Функционализированные 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолы: синтез и реакции ацетиленовых заместителей

Томилин, Денис Николаевич

Функционализированные 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолы: синтез и реакции ацетиленовых заместителей тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Томилин, Денис Николаевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Иркутск МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Функционализированные 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолы: синтез и реакции ацетиленовых заместителей»

Автореферат диссертации на тему "Функционализированные 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолы: синтез и реакции ацетиленовых заместителей"

005061436 С

На правах рукописи

ТОІМИЛИН Денис Николаевич

ФУНКЦ1ЮНАЛИЗИРОВАННЫЕ 2-ЭТ1ШИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОИНДОЛЫ: СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ АЦЕТИЛЕНОВЫХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ""*

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

6 ИЮН 2013

Иркутск-2013

005061436

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского Сибирского отделения РАН

Научный руководитель доктор химических наук

Собенина Любовь Николаевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Паперная Любовь Константиновна ФГБУН Иркутский институт химии им. А. Е. Фаворского СО РАН, старший научный сотрудник лаборатории химии серы

доктор химических наук Васильцов Александр Михайлович ОАО Иркутский научно-исследовательский институт благородных и редких металлов и алмазов,

ведущий научный сотрудник лаборатории гидрометаллургии

„ ФГБУН Институт "Международный

Ведущая организация томографический центр» СО РАН,

Новосибирск

Защита состоится 25 июня 2013 года в 9 часов на заседании диссертациотюго совета Д 003.052.01 на базе Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).

Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах с подписью составителя, заверенные печатью организации, просим направлять на имя секретаря диссертационного совета по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1, ИрИХ СО РАН.

Автореферат разослан 24 мая 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.х.н.

Тимохина Людмила Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Региоселективная функционализация пирролов и индолов остается актуальной задачей в химии гетероциклов, поскольку они являются структурными фрагментами многочисленных биологически активных природных веществ и фармацевтических препаратов. Особого внимания среди соединений пиррольного и индольного рядов заслуживают их этинильные производные, и, в первую очередь, содержащие сильные акцепторные заместители при тройной связи. Интерес к таким соединениям понятен: сильный акцептор электронов у тройной связи резко повышает ее электрофильность, что позволяет осуществлять характерные для ацетиленов реакции нуклеофильного присоединения в очень мягких условиях, часто количественно и стереоселективно, не прибегая к катализаторам и сверхосновным реагентам. Однако введение такого активированного ацетиленового заместителя в пиррольные системы до недавнего времени оставалось трудно решаемой проблемой, поскольку известные методы (например, реакция Соногаширы) ограничены использованием ацетиленов с донорными заместителями. В 2004 году открыта [Trofimov В.А., Sobenina L.N. et ей. Tetrahedron Lett., 2004, 34, 6513] концептуально новая реакция введения ацетиленового заместителя в пиррольное кольцо, основанная на беспалладиевом кросс-сочетании нефункционализированных пирролов или индолов с электрофильными галогенацетиленами на оксиде алюминия.

Эта реакция обеспечивает простой подход к ранее труднодоступным 2-этинилпирролам и 3-этинилиндолам с функционализированными ацетиленовыми заместителями. В то же время региоселективная С2-функционализация индольного остова, в том числе и ацетиленовыми заместителями, до сих пор является актуальной задачей, так как большинство реакций индола протекает по положению 3.

Цель работы заключалась в развитии реакции кросс-сочетания бромацетиленов с пиррольными системами [на примере 4,5,6,7-тетрагидроиндола' (ТГИ)] на активных поверхностях и использовании полученных ацетиленовых производных в направленном синтезе функционализированных 4,5,6,7-тетрагидроиндолов, как предшественников С2-функционализированных индолов.

Исследования, проведенные в рамках диссертационной работы, выполнены в соответствии с планами НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме: "Направленный синтез на базе ацетилена и его производных новых универсальных строительных блоков, биологически активных соединений, мономеров, макромолекул и гибридных нанокомпозитов с целью получения веществ и материалов для высоких технологий" (№ гос. регистрации 01201061738). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке Совета при Президенте РФ по грантам и государственной поддержке ведущих научных школ (грант НШ-1550.2012.3), Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 09-03-00064а).

Научная новизна и практическая значимость работы. Основным итогом проведенных исследований является разработка высокоэффективного в препаративном отношении метода синтеза ранее неизвестных 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов, а также использование их в качестве строительпых блоков в синтезе новых функционализированных гетероциклических систем и индолсодержащих ансамблей.

Найдены оксиды (CaO, MgO, BaO, ZnO) и соли (К2СОз) металлов, на поверхности которых эффективно осуществляется (в отсутствие растворителей и

соединений переходных металлов) введение ацетиленового заместителя в положение 2 тетрагидроиндольного остова. Предложенный синтетический подход экспериментально проиллюстрирован на примере получения широкого ряда 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов с функциональными группами в ацетиленовом заместителе. Эти соединения, благодаря их возможной ароматизации, могут служить интермедиатами в синтезе пока еще труднодоступных 2-замещенных индолов.

Впервые получена информация о поведении 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов в реакциях с азотсодержащими нуклеофильными реагентами. Показано, что присоединение диметил- и диэтиламинов к 2-бензоилэтинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолам приводит к Е-аддуктам по тройной связи. С тетрагидроиндолилпропиноатами эти амины реагируют различно: в то время как диметиламин хемоселективно превращает эфирную функцию в амидную, диэтиламин регио- и стереоселективно присоединяется к тройной связи.

На основе нуклеофильного присоединения к тройной связи 2-бензоилэтинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов простейших аминокислот (глицин, /?-аланин, фенилаланин и у-аминомасляная кислота) разработан эффективный подход к аминокислотам с 4,5,6,7-тетрагидроиндольными фрагментами (а-аналогам триптофана).

Разработан и экспериментально проиллюстрирован универсальный высокоэффективный подход к новым перспективным биологически активным ансамблям ТГИ с различными азолами (дигидроизоксазолами, изоксазолами, изоксазолонами, пиразолами, 1,2,3-триазолами), основанный на циклоконденсации 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов с бинуклеофилами и азид-анионом.

Обнаружено, что [2+2]-циклоаддукты 2-этинилпирролов с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном при алкоголизе претерпевают необычные скелетные перегруппировки в бицикло[3.2.0]гептадиеноны и циклобутенил-дигидрофураноны. Реакции инициируются присоединением спирта по одной из карбонильных групп. Найденные перегруппировки открывают простые пути к синтезу сложных сопряженных полициклических ансамблей, объединяющих пиррольные, циклобутеновые, циклопентеноновые и дигидрофураноновые структуры -перспективных прекурсоров лекарственных средств.

Показано, что этшшлирование ароматических и "гетероароматических альдегидов ацетиленом при атмосферном давлении в сверхосновной каталитической системе К0Н/Н20/ДМС0 приводит к вторичным пропаргиловым спиртам с выходом до 67%. Полученный результат имеет принципиальное значение для химии ацетилена как первый пример эффективной реализации реакции Фаворского для ароматических и гетероароматических альдегидов в присутствии этой сверхосновной системы и - расширяет границы препаративной химии вторичных пропаргиловых спиртов -ценных строительных блоков в органическом синтезе.

Все полученные результаты вносят значительный вклад как в теоретическую, так и синтетическую химию практически важных ацетиленовых производных пирролов и индолов.

Личный вклад автора. Вся экспериментальная работа выполнена лично соискателем. Автор принимал непосредственное участие в планировании экспериментов, интерпретации полученных результатов, формулировке выводов и написании статей.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 8 статей в международных и отечественных журналах. Основные результаты работы представлялись на молодежной школе-конференции «Идеи и наследие А. Е.

Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской научной молодежной школе-конференции "Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии" (Омск, 2010), 3rd EuCheMS Chemistry Congress (Nuernberg, 2010), Всероссийской школе-конференции "ХимБиоАктив-2012" (Саратов, 2012).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста. Первая глава (обзор литературы) посвящена данным по методам синтеза С-этинилпирролов и их превращениям; во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы (333 источника).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Кросс-сочетание 4,5,6,7-тетрагидроиндола с электрофильными бромацетиленами на поверхностях оксидов и солей металлов

Недавно в Иркутском ииституте химии открыт новый метод введения ацетиленового заместителя в положение С2 ииррольпого кольца или положение СЗ индольного кольца, основанный па беспалладиевом кросс-сочетании пирролов или индолов с электрофильными галогенацетиленами на поверхности А1203. Наиболее перспективен для использования в этой реакции 11Й, который в настоящее время стал самым доступным производным индола, благодаря разработке опытно-промышленной технологии его получения из оксима циклогексанона и ацетилена [Трофимов Б.А., Михалева А.И. и др. Способ получения 4,5,6,7-тетрагидроиндола. Патент РФ 2297410, 2005]. Будучи по сути активным пирролом (фактически 2,3-диалкилзамещенный пиррол), ТГИ обладает в отличие от самого индола наиболее реакционноспособным положением С2, что создает предпосылки для его этинилирования именно в это положение и открывает путь к синтезу разнообразных С2-производных ТГИ, а после их дегидрирования - к С2-замещенным индолам -структурным аналогам многих важнейших алкалоидов.

В то же время на поверхности А120з реакция ТГИ с галогенацетиленами протекает неселективно [Trofimov В.А., Sobenina L.N. Targets in Heterocycl. Syst., 2009, 13, 92]: наряду с 2-этинилтетрагидроиндолами образуются 2-(1-галогенэтенил)тетрагидроивдолы и 1,1-ди(тетрагидроиндол-2-ил)этены.

С целью повышения эффективности и селективности синтеза 2-этинил-тетрагидроиндолов детально исследовано кросс-сочетание ТГИ (1а) с этил-бромпропиноатом 2а и бензоилбромацетиленом За на поверхностях твердых оксидов (ZnO, BaO, СаО, MgO, Ti02, Zr02) и солей (К2С03, СаС03, ZrSi04) металлов, а также Si02. Реакции осуществлялись при комнатной температуре при растирании эквимольных количеств реагентов с активными поверхностями (10-кратный избыток) в отсутствие растворителей.

В результате установлено, что во всех случаях образуются 2-(1-бромэтенил)-тетрагидроиндолы 4, 5 (аддукты ТГИ с бромацетиленами 2а, За) и 2-этишш-тетрагидроиндолы 6а, 7а (продукты отщепления НВг от интермедиатов 4, 5), содержание которых в реакционной смеси определяется природой используемой активной поверхности. Ди(тетрагидроиндолил)этены 8, 9 - результат замещения

атома брома в 2-(1-бромэтенил)тетрагидроиндолах 4, 5 молекулой ТГИ -присутствуют в незначительных количествах.

Экспериментально установлено, что этинилирование ТГИ бромпропиноатом 2а реализуется на всех вышеперечисленных оксидах и солях металлов, причем содержание тетрагидроиндолилпропиноата 6а в реакционных смесях, полученных на К^О, СаО, ХпО и ВаО, оказалось в несколько раз выше, чем в смеси продуктов, образующихся на А1203 (табл:). Лучшие результаты достигаются при использовании в качестве активной поверхности К2С03: в данном случае продукт кросс-сочетания 6а образуется селективно (выход 90%).

Я - ОЕ1 (2а, 4, 6а, 8, 10), РЬ (За, 5, 7а, 9,11)

АП - аісгивная поверхность

Таблица. Содержание продуктов реакции ТГИ с бромпропиноатом 2а и бензоилбромацетиленом За на поверхностях оксидов и солей металлов через 0.5 ч

Активная поверхность Бромпропиноат 2а Бензоилбромацетилеи За

Состав реакционной смеси, % (ЯМР Н)

6а 4 8 10 7а 5 9 11

МёО 84 14 2 0 62 14 0 14

СаО 90 8 2 0 80 8 12 0

гпО 61 22 3 14 50 43 0 7

ВаО 87 9 4 0 55 24 11 10

А120З 27 54 15 4 67 24 9 0

БЮ2 16 35 4 45 0 100 0 0

ТЮ2 20 35 6 39 5 54 11 30

гю2 13 40 10 37 21 45 0 34

К2СОз 100 0 0 0 67 30 3 0

СаСОз 24 35 7 34 25 49 9 17

азіо4 17 36 3 44 0 58 17 25

На поверхностях оксидов кремния, титана, циркония, а также на карбонате кальция и силикате циркония этинилирование осуществляется с невысоким выходом (13-24%). Основные продукты в этих случаях - бромэтенилтетрагидроиндол 4 и нестабильный ди(тетрагидроицдолил)бромэтан 10. Последний образуется также без участия активной поверхности в результате присоединения ТГИ к бромэтенилтетрагидроиндолу 4.

С бензоилбромацетиленом За ТГИ на исследованных оксидах металлов реагирует менее активно, чем с бромпропиноатом 2а. Исключением является оксид

алюминия: в этом случае содержание бензоилэтинилтетрагидроиндола 7а в реакционной смеси в 2.5 раза превышает содержание тетрагидроиндолилпропиноата 6а, полученного в аналогичных условиях. Единственной поверхностью, превосходящей по активности А120з, является оксид кальция. На оксидах титана, циркония, а также на карбонате кальция и силикате циркония, ТГИ реагирует с бромацетиленом За с преимущественным, а на оксиде кремния с исключительным образованием бромэтенилтетрагидроиндола 5.

При использовании в качестве твердой поверхности К2С03 этинилирование ТГИ ацетиленом За в исследуемых условиях протекает не полностью: в реакционной смеси остается около 30% интермедиата реакции 5. Однако увеличение продолжительности реакции до 1 ч или содержания К2С03 в два раза позволило провести эту реакцию селективно и выделить 2-бензоилэтинилтетрагидроиндол 7а с выходом 64-66%.

Аналогично из Лг-метил-(1б), іУ-бензил-(Ів) и Лг-винил-(1г)-ТГИ, а также из 7-метил-МІ-(Ід) и 7-метил-Аг-винил-(1е)-ТГИ кросс-сочетанием с этил-(2а)- и метил-(2б)бромпропиноатами получены тетрагидроиндолилпропиноаты ба-ж, а с бензоил-(За), фуроил-(Зб) и теноил-(Зв)бромацетиленами - 2-ацилэтинилтетрагидроиндолы 7а-о с выходом 46-90%.

Я2 = Н, Я3 = ОЕї:

И1 = Н (6а, 90%), Ме (66, 80%), Вп (бв, 90%), СН=СН2 (6г, 82%). Я2 = Ме: Я1 = Н, Я3 = ОЕ1 (6д, 46%); И1 = Н, И3 = ОМе (6с, 61%); Я1 = СН=СН2, Я3 = ОМе (бж, 59%). Я2 = Н, К3 = РЪ;

Я1 - Н (7а, 66%), Ме (76, 68%), Вп (7в, 71%), СН=СН2 (7г, 67%). Я2 = Н, Я3 - 2-фурил:

Я1 - Н (7д, 64%), Ме (7е, 64%), Вп (7ж, 62%), СН=СН2 (7з, 54%). Я2 = Н, Я' - 2-тиеішл:

Я1 = Н (7н, 64%), Ме (7к, 68%), Вп (7л, 67%), С1МЛ12 (7м, 48%). Я2 = Ме, Я3 = Иі: Я1 = Н (7н, 55%), СН=СН2 (7о, 60%)

Таким образом, найдены оксиды (СаО, М§0, ВаО, ХпО) и соли (К2С03) металлов, на поверхности которых эффективно осуществляется введение ацетиленового заместителя в положение С2 тетрагидроиндолыгого остова.

Общность и границы применимости предложенного подхода к С2-функционализации тетрагидроиндолыюго остова проиллюстрированы реакциями присоединения к активированной тройной связи синтезированных 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов аминов, аминокислот, а также бифункциональных нуклеофилов (гидроксиламина и гидразин гидрата) и азид-аниона с выходом на ансамбли тетрагидроиндолов с другими азолами.

2. Реакции 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов

2.1. Гидроаминирование 2-этинил-4,5,б,7-тетрагидроиндолов

Гидроаминирование 2-ацилэтшшл-4,5,6,7-тетрагидроиндолов вторичными аминами может рассматриваться как кратчайший путь к производным тетрагидроиндола с енаминоновым фрагментом - перспективным шггермедиатам (путем их ароматизации) в синтезе 2-функционализированных индолов, имеющих аминную функцию, т.е. к а-аналогам триптофана, триптамина, серотонина, мелатонина и т.п.

Эксперименты показали, что реакция 2-бензоилэтинилтетрагидроиндолов 7а-в с диметил- и диэтиламинами протекает гладко и стереоселективно при комнатной температуре, приводя к 3-диалкиламино-3-(4,5,6,7-тетрагидроиндол-2-ил)-1-фенил-2-пропен-1-онам 12а-в исключительно (для индола 7а), либо преимущественно (для индолов 76,в) в виде ¿-изомеров.

Л2-Мс: я' -II (12а, 88%), Ме (126, 87%); Вп (12в, 80%) Я2 = ЕЬ Я1 - Н (13а, 64%), Ме (136, 83%), Вп (13в, 81%)

В отличие от 2-бензоилэтинилтетрагидроиндолов 7а-в

тетрагидроиндолилпропиноаты ба-в с диметиламином в аналогичных условиях (комнатная температура, 1 ч) легко превращаются в /ЧА-диметил-3-(4,5,6,7-тетрагидроиндол-2-ил)пропинамиды 14а-в. Тройная связь при этом, несмотря на большой избыток диметиламина, остается незатронутой. Небольшие количества ожидаемого аддукта 15а зафиксированы (ЯМР *Н) только в реакции с пропиноатом 6а.

Дизтиламин реагирует с пропиноатами ба-в как гидроаминирующий агент, приводя стереоспецифично к ¿-изомерам аддуктов 16а-в (выход 37-85%).

К1 = Н (16а, 37%), Ме (166, 85%), Вп (16в, 84%)

Реакция пропиноата 6а с диэтиламином сопровождается внутримолекулярной циклизацией первичного аддукта 16а в пирролоиндол 17, соотношение 16а: 17, 1:1

(ЯМР 'Н). При фракционировании смеси этих продуктов (А1203) аддукт 16а циклизуется полностью.

Таким образом, тетращдроиндолилпропиноаты ба-в реагируют с диметиламином и диэтиламином по-разному: с диметиламином образуются пропинамиды 14а-в, тогда как диэтиламин присоединяется по тройной связи. Такое неожиданное различие реакционной способности диметил- и диэтиламинов по отношению к пропиноатам ба-в, вероятно, может быть объяснено различными стерическими характеристиками этих аминов, поскольку их основность и нуклеофильность практически одинаковы.

2.2. Присоединение аминокислот к 2-бензоилэтинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолам: путь к новым полусинтетическим аминокислотам с индольным фрагментом

Нуклеофилыгое присоединение простейших аминокислот (глицина 18а, р-аланина 186, ^-аминомасляной кислоты 18в, фенилаланина 18г) к тройной связи 2-бензоилэтинилтетрагидроиндолов 7б-г приводит к новым полусинтетическим аминокислотам 19а-л с тетрагидроиндольным фрагментом. Реакция проводится при кипячении (40 ч, ЕЮН/Н20) в присутствии №ОН с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором НС1.

К1 =Ме: Я2 = (СН2) (19а, 55%), (СН^ (196,48%), (СН^ (19в, 57%), СНСН2Р1і (19г, 35%); К1 = Во: Я" = {СН3) (19д, 42%), (СН;)2 (19е, 71%), (СІЩз (19ж, 51%);

И1 = СН=СН2: Я2 = (СН2) (19з, 72%), (СІЩ-, (19н, 64%), (СН2)3 (19к, 63%), СНСН,РЬ (19л, 49%)

В отсутствие ИаОН аминокислоты 18а-г к тройной связи индолов 7б-г не присоединяются. Роль основания, по-видимому, заключается в превращении аминокислот из цвиттер-ионной формы в соли со свободной аминогруппой, которая затем присоединяется к индолам 7б-г как нуклеофил с образованием солей 20. Последние после обработки водным раствором НС1 превращаются в аминокислоты 19а-л. Реакция регио- и стереоспецифична: во всех случаях образуются только 7,-аддукты.

Как показано на примере взаимодействия 2-бензоилэтинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов 7б-г с триптофаном, данный метод позволяет получить аминокислоты 19м-о, одновременно содержащие тетрагидроиндольный и индольный заместители.

2.3. Синтез ансамблей 4,5,6,7-тетрагидроиндола с азолами 2.3.1. Синтез 3-(4,5,6,7-тетрагидроиндол-2-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-олов, -изоксазол-5(4//)-онов, -изоксазолов

При нагревании в этаноле гидроксиламин присоединяется к тройной связи этинилпирролов 7а,б,г с образованием 2-аддуктов 21, внутримолекулярная циклизация которых приводит к 3-(4,5,6,7-тетрагидроиндол-2-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-олам 22а-в с выходом 93-96%.

И = Н (22а, 96%), Ме (226, 95%), СН=СН2 (22в, 93%)

И \ я

Реакция хемоселекгивна: никакие другие продукты, в том числе оксимы 23 и продукты их циклизации - изоксазолы 24 в реакционной смеси не зафиксированы.

В аналогичных условиях тетрагидроиндолилпропиноаты 6а,б,г реагируют с гидрокснламином с образованием сложной смеси продуктов, из которых идентифицированы только аддукты 25 и 3-(4,5,6,7-тетрагидроиндол-2-ил)-4,5--изоксазол-5(4Я)-оны 2ба-в. При проведении этой реакции в ДМСО (45-50 "С, 4 ч) последние образуются селективно с выходом 84-89%.

1ЧН2ОН

ДМСО 45-50 "С, 4 ч

.ОТГОН ___

4 ,Р -ЕЮН ОЕ1

Я = Н (26а, 84%), Ме (266, 87%), СН=СН2 (26в. 89%)

Кипячение в бензоле (1ч) 4,5-дигидроизоксазол-5-олов 22а-в в присутствии ТбОН приводит к изоксазолам 27а,б. В случае Л'-випи л производного 22в процесс сопровождается гидролизом винильной группы с образованием Л7/-изоксазола 27а с выходом 58%.

Я = Н (27а, 89%), Мс (275,91%)

2.3.2. Синтез 3-(4,5,6,7-тетрагидроиндол-2-ил)пиразолов и -2-пропингидразидов

2-Бензоилэтинилтетрагидроиндолы 7а,б,г реагируют с гидразин гидратом при нагревании в этаноле, образуя 3-(4,5,6,7-тетрагидроиндол-2-ил)пиразолы 28а-в.

НгШДО

ЕЮН, РЬ 45-50 °С, 1 ч

РЬ

7а,б,г 29 28а-в

И = Н (28а, 87%), Ме (286, 85%), СН=СН2 (28в, 88%)

Реакция, по-видимому, протекает как нуклеофильное присоединение гидразина к тройной связи этинилпирролов 7а,б,г с последующей циклизацией аддуктов 29.

В аналогичных условиях тетрагидроиндолилпропиноаты 66-г селективно превращаются в тетрагидроиндолилпропингидразиды ЗОа-в. Соответствующие пиразолоны 31а-в образуются в незначительных количествах, и только пиразолон 316 выделен (17%) и охарактеризован.

V л-*

я * н

Я = Ме (30а, 87%), Вп (ЗОЯ, 83%), СН=СН2 (ЗОв, 89%)

В случае Л77-тетрагидроиндолилпрогашоата 6а гидразинолцз эфирной функции сопровождается восстановлением тройной связи, приводя к акрилогидразиду 32.

Н21ЧМН2-Т120

ЕЮН, 45-50 °С, 1 ч

0=<

32 40% ИНШ2

2.3.3. Синтез 5-(4,5,6,7-тетрагидроиндол-2-ил)-1,2,3-триазолов

Ансамбли . тстрагидроиндолов с 1,2,3-тригізолами 33а-з,

функционализированіп>іми сложноэфирной или бензоильной группами, получены 1,3-диполярным циклоприсоединением азид-аниона к С=С-связи тетрагидроиндолилпропиноатов ба-г или 2-бензоилэтинилтетрагидроиндолов 7а-г.

Строение синтезированных триазолов доказано с использованием комплексного анализа спектров ЯМР (*Н, 13С, 20 ТЧОЕЭУ, НБОС, НМВС), а также алкилированием соединений 33е,з, приводящим к смеси двух возможных региоизомеров: ЛМ-(34а,б)-иЛг-2-(35а,б)-замещенных-1,2,3-триазолов в соотношении ~ 1:1 (ЯМР 'Н).

6;l-i, 7а-г

,2 ДМСО, 20-25 °C,

•О

6-12 ч

NaN,

R2 =OEt: R1 - H (33a, 96%), Me (336, 94%), Bn (33b, 97%), CH=CH2 (33r, 92%); R2 = Ph: R1 = H (ЗЗд, 95%), Me (33c, 97%), Bn (ЗЗж, 96%), CH=CH2 (ЗЗз, 94%)

2.4. [2+2]-Циклоприсоединение 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона к 2-этинилпирролам: синтез и перегруппировки бицикло[4.2.0]октадиендионов

Одним из методов синтеза 2-замещенных индолов, в частности 2-этинильных производных, является ароматизация 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов в присутствии классических палладиевых гетерогенных каталитических систем [Trofunov В .A., Sobenina L.N. et al. Tetrahedron Lett., 2008, 49, 3946].

Альтернативой этому способу могло бы стать стехиометрическое дегидрирование 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ), часто используемым для ароматизации как простых, так и сложных гидроароматических соединений. Однако, в случае этинилтстрагидроиндолов 6а-г,7а,г,з,м (ацетон или бензол, комнатная температура, 15 мин) вместо ожидаемой ароматизации наблюдается [2+2]-циклоприсоединение к тройной связи с образованием 1:1-аддуктов — бицикло[4.2.0]октадиендионов Зба-з. Аналогичные циклоаддукты Зби-л получаются также из 2-ацилэтинил-5-арилпирролов 37а-в и DDQ [Trofimov В.А., Sobenina L.N. et al. Synthesis, 2010,470].

R2-Rs = (CHJ4:

R1 - H, R4 = OEt (36a, 87%); R1 = (I. R4 - ■ Ph (366,88%); Rl = Me. R4 = OEt (36b, 93%); R1 = Bn, R4 - OEt (36r, 81%). R2-R3 = (CH^. R1 = CH=CH2:

R4=OEt(36a,90%), Ph (36e, 93%), 2-фурил (Збя, 89%), 2-шенш (Збз, 89%). R1 = R3 = H: R2 = R4 = Ph (37a, Зби, 82%), R2 = 4-C1CJI,. R4 = Ph (376, 36k, 76%), R2 - 4-MeOC6H1, R4 - i-NOjCJL, (37в, 36Л, 92%)

В то же время при использовании в качестве растворителя метанола тетрагидроиндолилпропиноат 6а неожиданно превращается в дигидрофуранон 38а с выходом 52%. В меньших количествах образуются изомерный дигидрофуранон 39а и бициклогептадиенон 40а. При рассмотрении возможных схем образования этих соединений в качестве интермедиата был постулирован [2+2]-циклоаддукт 36а. Действительно, при его обработке метанолом (20-25 "С, 24 ч или 55-56 °С, 15 мин) образуются те же продукты. Мониторинг реакции (ЯМР 'Н) свидетельствует, что в начале перегруппировки в смеси содержится большее количество дигидрофуранона 39а, затем соотношение меняется в пользу изомера 38а. Таким образом, изомер 39а, по-видимому, является кинетическим продуктом реакции, а изомер 38а -

термодинамическим. Это подтверждается также тем, что при фракционировании смеси двух изомеров (38а:39а, 1:8) колоночной хроматографией (8Ю2, СН2С12) выделен практически чистый (98%) изомер 38а.

Образование дигидрофуранонов 38а и 39а представляет собой, по-видимому, типичный домино-процесс, инициируемый присоединением метанола к карбонильной группе, соседней с положением СЗ циклобутенового кольца. Далее в полуацетале А гидроксильная группа атакует противоположную карбонильную функцию (при атоме С5) и в образующемся полуацетале В происходит расщепление связи С4-С5, сопровождающееся одновременным переносом гидроксильного протона к атому углерода С4 и образованием лабильного (кинетического) изомера 39а. Последний (как следует из эксперимента) перегруппировывается в более стабильный (термодинамический) изомер 38а.

Перегруппировка бицикло[4.2.0]октадиендиона 36а в бицикло[3.2.0]-гептадиенон 40а, вероятно, начинается с присоединения спирта к той же самой карбонильной группе хинона. Затем в полуацетале А расщепляется связь СЗ-С8 с одновременным переносом протона от гидроксильной группы к СЗ атому и образованием сложноэфирной группы. Отрыв протона из положения СЗ, сопровождаемый нуклеофильной атакой на противоположную связь С-С1 и отщеплением НС1, приводит к циклизации в бициклогептадиенон 40а.

При взаимодействии с этанолом циклоадцукты с различными заместителями как в пиррольном, так и в циклобутеновом кольцах Зба,б,и-л (кипячение или комнатная температура) также перегруппировываются в пирролилбицикло[3.2.0]гептадиеноны 41а-д и пирролилциклобутснил-дигидрофураноны 42а-д с общим выходом 55-83%.

С циклоадцуктами 36а,и-л, имеющими в циклобутеновом кольце ацильный заместитель, реакция протекает с преимущественным образованием бициклогептадиенонов 41а-д (селективность 85-90%), в то время как дигидрофураноны 42а-д идентифицированы только в ЯМР 'Н спектрах реакционных смесей. В случае циклоаддукта 36а продукты 41а и 42а образуются в соотношении 44:56 (препаративный выход 39 и 44% соответственно).

Структуры продуктов перегруппировок однозначно доказаны методом рентгеноструктурного анализа на примере соединений 41а и 42а.

Следует отметить, что подобные бицикло[4.2.0]октадиендионы, синтезированные фотоприсоединением дифенилацетилена к бензо- и нафтохинонам, при алкоголизе перегруппировываются с расщеплением циклобутенового кольца [Pappas S.P., Pappas B.S. et al. J. Org. Chem., 1969, 34, 520], что полностью отличается от наблюдаемой нами перегруппировки.

Реакция [2+2]-циклоаддукта 36а с изо-пропанолом (20-25 °С, 7 дней или 55-56 °С, 2 ч) приводит к смеси бициклогептадиенона 43 и его прекурсора 44. При фракционировании их смеси (1:1) колоночной хроматографией (Si02, СН2С12) происходит полная перегруппировка в бициклогептадиенон 43.

трет-Бутанол не реагирует с [2+2]-циклоаддуктом 36а даже в более жестких условиях (кипячение, 2 ч). В этом случае, вместо ожидаемых продуктов, выделен (выход 24%) нестабильный дигидрофуранон 45 с гидроксильной группой вместо

41а-д

R'-R2 - (CH2)4: R3 = ОИ (41а, 39%, 42а, 44%), Ph (416, 71%. 426);

R2 = Н: R1 - R3 = Ph (41в, 55%, 42в); R1 - 4-CIC6H4, R3 = Ph (41г, 57%, 42г);

R1 = i-MeOQHi, R3 = 4-N02C6H4 (41д, 78%, 42д)

трет-бутоксильной, образующийся, вероятно, в результате аналогичной реакции циклоаддукта со следами содержащейся в спирте воды. Это предположение подтверждается выделением этого же циклического полуацеталя при кипячении циклоаддукта 36а с водой в диоксане (2 ч).

о С1

Во всех вышеописанных превращениях свободная Л'Я-пиррольная функция играет важную, если не ключевую роль, поскольку с Л'-метил-(Збв)- и Дг-бензил-(36г)-[2+2]-циклоаддуктами дигидрофураноны не образуются: выделены только бициклогептадиеноны 46а,б. Вероятно, водородная связь между ИН и карбонильной группами фиксирует конформацию, в которой облегчается перенос протона от гидроксила к С4 углероду циклобутенового кольца. Кроме бициклогептадиенонов 46а,б реакционная смесь содержит также их прекурсоры 47а,б, превращающиеся на ЯЮз в бициклогептадиеноны 46а,б.

ЕЮН

Я = Ме (46а, 43%, 47а). Вп (466, 26%, 476)

Обнаруженные перегруппировки открывают простой путь к синтезу сложных сопряженных полициклических ансамблей, объединяющих пиррольные, циклобутеновые, циклопентеноновые и дигидрофураноновые структуры. Каждый из упомянутых фрагментов входит в состав многих биологически активных соединений.

3. Синтез вторичных пропаргиловых спиртов из ароматических и гетероароматических альдегидов и ацетилена в системе К0Н/Н20/ДМС0 и их

окисление

0. 9Е'с

—О N0 А^а ( Гу

\_[ +

1 и ш к У Ш 0

46а,6 1Е1 47а,0 ( Ж

Поскольку в разработанной нами методологии этинилирования пирролов в качестве исходных соединений, помимо легко получаемых по реакции Трофимова пирролов, используются галогенацилацетилены, синтетическая значимость полученных результатов во многом определяется их доступностью, а также эффективностью и технологичностью метода их получения.

С целью расширения и укрепления синтетической базы исследования мы осуществили разработку эффективного метода получения вторичных пропаргиловых спиртов с ароматическими и гетероароматическими заместителями как ключевой стадии синтеза галогеиацилацетиленов.

В настоящее время вторичные пропаргиловые спирты получают в основном присоединением ацетиленид-аниона к карбонильной группе альдегидов. Это предполагает предварительное получение ацетиленидов металлов из терминальных ацетиленов и высокореакционноспособных металлоорганических реагентов, таких

как реактивы Гриньяра, бутиллитий и амиды металлов. Такие реакции, как правило, не атом-экономны, многостадийны и чувствительны к воздуху и влаге.

Немногочисленные известные варианты реакций алифатических альдегидов с ацетиленом в присутствии гпдроксидов калия (традиционная версия реакции Фаворского) непригодны для получения вторичных пропаргиловых спиртов с ароматическими заместителями.

Известно, что применение сверхосновной системы КОН/ДМСО в реакциях, катализируемых основаниями, в том числе и в этинилировании кетонов, позволяет существенно улучшить их препаративные характеристики. Но даже и в этом случае вторичные пропаргиловые спирты получены только из алифатических альдегидов, синтезировать фенилпропаргиловый спирт в этих условиях до сих пор не удавалось. Причиной этого является его легкая прототропная изомеризация в соответствующий алленовый спирт и далее в випилфенилкетон, полимеризующийся по анионному механизму.

Мы предположили, что ацетилен-алленовую изомеризацию, которая протекает в системе КОН/ДМСО с большой скоростью при комнатной температуре, можно подавить снижением основности среды. С этой целью для этинилирования в качестве каталитической была исследована тройная система К0Н/Н20/ДМС0.

В ходе систематического изучения реакции этинилирования бензальдегида 48а в этой системе мы нашли, что добавки 10% воды (по отношению к объему ДМСО) при -5-^-7 °С действительно позволяют получать фенилпропаргиловый спирт 49а с выходом 67% (при полной конверсии бензальдегида). Эти условия оказались приемлемыми для синтеза вторичных пропаргиловых спиртов 49б-г из гетероароматических альдегидов 48б-г.

Р = рн о,, темпо ,о

А1—' -► Е=—( ---► =-</

КШ/Н20/ДМС0 V Рс(ЪГО3)3-9Н20/№а Хг

48а-г

49а-г 50а-г

Аг = РЬ (49а, 67%, 50а, 96%), 2-фурил (495, 59%, 506, 95%), 2-тиенил (49в, 46%, 50в, 92%), 9-мстил-З-карбазолил (49г, 51%, 50г, 86%)

Роль воды как важного компонента каталитической системы К0Н/Н20/ДМС0 заключается, во-первых, как указывалось выше, в снижении основности среды (что тормозит изомеризацию вторичного пропаргилового спирта в соответствующий алленовый спирт), а также в гомогенизации реакционной смеси и, следовательно, в повышении концентрации реагентов в растворе. Кроме того, добавки воды к системе КОН/ДМСО позволяют проводить реакцию при более низких температурах (что подавляет побочные процессы).

Полученные спирты 49а-г окисляют кислородом в присутствии каталитической системы ТЕМП0/Ре(М03)3 ■ 9Н20/ТЧаС 1 в органическом растворителе при температуре 20-40 °С в зависимости от строения пропаргилового спирта. Выход кетонов 50а-г -86-95%.

Выводы

1. Систематически изучена реакция кросс-сочетания замещенных 4,5,6,7-тетрагвдроиндолов с электрофильными бромацетиленами, протекающая на поверхностях оксидов и солей металлов в мягких условиях (комнатная температура,

без растворителя, медно-палладиевых каталитических систем и других переходных металлов) и открывающая простой однореакторный путь к ранее труднодоступным тетрагидроиндолам с функциональными ацетиленовыми заместителями.

2. Впервые показано, что на поверхностях оксидов кальция, магния, бария и цинка возможно эффективное этинилирование положения С2 тетрагидроиндольного остова бромидами ацилацетиленов и алкилпропиноатов.

3. Разработана новая общая высокоэффективная методология получения полусинтетических аминокислот на основе хемо-, регио- и стереоселективиых реакций 2-бегооилэтинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов с простейшими аминокислотами. Методология позволяет получать модифицированные аминокислоты, структурно родственные триптофану, триптамину, серотонину, мелатонину.

4. На основе циклоконденсации этинилтетрагидроиндолов с бинуклеофилами (гидроксиламином и гидразин гидратом) и азид-анионом разработан и экспериментально проиллюстрирован универсальный высокоэффективный подход к синтезу ансамблей тетрагидроиндола с различными азолами (дигидроизоксазолами, изоксазолами, изоксазолонами, пиразолами, 1,2,3-триазолами) — новых семейств перспективных биологически активных соединений.

5. Обнаружено, что циклоаддукты 2-этинилпирролов и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона при алкоголизе претерпевают необычные скелетные перегруппировки в бицикло[3.2.0]гептадиеноны и циклобутенил-дигидрофураноны, соотношение которых определяется как строением заместителей в пиррольном кольце, так и природой спирта

6. Впервые осуществлено прямое этинилирование ароматических и гетероароматических альдегидов ацетиленом при атмосферном давлении в присутствии гидроксида калия (в тройной системе К0Н/Н20/ДМС0). Этот новый вариант реакции Фаворского открывает простой и безопасный путь к синтезу малодоступных вторичных пропаргиловых спиртов ароматического и гетероароматического рядов без использования металлоорганических соединений или щелочных металлов в жидком аммиаке, повышенного давления, пожаровзрывоопасных растворителей.

7. Разработан новый эффективный метод получения гетарилэтинилкетонов, представляющий собой комбинацию нового варианта реакции Фаворского с мягким и экологически чистым атом-экономным окислением гетарилэтинилкарбинолов кислородом в присутствии каталитической системы 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Г-илоксил (TEMTO)/Fe(N03)3-9H20/NaCl.

Основные результаты диссертационной работы изложены в следующих

публикациях:

1. Sobenina L. N., Tomilin D. N., Petrova О. V., Ushakov I. A., Mikhaleva A. I., Trofimov B. A. Hydroamination of 2-ethynyl-4,5,6,7-tetrahydroindoles: towards 2-substituted aminoderivatives of indole // Synthesis, 2010, 14, 2468-2474.

2. Собснина JI. H., Томилин Д. Н., Петрова О. В., Gulia N., Osowska К., Szafert S., Михалева А. И., Трофимов Б. А. Кросс-сочетание 4,5,6,7-тетрагвдроивдола с функционализированными галогенацетиленами па акгивных поверхностях оксидов и солей металлов //ЖОрХ, 2010, 46, 1371-1375.

3. Trofimov В. A., Sobenina L. N., Stepanova Z. V., Ushakov I. A., Mikhaleva, A. I., Tomilin D. N., Kazheva O. N., Alexandrov G. G., Chekhlov A. N., Dyachenko O. A. Peculiar rearrangement of the [2+2]-cycloadducts of DDQ and 2-ethynylpyrroles // Tetrahedron Lett. 2010,51, 5028-5031.

4. Sobenina L. N., Stepanova Z. V., Ushakov I. A., Mikhaleva A. I., Tomilin D. N., Kazheva O. N., Alexandrov G. G., Dyachenko O. A., Trofimov B. A. From 4,5,6,7-tetrahydroindole to functionalized fiiran-2-one-4,5,6,7-tetrahydroindole-cyclobutene

' sequence in two steps // Tetrahedron, 2011, 67, 4832-4837.

5. Sobenina L. N., Tomilin D. N., Ushakov I. A., Mikhaleva A. I., Trofimov B. A. Transition-metal-free stereoselective and regioselective hydroamination of 2-benzoylethynyl-4,5,6,7-tetrahydroindoles with amino acids // Synthesis, 2012, 44, 2084-2090.

6. Sobenina L. N., Tomilin D. N., Ushakov I. A., Mikhaleva A. I., Ma J. Sh., Yang G., Trofimov B. A. The "Click-Chemistry" with 2-ethynyl-4,5,6,7-tetrahydroindoles: towards a functionalized tetrahydroindole-triazole ensembles // Synthesis, 2013, 45, 678-682.

7. Собенина Л. H., Томилин Д. Н., Петрова О. В., Михалева А. И., Трофимов Б. А. Синтез вторичных пропаргиловых спиртов из ароматических и гетероароматических альдегидов и ацетилена в системе К0Н/Н20/ДМС0 // ЖОрХ, 2013,49, 369-372.

8. Томилин Д. Н., Петрова О. В., Собенина JI. Н., Михалева А. И., Трофимов Б. А. Удобный синтез гетарилэтинилкетопов из гетарилкарбальдегидов и ацетилена И ХГС, 2013,2, 367-370.

9. Kazheva О., Sobenina L., Stepanova Z., Ushakov I., Mikhaleva A., Tomilin D., Chekhlov A., Aleksandrov G., Dyachenko O., Trofimov B. "Peculiar rearrangements of the [2+2]-cycloadducts of DDQ to 2-ethynylpyrroles"// Abstracts of the 3rd EuCheMS Chemistry Congress, Nuernberg, 2010, Vila. 165.

10. Томилин Д. H., Собенина JI. Н., Петрова О. В., Михалева А. Й., Трофимов Б. А. Кросс-сочетание . 4,5,6,7-тетрагидроиндола с функционализированными галогенацетиленами на активных поверхностях оксидов и солей металлов // Труды Всероссийской молодежной конференции-школы «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века», посвященной 150-летию со дня рождения А. Е. Фаворского, 2010, Санкт-Петербург, Россия, 108.

11. Томилин Д. Н.,.Собенина JI. Н., Петрова О. В., Михалева А. И., Трофимов Б. А. Нуклеофилыюе присоединение вторичных аминов к 2-ЭТИНИЛ-4,5,6,7-тетрагидроиндолам // Труды Всероссийской научной молодежной школы-конференции "Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии", 2010, Омск, Россия, 254.

12. Томилин Д. Н., Собенина JL Н., Михалева А. И., Трофимов Б. А. Присоединение аминокислот к 2-бензоилэтинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолам: путь к новым синтетическим аминокислотам с индольным фрагментом. Химия биологически активных веществ // Межвузовский сборник научных трудов Всероссийской школы-конференции "ХимБиоАктив-2012", 2012, Саратов, Россия, 398.

Подписано в печать 22.05.2013. Формат 60x80 1/16. Бумага писчая белая. Печать RIZO. Усл.печ.л.1.6. Отпечатано в типографии Института Земной Коры. Тираж 150 экз. Заказ № 90S

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Томилин, Денис Николаевич, Иркутск

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

НАУКИ

ИРКУТСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИИ ИМ. А. Е. ФАВОРСКОГО СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РАН

На правах рукописи

04201360181

томилин

Денис Николаевич

ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ 2-ЭТИНИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОИНДОЛЫ: СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ АЦЕТИЛЕНОВЫХ

ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Собенина Л. Н.

Иркутск -2013

Оглавление

Введение....................................................................................................................5

Глава 1. Синтез и реакционная способность С-этинилпирролов (обзор литературных данных).............................................................................................9

1.1. Методы синтеза С-этинилпирролов...........................................................10

1.1.1. Методы, основанные на преобразовании функциональных заместителей, связанных с пиррольным кольцом.......................................10

1.1.2. Введение этинильного фрагмента в пиррольное кольцо..................13

1.1.2.1. Введение этинильного фрагмента в функционализированное пиррольное кольцо.......................................................................................13

1.1.2.2. Введение этинильного фрагмента в нефункционализированное пиррольное кольцо.......................................................................................24

1.1.3. Синтез С-этинилпирролов с одновременным построением пиррольного кольца........................................................................................31

1.2. Реакции С-этинилпирролов........................................................................36

1.2.1. Реакции с сохранением тройной связи...............................................36

1.2.1.1. Окислительное сочетание..............................................................36

1.2.1.2. Восстановительное сочетание.......................................................39

1.2.2. Реакции присоединения по этинильной группе.................................40

1.2.3. Циклоприсоединение............................................................................43

1.2.4. Внутримолекулярная циклизация.......................................................49

Глава 2. Функционализированные 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолы: синтез и реакции ацетиленовых заместителей (обсуждение результатов)..................53

2.1. Кросс-сочетание 4,5,6,7-тетрагидроиндолов с электрофильными бромацетиленами на поверхностях оксидов и солей металлов.....................53

2.2. Реакции 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов..........................................60

2.2.1. Гидроаминирование 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов...............60

2.2.2. Присоединение аминокислот к 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолам:

путь к новым полусинтетическим аминокислотам с индольным фрагментом......................................................................................................64

2.2.3. Реакции 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов с бинуклеофилами .. 69

2.2.3.1. Реакции 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов с гидроксиламином.........................................................................................69

2.2.3.2. Реакции 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов с гидразин гидратом........................................................................................................72

2.2.4. 1,3-Диполярное присоединение азид-аниона к 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолам..........................................................................................75

2.2.5. [2+2]-Циклоприсоединение 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона к 2-этинилпирролам: синтез

пирролилбицикло[4.2.0]октадиендионов......................................................77

2.2.6. Алкоголиз пирролилбицикло[4.2.0]октадиендионов........................80

2.3. Синтез арил- и гетарилэтинилкетонов из ароматических и гетероароматических альдегидов и ацетилена................................................87

2.3.1. Синтез вторичных пропаргиловых спиртов из ароматических и гетероароматических альдегидов и ацетилена в системе К0Н/Н20/ДМС0 ...........................................................................................................................88

2.3.2. Окисление вторичных пропаргиловых спиртов................................91

Глава 3. Экспериментальная часть.......................................................................93

3.1. Кросс-сочетание 4,5,6,7-тетрагидроиндола с электрофильными бромацетиленами на поверхностях оксидов и солей металлов.....................94

3.2. Реакции 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов........................................100

3.2.1. Реакции 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов с вторичными аминами..........................................................................................................100

3.2.2. Синтез аминокислот 30а-к, 32а-с, общая методика:.......................107

3.2.3. Реакции 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов с бифункциональными

нуклеофилами................................................................................................114

3.2.3.1. Синтез дигидроизоксазолов 40а-с, изоксазолонов 44а-с, изоксазолов 45а,b.......................................................................................114

3.2.3.2. Реакция этинилтетрагидроиндолов с гидразин гидратом........118

3.2.4. Синтез триазолов 51a-h: типовая методика.....................................121

3.2.5. Синтез циклоаддуктов 56a-f: типовая методика..............................125

3.2.6. Алкоголиз [2+2]-циклоаддуктов 54a-g.............................................128

3.3. Синтез ацетиленовых кетонов..................................................................137

3.3.1. Синтез вторичных пропаргиловых спиртов 71a-d..........................137

3.3.2. Окисление вторичных пропаргиловых спиртов 71a-d....................138

3.3.3. Галогенирование ацетиленовых кетонов 74а-с...............................139

Выводы..................................................................................................................140

Список использованной литературы..................................................................142

Введение

Региоселективная функционализация пирролов и индолов остается актуальной задачей в химии гетероциклов, поскольку они являются структурными фрагментами многочисленных биологически активных природных веществ и фармацевтических препаратов. Особого внимания среди соединений пиррольного и индольного рядов заслуживают их этинильные производные, и, в первую очередь, содержащие сильные акцепторные заместители при тройной связи. Интерес к таким соединениям понятен: сильный акцептор электронов у тройной связи резко повышает ее электрофильность, что позволяет осуществлять характерные для ацетиленов реакции нуклеофильного присоединения в очень мягких условиях, часто количественно и стереоселективно, не прибегая к катализаторам и сверхосновным реагентам. Однако введение такого активированного ацетиленового заместителя в пиррольные системы до недавнего времени оставалось трудно решаемой проблемой, поскольку известные методы (например, реакция Соногаширы) ограничены использованием ацетиленов с донорными заместителями. В 2004 году открыта концептуально новая реакция введения ацетиленового заместителя в пиррольное кольцо, основанная на беспалладиевом кросс-сочетании нефункционализированных пирролов или индолов с электрофильными галогенацетиленами на оксиде алюминия.

Эта реакция обеспечивает простой подход к ранее труднодоступным 2-этинилпирролам и 3-этини л индолам с функционализированными ацетиленовыми заместителями. В то же время региоселективная С2-функционализация индольного остова, в том числе и ацетиленовыми заместителями, до сих пор является актуальной задачей, так как большинство реакций индола протекает по положению 3.

Цель работы заключалась в развитии реакции кросс-сочетания бромацетиленов с пиррольными системами [на примере 4,5,6,7-

тетрагидроиндола (ТГИ)] на активных поверхностях и использовании полученных ацетиленовых производных в направленном синтезе функционализированных 4,5,6,7-тетрагидроиндолов, как предшественников С2-функционализированных индолов.

Основным итогом проведенных исследований является разработка высокоэффективного в препаративном отношении метода синтеза ранее неизвестных 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов, а также использование их в качестве строительных блоков в синтезе новых функционализированных гетероциклических систем и индолсодержащих ансамблей.

Найдены оксиды (СаО, М§0, ВаО, ZnO) и соли (К2С03) металлов, на поверхности которых эффективно осуществляется (в отсутствие растворителей и соединений переходных металлов) введение ацетиленового заместителя в положение 2 тетрагидроиндольного остова. Предложенный синтетический подход экспериментально проиллюстрирован на примере получения широкого ряда 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов с функциональными группами в ацетиленовом заместителе. Эти соединения, благодаря их возможной ароматизации, могут служить интермедиатами в синтезе пока еще труднодоступных 2-замещенных индолов.

Впервые получена информация о поведении 2-этинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов в реакциях с азотсодержащими нуклеофильными реагентами. Показано, что присоединение диметил- и диэтиламинов к 2-бензоилэтинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолам приводит к £-аддуктам по тройной связи. С тетрагидроиндолилпропиноатами эти амины реагируют различно: в то время как диметиламин хемоселективно превращает эфирную функцию в амидную, диэтиламин регио- и стереоселективно присоединяется к тройной связи.

На основе нуклеофильного присоединения к тройной связи 2-бензоилэтинил-4,5,6,7-тетрагидроиндолов простейших аминокислот (глицин, у^-аланин, фенилаланин и у-аминомасляная кислота) разработан эффективный подход к аминокислотам с 4,5,6,7-тетрагидроиндольными фрагментами (а-аналогам триптофана).

Обнаружено, что [2+2]-циклоаддукты 2-этинилпирролов с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном при алкоголизе претерпевают необычные скелетные перегруппировки в бицикло[3.2.0]гептадиеноны и циклобутенил-дигидрофурайоны. Реакции инициируются присоединением спирта по одной из карбонильных групп. Найденные перегруппировки открывают простые пути к синтезу сложных сопряженных полициклических ансамблей, объединяющих пиррольные, циклобутеновые, циклопентеноновые и дигидрофураноновые структуры - перспективных прекурсоров лекарственных средств.

Показано, что этинилирование ароматических и гетероароматических альдегидов ацетиленом при атмосферном давлении в сверхосновной

каталитической системе КОН/Н2О/ДМСО приводит к вторичным пропаргиловым спиртам с выходом до 67%. Полученный результат имеет принципиальное значение для химии ацетилена как первый пример эффективной реализации реакции Фаворского для ароматических и гетероароматических альдегидов в присутствии этой сверхосновной системы и расширяет границы препаративной химии вторичных пропаргиловых спиртов - ценных строительных блоков в органическом синтезе.

Вся экспериментальная работа выполнена лично соискателем. Автор принимал непосредственное участие в планировании экспериментов, интерпретации полученных результатов, формулировке выводов и написании статей.

По теме диссертации опубликовано 8 статей в международных и отечественных журналах. Основные результаты работы представлялись на молодежной школе-конференции «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской научной молодежной школе-конференции "Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии" (Омск, 2010), 3rd EuCheMS Chemistry Congress (Nuernberg, 2010), Всероссийской школе-конференции "ХимБиоАктив-2012" (Саратов, 2012).

Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста. Первая глава (обзор литературы) посвящена данным по методам синтеза С-этинилпирролов и их превращениям; во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы (333 источника).

Глава 1. Синтез и реакционная способность С-этинилпирролов (обзор литературных данных)

Как уже упоминалось во введении, особого внимания среди соединений пиррольного ряда заслуживают их этинильные производные, особенно содержащие сильные акцепторные заместители при тройной связи. Наличие в их молекулах одновременно пиррольного ядра и тройной связи - фрагментов, обладающих высокой реакционной способностью, позволяет с успехом использовать данные соединения для синтеза различных функционализированных пирролов, а также сопряженных и комбинированных гетероциклов, имитирующих природные пиррольные ансамбли.

В связи с этим устойчивый интерес к разработке синтетических методов получения С-этинилпирролов и исследованию их реакционной способности довольно очевиден и легко объясним.

Из имеющихся в настоящее время в литературе данных о методах получения С-этинилпирролов следует, что они основаны либо на последовательной ступенчатой трансформации функциональных заместителей, либо на введении уже готового ацетиленового фрагмента в пиррольное ядро. Некоторые способы синтеза С-этинилпирролов включают в себя одновременное построение пиррольного кольца.

Реакционная способность С-этинилпирролов и их применение в качестве строительных блоков в синтезе функциональнозамещенных пиррол-содержащих соединений рассмотрены на примере реакций, характерных для ацетиленов, таких как замещение с сохранением тройной связи, присоединение по ацетиленовому фрагменту, циклоприсоединение и внутримолекулярная циклизация с образованием поликонденсированных систем.

1.1. Методы синтеза С-этинилпирролов

1.1.1. Методы, основанные на преобразовании функциональных заместителей, связанных с пиррольным кольцом

Обработка ТУ-тозилпирролилбензилкетонов 1 №Н обеспечивает простой подход к фенилэтинилпирролам 2. Необходимым условием эффективного протекания реакции является наличие защитной 7У-тозильной группы [1].

^лгСХ кзн/дмфа х

|5 о ^^ 80 °С, 1 -2 ч

-Н20, -ТэН

Я = Н, Ме, ОМе, С1

Реакция 2-(2,2-дибромэтенил)-1-тозилпирролов 3, полученных из пиррол-2-карбальдегидов 4, трифенилфосфина и СВг4, с Ви1л приводит к 2-этинилпирролам 5, вероятно, через восстановление промежуточных 2-

бромэтинилпирролов 6 [2, 3].

/г{ /Р

^ СН2С12

Тэ 4

Я = Н, Р11

Аналогично из 3-(2,2-дихлорэтенил)-1-изопропилпиррола 7 получен 3-этинилпиррол 8 [4].

ч£| л-ВиУ

ТГФ, -78 °С // 7 8

Превращение незамещенных по атому азота 3-ацетилпирролов 9 под действием комплекса Вильсмайера в 3-(ог-хлорэтенил)пирролы 10 и последующее отщепление НС1 приводит к этинилпирролам 11 [5-11].

ДМФА 20 °С, 2 ч

РОС1

Н КОН

ДМФА, 20-25 °С, 1-1 5 ч

и 60-98%

Я1 = Н, Ме, СНО, С02Е1, С02Вп, Я2 = Н, Ме, СНО, С02Е1, Я3 = Н, Ме, РЬ, С16Н33

Обработка реагентом Вильсмайера 1,2,4-триметил-З-ацетилпиррола 12 приводит как к формилированию по положению С-5 пиррольного кольца, так и к конверсии ацетильной группы в этинильную с образованием смеси 3-этинил- (13), 3-(1-хлорэтенил)- (14) и 3-ацетил-1,2,4-триметил-5-карбальдегидов 15 [12]. Конечный выход этинилпиррола 13 может быть увеличен количественным дегидрогалогенированием (этанол, ЕЮЫа, 10 мин) хлорэтенильного производного 14. При кипячении в ДМФА с водным раствором карбоната калия дегидрогалогенирование протекает с образованием смеси соединений 13 (75%) и 15 (25%), что свидетельствует о том, что 3-(1-хлорэтенил)пиррол 14 является прекурсором обоих соединений.

Этинилпиррол 16 получен однореакторно из (ЕЮ)2Р(0)СС13 и 1-метилпиррол-2-карбальдегида. Процесс включает образование а-хлорэтенилфосфонатного интермедиата по реакции олефинирования Петерсона и его последующее дегидрохлорирование под действием

13 75%

14 10%

15 10%

ПЫ^МезЬ [13].

/7-ВиЬ|, ТГФ

■С1 + С18|Ме

ЕЮ—Р—г—8|Ме-

ТГФ, -78 °С

Пиролиз этенилпирролов 17, синтезированных из пиррол-2-карбальдегидов и метилизоксазолона, приводит к 2-этинилпирролам 18, вероятно через образование промежуточного карбена [14].

- С02, - МеСЫ | а

Я = Н (95%), Ме (84%)

Флэш-вакуумный пиролиз (700-750 °С, 10"3 мм рт. ст.) (Е,7)~2-(1,2-диэтоксикарбонилэтенил)пиррола 19 приводит к 2-этинилпирролу 20 как основному продукту [15, 16]. Его образование включает, вероятно, изомеризацию алкена 19 (если требуется), сопровождаемую отщеплением этилена от одной или обеих эфирных групп, термическую дегидратацию дикислоты 21 в ангидрид 22 и элиминирование от последнего СО и СОг-Такая схема подтверждена независимым получением и пиролизом малеиновой кислоты 21 и ее ангидрида 22 (получен дегидратацией или мягким термолизом дикислоты 21): обе реакции в аналогичных условиях приводят к 2-этинилпир