2075-2084.

205. Kumar A. Rate enhancement in Diels-Alder reactions by perchlorate salts in nonaqueous solvents: an alternate explanation // J Org Chem. 1994. - Vol. 59. - № 16. - P. 4612-4617.

206. Fita F., Righetti P.P. Inorganic perchlorates and pericyclic reactions. IV. 1 Rate enhancement by specific cation-substrate interaction or by increased internal pressure? // Tetrahedron. 1995. - Vol. 51. - № 33. - P. 9091-9092.

207. Kunz H., Pfrengle W. Kohlenhydrate als chirale Matrices: Stereoselektive Tandem-Mannich-Michael-Reaktionen zur Synthese von Piperidin-Alkaloiden // Angew Chem. 1989. -Vol. 101. № 8 - 1041-1042.

208. Kirschbaum S., Waldmann H. Three-step access to the tricyclic benzoa.quinolizine ring system IIJ Org Chem. 1998. - Vol. 63. - № 15. - P. 4936-4946.

209. Danishefsky S., Vogel C. A concise total synthesis of (±)-ipalbidine by application of the aldimine-diene cyclocondensation reaction // J Org Chem. 1986. - Vol. 51. - № 20. - P. 3915-3916.

210. Coz L.Le, Wartski L., Seyden-Penne J. Trimethylsilyl enol ethers formed by an imino Diels-Alder reaction: mechanistic implication // Tetrahedron Lett 1989. - Vol. 30. - № 21.-P. 2795-2796.

211. Magnus P, Mugrage В., Deluca M., Cain R., Gary A. Studies on gelsemium alkaloids. Total synthesis of (+)-koumine, (+)-taberpsychine, and (+)-koumidine // J Amer Chem Soc. 1990. - Vol. 112. - № 13. - P. 5220-5230.

212. Talukdar S., Nayak S.K., Banerji A., Activation of low-valent titanium reagents with iodine: facile low-temperature McMurry reaction and N/O-debenzylation/deallylation // J Org Chem. 1998. - Vol. 63. - № 15. - P. 4925-4929

213. Yasuyoshi M., Hiroko H., Yoshimi K., Wakiko S., Norihide Y. p-Methoxybenzyl group as a protecting group of the nitrogen in indole derivatives: deprotection by DDQ or trifluoroacetic acid // Heterocycles. 1998. - Vol. 48. - № 1. - P. 1-4.

214. Enders D., Reinhold U. Asymmetric synthesis of amines by nucleophilic 1,2-addition of organometallic reagents to the CN-double bond // Tetrahedron Asymmetry. 1997. -Vol. 8.-№12.-P. 1895-1946.

215. Allin S.M., Northfield C.J., Page M.I., Slawin M.Z. Approaches to the synthesis of non-racemic 3-substituted isoindolinone derivatives // J Chem Soc. Perkin Trans 1. 2000. - P. 1715-1721.

216. Jensen F.R., Kiskis R.C. Stereochemistry and mechanism of the photochemical and thermal insertion of oxygen into the carbon-cobalt bond of alkyl(pyridine)cobaloximes // J Am Chem Soc. -1975. Vol. 97. - № 20. -P. 5825-5831.

217. Brunner H., Ruckert T. Enantioselektive Katalyse, 121. Chirale Phosphanligaden mit zusatzhchen Sauerstoffunktionalitaten // Monatsh Chem. 1998. - Vol. 129. - № 4. - P. 339354.

218. Mohr P. Synthesis of (-)-endo-l,3-dimethyl-2,9-dioxa-bicyclo3.3.1.nonane. // Tetrahedron Lett -1991. Vol. 32. - № 20. - P. 2223-2224.

219. Kenji N., Masahiro M. A new synthesis of both the enantiomers of grandisol, the boll weevil pheromon // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43. - № 10. - P. 2229-2239.

220. Danishefsky S., Kitahara T. Useful diene for the Diels-Alder reaction // J. Am Chem Soc. 1974. - Vol. 96. - № 25. - P. 7807-7808.

221. Royals E. E, Brannock К. C. Hydroxymethylene ketones. I. The preparation of ketodimethylacetals and methoxymethylene ketones // J Am Chem Soc. 1953. - Vol. 75. - № 9. - P. 2050-2053.

222. Royals E. E, Brannock К. C. Hydroxymethylene Ketones. III. The Preparation of Methoxymethylene Ketones IIJ Am Chem Soc. 1954. - Vol. 76. - № 11. - P. 3041-3042.