Новые данные о реакциях нуклеофильного присоединения аминов к α-ацетиленовым кетонам тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Давыдова Мария П< ж

НОВЫЕ ДАННЫЕ О РЕАКЦИЯХ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ПРИСОЕДИНЕНИЯ АМИНОВ К а-АЦЕТИЛЕНОВЫМ КЕТОНАМ

02.00.03 — органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

4 ДЕК 2014

Новосибирск - 2014

005556268

005556268

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химической кинетики и горения им. В.В. Воеводского Сибирского отделения Российской академии наук (ИХКГ СО РАН)

Научный руководитель Василевский Сергей Францевич

доктор химических наук, профессор ИХКГ СО РАН, руководитель Группы

Официальные оппоненты: Балова Ирина Анатольевна

доктор химических наук, доцент ФГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный университет, Институт химии, директор

Мажукин Дмитрий Геннадьевич

кандидат химических наук, доцент ФГБУН Новосибирский институт органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН научный сотрудник Ведущая организация Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук Защита состоится « 26 » декабря 2014 г. в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д003.049.01 при Федеральном государственном .бюджетном учреждении науки Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) по адресу: 630090, г. Новосибирск, пр. ак. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии H.H. Ворожцова СО РАН и на сайте по адресу: http://web.moch .nsc.ru/nioch2013/ш/. Текст автореферата размещен на сайте Высшей аттестационной комиссии при Министерстве образования и науки Российской Федерации по адресу: http://valc.ed.eov.ru/.

Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах просим направлять по адресу: 630090, г. Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, 9, ученому секретарю диссертационного совртаД 003.049.01; e-mail: dissovet@nioch.nsc.ru Автореферат разослан года

Ученый секретарь диссертационного совета Д 003.049.01, доктор химических

ju j .ичу.и I, доктор химических

наук, профессор /ЗцУ*—

Шульц Эльвира Эдуардовна

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Химия ацетиленовых соединений продолжает оставаться одним из наиболее активно развивающихся фундаментальных направлений тонкого органического синтеза, поскольку тройная связь обладает уникальной особенностью - возможностью взаимодействия с нуклео-фильными, электрофильными и радикальными реагентами.

Особого внимания заслуживают замещённые по 1 и 3 положению а-ацетиленовые кетоны, которые, благодаря высокой электрофильности ацетиленового остатка и его пространственной близости к карбонильной группе, обладают дополнительным синтетическим потенциалом.

Эти соединения являются превосходными моделями для изучения факторов, контролирующих региоселективность реакций присоединения. Дополнительно, в реакциях с нуклеофильными реагентами алкинилкетоны проявляют предрасположенность к самосборке, в частности, гетероциклических соединений.

С фундаментальной точки зрения сказанное выше способствует углубленному пониманию реакционной способности а-ацетиленовых кетонов и пополнению массива данных правил Болдвина, объясняющих принципы направления циклизации при наличии альтернативных путей.

Кроме того, достаточно высокий синтетический потенциал а-кетоацетиленов в реакциях нуклеофильного присоединения позволяет использовать их для конструирования гетероциклических соединений с высокой биологической активностью.

Работа выполнена в группе Спин-меченых и ацетиленовых соединений Института химической кинетики и горения СО РАН в соответствии с темами Приоритетного направления У.41. Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения. Программа У.41.1. Медицинская химия и фармакология как научная основа разработки лекар-

ственных препаратов новых поколений; а также темами Приоритетного направления У.44. Фундаментальные основы химии. Программа У.44.1. Изучение физическими методами, включая методы квантовой химии, спиновых меток, спиновой химии и МР-томографии, элементарных процессов в химии и физико-химических свойств веществ, материалов и биологических объектов.

Исследования проводились при поддержке грантами РФФИ 07-03-00048а (2007-2009), 10-03-00257а (2010-2012) и 13-03-00129а (2013-2015); Междисциплинарными грантами СО РАН №53 (2007-2009) и №93 (20092011); грантом ОХНМ РАН 5.9.3 (2009-2014); Интеграционным грантом СО РАН №32 (2006-2008); Министерством образования и науки Российской Федерации (2014-2016) и Химическим сервисным центром СО РАН.

Цель работы. Цель настоящей работы заключалась в синтезе аналогов природного комбретастатина А-4 на основе а-ацетиленовых кетонов и изучении закономерностей присоединения азотсодержащих нуклеофилов, в т.ч. полинуклеофилов, по тройной связи а-алкинилкетонов.

Научная новизна и практическая значимость работы. На

примере 3-арил(гетарил)-1-(3,4,5-триметоксифенил)проп-2-ин-1-онов открыта новая реакция фрагментации тройной связи под действием этилен-диамина с образованием арилметилкетонов и 2-замещённых имидазолинов. Исследована общность этой реакции в ряду а-алкинилкетонов с заместителями как донорного, так и акцепторного характера.

Выявлена специфика а-ацетиленовых кетонов, несущих сильные до-норные заместители в ацетиленовой части молекулы - обнаружено, что в случае 2-бензоилэтинил-ЛГ-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндола деструкция тройной связи не реализуется, но впервые наблюдается образование циклического основания Шиффа - 1 -бензил-2-(7-фенил-3,4-дигидро-2Я-1,4-диазепин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Я-индола.

Кроме того, найдена новая фрагментация-циклизация, результатом которой является формирование 1-бензил-2-(4,5-дигидро-1#-пиррол-2-ил>-4,5,6,7-тетрагидро-1#-индола.

При исследовании реакции 3-арил-1-(3,4,5-триметоксифенил)проп-2-ин-1-онов с природным аминоспиртом - О&гф-г^метиламиноН-фенилпропан-1-олом найден новый пример полного расщепления тройной связи с образованием арилметилкетонов и Л/-(1-гидрокси-1-фенилпропан-2-ил)-4-арил-7^-метилбензамидов.

Показано, что при функционализации а-ацетиленовых кетонов азотсодержащими нуклеофилами можно получить перспективные биологически активные соединения.

Полученные результаты вносят определённый фундаментальный вклад в химию ацетиленовых соединений. Показано, что найденные реакции расщепления тройной связи в ряду активированных а-алкинилкетонов под действием органических оснований (1,2-диаминозтан, (+)-псевдоэфедрин) имеют место в ряду субстратов с заместителями как донорного, так и акцепторного характера.

Опубликованные работы и апробация результатов. Основной материал диссертации опубликован в 4 статьях (Химия гетероциклических соединений (2008), Известия АН. Серия химическая (2011), The Journal of Organic Chemistry (2011), Arkivoc (2014)) и тезисах трёх докладов.

Объем и структура работы. Работа изложена на 144 страницах печатного текста. Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу литературных данных о функционализации а-ацетиленовых кетонов азотсодержащими нуклеофилами; вторая - изложению и обсуждению результатов собственных исследований; экспериментальные данные приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами, а также благодарностями и списком литературы, включающим 122 наименования.

Основное содержание работы

1. Синтез а-ацетиленовых кетонов

Для синтеза ацетиленовых кетонов использовали конденсацию хлоран-гидрида 3,4,5-триметоксибензойной кислоты 8 и терминальных арил(гетарил)-ацетиленов 1а-е^.

Хлорангидрид 8 получали (с выходом 94%) кипячением смеси коммерчески доступной 3,4,5-триметоксибензойной кислоты.9 с тионилхлоридом в безводном бензоле в течение 3 ч.

Синтез а-алкинилкетонов 10a-e,g осуществляли двумя способами.

Первый заключался в том, что к смеси хлорангидрида 8, алкинов la-e,g, Cul и Et3N добавляли каталитические количества Pd(PPh3)2Cl2, в качестве растворителя использовали тетрагидрофуран, а реакцию проводили в инертной атмосфере при 55 °С. Использование этого способа для получения соединений ДОа-d приводило к длительному протеканию реакции (до 72 ч) и низким выходам ключевых а-кетоацетиленов 10a-d (20-30%), при этом конденсация протекала с повышенным смолообразованием и формированием побочных продуктов. Кетоацетилены 10e,g получали в течение 11 (10е) или 5 (10g) часов. Выходы алкинилкетонов 10e,g составили 47 и 70% соответственно.

/

/

Во втором методе для синтеза ключевых соединений Юа-d использовали методику, по которой смесь хлорангидрида 8, терминальных ацетиленов la-d, CuCl или Cul и Et3N (в качестве основания) перемешивали в бензоле в токе аргона при 75-78 °С в течение 7-18 ч (в отсутствие Pd(PPh3)2CI2). После очистки на хроматографической колонке выходы целевых ацетиленовых кетонов 10a-d составили 47-82%.

10а R- ю 47% 7ч

10b R- К>Я 68% 14 ч

Юс R- К>°> 82% 8ч

10d R- 5-СЮ 53% 18ч

Сравнение этих способов позволяет сделать вывод, что оба они могут быть применены в синтезе искомых кетоацетиленов, но для получения соединений 10а^ предпочтительным является метод 2, вследствие более вы-сокихвыходов образующихся алкинилкетонов. Кроме того, второй способ

позволяет исключить применение дорогостоящего катализатора Рё(РРЬ3)2СЬ.

2. Функционализация а-ацетиленовых кетонов

2.1 Взаимодействие а-алкинилкетонов с вторичными аминами

Высокая реакционная способность ацетиленовых кетонов в реакциях с нуклеофильными реагентами позволила получить ряд аналогов комбрета-статина А-4 (СА-4) с трёхуглеродными мостиками - Д-аминовинилкетонов, сочетающих в структуре фармакофорные группы СА-4 и остатки таких аминов, как морфолин, диэтиламин, пирролидин и пиперидин.

Смесь кетоацетиленов 10Ь,с и вторичных аминов нагревали в бензоле при 55 °С (диэтиламин) или кипятили в бензоле (пирролидин) или толуоле (морфолин, пиперидин), реакция заканчивалась за 2-10 ч образованием целевых виниламинов с выходами 47-85%, причём в случае кетоацетилена 10с, дополнительно активированного акцепторной нитро-группой, взаимодействие ожидаемо протекало быстрее.

10Ь,с

11--ОСН1 {ь).-тг м

2

11Ь-14Ь 51-79%

12о-14с

47-85%

13Ь, 14Ь

ш

ш

Таблица 1. Условия протекания реакции кетоацетиленов 10Ь,с с вто-

ричными аминами и выходы /?-аминовинилкетонов 11Ь-14с.

Продукт Время реакции, ч Температура реакции, °С Растворитель Выход (%)

11Ь (£) 8.5 55 бензол 79

12Ь (Е) 5.5 80 бензол 65

12с (Е) 2 80 бензол 58

13Ь (Е+г) 5 110 толуол 51

13с (Е) 3 110 толуол 47

14Ь (Е+г) 10 110 толуол 77

14с (Е) 5 110 толуол 85

Конфигурация синтезированных /?-виниламинов 11Ь-14с была установлена в эксперименте ЖШБУ.

При выделении продуктов аминирования кето ацетилена 10с было обнаружено, что в двух случаях попытка очистить их колоночной хроматографией неожиданно приводит к образованию кетоспирта 15 с выходом до 33%, который, по-видимому, является результатом гидролиза соответст-

Дополнительно, в случае соединения 14Ь было установлено, что равновесная концентрация Е- и г-изомеров зависит от растворителя. Соотношение Е- и ^-изомеров в хлороформе составило 70% к 30%, в ДМСО - 81% к 19% соответственно (при комнатной температуре).

Таким образом, был получен ряд не известных ранее /?-аминовинилкетонов - аналогов СА-4. Установлено, что синтезированные виниламины имеют преимущественно ^-конфигурацию.

2.2 Взаимодействие а-алкинилкетонов с гидразин-гидратом, гидроксиламином и гуанидином

Для получения аналогов СА-4 с гетероциклическими мостиками был выбран 3-(4-литрофенил)-1-(3,4,5-триметоксифенил)проп-2-ип-1-он 10с, тройная связь в котором активирована акцепторным влиянием карбонильной группы и дополнительно нитро-группой бензольного кольца. В качестве полинуклеофилов использовались гидразин-гидрат, гидроксиламин и гуанидин.

Наиболее подходящим растворителем для проведения данного типа взаимодействий оказался н-бутанол: ацетиленовый кетон 10с растворялся в нём полностью, а смолообразование оказалось наименьшим. Реакция завершалась за 3 ч, дизамещённый пиразол 16с выделяли с выходом 56%. К такому же результату (образованию дизамещённого пиразола 16Ь) приводило взаимодействие а-кетоацетилена 10Ь, содержащего донорный заместитель в ацетиленовой части молекулы, с гидразин-гидратом в кипящем н-бутаноле. Время реакции составило 5 ч.

,ко2

И = ОСН3 (Ь), N02 (с) I МНгМН2 Н20, н-бутанол. 117 »С, 3 ч (для ОСН3 5 ч) ¡1 Ш2ОИ, н-бутанол, 117 °С, 4 ч

17с

48%

,П . »-бутишт, 117 "С. 6 ч

Ш

Дизамещённый изоксазол 17с (48%) получали кипячением смеси исходного алкинилкетона Юс и раствора гидроксиламина в н-бутаноле в течение 4 ч.

Реакция субстрата 10с с раствором гуанидина в кипящем н-бутаноле в течение 6 ч заключалась в циклизации по карбонильной группе продукта присоединения гуанидина по тройной связи или же напротив - в образовании основания Шиффа с дальнейшей внутримолекулярной циклизацией в пиримидиновое производное 18с (52%).

Таким образом, а-ацетиленовые кетоны представляют собой удобный синтон, позволяющий реакцией присоединения азотсодержащих нуклеофи-лов к активированной тройной связи синтезировать новые гетероциклические аналоги СА-4, содержащие азольные и азиновые мостики.

2.3 Реакция а-алкинилкетонов с 1,2-диаминоэтаном

Менее изученными являются реакции а-ацетиленилкетонов с бинуклео-филами с функциональными группами, удалёнными относительно друг друга.

Так, нами был выбран полинуклеофил с этановым мостиком между аминогруппами - 1,2-диаминоэтан, который обладает достаточно высокой основностью (рКа = 10.06). Наше исследование показало, что кипячение эк-вимолярных количеств активированного 3-(4-нитрофенил)-1-(3,4,5-триметоксифенил)проп-2-ин-1-она Юс и этилендиамина в пиридине в течение 10 ч приводит к необычным результатам. После обработки реакционной массы и хроматографического разделения на силикагеле было выделено и охарактеризовано 3 индивидуальных соединения: не только моноаддукт (2)-3-(2-амино-этиламино>3-(4-нитрофенил)-1-(3,4,5-триметокси-фенил)-проп-2-ен-1 -он 20с, но и неожиданные продукты деструкции тройной связи

— 1-(3,4,5-триметоксифенил)этанон 19 и 2-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-лмидазол 21с. Взаимодействие в данных условиях сопровождалось повышенным смолообразованием, что затрудняло разделение продуктов и значительно уменьшало их выходы. Наиболее подходящим растворителем оказался 1,4-диоксан, в котором синтез проходил за 30 мин, выходы продуктов составили для 19 (35%), для 20с (13%) и для 21с (34%).

Для систематического исследования обнаруженной реакции требовалось расширить ряд примеров, который бы включал алкинилкетоны с арильными и гетарильными фрагментами, несущими как донорные, так и акцепторные функции.

а-Кетоацетилены 10а,Ь,с1,е,§ кипятили с эквимолярными количествами 1,2-диаминоэтана в диоксане в течение 2-28 ч. Как и ожидалось, быстрее всего реакция протекала в случае кетоацетилена 10е, который содержит п-бромфенильный заместитель, обладающий акцепторными свойствами (2 ч). Наименее реакционноспособным оказалось пиразольное производное (28 ч), что связано с +М-эффектом гетероциклического заместителя. Во всех случаях выделяли продукты расщепления тройной связи - арилметил-кетон 19 и 2-арил(гетарил)имидазолины 21а,Ь,<1,е& а также продукты межмолекулярного диприсоединения этилендиамина к кетоацетиленам 22а,Ь,с!,е,£.

Н2Ы

гл и

21а,М,е,$

1,4-диогсан о

р-М-ч *

22а,Ь,а,е^

Таблица 2. Состав и выходы продуктов реакции а-кетоацетиленов

Субстрат Я Время реакции (ч) Кетон 19 (%) Имидазолины 21а,Ь,с1,е^ (%) Бис-адцукты 22а, (%)

10а ю 9 45 21а (42) 22а (6)

10Ь ки 16 47 21Ь (23) 22Ь (12)

10с1 14 43 21(1 (45) 22(1 (12)

10е К>в< 2 37 21е (26) 22е (8)

108 28 45 2^*НС1 (27) 22g(7)

Мы предположили, что мятый кое расщепление тройной связи под действием этилендиамина может протекать по следующему пути: межмолекулярное присоединение амина с образованием моноаддукгов Аь внутримолекулярное присоединение (5-ехо-/г^циклизация) и расщепление продуктов внутримолекулярной циклиза-

ции (ретро-Манних) с образованием кетонов В и 2-замещённых имидазоли-нов С. Наряду , с этими процессами наблюдается также межмолекулярное присоединение свободной аминогруппы моноаддукта Ai к тройной связи кетоацетиленов, приводящее к бис-адцуктам. Фрагментация включает полный разрыв тройной связи через три формальные восстановительные ступени с образованием трёх связей С-Н, тогда как другой углерод претерпевает формальное окисление - образование трёх связей C-N (C-N и C=N).

В продолжение нашего исследования, для подтверждения общности реакции, а также для установления влияния электронных и стерических факторов на направление процесса, нами были выбраны субстраты с гетероциклическими заместителями донорного характера — а-кетоацетилены с № метил- и Лг-бензил-4,5,б,7-тетрагидроиндольными заместителями, (предоставлены д.х.н. JI.H. Собениной, ИрИХ СО РАН в рамках сотрудничества).

Смесь субстратов 10'h,i с эквимолярным количеством этилендиамина кипятили в 1,4-диоксане. Дезактивирующий +М-эффект проявился в данном случае в наибольшей степени - время реакции для обоих алкинилкето-нов составило 40 ч. Результаты исследования выявили специфику поведения тетрагидроиндольного производного 10'i. Впервые, вместо ожидаемых продуктов фрагментации - ацетофенона 23 и имидазолина 2 Ii - удалось обнаружить и препаративно выделить соединение 251, соответствующее по брутго-формуле адцукгу кетоацетилена 10'i с этилендиамином с отщеплением молекулы воды.

Неожиданным является выделение продукта 251 (13%), который может иметь структуру как открытого 254, так и циклического 251 основания Шиффа. Выбор структуры в пользу циклической однозначно следует из спектральных данных. В ИК спектре препаративно выделенного бензильно-го производного 251 отсутствуют характеристичные сигналы тройной связи в области.2200 см"1 и сигналы концевой аминогруппы. В то же время в спектре ЯМР 'Н этого соединения присутствует синглет протона олефино-вого фрагмента в диазепиновом остатке - 5.33 м.д.

Повысить выход виниламина 261 (70%) удалось при проведении реакции алкинилкетона 104 с трёхкратным избытком этилендиамина (3 ч). Продукты фрагментации - ацетофенон и имидазолиновое производное, а также диазепинон, не были обнаружены в реакционной смеси (ТСХ-контроль, ЯМР ЛН спектроскопия). В то же время, при записи ХМС этого образца бы-

ло зафиксировано, что реакционная масса содержит ацетофенон 23 (6%), имидазолин 211 (24%) и основание Шиффа 25i (35%).

1,4-диоксан ii "

Таким образом, можно предположить, что продукты фрагментации образуются при повышенной температуре (-300 °С), т.е. в условиях записи ХМС.

Ещё одной особенностью реакции тетрагидроиндольного производного 10'i с 1,2-диаминоэтаном является образование продукта неожиданного превращения - 1-бензил-2-(4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индола 27i, который

271

удалось выделить препаративно, его структура подтверждена спектральными данными. Это новый тип фрагментации-циклизации, механизм которой в настоящее время изучается.

Таким, образом, открыт новый метод мягкого расщепления тройной связи под действием этилевдиамина. Была подтверждена общность открытой реакции, в результате которой образуются арилметилкетоны и 2-замещённые имидазолины.

Также была выявлена специфика субстратов, несущих сильные донор-ные заместители в ацетиленовой части молекулы - фрагментация тройной связи не реализуется. Впервые обнаружено образование циклического основания Шиффа - I -бензил-2-(7-фенил-3,4-дигидро-2#-1,4-диазепин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1 Я-индола.

Кроме того, найдена фрагментация синтезированного диазепина в - 1-бею1Ш-2-(4,5-дигидро-1//-ггаррол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Я-индол.

2.4 Взаимодействие а-алкинилкетонов с аминоспиртами

В качестве реагента нами выбраны бинуклеофил - 2-аминоэтанол и его замещенные аналоги,, нуклеофильные группы (-ОН и -ЫНг) в которых удалёны друг относительно друга.

Наличие в субстрате нескольких электрофильных центров (два атома углерода тройной связи и карбонильная группа) и двух разнохарактерных нуклеофильных групп в реагенте предопределяет многоканальность превращений. При этом возникают следующие вопросы: регионаправленность процесса и возможность присоединения по тройной связи более слабой нуклеофильной ОН-группы.

В качестве субстратов были выбраны ацетиленовые кетоны 10Ь,с, кипячение которых с двукратным избытком этаноламина в 1,4-диоксане приводило к получению целевых аминоспиртов 28Ь,с с количественными выхо-

С целью изучения стерического влияния заместителей при атоме азота на направление процесса и состав продуктов реакции в качестве реагента был выбран 2-(метиламино)этанол. В результате взаимодействия для кето-ацетиленов 10а-с были получены адцукгы 29а-с.

R = -Н (.); -OCHj (Ь); -NO; (с).

J.

-R

43-94% R

При очистке аминокетона 29c колоночной хроматографией был выделен кетоспирт 15, который, по-видимому, является результатом гидролиза целевого аминоспирта 29с на сорбенте (силикагель). Аналогичное превращение мы наблюдали при выделении виниламинов 12с и 13с.

В продолжение изучения взаимодействия алкинилкетонов с полинук-леофилами в качестве реагента был выбран природный аминоспирт (+)-псевдоэфедрин ((15,25)-2-(метиламино)-1-фениш1ропан-1-ол), молекула которого имеет разветвлённое строение.

При его взаимодействии с кетоацетиленами 10а,с наблюдалось образование неожиданных продуктов реакции - 1-(3,4,5-триметоксифенил)этанона 19 и соединения, структура которого отвечала ЛГ-(1-гидрокси-1-фенилпропан-2-ил)-4-арил-Л''-метилбензамидам 31а,с. Время реакции составило 27 ч для субстрата 10а и 12 ч для Юс.

>0

о

о

-о' ..

-я

10а,с

100 "С 0 19

38%, 42%

31а,с 61%, 44%

Я =* Н (»); N0} (с)

Однако кипячение алкинилкетона 10Ь, имеющего в своей структуре до-норную метокси-группу, с двукратным избытком аминоспирта в диоксане в течение 50 ч приводило к образованию продукта присоединения псевдоэфедрина по тройной связи ЗОЬ с выходом 71%.

Вероятно, (£)-3-((1-гидрокси-1-фенилпропан-2-ил)(метил)амино)-3-(4-метоксифенил>1-(3,4,5-триметоксифенил)проп-2-ен-1-он ЗОЬ является промежуточным продуктом фрагментации. Для проверки этого предположения мы осуществили кипячение в течение 24 ч аминокетона ЗОЬ в смеси диоксана и пиридина в присутствии каталитических количеств СиС1, что, действительно; привело к расщеплению кратной связи и образованию амида 31Ь (55%). Кроме того, был выделен ацетофенон 19 с выходом 31%, что подтверждает предположение о протекании реакции через образование ад-дукта ЗОЬ.

■О

о

■он

1,4-диоксан+ пиридин

СиС1

—О,

19

31%

31Ь

55%

Для дополнительного подтверждения предложенной схемы превращения был проведён эксперимент с добавлением солей меди (I) непосредственно к раствору кетоацетилена 10Ь и псевдоэфедрина в смеси диоксана и пиридина. Реакционную смесь кипятили в течение 29 ч, после хроматографирова-ния были выделены только продукты разрыва тройной связи - ацетофенон 19 (28%) и амид 31Ь (22%).

Амиды 31а-с были выделены как смесь оптических изомеров, причём соотношение мажорного продукта к минорному составляет ~ 2:1 (по спектру ЯМР'Н).

Таким образом, найден новый пример полного расщепления тройной связи через окислительно-восстановительные реакции кетоалкина с бинук-леофилом (псевдоэфедрин). Возможно, процесс протекает (с участием воды) через окисление одного атома углерода тройной связи (образование одной С-Ы и С=0 связи) и восстановление другого углеродного атома — образование трех С-Н связей.

Выводы

1. Реакцией а-ацетиленовых кетонов - 3-арил(гетарил)-1-(3,4,5-триметоксифенил)проп-2-ин-1-онов - с вторичными аминами и полинук-леофилами получены аналоги комбретастатина А-4: линейные - Р-аминовиннлкетоны (3-(арил)-3-КЯ2-1-(3,4,5-триметоксифенил)проп-2-ен-1-оны) и гетероциклические — 5-(арил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)-НеГ (Нег = пиразолил, изоксазолил, 2-аминопиримидинил).

Изучена стереоселективность реакции нуклеофильного присоединения вторичных аминов (диэтиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин) к ацетиленовым кетонам,. показано, что синтезированные виниламины имеют преимущественно ¿^-конфигурацию.

2. Найдена новая реакция расщепления тройной связи в 3-(арил(гетарил))-1-(3,4,5-триметоксифенил)проп-2-ин-1-онах под действием этилендиамина с образованием арилметилкетонов и 2-замещённых имида-золинов.

Показана общность этой реакции в ряду а-алкиншпсетонов с заместителями как донорного, так и акцепторного характера.

3. Предложен возможный механизм этой реакции, включающий следующие стадии - межмолекулярное присоединение амина по Михаэлю с образованием моноаддуктов, внутримолекулярное присоединение по Михаэлю (5-ехо-/г/#-циклизация) и расщепление продуктов внутримолекулярной циклизации (ретро-Манних) с образованием арилметилкетонов и 2-замещённых имидазолинов. Наряду с этими процессами, наблюдается также межмолекулярное присоединение свободной аминогруппы моноадцукта к тройной связи кетоацетиленов, приводящее к бис-адцуктам. Этот механизм согласуется с квантово-химическими расчётами.

4. Выявлена специфика ацетиленовых кетонов, несущих сильные донорные заместители в ацетиленовой части молекулы - деструкция тройной связи не реализуется.

Впервые обнаружено, что в случае 2-бензоилэтинил-№бензил-4,5,6,7,-тетрагвдроиндола наблюдается образование циклического основания Шиффа - 1-бензил-2-(7-фенил-3,4-дигидро-2#-1,4-диазепин-5-ил)-4,5,б,7-тетрагидро-1#-индола и продукта его фрагментации-циклизации -1-бензил-2-(4,5-дигидро-1/Г-пиррол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Я-индола.

5. Найдено, что реакция 3-арш1-1-(3,4,5-триметоксифенил)проп-2-ин-1-онов с (15',25,)-2-(метиламино)-1 -фенилпропан-1 -олом приводит к полному расщеплению тройной связи с образованием арилметилкетонов и № (1-гидрокси-1-фенилпропан-2-ил)-4-арил-Лг-метилбензамидов. Это новый пример мягкого расщепления поляризованного С^С фрагмента под действием органического основания.

6. В Лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН (зав. лаб. д.б.н. Т.Г. Толстикова, д.б.н. И.В. Сорокина) осуществлён скрининг синтезированных соединений, выявлено 6 агентов, обладающих противовоспалительным, гепатопротекторным и противосудорожным эффектами, по выраженности не уступающим референсным соединениям (ин~ дометацин и дигидрокверцетин).

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. С.Ф. Василевский, М.П. Давыдова, Г.А. Толстиков. Гетероциклические аналоги комбретастатина А-4 //Химия гетероцикл. соединений, 2008, 10, 1545-1549.

2. М.П. Давыдова, С.Ф. Василевский, Г.А. Толстиков. Новое превращение а-ацетиленовых кетонов под действием этилендиамина // Изв. АН, Сер. Хим., 2011, 1, 180-181.

3. S. Roy, М.Р. Davydova, R. Pal, К. Gilmore, G.A. Tolstikov, S.F. Vasilevsky, and I. V. Alabugin. Dissecting Alkynes: Full Cleavage of Polarized C^C Moiety via Sequential Bis-Michael Addition/Retro-Mannich Cascade II J. Org. Chem., 2011, 76 (18), 7482-7490.

4. S.F. Vasilevsky, M.P. Davydova, D.N. Tomilin, L.N. Sobenina, V.I. Mamatuyk, N.V. Pleshkova. Peculiarities of the cascade cleavage of the polarized C=C-fragment in a-ketoacetylenes on reaction with ethylene diamine // Arkivoc, 2014, V, 132-144.

Основные результаты диссертации докладывались на следующих конференциях:

1. Давыдова М.П. Синтез аналогов комбретастатина А-4. Материалы Всероссийской научной молодёжной школы-конференции «Химия под знаком Сигма» 19-23 мая 2008, г. Омск, стр. 92-93.

2. Vasilevskiy S.F., Davydova М.Р., Tolstikov G.A. Unexpected cleavage of acetylenic moiety in alpha-ketoacetylenes under influence of 1,2-diaminoethane: new route to 2-substituted imidazolines. Book of Abstracts of International Congress on Organic Chemistry dedicated to

the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds, Kazan, September 18-23,2011, p.46.

3. Василевский С.Ф., Давыдова М.П., Трофимов Б.А. Особенности каскадного распада поляризованной тройной связи в алкинилкето-нах под действием полинуклеофилов. Тезисы докладов «Кластер конференций по органической химии «ОргХим-2013», 17-21 июня 2013, г. Санкт-Петербург, стр. 331.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ.л. Тираж 120 экз.

Отпечатано на ротапринте ФГБУН Новосибирского института органической химии СО РАН им. Н. Н. Ворожцова.

630090, Новосибирск, 90, пр.акад. Лаврентьева, 9.