Каталитические асимметрические реакции аллилирования в присутствии хиральных фосфитов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ
|
Кабро, Анжелика Андреевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.08
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
Российская академия наук ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ имени АН Несмеянова
На правах рукописи
КАБРО АНЖЕЛИКА АНДРЕЕВНА
КАТАЛИТИЧЕСКИЕ АСИММЕТРИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ АЛЛИЛИРОВАНИЯ В ПРИСУТСТВИИ ХИРАЛЬНЫХ ФОСФИТОВ
02 00 08 - Химия элементоорганических соединений 02 00 03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва - 2007
003071624
Работа выполнена в Лаборатории тонкого органического синтеза Института элементоорганических соединений имени А.Н Несмеянова РАН
Научные руководители:
доктор химических наук, профессор
кандидат химических наук, доцент
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор
кандидат химических наук, старший научный сотрудник
Ведущая организация:
Калинин Валерий Николаевич
Моисеев Сергей Константинович
Виноградов Максим Гавр
Лойм Николай Михайлович
Химический факультет Московского государственного университета им MB Ломоносова
илович
Защита диссертации состоится 29 мая 2007 года в 12 часов на заседании Диссертационного совета К 002 250 01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте элементоорганических соединений имени АН Несмеянова РАН по адресу 119991, Москва, В-334, у|л Вавилова, д 28
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН Автореферат разослан апреля 2007 года
Ученый секретарь
диссертационного совета К 002 250 01, кандидат химических наук
Ольшевская В.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Разработка эффективных методов асимметрического синтеза является важной и бурно развивающейся областью современной органической химии Один из наиболее удобных способов получения оптически активных веществ - металлокомплексный катализ с использованием хиральных лигандов Эффективность катализаторов при этом определяется как природой металла, так и координированными с ним хиральными лигандами До недавнего времени подавляющее большинство используемых лигандов имели фосфиновую природу Однако, начиная с 1990-х годов, стремительно возрос интерес к производным фосфористой кислоты Так, в последнее пятилетие появилось большое число работ в области синтеза Р-моно- и Р, А^бидентатных фосфитных и амидофосфитных лигандов и их применения в различных асимметрических реакциях Во многих случаях эффективность таких лигандов оказалась выше, чем традиционных фосфиновых
Эффективность новых хиральных лигандов в асимметрическом катализе оценивают на модельных реакциях, что одновременно позволяет сравнить новые лиганды с уже известными
Важным методом образования связей С-С и С-Ы являются катализируемые комплексами переходных металлов реакции аллилирования (т н аллильное алкилирование и аминирование) Большое внимание к этим реакциям связано с тем, что введение в молекулу аллильной группы открывает широкие возможности для дальнейшей функционализации соединения Кроме того, аллильный фрагмент присутствует в структуре многих веществ, представляющих практический интерес, например, в природных и физиологически активных соединениях
В отличие от реакций асимметрического гидрирования и сопряженного присоединения, использование хиральных Р- моно- и Р,#-бидентатных фосфитных и амидофосфитных лигандов в каталитических реакциях аллильного замещения исследовано в существенно меньшей степени Поэтому поиск (дизайн) высокоэффективных хиральных фосфитов и амидофосфитов для реакций аллильного алкилирования и аминирования является актуальной задачей
Цель работы. Данная работа является составной частью совместных исследований, проводимых в ИНЭОС РАН и Рязанском государственном университете и направленных на дизайн новых хиральных лигандов для реакций асимметрического металлокомплексного катализа Целью работы являлась оценка на модельных реакциях эффективности новых типов хиральных |фосфитных и амидофосфитных лигандов для процессов аллильного алкилирования и аминирования, а также выявление факторов, определяющих регио- и стереохимический результат реакций, для дальнейшей оптимизации строения лигандов и условий проведения процессов
Научная новизна и практическая ценность работы. На модельных реакциях аллильного алкилирования и аминирования, катализируемых комплексами Рс1,1г и ИЬ, протестировано около 50 новых хиральных фосфитных и амидофосфитных лигандов, синтезированных в лаборатории стереохимии сорбционных процессов ИНЭОС РАН и лаборатории координационной химии Рязанского государственного университета, а также комплексы на их основе
1 Выявлены типы новых хиральных лигандов, перспективные для осуществления регио- и стереоселективного аллилирования в симметрично и несимметрично замещенных аллильных субстратов В частности, показана высокая эффективность фосфитных и диамидофосфитных лигандов с (2Л,55)-3-фенил-1,3-диаза-2-фосфабицикло[3 3 0]окгановым, ферроценилиминным и оксазолиновым блоками
2 Установлено, что в реакциях аллильного алкилирования и актирования в присутствии одного и того же лиганда асимметрическая индукция более выражена в реакции алкилирования В реакции аминирования оптический выход продукта обнаруживает явную зависимость от природы Р-донорного центра в лиганде и резко снижается при переходе от диамидофосфитных лигандов к фосфитным
3 Впервые при сравнении на 3-х металлах (Р<1, 1г и Юг) проведено изучение влияния природы переходного металла и типа хирального лиганда на регио- и стереохимию реакций алкилирования несимметрично замещенных аллильных субстратов, которое показало, что в сочетании с определенным типом лигандов
2
использование Pd-катализа позволяет добиться региоспецифичного образования линейного (ахиралъного), а Ir-катализа - разветвленного (хирального) продукта замещения Выявлены структурные особенности хиральных лигандов, способствующие повышению энантиоселективности образования разветвленного продукта
4 Впервые 1г-катализируемое аллилирование осуществлено в среде ионной жидкости Показано, что даже при использовании одного из самых доступных 1г-комплексов, [Ir(COD)Cl]2, одной из наиболее распространенных ионных жидкостей, [bmim][BF4], и в нейтральных условиях алкилирование несимметрично замещенного аллильного субстрата протекает региоспецифично с образованием разветвленного продукта
5 Показана эффективность новых Р*-диамидофосфитов в Pd-катализируемом асимметрическом аллилировании в карборановом ряду, перспективном для получения оптически активных производных карборанов
6 На примере производного кодеина показана принципиальная возможность использования металлкатализируемых реакций аллилирования для модификации кольца С морфинановых алкалоидов, представляющих интерес для поиска новых лекарственных средств
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на XXI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Киев, 2003), International conference dedicated to 50th anniversary of AN Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds "Modern trends in organoelement and polymer chemistry" (Moscow, Russia, 2004), 16th International Symposium on Chrrality (New York, USA, 2004)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 статьи и тезисы 3 докладов на конференциях
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (/¿^ссылок) и приложений
Работа изложена на страницах основного текста и Л<9 страницах приложений
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В работе исследованы асимметрические реакции замещения в аллильной системе аллилкарбонатов и ашшлацетатов под действием анионов эфиров малоновой кислоты (аллильное алкилирование) и бензиламина (аллильное аминирование), катализируемые комплексами Pd, Ir и Rh с новыми типами хиральных фосфитных и амидофосфитных лигандов В тех случаях, когда в реакциях использовались не специально полученные комплексы с хиральными лигандами, хиральная каталитическая частица получалась in situ из доступного ахирального комплекса переходного металла и соответствующего хирального лиганда с помощью реакции обмена лигандов
Строение полученных соединений подтверждено методами *Н ЯМР-спекгроскопии, поляриметрии, элементным анализом Энантиомерный избыток продуктов каталитических реакций определялся методами ГХ и ВЭЖХ на колонках с хиральными стационарными фазами DP-TFA-y-CD, Chiralcel OJ-H, Chiralcel OD-H, (R,R)-Whelk-0\
1. Pd-Катализируемое асимметрическое аллилироваиие «симметричными» субстратами
Исследованы Pd-катализируемые реакции алкилирования и аминирования симметрично замещенных аллильных субстратов, для которых возможная в ходе реакции аллильная перегруппировка является вырожденной, что снимает проблему контроля региоселективности процесса
Было изучено влияние структурных параметров хиральных лигандов (L*), объема заместителей в аллильном субстрате, растворителя, соотношения Pd/L* на энантиомерный избыток (ее) продукта, а также «чувствительность» реакций к природе нуклеофила
В качестве модельных субстратов использовались как 1,3-да фенилпроп-2-енилацетат (1) с объемными Ph-группами, так и метил(пент-3-ен-|2-ил)карбонат (2) Последний, вследствие меньшего объема Ме-групп, редко используется в модельных реакциях, так как не обеспечивает высоких значений Le продуктов,
однако, позволяет оценить вклад факторов, влияние которых мало заметно для 1,3-дифенилзамещенных субстратов, например, влияние природы нуклеофила
1 I Р&Катализируемое аллилирование бензиламина и диметилмалоната метил(пепт-3-ен-2-ш)карбонатом В таблице 1 приведены данные по аминированюо бензиламином субстрата 2 с использованием Р,А^-бидентатных лигандов, содержащих ферроценилиминный (Бс = ферроценил) фрагмент и фосфорный донорный центр на основе 2,6-диметилфенола, 1,1'-бмс-2-нафтола (ВШОЬ) и бифенил-2,2'-диола
Таблица 1
ОСООМе
РЬСН2Ш2 [ра(^-АН)С1]2/ь* 48 ч, 20°С
ШСН2РЬ "^Ме
Лиганд, комплекс Растворитель Рб/Ь* Выход 3 (%) ее 3 (%)
\ч-\ ¡2 4 Рс СН2С12 1/1 60 15
ТГФ 1/1 48 8
001 ©у ^ СН2С12 1/1 30 14
1/2 41 15
ТГФ 1/1 48 10
1/2 46 14
001 Vх Ор в СН2С12 1/1 23 6
1/2 30 2
ТГФ 1/1 25 8
1/2 23 10
[ра(^-м)ь*]+вр4' (¿Г 7 * СН2С12 1/1 0 -
ТГФ 1/1 0 -
Как видно из представленных данных, оптические выходы продукта аминирования 3 не превышают 15%
Мы попытались повысить энантиоселективность реакции аминирования аллильного субстрата 2, используя Р*,Л-бидентатные диамидофосфитные лиганды 8-10, сочетающие ферроценилиминный фрагмент и 3-фенил-1,3-диаза-2-
фосфабицикло[3 3 0]октановый блок 12 - эффективный (согласно данным) стереоиндуктор в реакциях аминирования
литературным
У^К-РЬ РЬ ^ 10
рь
11
дшрноз
Рс
Ме \)Ме2
13
Однако лиганды 8-10 также привели к низкой энантиоселективности (ее 124%) Химические выходы продукта 3 тоже низкие Причем и выходы, и ее продукта в ТГФ оказались ниже, чем в СНгСЬ Более высокое значение ее (32%) было получено в ТГФ с использованием лиганда 13, в котором азотный центр является аминным
Между тем, в отличие от аминирования, в реакции алкилирования субстрата 2 в СН2СЛ2 диамидофосфиты 8,10 и палладиевый комплекс с лигандом 8 приводят к продукту 14 с высокими выходами (75-95%) и ее 32-56%
ОСООМе --------- МеООС.
ВБА/КОАс 24 ч, 20°С
Ме'
14
:ООМе Ме
СЩСООМе)^
Ме- ^ -Ме [Рс1<У-А11)С1]2/Ь*
2
[В Б А = N. 0-бис(триметилсилил)ацетамид]
Кроме того, лиганд 7 и Р(1-комплекс с ним в реакции алкилирования позволили в СНгСЬ получить 14 с ее 69% и 54% соответственно Наконец, известно [РВ Лебедев, Дисс канд хим наук, 2002], что лиганды 4-6 в этой реакции обеспечивают получение 14 с ее 49-82% То есть природа нуклеофила оказывает значительное влияние на энантиоселективность аллильного замещения
б
Таким образом, весьма высокая эффективность лигандов с ферроценильным заместителем при А'-донорном центре проявляется только в реакции алкилирования, но не аминирования
1 2 Рс1-Катализируемое аллилирование бензшамина 1,3-дифгншпроп-2-еншацетатом
Мы продолжили поиск эффективных лигандов для реакции аминирования среди .Р-хиральных диамидофосфитов с блоком 12 На основании вывода, изложенного в п 1 1, представлялось резонным перейти от Р*,¿У-бидентатных к Р *-монодентатным лигандам (15-23, 28)
Оценка эффективности этой новой группы лигандов была проведена на стандартной модельной реакции аминирования 1,3-дифенилпроп-2-енилацетата (1), что позволило сравнить полученные результаты с данными для уже известных лигандов Результаты приведены в таблице 2 Наибольшее значение энантиомерного избытка - 95% - было получено в случае диамидофосфитного лиганда 21 с самым объемным заместителем при атоме кислорода При уменьшении объема заместителя оптический выход продукта снижается (ср лиганды 18, 16 и 15) Очень эффективным - ее 92% - оказался лиганд 19 с метилциклобутильным заместителем Замена в этом лиганде диамидофосфитного фрагмента на ВШОЬ'ный (лиганд 24, таблица 2) привела к резкому падению оптического выхода до 33% То есть в данном случае диамидофосфитный блок является гораздо более эффективным хиральным индуктором, чем хорошо известный ВШОЬ'ный Триамидофосфиты 22 и 23 оказались не эффективны
Таким образом, новые Р *-монодентатные диамидофосфиты являются перспективными лигандами для асимметрического металлокомплексного катализа, не уступающими по эффективности построенному на основе того же Р*-блока 12 известному Р*,№бидентатному лиганду (}1ЛРНОБ (11) (ее 25 = 94%)
(22) т2 (28)
V/ 'Я (17) 0-СН(СР3)2 (20) О-РЬ 15-23, 28 (18) О-г-Ви (21) О-ай
(21) О-ааашаШу! (Аф (23)
и превосходящими его производные с заместителями при С(2) 8-оксихинолинового фрагмента (ее 25 не более 78%) [G Dela легге et al, Tetrahedron Asymmetry, 2001,12,1345].
Таблица 2
Ph'
OAc Ph
+ PhCH2NH2
[Pd(^-All)Cl]2/L* 20°C *
Лиганд, комплекс Rb лигандах 15-23 Растворитель Pd/L* Время (ч) Выход (%) ее (%)
15 O-Me CH2C12 1/2 24 90 59 (Я)
ТГФ 1/1 48 62 46 (R)
[Pd(y7'-A11)L*2]+BF4-L* = 15 O-Me СН2С12 1/2 24 47 (R)
16 О-г-Рг СН2С12 1/1 48 61 81
1/2 24 92 70 (R)
ТГФ 1/1 48 68 78 (R)
17 0-CH(CF,)2 СН2С12 1/2 24 65 92 (R)
18 O-i-Bu СН2С12 1/2 24 31 90 да
[Pd(^-A11)LM+BF4-L* = 18 O-f-Bu СН2С12 1/2 24 ! У 93 да
19 <X> СН2С12 1/1 48 38 si да
1/2 24 90 92 да
ТГФ 1/1 48 59 90 да
[ра(^-АЛ)1Л]+вр4-L* = 19 o>0 СН2С12 1/2 24 94 1 90 да
20 O-Ph СН2С12 1/2 24 1 92 1 83 да
ТГФ 1/1 48 70 77 да
21 O-Ad СН2С12 1/2 24 18 94 да
[Pd(^-A11)L*2]+BF4-L* = 21 O-Ad СН2С12 1/2 24 1 76 1 95 да
22 NEt2 СН2С12 1/2 48 0 -
23 О СН2С12 1/1 48 0 -
1/2 24 0 -
ТГФ 1/1 48 18 si да
OOl - СН2С12 1/1 48 32 36 да
1/2 24 1 I зз да
ТГФ 1/1 48 ) -
На примере лиганда 16 было оценено влияние объема заместителей по концам аллильной системы на энантиоселективность реакции аминирования При переходе от дифенильного субстрата 1 к диметильному 2 значения ее резко снизились (с 70-78% до 13-15% в зависимости от растворителя) Это говорит о том, что в реакции аминирования строение субстрата гораздо сильнее влияет на оптический выход продукта, чем в реакции алкилирования, в которой 82%-ный энантиомерный избыток продукта кросс-сочетания удается получить даже на 1,3-диметилзамещенном субстрате 2
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что реакция аминирования, по сравнению с алкилированием, гораздо более чувствительна как к стерическим характеристикам заместителей в аллильной системе, так и к строению лиганда Последнее хорошо видно на примере процесса аминирования 1,3-дифенилпроп-2-енилацетата (1), где ее продукта сильно зависит от природы Р-донорного центра и резко снижается при переходе от диамидофосфитных лигандов к фосфитным или триамидофосфитным Периферия лигандов оказывает на асимметрическую индукцию меньшее влияние В отличие от этого, в реакциях как аминирования, так и алкилирования с участием 1,3-диметилзамещенного субстрата 2 влияния природы /'-донорного центра на ее продуктов в заметной степени не прослеживается Это говорит о том, что высокие оптические выходы продукта аминирования 1,3-дифенилзамещенного субстрата 1 обеспечиваются не только увеличением объема заместителей в субстрате, но и адекватными свойствами Р- донорного центра, чего не наблюдается в случае 1,3-диметилзамещенного субстрата 2
2. Применение Р*-диамидофосфитных лигандов в Р(1-катализируемом асимметрическом аллилировании в карборановом и морфинановом ряду
2 1 Рс1-Катализируемое асимметрическое аллтирование метилового эфира а-(2-фенил-орто-карборанил-1)фенилуксусной кислоты Прямой асимметрический синтез производных карборанов представляет интерес вследствие перспективности этих соединений для использования в
борнейтронозахватной и фотодинамической терапии рака и как лигандов для асимметрического катализа Первым примером такой реакции рыл процесс получения из рацемического сложного эфира 26 хирального карборана 27 (ее до 48% с использованием Р*,т¥-диамидофосфигного лиганда на основе блока 12) [Р В Лебедев и др , Изв АН, Сер хим, 2002, 3, 476, О Г Бондарев il др, Изв АН, Сер хим, 2002, 3, 484] Эта реакция относится к трудно контролируемому типу реакций аллилирования, когда новый асимметрический центр образуется на атоме углерода, принадлежащем атакующему нуклеофилу (а не аллильному субстрату), удаленному от хирального лиганда, т к атака нуклеофила на т/-аллильный фрагмент происходит с противоположной от атома Pd стороны
Тестирование в этой реакции серии Р*,ЛГ-бидентатных диамидофосфитных лигандов с 8р3-гибридизованным ЛЧдонорным центром показало, что разные по природе азотсодержащего заместителя лиганды обеспечивают весьма сходную энантиоселективность (40% в случае лиганда 13)
Таблица 3
Ph
PhC—С—¿Н-
/
ч
СООМе + -^XCOjMc [М(,,'-А||)С1ЬД.; рьсдс^фсооме
1оНю
В SA/КО Ас
26
Voko
27
Лиганд, комплекс R в лигандах 15-22,28 Конверсия 26 (%) ее 27 (%)
22 NEt2 5 44
15 О-Ме 23 50
Pdi^-AU^arBF^ L* = 15 О-Ме 19 51
16 0-;-Рг Ю | 72
17 0-CH(CF3)2 8 1 48
18 O-i-Bu 17 | 70
[Pd(V-All)L*2]+BF4" L* = 18 о-г-Bu 5 73
10я | 68
19 0-( 1 -метилциклобутил) 15 | 61
20 O-Ph 13 | 49
21 O-Ad 9 I 16
28 О-ментил 17 ! 72
"Растворитель ТГФ 10
Поскольку это указывало на определяющий вклад бициклического фосфорного центра, мы использовали здесь Р*-монодентатные лиганды 15-22 и 28 с таким фрагментом (таблица 3, Pd/L*=l/2, растворитель СН2С12, 96 ч, 20°С)
Новые Р*-монодентатные лиганды позволили получить продукт 27 с ее до 70-73% Наиболее эффективными стереоиндукторами оказались лиганды с изопропильным (16), изрети-бутильным (18) и ментальным (28) заместителями Во всех случаях конверсия субстрата 26 была небольшой, однако низкая скорость является характерной чертой этой реакции Учитывая возможность легкой функционализации аллильного фрагмента (например, реакциями окисления и присоединения), весьма высокие оптические выходы продукта 27 позволяют рассматривать Р*-монодентатные диамидофосфиты как перспективные лиганды для получения оптически активных производных карборанов
2'2 Pd-Катализируемое аминирование кольца С морфинановых алкалоидов Химическая модификация кольца С морфинановых алкалоидов, содержащего аллильный фрагмент, является одним из основных способов получения различных производных этого важного класса фармакологически активных соединений В частности, для этого применялось классическое нуклеофильное замещение в аллильной системе производных кодеина и морфина, сопровождающееся неконтролируемой аллильной перегруппировкой В данной работе мы использовали Pd-катализируемый вариант реакции аминирования, поскольку аминогруппа является одним из наиболее важных фармакофоров
Мы провели аминобензилирование 6/?-хлор-6-дезоксикодеина (29) в присутствии катализаторов, приготовленных in situ из [Pd(//-All)Cl]2 и Р-лигандов -1,2-бис(дифенилфосфин)этана (dppe, Pd/L=l/1), P(OBu')3 и лиганда 19 (Pd/L=l/2)
PhCH2NH2 >
1T\_(p [Pd(*73-All)Cl]2/L
6 CI CH2C12,20°C CH3
29
30
31
Оказалось, что продукт шинирования 30 (выход 32%) образовался лишь в присутствии лиганда 19 (СН2С12, 20°С, 3 недели) Побочным продуктом являлся деметокситебаин 31 (выход 29%) Положение заместителя при С(8) в 30 и его ориентация установлены по данным 1Н ЯМР То есть в присутствии 19 реакция протекает регио- и стереоселективно и образуется единственный продукт замещения В случае других лигандов продукты аминирования не были обнаружены даже через 2 месяца
Таким образом, показана принципиальная возможность реализации данного подхода к модификации морфинановых алкалоидов
3. Каталитическое аллшшравание «несимметричными» субстратами Это наиболее общий случай в синтетической практике, который может приводить к невырожденной аллильной перегруппировке При этом из монозамещенного субстрата образуется смесь двух продуктов линейного и разветвленного Поэтому актуальной задачей является поиск условий,
стереоселективного аллилирования путем варьирования природы металла и хирального лиганда
для регио- и переходного
3 1 Региоспецифичное и стереоселективное аллилирование диметилмалоната на комплексах Рс1,1гиШс хиралъными фосфитными лигандами В качестве модельной реакции было выбрано взаимодействие аллилкарбонатов 32 и 35 с диметилмалонатом Заместитель в ш/та-положении
ароматического кольца варьировался с целью выявления его
возможного
электронного влияния на регио- и стереохимию реакции аллилирования
ОСООМе
+ <
M/L*
R" R = H (32) R = С1 (35)
.СООМе
СООМе СН2С!2,48 ч, 20° BSA/KOAc R'
СН(СООМе)2
R = H (33) R = С1 (36)
R = H (34) R = С1 (37)
Хиральный катализатор использовался в виде готового комплекса либо
получался in situ из прекатализатора - [Pd(^ -А11)С1]2, [Ir(COD)Cl]2,
СН(СООМе)2
Rh(COD)Cl]2
- и хиралыгого лиганда в различных соотношениях Исследованы Р-моно- и Р,ЛТ-бидентатные лиганды, которые представляли собой различные сочетания в основном следующих структурных фрагментов /'-донорного центра на основе ВШОЬ'а, фенолов и описанного выше Р *-диамидофосфитного блока 12, и Лг-донорного центра, включенного в оксазолиновый или иминный фрагмент N=01-К, где К - ферроценильная или цимантренильная [г/-(С5И4)Мп(СО)з] группы
Дашше таблицы % на примере лигандов 38-42 демонстрируют влияние природы переходного металла на региохимию процесса
Таблица 4 Р<1-, 1г- и ШьКатализируемое аллилирование диметилмалоната метил( 1 -фенилпроп-2-енил )иарбонатом (32)
Лиганд Ирекатализатор м/ь* Выход 33+34(%) 33/34 ее 33 (%)
ОПТ ^^ 38 Мп(СО)з [Р<1(?/-А11)С1]2 1/1 82 29/71 5(5)
1/2 28 15/85 25 (Я)
[1г(СОО)С1]2 1/1 83 99/1 0
1/2 69 80/20 15 (Л)
[ЩС0В)С1]2 1/1 32 86/14 9 да
1/2 92 90/10 0
^Х^р-сГА- ОО 39 Мп(СО)з [Рс1(^-А11)С1]2 1/1 47 33/67 10 да
1/2 98 19/81 20 да
[1г(ССЖ)С1]2 1/1 37 96/4 4(5)
1/2 28 99/1 1(5)
[Ю|(С(Ю)С1]2 1/1 32 82/18 7 да
1/2 75 90/10 17 да
©01 (ЙОГ ^^ 40 [1г(ССЮ)С1]2 1/1 79 99/1 6(50
1/2 20 93/7 36(5)
[И1(ссю)а]2 1/1 99 95/5 8(5)
1/2 13 91/9 23(5)
и ТОГ 41© [Рс1(^-А11)С1]2 1/1 70 30/70 30(5)
1/2 73 28/72 31(5)
[1г(ССЮ)С1]2 1/1 77 98/2 3(5)
1/2 81 98/2 19(5)
О^о Рс_ Т Р-м - [Рс1(^-М)С1]2 1/1 78 12/88 2(5)
1/2 79 5/95 6(5)
[1г(ССЮ)С1]2 1/1 25 >99/1 Н5)
1/2 31 >99/1 3(5)
[М1(ССЮ)С1]2 1/1 18 91/9 13(5)
1/2 28 80/20 3(5)
Использование 1г- и Шмсатализа обеспечивает образование разветвленного региоизомера 33 с высокой региоселекгивностью, причем 1г работает несколько эффективнее Ш1, приводя в ряде случаев к региоспецифичному1 получению 33 В отличие от этого, Рсйоьализ приводит к преимущественному образованию линейного региоизомера 34 Соотношение М/Ь* на региоселекгавность влияет не очень значительно
Эти закономерности наблюдаются не только для фенилаллильного карбоната 32, но и для его ия/>а-хлорзамещенного аналога 35 Особенно интересен и показателен в этом отношении Р *-монодентатный диамидофосфитный лиганд 21, который приводит к региоспецифичному образованию линейных изомеров 34 и 37 на Рс1-катализаторе и разветвленных 33 и 36 - на 1г-катапизаторе (таблица 5)
.р!
N
Таблица 5 Pd-, Ir- и Rh-Катализируемое алкилирование г j^pP
диметилмалонатом аллилкарбонатов 32 и 35
21
О
Катализатор M/L* Выход 33+34 (%) 33/34 ее 33 (%) Выход 36+37 (%) 1 36/3J ее 36 (%)
[Pd(^-All)Cl]2/21 1/1 81 10/90 30(5) 84 0/100 -
1/2 85 0/100 - 85 0/100 -
[Ir(COD)Cl]2/21 1/1 97 >99/1 0 72 99/1| 2(5)
1/2 79 98/2 HR) 65 99/Ц 0
[Rh(COD)Cl]2/21 1/1 79 78/22 0 52 72/28 11 (R)
1/2 59 92/8 18 (й) 62 89/11 n(R)
Использование готовых Pd-кoмшIeкcoв и с другими диамидофосфитными лигандами (8, 15, 18) также приводит к региоспецифичному образованию линейных продуктов 34 и 37, то есть объем заместителя Я в таких лигандах на региоселективность не влияет
Таким образом, варьирование природы металла и лиганда добиться региоспецифичного получения любого из региоизомеров
позволяет
'Термины «региоселективность» и «региоспецифичность» введены в 1968 г А Хасснером [А Hassner, J Org Chem , 1968, 33, 7, 2684] и используются нами в соответствии со значениями, приведенными в этой работе
Контролировать энантиоселективность образования разветвленных продуктов гораздо труднее Тем не менее, нам удалось достичь от умеренных до высоких оптических выходов продуктов 33 и 36, исходя из рацемических аллильных субстратов 32 и 35 Оказалось, что в присутствии одного и того же лиганда, введение хлора в пара-положение фенильного заместителя в субстрате довольно сильно влияет на энантиоселективность В итоге для аллильных субстратов 32 и 35 лучшими стереоиндукторами являются разные лиганды Так, в реакции диметилмалоната с фенильным субстратом 32 наиболее эффективными оказались лиганды, содержащие оксазолиновый фрагмент (таблица 6)
Таблица 6
ОСООМе
м/ь*
СООМе
+ <СООМе^Г[0;
СН(СООМе)2
34
Лиганд, комплекс Прекатализатор м/ь* Выход 33+34 (%) 33/34 ее 33 (%)
08Г „о [Рё(^-А11)С1]2 1/1 60 46/54 61(5)
1/2 84 34/66 17(5)
[1т(СОБ)С1]: 1/1 95 99/1 64 (Я)
1/2 70 99/1 45(5)
[ЩСОО)С1]2 1/1 14 96/4 0
1/2 12 96/4 0
[РС1(7/-А11)Ь*]+ВР4-Ь* = 43 - 1/1 97 63/37 59(5)
[ЩСОЩЬ»]^" Ь* = 43 - 1/1 36 96/4 0
[Ра(73-М)Ь*]+ВР4Ч44) - 1/1 93 54/46 59(5)
65" 63/37 75 0?)
15а,Ъ 48/52 34(5)
в ТГФ, №СН(СООМе)2 в качестве нуклеофила
Использование лиганда 43, сочетающего в себе (5)-ВП<ГОЬ'ный и оксазолиновый фрагменты, в Рс1-катализе привело к получению продукта 33 с оптической чистотой 61%, однако региоселекгивность в данном случае отсутствовала Ситуацию изменило применение готового палладиевогэ комплекса с этим лигандом - хиральный продукт 33 образовывался региоселективно (33/34 = 63/37) при сохранении энантиоселективности (ее 59%) Еще более успешный результат был получен в 1г-катализе, где оптическая чистота продукта 33, образующегося региоспецифично, составила 64% при выходе, близком к количественному (Любопытно, что Мькатализ в этом случае работал несравненно хуже 1т, как с точки зрения выхода, так и оптической чистоты, хотя и обеспечивал очень хорошую региоселекгивность) Увеличение соотношения металл/лиганд до 1/2 привело к значительному уменьшению ее, что, на наш взгляд, может быть связано с разрушением каталитически активных хелатных соединений и [1г(ССЮ)РлМ] СГ под действием избытка
лиганда Смена в лиганде 43 конфигурации ВШОЬ'а с 5- на Я- (лиганд 41, таблица 4), и смена фрагмента, содержащего ЛГ-донорный центр (при сохранении Р-центра с (5)-ВШОЬ'ом), с оксазолинового на цимантренилиминный (лиганд 39, таблица 4) или на ферроценилиминный привела к резкому снижению ее Интересно, что переход к монодентатному типу лиганда (40) повысил энантиоселекгавность при использовании родия до 23% (таблица 4) Использовании Рс1-комплекса 44 с фосфитооксазолиновым лигандом в котором при Р-центре находятся 2,6-диметилфенольные заместители, привело к небольшой региоселективности в сторону преобладания разветвленного продукта 33 (54/46), а его оптическая чистота составила 59% Однако добавление 1-го эквивалента 1лС1 позволило повысить селективность образования разветвленного продукта 33 (63/37) и достичь оптической чистоты 33 75% (таблица 6)
Напротив, в реакции диметилмалоната с разветвлённым р-хлорфенилаллильным субстратом 35 наиболее эффективными оказали!сь лиганды, содержащие ферроценилиминный фрагмент Используя готовые Рс1-комплексы с такими ферроценшшмино-фенольным и -бинольными лигандами (таблица 7), мы также исследовали селективность Рс1-катализируемого алкилирования
16
региоизомерных р-хлорфенилаллильных субстратов 1-(р-хлорфенил)- и 3 -(р-хлорфенил)замещенных аллилкарбонатов (35 и 45 соответственно) ОСООМе
г^у^^ОСООМе С1 45
С1-
СН(СООМе)2
СО
36
СН2(СООМе)2
СН2(СООМе)2
Рё/Ь*
а
рал.*
Таблица 7. Рё-Катализируемое аллилирование диметилмалоната 1 -(р-хлорфенил)- и 3-(р-хлорфенил)замещенными аллилкарбонатами 35 и 45
[ра^-Ащь*]^', где Ь* Субстрат Растворитель Выход 36+37 (%) 36/37 ее 36 (%)
@0Г 5 Разветвленный (35) СН2С12 92 56/44 47 (Я)
Линейный (45) СН2С12 98 59/41 Ю (К)
©01 Vх щг 6 Разветвленный (35) сн2а2 96 21/79 75 (Я)
ТГФ 69 17/83 4 (К)
Линейный (45) СН2С12 57 17/83 21 (К)
[Р(1(у-АП)2Ь*]2+2ВР4- {^СР-СГ^ \ \ \/2 46 Разветвленный (35) сн2а2 91 46/54 72 (К)
ТГФ 57 33/67 39 (К)
Линейный (45) СН2С12 33 32/68 51 (Л)
Оказалось, что ее разветвленного продукта 36 гораздо выше, если исходным является разветвленный субстрат (35), а не линейный (45) Во всех случаях региоселектщшость от строения субстратов не зависела Интересно, что смена в лиганде конфигурации ВШОЬ'а с Б- на К- (лиганды 6 и 5) привела к снижению ее
17
продукта 36, но одновременно сопровождалась изменением региоселективности в пользу его образования Реакции с комплексами, обеспечившими наилучшие оптические выходы разветвленного продукта в СН2С12 (ее 75% и 72%), были также проведены и в ТГФ (таблица 7) В обоих случаях энантиоселективность резко снизилась (до ее 4% и 39% соответственно), региоселективность при этом изменилась незначительно
Таблица 8. Рс1-, 1г- и ИьКатализируемое аплилирование диметилмалоната карбонатом 35
Лиганд, комплекс Прекатализатор м/ь* Выход 36+37 (%) 36/37 ее 36 (%)
г 4 Бс РМ(7/-А11)С1]2 1/1 37 39/61 49 (Я)
1/2 78 37/63 47 (Я)
[1г(ССГО)С1]2 1/1 97 99/1 0
[Рс1(^-А11)Ь*]+ВР4" Ь* = 4 - 1/1 86 45/55 62 (Я)
\— рс/ Рс [Рё(^-А11)С1]2 1/1 69 41/59 80 (К)
1/2 78 41/59 75 (Я)
[1Г(СОБ)С1]2 1/1 54 >99/1 2 (Я)
1 / 1* и/ 1/2 96 99/1 0
[Р<1(773-А11)Ь*]+ВР4-Ь* = 47 - 1/1 62 54/46 5 6 (Я)
ТОГ 48 ^ [РС1(7/-А11)С1]2 1/1 62 32/68 58 (Я)
1/2 85 25/75 19 №
[1г(ССЮ)С1]2 1/1 81 99/1 0
[РС1(7-М)Ъ*]+ВР4" Ь* = 48 - 1/1 71 26/74 53 (Я)
ОР 49 [ра(^-А11)С1]2 1/1 92 52/48 34 (Я)
1/2 57 44/56 18(5)
[1г(СОВ)С1]2 1/1 52 >99/1 51 (Л)
1/2 88 99/1 45 (Я)
[ЬЦ1(СОО)С1]2 1/1 15 95/5 16 (Я)
1/2 34 95/5 21 (Я)
[РС1(Т/-А11)Ь*]+ВР4-, Ь* =49 - 1/1 91 44/56 43 (Я)
[Ш1(СОВ)Ь*]+ВР4" Ь* =49 - 1/1 10 91/9 17 (Я)
Результаты, которые были получены с использованием ферроценилиминных лигандов в реакции диметилмалоната с разветвленным р-хлорфенилаллильным карбонатом (35) представлены в таблице 8
Оказалось, что лиганды 4 и 47 как асимметрические индукторы совершенно не эффективны в 1г-катализе, но в Рс1-катализе 47 позволил достичь ее 80%, хотя при этом предпочтительно образовывался линейный продукт В отличие от этого, ферроценилиминные лиганды 48 и 49 с ВПЧОЬ'ными фрагментами в РсЬкатализе привели к меньшей энантиоселективности Однако в 1г-катализируемой реакции с ВШОЬ'ными лигандами взаимосочетающаяся конфигурация двух хиральных фрагментов (лиганд 49) позволила получить региоспецифично образующийся продукт 36 с ее 51% Ш>Катализ во всех отношениях уступает 1г-катализу
3 2 Региоспецифичное 1г-катализируемое аллилирование диметилмалоната
в ионной жидкости Одним из новых и очень перспективных направлений в современной синтетической химии является применение ионных жидкостей (ИЖ) в качестве среды для асимметрических реакций На сегодняшний день в литературе имеются тишь единичные примеры проведения Рс1- и Яи-катализируемых реакций аллилирования в ИЖ 1г-Катализируемые реакции аллилирования в ИЖ до настоящего времени описаны не были
Поэтому мы попытались осуществить 1г-катализируемое аллильное алкилирование в ИЖ, используя лиганд 49, в реакции, в которой он показал хорошую регио- и энантиоселективность в обычном органическом растворителе Результаты приведены в таблице 9
В одной из наиболее доступных ИЖ - тетрафтороборате 1-бутил-З-метилимидазолия ([Ьтш1][ВР4]) - реакция протекала региоспецифично с образованием разветвленного региоизомера 36, но продукт представлял собой рацемат (таблица 9, строка 3) Аналогичный результат был получен и с использованием готового комплекса [1г(СОБ)(49)]+СГ (строка 4)
Таблица 9. Аллилирование диметилмалоната карбонатом 35 в СНгСЬ и ИЖ
ОСООМе
СУ
О
35
+ <
.СООМе М/Ь*
СООМе В Б А/КО Ас
48 ч, 20° С1-
СН(СООМе)2
36
с/а
37
Н(СООМе)2
№ Катализатор М/Ь* Растворитель Выход 36+37(%) 36/37 I ее 36 (%)
1 Г1г(СОВДЪ /49 1/1 СН2С12 52 >99/1 51
2 Г1г(СОБ)СЦ2 /49 1/2 СН2С12 88 99/1 45
3 [1г(СОБ)С112 /49 1/2 [Ьпшп][ВЕ,] 78 >99/1 0
4 Г1г(СОВ)(49)ГСГ 1/1 [ЬпшпЦВЕ,] 13 99/1 0
5 [1г(СОБ)С112 /49 1/1 [Ь(1т1т1[ВР41 71 99/1 0
6 [М(СОБ)(49)1+ВР4" 1/1 [Ьс1пит][ВР41 14 88/12 6
7 ГЯЬ(СОВ)(49)1+ВР4" 1/1 СН2С12 10 91/9 17
8 [1г(СОВ)С1Ъ - [Ьт1т][ВР4] 78 >99/1 -
9 [1г(СОВ)С1]2 ° - [Ьпит][ВБ4] 80 >99/1 -
10 Г1г(СОВ)С1]2 °" - [Ьгшт][ВР41 0 - -
11 Г1г(СОВ)С1Ь° - СН2С12 25 99/1 -
12 [1г(СОВ)С112 - СН2С12 85 99/1 -
"Реакция проводилась в отсутствие В 5 А/КО Ас В качестве исходного аллильного субстрата использовался метил[3-(р-хлорфенил)проп-2-енил]карбонат (45)
Поскольку [Ьншп][ВР4] содержит в положении 2 имидазолиевого цикла достаточно кислый атом водорода и, следовательно, может образовывать с переходными металлами в присутствии основания ахиральные карбеновые
комплексы, реакция с [1г(СОО)С1]2/2(49) была проведена в ИЖ, не
образовывать карбеновых комплексов,
способной
тетрафтороборате 1-бутил-2,3-
диметилимидазолия [Ьс1т1т][ВР4] Но и в этом случае образовал!я рацемат (строка 5) То есть хиральный лиганд 49, позволявший в СН2С12 получать оптически активный продукт 36, оказался неэффективным асимметрическим индуктором при проведении 1г-катализируемой реакции в ИЖ В Ш1-катализируемой реакции в ИЖ лиганд 36 привел к образованию оптически активного продукта, но с низким ее (6%, строка 6) Однако его эффективность в случае Ш1 низка и в СН2С12 (ее 17%, строка 7)
Дальнейшие исследования показали, что комплекс [1г(СОО)С1]2 и сам успешно катализирует реакцию диметилмалоната с данным аллильным субстратом в ИЖ ([Ьгшш][ВР4]), приводя к региоспецифичному образованию
20
разветвленного продукта 36 (строка 8), причем без снижения выхода даже в отсутствие основания (строка 9), в отличие от реакции в СН2С12 (ср строки 11 и 12) Интересно, что реакция с [1г(С(Ю)С1]2 в ИЖ без основания протекает только с разветвленным 1 -(р-хлорфенил)замещенным аллильным субстратом 35, но не с линейным метнл[3-(/?-хлорфенил)проп-2-енил]карбонатом (45) (строки 9 и 10)
Таким образом, осуществленный нами первый пример 1г-катализируемой реакции аллилирования в одной из самых доступных и дешевых ИЖ -[Ьтгшп] [ВБд] - показал, что в данной среде можно достигнуть региоспецифичного образования разветвленного продукта замещения из 1-(р-хлорфенил)замещенного карбоната даже при использовании в качестве катализатора доступного иридиевого комплекса - [1г(ССЮ)С1]2, причем в нейтральных условиях, что немаловажно для возможной рециклизации процесса С этой точки зрения данная реакция вполне соответствует принципам так называемой «зеленой» химии, т е подхода, ориентированного на создание процессов, оказывающих минимальное негативное воздействие на окружающую среду
ВЫВОДЫ
1 Выявлены новые типы хиральных фосфитных и диамидофосфитных лигандов, перспективные для стерео- и региоселективного Рс!-, 1г- и Ш1-катализируемого алкилирования и аминирования аллильных субстратов
2 Установлено, что в реакциях симметричных аллильных субстратов асимметрическая индукция более выражена в процессах алкилирования, чем аминирования
3 В реакциях аллильного алкилирования с участием несимметрично замещенных аллильных субстратов Рс1-катализ в сочетании с определенным типом лигандов позволяет добиться региоспецифичного образования линейного, а 1г-катализ -разветвленного продукта замещения
4 Впервые 1г-катализируемое аллилирование осуществлено в среде ионной
жидкости Показано, что алкилирование несимметрично замещенного аллильного
субстрата в присутствии [1г(ССЮ)С1]2 в нейтральных условиях протекает
региоспецифично с образованием разветвленного продукта
21
5 Показана перспективность использования новых /"Чдиамидофосфитов в Р<3-катализируемом асимметрическом синтезе производных карборанов и принципиальная возможность использования металлкатализируемых реакций аллилирования для модификации кольца С морфинановых алкалоидов^
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1 К N Gavnlov, V N Tsarev, S Е Lyubimov, A A Shiryaev, S V Zheglov, О G Bondarev, V A Davankov, A A Kabro. S К Moiseev, V N Kalinin Chiral P*-monodentate phosphite ligand for Pd-catalysed asymmetnc allylation reactions Mendeleev Commun, 2003, 3,134-136
2 VN Tsarev, SE Lyubimov, A A Shiryaev, S V Zheglov, OG Bondarev, VA Davankov, A A Kabro. S К Moiseev, V N Kalinin, К N Gavnlov P-Chiral Monodentate Diamidophosphites - New and Efficient Ligands for Palladium-Catalysed Asymmetnc Allylic Substitution Eur J Org Chem , 2004, 2214-2222
3 В H Царев, А А Кабро. С К Моисеев, В Н Калинин, О Г Бондарев, В А Даванков, КН Гаврилов Комплексообразующие и каталитические свойства доступного хирального иминофосфита на основе бифенил-2,2'-диола Изв АН, Сер Хим , 2004, 4, 778-782
4 А А Кабро. С Е Любимов, М Г Максимова, С К Моисеев, К Н Гаврилов, В Н Калинин Региоспецифичное аллилирование в ионной жидкости, катализируемое комплексом иридия Изв АН, Сер хим , 2007,3,519-521
5 В Н Царев, А А Ширяев, О Г Бондарев, А А Кабро. С В Жеглов, Н Е Кадильников, А С Кучеренко, Э Б Бенецкий, В А Даванков, К Н Гаврилов Новые Р-хиральные монодентатные амидофосфитные лиганды в асимметрическом катализе XXI Международная Чугаевская конференция по координационной химии, 10-13 июня 2003 года, г Киев Тезисы докладов Изд-во Киевский университет, 2003, стр 400
6 V N Tsarev, S Е Lyubimov, A A Shiryaev, S V Zheglov, О G Bondarev, V А Davankov, A A Kabro. S К Moiseev, V N Kalinin, К N Gavnlov Monodentate Diamidophosphites, bearing chiral phosphorus atom - new highly efficient ligands for
Pd-catalysed asymmetnc allyhc substitution reactions International conference dedicated to 50th anniversary of AN Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds, "Modern Trends in organoelement and polymer chemistry", May 30 - June 4,2004, Moscow, P 144
7 V N Tsarev, S E Lyubimov, A A Shiryaev, S V Zheglov, O G Bondarev, V A Davankov, A A Kabro. S K Moiseev, V N Kalinin, K N Gavrilov New efficient monodentate hgands with chiral phophorus atom for Pd-catalysed asymmetnc allyhc substitution 16th International Symposium on Chirality, July 11-14, 2004, New-York, USA, p 109
Подписало в печать 25 04 2007 г Исполнено 26 04 2007 г Печать трафаретная
Заказ № 469 Тираж 100 экз
Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56 www autoreferat га
I. Введение.
II. Металлкатализируемые реакции асимметрического аллильного замещения {литературный обзор).
ПЛ. Рс1-Катализируемое асимметрическое алкилирование и аминирование «симметричных» аллильных субстратов.
П.2. Металлкатализируемое асимметрическое алкилирование и аминирование «несимметричных» аллильных субстратов.
П.З. Использование ионных жидкостей в реакциях аллильного замещения.
III. Pd-, Ir- и Rh-Катализируемые реакции аллилирования с использованием в качестве лигандов хиральных Р-моно-и РД-бидентатных производных фосфористой кислоты iобсуждение результатов).
III. 1. Pd-Катализируемое асимметрическое аллилирование симметричными» субстратами.
III. 1.1. Pd-Катализируемое аллилирование бензиламина и диметилмалоната метил(пент-3-ен-2-ил)карбонатом.
III. 1.2. Pd-Катализируемое аллилирование бензиламина
1,3-дифенилпроп-2-енилацетатом.
III.2. Применение Р*-диамидофосфитных лигандов в Pd-катализируемом асимметрическом аллилировании в карборановом и морфинановом ряду.
Ш.2.1. Рс1-Катализируемое аллилирование метилового эфира а-(2-фенил-о/>/я о-карборанил-1 )фенилуксу сной кислоты.
Ш.2.2. Р<1-Катализируемое аминирование С кольца морфинановых алкалоидов.
Ш.З. Каталитические реакции аллилирования несимметричными» субстратами.
Ш.3.1. Региоспецифичное и стереоселективное аллилирование диметилмалоната на комплексах Р(1,1г и ЯЬ с хиральными фосфитными лигандами.
Ш.З.2. Региоспецифичное 1г-катализируемое аллилирование диметилмалоната в ионной жидкости.
IV. Экспериментальная часть.
V. Выводы.
VI. Литература.
Актуальность темы. Разработка эффективных методов асимметрического синтеза является важной и бурно развивающейся областью современной органической химии. Один из наиболее удобных способов получения оптически активных веществ - металлокомплексный катализ с использованием хиральных лигандов. Эффективность катализаторов при этом определяется как природой металла, так и координированными с ним хиральными лигандами. До недавнего времени подавляющее большинство используемых лигандов имели фосфиновую природу. Однако, начиная с 1990-х годов, стремительно возрос интерес к производным фосфористой кислоты. Так, в последнее пятилетие появилось большое число работ в области синтеза Р-моно- и Р, 7^-бидентатных фосфитных и амидофосфитных лигандов и их применения в различных асимметрических реакциях. Во многих случаях эффективность таких лигандов оказалась выше, чем традиционных фосфиновых.
Эффективность новых хиральных лигандов в асимметрическом катализе оценивают на модельных реакциях, что одновременно позволяет сравнить новые лиганды с уже известными.
Важным методом образования связей С-С и С-Ы являются катализируемые комплексами переходных металлов реакции аллилирования (т. н. аллильное алкилирование и аминирование). Большое внимание к этим реакциям связано с тем, что введение в молекулу аллильной группы открывает широкие возможности для дальнейшей функционализации соединения. Кроме того, аллильный фрагмент присутствует в структуре многих веществ, представляющих практический интерес, например, в природных и физиологически активных соединениях.
В отличие от реакций асимметрического гидрирования и сопряженного присоединения, использование хиральных Р-моно- и Р, А^бидентатных фосфитных и амидофосфитных лигандов в каталитических реакциях аллильного замещения исследовано в существенно меньшей степени. Поэтому поиск (дизайн) высокоэффективных хиральных фосфитов и амидофосфитов для реакций аллильного алкилирования и аминирования является актуальной задачей.
Цель работы. Данная работа является составной частью совместных исследований, проводимых в ИНЭОС РАН и Рязанском государственном университете и направленных на дизайн новых хиральных лигандов для реакций асимметрического металлокомплексного катализа. Целью работы являлась оценка на модельных реакциях эффективности новых типов хиральных фосфитных и амидофосфитных лигандов для процессов аллильного алкилирования и аминирования, а также выявление факторов, определяющих регио- и стереохимический результат реакций, для дальнейшей оптимизации строения лигандов и условий проведения процессов.
Научная новизна и практическая ценность работы. На модельных реакциях аллильного алкилирования и аминирования, катализируемых комплексами Рс1, 1г и Ш1, протестировано около 50 новых хиральных фосфитных и амидофосфитных лигандов, синтезированных в лаборатории стереохимии сорбционных процессов ИНЭОС РАН и лаборатории координационной химии Рязанского государственного университета, а также комплексы на их основе.
1. Выявлены типы новых хиральных лигандов, перспективные для осуществления регио- и стереоселективного аллилирования в случае симметрично и несимметрично замещенных аллильных субстратов. В частности, показана высокая эффективность фосфитных и диамидофосфитных лигандов с (2Я,55)-3-фенил-1,3-диаза-2-фосфабицикло[3.3.0]октановым, ферроценилиминным и оксазолиновым блоками.
2. Установлено, что в реакциях аллильного алкилирования и аминирования в присутствии одного и того же лиганда асимметрическая индукция более выражена в реакции алкилирования. В реакции аминирования оптический выход продукта обнаруживает явную зависимость от природы Р-донорного центра в лиганде и резко снижается при переходе от диамидофосфитных лигандов к фосфитным.
3. Впервые при сравнении на 3-х металлах (Рс1, 1г и Шг) проведено изучение влияния природы переходного металла и типа хирального лиганда на регио- и стереохимию реакций алкилирования несимметрично замещенных аллильных субстратов, которое показало, что в сочетании с определенным типом лигандов использование Pd-катализа позволяет добиться региоспецифичного образования линейного (ахирального), а 1г-катализа - разветвленного (хирального) продукта замещения. Выявлены структурные особенности хиральных лигандов, способствующие повышению энантиоселективности образования разветвленного продукта.
4. Впервые Ir-катализируемое аллилирование осуществлено в среде ионной жидкости. Показано, что даже при использовании одного из самых доступных Ir-комплексов, [Ir(COD)Cl]2, одной из наиболее распространенных ионных жидкостей, [bmim][BF4], и в нейтральных условиях алкилирование несимметрично замещенного аллильного субстрата протекает региоспецифично с образованием разветвленного продукта.
5. Показана эффективность новых Р *-диамидофосфитов в Pd-катализируемом асимметрическом аллилировании в карборановом ряду, перспективном для получения оптически активных производных карборанов.
6. На примере производного кодеина показана принципиальная возможность использования металлкатализируемых реакций аллилирования для модификации кольца С морфинановых алкалоидов, представляющих интерес для поиска новых лекарственных средств.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на XXI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Киев, 2003), International conference dedicated to 50 anniversary of A.N. Nesmeyanov
Institute of Organoelement Compounds "Modern trends in organoelement and polymer chemistry" (Moscow, Russia, 2004), 16th International Symposium on Chirality (New York, USA, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 статьи и тезисы 3 докладов на конференциях.
II. Металлкатализируемые реакции асимметрического аллильного замещения (литературный обзор)
Органические реакции, катализируемые комплексами переходных металлов с хиральными лигандами, составляют фундамент современного асимметрического синтеза [1, 2]. Велико значение таких реакций для осуществления реакций кросс-сочетания [3]. Наряду с природой металла определяющим фактором для достижения высоких результатов в асимметрическом катализе являются хиральные лиганды, дизайну и целенаправленному синтезу которых уделяется повышенное внимание. На первых этапах основные исследования были сфокусированы на соединениях с Р-С связями, то есть на лигандах фосфиновой природы. Однако, принципиальные преимущества производных фосфористой кислоты, содержащих Р-0 и/или Р-Ы связи, как лигандов [4] обусловили интенсивный рост исследований в этой области, проводимых ведущими научными группами в разных странах. Действительно, фосфитные лиганды выгодно отличаются от фосфинов устойчивостью к окислению (благодаря отсутствию связей Р-С) и легко (в несколько простых стадий) получаются из доступных и дешевых природных хиральных соединений [5]. Кроме того, появление в первой координационной сфере фосфора атомов кислорода и/или азота обуславливает выраженную я-кислотность фосфорного донорного центра, в результате чего координированные фосфиты стабилизируют низкие степени окисления атомов металлов и повышают их электрофильность (по сравнению с фосфинами). Это открывает значительно большие, чем в случае фосфинов, 9 возможности для тонкой регулировки стерических и электронных свойств лиганда. Следующим шагом к еще более широкому варьированию параметров лиганда является комбинация донорных центров. Известно, что присутствие донорных атомов различной природы - Р и N - обеспечивает электронную асимметрию лиганда [6], что оказывается чрезвычайно полезным в асимметрических каталитических реакциях. Кроме того, в бидентатных лигандах можно варьировать природу связывающего донорные центры мостика, что также немаловажно для асимметрического катализа, где необходима тонкая структурная и электронная оптимизация лиганда в соответствии с требованиями конкретной реакции. Таким образом, вполне закономерно, что в последние годы наблюдается стремительный рост числа публикаций, посвященных синтезу Р-моно- и Р, А^-бидентатных фосфитных лигандов и их применению в различных асимметрических реакциях.
В органическом синтезе большое значение имеют реакции аллильного замещения, которые являются удобным методом образования связей углерод-углерод и углерод-гетероатом (С-О, C-N, C-S), а также обеспечивают введение в молекулу синтетически важной аллильной группы.
В обзоре [7], посвященном аллильному аминированию, которое используется для получения таких важных соединений как аллиламины, представлены и асимметрические реакции, катализируемые различными металлокомплексами. В.М. Trost и M.L. Clawley описали многочисленные примеры успешного применения реакций металлкатализируемого асимметрического аллильного замещения для получения соединений, представляющих практический интерес [8]. В подавляющем большинстве случаев это Рё-катализируемые реакции; в отношении реакций аллилирования в присутствии комплексов 1г, №, Р1, Мо и XV, авторы отмечают, что потенциал применения этих металлов в данной реакции пока мало раскрыт. Обсуждению особенностей 1г-катализируемого аллилирования уделено большое внимание в обзоре Я. ТакеисЫ и Б. Кегика [9], где, кроме того, подчеркнуто, что иридиевые комплексы являются удобными моделями для постадийного изучения механизмов каталитических процессов, что обусловлено высокой стабильностью соответствующих иридиевых интермедиатов.
Эффективность в реакциях аллильного замещения новых хиральных лигандов в комплексах с различными переходными металлами сначала исследуется на стандартных модельных реакциях. Аллильными субстратами здесь выступают как соединения с симметрично замещенным аллильным фрагментом (за исключением уходящей группы, они содержат одинаковые заместители по концам аллильной системы), так и с монозамещенным (т. е. «несимметиричным») фрагментом, когда помимо уходящей группы в положениях 1 или 3 аллильной системы имеется только один заместитель.
В рамках настоящего обзора невозможно охватить все каталитические реакции аллилирования, поэтому будет рассмотрено только аллильное алкилирование и аллильное аминирование, проводимые как с симметричными, так и с несимметричными (т.е. монозамещенными) аллильными субстратами. Что касается катализаторов, то основное внимание будет уделено комплексам переходных металлов прежде всего с Р-моно- и РД-бидентатными фосфитными и амидофосфитными лигандами.
ПЛ. Рс1-Катализируемое асимметрическое алкилирование и аминирование «симметричных» аллильных субстратов
Реакции аллилирования с симметрично замещенными аллильными субстратами, в случае которых возможная аллильная перегруппировка является вырожденной, проводят в присутствии комплексов палладия с хиральными лигандами различной природы. Известно, что аллилкарбонаты в в таких реакциях являются более реакционноспособными, чем аллилацетаты, так как содержат лучшую уходящую группу [10].
Каталитический цикл Рё-катализируемых реакций аллилирования приведен на схеме I [8]. Он включает образование в качестве интермедиата катионного ^-аллилпалладиевого(П) комплекса, подвергающегося атаке нуклеофила. Применительно к реакциям каталитического аллильного замещения, нуклеофилы обычно подразделяют на два класса - «жесткие» (нестабилизированные), рКа сопряженной кислоты которых больше 25, и «мягкие» (стабилизированные) с рКа < 25. Они по-разному взаимодействуют с упомянутым выше /7 -аллильным комплексом [11]. Особенностью «мягких» нуклеофилов (малоновые эфиры, амины, амиды металлов) является то, что их атака на аллильный лиганд происходит со стороны, противоположной атому переходного металла и, соответственно, хиральному лиганду (как это показано на схеме I).
Схема I
В свою очередь, направление атаки нуклеофила по одному из концевых атомов углерода в случае катализа комплексами с Р,М-бидентатными лигандами определяется электронной асимметрией этих донорных центров в лигандах: атака нуклеофила происходит в /иранс-положение по отношению к фосфору [12]. Причина этого в том, что атом углерода аллильного фрагмента в транс-положенш к атому фосфора более электрофилен, чем атом углерода в транс-положенш к азоту.
Чаще всего в качестве симметричных аллильных субстратов в модельных реакциях выступают 1,3-дифенилзамещенные аллилкарбонат или аллилацетат, реже - 1,3-диметилзамещенные аллильные субстраты и циклогекс-2-енилацетат.
Самыми распространенными нуклеофилами в модельных реакциях алкилирования являются диалкилмалонаты. Для генерации в реакционной смеси карбаниона нуклеофила и нейтрализации образующейся кислоты необходимо добавление основания, причем известно, что природа основания также влияет на энантиоселективность [11]. Для проведения Pd-катализируемого аллильного алкилирования «классической» системой, выступающей в качестве основания, является BS А [N,0-бис(триметилсилил)ацетамид] в присутствии каталитических количеств КОАс (впервые предложена В.М. Trost и DJ. Murphy) [13]. Следует отметить, что использование аллильных субстратов с карбонатной уходящей группой позволяет во многих случаях проводить реакции в нейтральных условиях (т.е. без добавления основания), так как необходимое основание в виде алкоксид-иона образуется в процессе самой реакции при деструкции уходящей карбонатной группы [14].
В реакциях аллильного аминирования в качестве нуклеофилов используются различные первичные и вторичные амины.
Наиболее распространенным прекатализатором (комплексом переходного металла, из которого каталитическая частица образуется непосредственно в реакционной смеси реакцией обмена лигандов) в Pd-катализируемом аллилировании является [Pd(rj -А11)С1]2.
