Синтез и превращения 2-бутадиинилзамещенных ариламинов и енаминов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

на правах рукописи

СОРОКОУМОВ Виктор Николаевич

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 2-БУТАДИИНИЛЗАМЕЩЕННЫХ АРИЛАМИНОВ И ЕНАМИНОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Санкт-Петербургского государственного университета

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Потехин Анатолий Алексеевич

Официальные оппоненты'

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник

Васильев Андрей Александрович

кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Петров Александр Анатольевич

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)

Защита состоится « 10 » ноября 2005 года в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212.232 28 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу' 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д 41/43, химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского госуниверситета (Санкт-Петербург, Университетская наб., д 7/9).

Автореферат разослан « » октября 2005 года

Ученый секретарь

диссертационного совета , / 'р / А. Ф. Хлебников /

20°б-д ¿¿тмят

1. Обшая характеристика работы

Актуальность темы.

Синтез гетероциклов с участием функционально замещенных ацетиленов -акгуальная и интенсивно развивающаяся область органической химии Синпетический потенциал этих соединений обусловлен возможностью конструирования на их основе самых разнообразных гетероциклических систем в реакциях циклизации, циклоконденсации и циклоприсоединения Гетероциклизация 2-этинилзамещенных функционализированных ароматических и гетероароматических соединений приобретает всс более возрастающее значение как метод синтеза конденсированных полиядерных гетероциклов, которые трудно получить другими методами В отличие от моноацетиленов, известны лишь немногочисленные примеры реакций гетероциклизации с участием функциональных производных диинов, это обусловлено их малой доступностью Поэтому представляется достаточно актуальным разработка методов синтеза функционализированных диацетиленовых соединений и исследование общих закономерностей циклизации с их участием, как для разработки новых синтетических подходов к получению моно- и полиэтинилзамещенных гетероциклов, так и для выявления корреляции структура - свойства На основе таких производных можно изучать закономерности реакций внутримолекулярной гетероциклизации, определять влияние внутренних и внешних параметров на направление их протекания. Также представляется возможной разработка методов синтеза различных полициклических аннелированных систем с целью получения биологически активных соединений с регулярно изменяющейся структурой.

Це.1ь диссевтаииой работы.

Разработка методов синтеза функционализированных диацетиленов, в первую очередь, 2-бутадиини ¡замещенных ариламинов и енаминоа с использованием реакции "ацетиленовой молнии" как метода получения 1,3-диинов и генерации in situ 1-литио-1,3-диинов Исследование их превращений с образованием гетероциклов, установление влияния заместителей и условий на направление протекания реакции, размер и природу образующегося гетероцикла. Научная новизна исследовании:

• впервые исследовано взаимодействие 1-литио-1,3-диинов с различными нитрилами, определены возможностей и ограничений данного подхода к синтезу 1-арил-2-бутадииниленаминов и пиридинов.

• впервые показано, что реакции Pd/Cu - катализируемого кросс-соче!ания алка-1,3-диинов с арил(гетарил)иодидами проходят гладко, независимо от природы заместителя в ароматическом ядре, с образованием функционализированных 1-арил(гетарил)- 1,3-диинов.

• впервые изучено поведение о/?ото-шткадиишшД№ЩЙШЫх _а{жламинов в условиях реакции Рихтера, определено влияние условий pi атРтШг ^Ш^аЬЗ»АЬй/ч1р|ггекания и выход образующихся гетероциклических соединений. С.Петербург У л{

1 1 О» ТОО) иг;

ш

Практическая ценность работы.

Показано, что реакция 1-литио-1,3-диинов с нитрилами, имеющими электронодонорные заместители в ароматическом ядре, является удобным методом синтеза 2,6-диарил-3-(алка-1,3-диинил)-4-(алк-2-инил)пиридинов Разработан новый метод синтеза функционализированных 1-арил(гетарил)-1,3-диинов, в том числе, 2-алкадиинилзамещенных ариламинов, поли(алкадиинил)замещенных аренов и гетаренов, основанный на использовании комбинации реакции "ацетиленовой молнии" как метода получения алка-1,3-диинов с реакцией Pd/C'u катализируемою кросс-сочетания с арил(гетарил)галогенидами Предложен новый удобный метод синтеза 4-галотен-З-этинилзамещенных циннолинов - реакционноспособного класса соединений Положения выносимые на защиту.

• влияние природы нигрила на структуру и выход продуктов в реакции с 1-литио-1,3-диинами, образующимися in situ в реакции многопозиционной проготропной изомеризации, возможности и ограничения данного подхода к синтезу 1-арил-2-бутадииниленаминов и пиридинов.

• использование комбинации реакций "ацетиленовой молнии" с реакцией Соногаширы как удобный метод синтеза функционализированных 1-арил(гетарил)-1,3-диинов.

• реакция Рихтера в ряду о/даодиинилзамещеных арилдиазониевых солей - как новый подход к синтезу 4-галоген-З-этинилзамещенных циннолинов

Апробация работы.

Материал диссертации представлялся на 7 Российских и международных конференциях. По теме диссертации опубликованы 2 статьи и тезисы 8 докладов Объем и структура диссертации

Работа изложена на 143 страницах Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 99 наименований и приложения

В литературном обзоре рассмотрены данные по использованию как moho-, так и диацетиленовых соединений в синтезе 5-ги и 6-ти членных ароматических азотистых гетероциклов

В первом разделе второй части работы рассматриваются результаты исследования реакций 1-литио-1,3-диинов с нитрилами, а также показана принципиальная возможность использования 1-арил-2-бутадииниленаминов в синтезе алкинил- и алкадиинилзамещенных гетероциклических систем Во втором разделе обсуждаются результаты, полученные при исследовании реакции Pd/Cu-катализирусмого кросс-сочетания 1,3-диинов с арил(гетарил)галогенидами. Далее описываются результаты изучения реакций о/?/ио-алкадиинилзамещенных ариламинов Основное внимание в этой части работы уделено исследованию их поведения в условиях реакции Рихтера

В третьей части работы представлены методики синтезов новых соединений, их физические и спектральные харакгеристики

2. Основные результаты и их обсуждение

Строение соединений синтезированных в работе устанавливалось на основании анализа данных ИК, !Н и ПС ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии, а их состав подтвержден элементным анализом.

2.1. Реакции 1-литио-1,3-диинов с нитрилами

Реакция «ацетиленовой молнии» дизамещенных диацетиленов служит не только удобным методом синтеза терминальных диинов, но одновременно и способом генерации in silu 1-литио-1,3-диинов Их последовательные реакции с электрофильными реагентами позволяют функционализировагь диацетилены, исключая стадии выделения и мегаллирования лабильных промежуточных соединений Было обнаружено, что при использовании в качестве электрофильной компоненты бензонитрила вместо ожидаемого кетона был выделен 1-фенилундец-1-ен-3,5-дииниламин, содержащий первичную аминогруппу, который при хроматографировании на силикагеле или в присутствии минеральных кислот превращался в замещенный пиридин - 3-(нона-1,3-диинил)-4-(окт-2-инил)-2,6-дифенилпиридин, содержащий три тройных связи в заместителях при ароматическом ядре. Детальное исследование данной реакции, возможности использования высоко реакционноспособых ендииниламинов в процессах образования гетероциклов не проводилось.

Дизамещенные диацетилены 1а,б были использованы в качестве исходных соединений для получения 1 -литио-1,3-диинов 2а,б in situ в реакции «ацетиленовой молнии» при действии трехкратного избьпка 2-аминоэтиламида лигия (LAETA) в смешанном растворителе (бензол, гексан, ТГФ). Был проведен ряд экспериментов с набором нитрилов у которых нитрильная группа находится при sp3, sp2 и sp гибридных углеродных атомах: бензонитрил (4), 4-метоксибензонитрил (5); 2-метилбензонитрил (6); 4-метилбензонитрил (7); пиридин-2-карбонитрил (8); 3,4-диметоксибензонитрил (9); 4-хлорбензонитрил (10), 4-диметиламинобензонитрил (11), 4-иодбензонитрил (12), нитрил фенилпропиновой кислоты (13), 4-метил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)лент-2-инилнитрил (14); нитрил кротоновой кислоты (15), О-тетрагидропиранилацетонциангидрин (16); 2,3-дигидробензотиофен-2-карбонитрил (17). Результаты представлены на схеме 1 и в табл. 1

На первом этапе с целью отработки и усовершенствования методики были повторены реакции 1-литиодека-1,3-диина (2а), 1-литиододека-1,3-диина (26) с бензонитрилом, 1-литиодека-1,3-диина (2а) с 4-метоксибензонитрилом. В диссертационной работе Морозкиной С.Н. был использован трехкратный избыток нитрила, исходя из того, что нитрил может взаимодействовать с избытком LAETA. При воспроизведении условий реакции было обнаружено, что значительное количество нитрила возвращается из реакции. В последующих опытах количество нитрила уменьшили до 1 эквивалента по отношению к углеводороду. В этом случае нитрил реагировал полностью, что значительно упростило процедуру хроматографического выделения и привело к небольшому увеличению препаративного выхода.

Схема 1

3 экв 1.АЕТА

1 а,6 а = сзн7

°6П13

б Я' = С4Н„ б И2- СвН17

НД

-(Г^4 н

19а-е 18а-е

а (*>=С5Н„ К>-СйН5б Р' = С7Н15 в №> = С5Н„ = 4 МеОС6Н4

г ^ = С7Н15 Р!4 = 4-МеС6Н4 д РЗ-С5Н„ Г?" = 3,4-(МеО)2С6Н3, е № = С7Н№ Я4 = 4-С1С,Н„

Выделить в индивидуальном виде, как и в более ранних работах, удалось лишь

ендииниламин 18а В отличие от опытов с 1-литиодека-1,3-диином (2а), в реакциях 1-

литиододека-1,3-диина (26) с бензонитрилом при хроматографическом разделении

реакционной смеси с выходом 70% был получен пиридин 196 (опыт 2 табл 1)

Таблица 1. Выходы ендииниламинов (18) и пиридинов (19)

№ опыта 1-литио-1,3-дннн И4-С\ ендииниламины пиридины

1 2а С6н5 18а (78%)

2 26 с6н5 в смеси с 196 196 (70%)

3 2а 4-МсОС6Н4 в смеси с19в 19в (90%)

4 26 4-МеС6Н4 - 19г (69%*)

5 2а 3,4-(МеО)2С6Н3 - 19д (59%*)

6 26 4-С1С6Н4 - 19е (3%)

7 26 4-С1С6Н4 - 19е (13%)

* Выход с у четом верну вшсгося из реакции углеводорода

Ендииниламины 186,в удалось выделить лишь в смеси с продуктом циклизации, модифицировав процедуру хроматографического выделения Во всех остальных опытах образование ендииниламинов 18г-е зафиксировано лишь по данным спектров ЯМР и масс-спектров реакционной смеси В реакции 2а с 4-метоксибензонитрилом пиридин 19в был выделен с выходом 90% (опыт 3 табл. 1) Выходы пиридинов 19г и 19д, полученных при взаимодействии 4-метилбензонитрила с 1-литиододека-1,3-диином (26) и 3,4-диметоксибензонитрила с 1-литиодека-1,3-диином (2а) составили 69% и 59% соответственно (опыты 4 и 5) В обоих случаях значительное количество додека-1,3-диина, 21% и 17% соответственно, было выделено из реакционной смеси Умеренный выход в случае пиридина 19д связан с низкой стабильностью продукта. Реакция 1-литиододека-1,3-диина (26) с 4-хлорбензонитрилом при температуре от -5 до привела к образованию амида 4-хлорбензойной кислоты как основного продукта (58%), а выход пиридина 19е составил 3% (опыт 6). Наличие акцепторного заместите тя в бензольном ядре, вероятно, снижает селективность реакции ацетиленида лития с нитрилом в присутствии избытка 2-аминоэтиламида лития Образование амида 44

хлорбензойной кислоты можно объяснить как результат конкурентной реакции присоединения к нитрильной группе амида лития и гидролиза амидина при выделении При понижении температуры реакции до -2()"С образование амида не наблюдалось, но пиридин 19е удалось выделить лишь с выходом 13% (опыт 7), кроме него из реакционной смеси был выделен продукт полимерного характера, в ГГМР спектре которого присутствовали сигналы атомов водорода ароматических и алифатических фрагментов. Полученные результаты свидетельствуют, что при введении дополнительного электронодонорного заместителя в ароматическое ядро исходного нитрила уменьшается реакционная способность по отношению к реакциям нуклеофильного присоединения, вследствие чего реакция протекает селективно и приводит к образованию ендииниламинов В случае наличия электроноакцепторного заместителя в молекуле бензоншрила происходит понижение селективности взаимодействия, и образуется набор побочных продуктов взаимодействия с амидом лития.

В процессе выделения или под действием следов кислоты или при хроматографировании на силикагеле ендииниламины димеризуются и претерпевает циклизацию с образованием термодинамически устойчивого производного пиридина. При этом одна молекула ендииниламина выступает в качестве Сз, а вторая, в качестве ИСг компоненты (схема 2).

Схема 2

Пиридин 21, аналогичный продуктам 196-е, был получен с выходом 48% при конденсации ендииниламина 18а с 1-фенилдодека-3,5-диин-1-оном (20).

Схема 3

Для установления конфигурации двойной связи ендииниламина 18а в реакции с фенилизоционатом был получен карбамид 22 (31%) Наряду с карбамидом 22 из

реакционной смеси был выделен также продукт циклизации - пиридин 19а (43%) В спектрах Ж)Е8У карбамида 22 отсутствовали кросс пики между протоном при двойной связи и амидными атомами водорода Эффект Оверхаузера (порядка 10%) наблюдался для орто-протонов бензольного кольца, связанного с амидной группой, при возбуждении соответствующего амидного протона и орото-протонов бензольного кольца исходною ендииниламина при возбуждено протона при двойной связи Полученные данные свидетельствуют в пользу 7-конфигу рации исходного ендииниламина 18а.

Синтетическое применение реакции оказалось ограниченным Взаимодействие ацетиленида лития 26 с 2-метилбензонитрилом, 4-диметиламинобензонитрилом, 4-иодбензонитрилом, нитрилом кротоновой кислоты, нитрилом фенилпропиновой кислоты, пиридин-2-карбонитрилом сопровождалось значительным смолообразованием; в некоторых случаях образование продуктов было зафиксировано с помощью ТСХ, но выделить и охарактеризовать их не удалось. В реакциях 26 с О-тетра гидропира пильным производным ацетонциангидрина и 2,3-дигидробензотиофен-2-карбонитрилом, в которых нитрильная группа находится при ер3 гибридном атоме углерода, даже при нагревании до 65°С образование продуктов не наблюдалось, исходные нитрилы и додека-1,3-диин (36) были выделены из реакционной смеси.

В связи с обнаруженными ограничениями в отношении нитрилов для дальнейших исследований реакций ацетиленидов лития с нитрилами был выбран диацетиленовый спирт. Работы по изомеризации диацетиленовых спиртов также проводились ранее в нашей лаборатории Изомеризация проводилась в среде ЭДА и ТГФ Лучшие выходы были получены при изомеризации третичных спиртов Последовательные реакции ацетиленидов лития, образующихся при изомеризации диацетиленовых спиртов в терминальные изомеры, с электрофилами никогда ранее не исследовались

Поскольку предполагалось использовать образующиеся ацетилениды лития в реакции с бензонигрилом, было решено провести изомеризацию спирта без использования ЭДА в качестве растворителя в условиях, аналогичных изомеризации углеводородов Для подбора условий изомеризации в терминальный изомер в качестве объекта был выбран 2-метилдека-3,5-диин-2-ол (23), изомеризация которого раньше не проводилась Во всех опытах концентрация амида составила 1 38М, соотношение амид спирт 4 I (один эквивалент амида использовался на образование алкоголята), температура 20-22(|С Данные по изомеризации представлены в табл. 2 и на схеме 4.

5 26 м д

7 19 м д

22

Схема 4

in \

1 LAETA

2 H,0

л/--N2 + ^

OH OH

Таблица 2. Соотношение изомеров по данным ЯМР 1Н

№ Опыта Соотн. раств. ЭДА : ТГФ (мл)* 24 26

1 0:14.5 100%**

2 1.58:12.82 50% 50%

3 3.16:11.24 50% 50%

4 4.74.9.66 следы ~ 100%

* Все реакции проведены с 5 ичоть спирта 23, C'iaita—1 38М, Т=20-22°С ** Препаративный выход 24 - 86%

При проведении реакций в среде ТГФ, как оказалось, единственным продуктом является 2-метилдека-4,6-диин-2-ол (24) - гомопропаргильный изомер, препаративный выход которого составил 86% При изомеризации диацегиленовых спиртов гомопропаргильный изомер как единственный продукт реакции был получен впервые. С целью получения терминального спирта было проведено несколько опытов с добавлением ЭДА как растворителя При добавлении 12 эквивалентов ЭДА (условия опыта 4) были зафиксированы лишь следовые количества изомера 24, основным продуктом являлся терминальный изомер.

В этих условиях изомеризация третичного диацетиленового спирта 2-метилдека-3,5-диин-2-ола (23) и последующая реакция полученного in situ 10-литио-2-метилдека-7,9-диин-2-олята лития (25) с бензонитрилом привела к образованию ендииниламина 27, который был выделен с выходом 15% Наряду с аминоспиртом 27 с выходом 5% был также выделен соответствующий пиридин 28

Схема 5

он

LAETA

OLI

PhC

OH H„N

27 28

Диацетиленовые спирты являются менее устойчивыми по сравнению с углеводородами в условиях реакции изомеризации. Кроме того, ацетиленид-алкоголят терминального диацетиленового спирта сильно ассоциирован. Разбавление реакционной

смеси перед добавлением нитрила равным объемом ТГФ позволило увеличить выхот ендииниламина 27 с 15% до 29% Дальнейшее разбавление не привело к увеличению выхода.

На следующем этапе были исследованы реакции гетероциклизации полученных ендииниламинов 18а и 27 с а-ацетиленовыми кетонами' 1-фенил-2-пропин-1-оном (29) и 1,3-дифенил-2-пропин-1 -оном (30) Было обнаружено влияние условий реакции на образующиеся продукты.

При проведении реакции в бензоле в присутствии каталитических количеств кислого А1203 и силикагеля в качестве катализаторов (схема 6), были выделены продукты конденсации - соответствующие алкинилзамещенные пиридины (31, 32)

Схема 6

РЬ

+

о

29, 30

р' = н, рь

^ = с£н„, -(сн2)3(сн3)2с(он)

а с6н6, а1203, 78°с, 72ч в еюн, зсм0°с, 10-154

1 141ц

31 = с6нп, я' = н 17% 33 я2 = с5н^ 1 54%

32 я2 = с5н,,, я1 = рь 6% 34 я2 = -(сн2)3(сну2с(он) 68%

Синтез замещенных пиридинов, предложенный Больманом (схема 7), является наиболее близким аналогом подобной конденсации

Схема 7

рь

о

СО,Е1

еюн

50°с

рь'

ССШ

120°с-160°с

СО,Е1

О Н2М " РЬ N

£ ВоЫтапп Р ИаЬЬ СИрт Вег 1957 10 2265 Больман в своей работе отмечал, что если тройная связь кетона дизамещенная, то образования продуктов не происходит. Оказалось, что в нашем случае наличие фенильного заместителя при тройной связи не мешает образованию пиридинового кольца Низкий выход пиридинов 31 (17%) и 32 (6%) предположительно обусловлен необратимой сорбцией продуктов на силикагеле и ЛЬ03, используемых в качестве катализаторов Были проведены опыты без использования катализаторов В этих условиях образование продуктов не наблюдалось При использовании соляной кислоты в качестве

катализатора реакционная смесь подвергалась сильному осмолению, выделить продукты не удалось

Реакции ендииниламинов 18а и 27 с 1-фенилпроп-2-ин-1-оном (29) в этаноле без катализаторов при небольшом нагревании привели к образованию продуктов сопряженного присоединения. ^2Е,42^-4-(а-аминобензилиден)-1-фенилтридец-2-ен-5,7-диин-1-она (33) и f2£',4Z^-4-(a-aминoбeнзилидeн)-12-гидpoкcи-12-мeтил-]-фeнилтpидeц-2-ен-5,7-диин-1-она (34) соответственно

Анало! ичный аддукт присоединения енамина был выделен Больманом Автор приписывал интермедиату цис-структуру, необходимую для дальнейшей циклизации. Нами же были сделаны выводы о пцктс-расположении протонов при двойной связи в аддуктах 33 и 34. Консганта спин-спинового взаимодействия протонов при двойной связи на основании данных ЯМР 'Н спектра составила 14 3 Гц, в случае 33, и 14 5 Гц в случае 34 Были предприняты попытки циклизации полученных продуктов 33 и 34 в соответствующие пиридины путем нагревания в высококипящем спирте в присутствии каталитических количеств соляной кислоты, но это привело к полному осмолению исходных аминокетонов.

Данные примеры показывают принципиальную возможность использования снлииниламинов подобного строения в синтезе алкинил- и алкадиинилзамещенных 1е1ероциклических систем К сожалению, из-за низких выходов препаративное значение данных реакций невелико.

2.2. Синтез и превращения орто-алкадиинилзамешенные арил(гетарил)аминов

Обнаружив существенные ограничения применения ендииниламинов 18 и 27 в реакциях построения гетероциклов, связанные с их низкой стабильностью и склонностью к димеризации с образованием пиридинов, мы решили обратить внимание на орто-алкадиинилзамещенные арил(гетарил)амины.

Эти соединения формально содержат ендиииниламинный фрагмент, но двойная связь оказывается включенной в ароматическую я-систему и становится неактивной в реакциях циклизации в качестве МС2 компоненты, что несколько снижает синтетический потенциал, но одновременно увеличивает их стабильность, кроме того, позволяет получать бензоконденсированные гетероцикльг.

Наиболее удобным методом синтеза арилацетиленов в настоящее время является реакция Рё/Си катализируемо! о сочетания арилгалогенидов с терминальными ацетиленами реакция Соногаширы. Примеров синтеза арилдиацетиленов с использованием данной реакции на момент начала исследования существовало лишь небольшое количество Поэтому одной из задач данной работы была разработка метода синтеза о/>/яо-алкадиинилзаме]ценных арил(гетарил)аминов.

Метод получения о/отоалкадиинилзамещенных арил(гетарил)аминов был разработан с использованием комбинации реакции "ацетиленовой молнии", как метода получения алка-1,3-диинов, с реакцией Соногаширы С хорошими выходами (70-95%) был получен ряд производных орто-подан ил и н а 53а-г, 2-иод-4-нитро-1-нафтиламина - 54а,б и

.о-3-иод-5-метилпир>1дмНа - 556 (схема Я* --ллкадиинилзамегценные анилины 53а-г оыли выделены также в виде гидрохлоридов Выходы гидрохлоридов несколько меньше выходов соответствующих свободных оснований и составляют 65-70%, но в пом случае не требуется хроматографического разделения Это значительно упрощает процедуру выделения, и соединения оказываются более устойчивыми при хранении.

В дальнейшем, с целью установления влияния природы заместителя в ароматическом ядре, условий проведения и каталитической системы на выход, скорость и селективность замещения, было проведено детальное исследование данной реакции В качестве объектов исследования были выбраны диацетиленовые углеводороды 1а-г и арилиодиды имеющие как донорные, так и акцепторные заместители в ароматическом ядре Были использованы каталитические системы на основе РсКОАсЬ, Рс1С12(РРЬч)>, РсКРРЬ,),-, в присутствии Си!, РРЬ, и Ег^ Терминальные диацетилены (За-г) были синтезированы в результате реакции "ацетиленовой молнии" из диэамещенных диацетиленов под действием 2-аминоэтиламида лития (1^АЕТА) С целью превращения образующегося в результате реакции ацети пенида лития (2а-г) в терминальный диин (За-г) было добавлено 3 эквивалента (по отношению к углеводороду) воды. Без дальнейшей обработки полученный раствор терминального диина использовался в реакции Рс1/Си-катализируемого сочетания с арилиодидами.

Схема 8

3 а-г

1 3-алкадиин М -- Аг-

Р<* (0) Си1 Е13Ы

2п+1

35-51

[Х]( = )[/]

2п+1 4

52а-г

* хх^чмчм чи

37(55г) 38(566)

С^^-О- XX

ОМе

35(53а-г) 36(54а,б)

40(586)

аду XX.

41(596)

42(606) 43(616)

г а: ■

МеО ^ ^Х X 44(626) 45(636) 46(646, г)

XX

49(676) 50(68г) 51(69Г)

35-51. Х = 1

а : X = =—~ СГН„ 6 : X ===—=—СРН„ в . Х = =—~ СЮНЛ г. X = =—=—С„НЙ

Все реакции проводились в атмосфере аргона при комнатной температуре или небольшом нагревании до

30-40°С В первых опытах мы использовали эквивалентное

47(656) 48(66г)

количество иодида по ошошению к взятому в реакцию углеводороду В этих условиях в реакционной смеси прису ютвовали непрореагировавшие иодиды и продукты окислительной димеризации терминальных диацетиленов - тетраины (52а-г). Последние были выделены из реакционной смеси с выходами 8-14% из расчета на взятый в реакцию углеводород. Образование подобных продуктов для моноацетиленов в условиях реакции Гоногаширы, а также механизм данного превращения рассматривались в литературе, С целью увеличения выхода целевых продуктов и уменьшения выхода тетраинов были проведены опыты, в которых варьировалось coo г ношение диин - иодарен. Оптимальным для большинства случаев оказалось соотношение 1 25 - 1, при котором удалось достичь полной конверсии исходного арилиодида и уменьшить количество тетраина до 1-4%. Исключением являлись реакции Pd/Cu-катализируемого сочетания с гексадека-1,3-диином, в которых полной конверсии иодидов удавалось достичь только при 1.5 крашом избытке углеводорода.

Первоначально синтезы проводили как "one-pot" процесс (методика А), в этом случае реакционная смесь содержит этилендиамин. Из литературы известно, что Pd(Il) способен образовывать устойчивые комплексы с этилеидиамином. С целью проверки влияния присутствия этилендиамина на ход реакции Pd/Cu - катализируемого сочетания с додека-1,3-диином были проведены эксперименты с предварительной обработкой реакционной смеси водой и отделением органического раствора терминального диина (методика В). В качестве модельных соединений были выбраны иодиды 35 и 39. Результаты представлены втабл 3.

Таблица 3. Влияние условий реакции и температуры на выход продуктов 536, 576*.

№ опыта Arl Время реакции т, °с Метод Выход 526, % Выход 1-арилалка-1,3-диина, %

1,2 35 1 12 ч 16-18 А 2-4 93-95

3 35 10 ч 40 А 4 77

4 35 6ч 16-18 В 3 81

5 35 30 мин 40 В 2 92

6 39 12ч 40 А 6 63

7 39 10 мин 16-18 В 2 71

* Соотношение арилиодид диин - 1 1 25

Из представленных результатов можно сделать вывод, что в опытах, где предварительно был удален этилендиамин, реакция протекала при меньших температурах и полная конверсия исходного арилиодида происходила значительно быстрее. Кроме того, наблюдалось небольшое увеличение выходов целевых 1-арилалка-1,3-диинов. Несмотря на вышеизложенное, простота однореакторного метода делает эту методику предпочтительной для большинства арилиодидов. Однако в случае менее активных арилиодидов (содержащих несколько электронодонорных групп) и полииодаренов необходимо применение методики В.

По отработанным методикам целевые продукты - 1-арилалка-1,3-диины (53-69) были получены с высокими выходами (табл 4). Основываясь на полученных результатах, можно сдела1ь вывод, что природа заместителей в ароматическом кольце не оказывает существенного влияния на ход реакции Рс1/Си- катализируемого сочетания.

Таблица 4 Сочетание 1,3-диинов За-г с арилиодидами 35-51 в присутствии Р(1(ОАс)2

№ опыта Аг1 Продукт реакции Методика Соотношение Аг1: За-г Выход, %

1 35 536 А 11 72

2 36 54а В 1-1.25 88

3 36 546 В 1:1.25 92

4 37 55г В 1:1.5 67

5 38 566 А 1:1 86

6 39 576 А 1:1 49

7 40 586 А 1:1 69

8 35 536 А 1:1.25 93-95

9 35 53а А 11 25 77-87

10 41 596 В 1:1.5 27

И 42 606 В 1:2.5 99

12 39 576 А 1:1 25 77

13 43 616 А 1:1 25 72

14 44 626 В 1-1 25 99

15 45 636 В 1:1.25 98

16* 46 646 А 1:5 93

17 47 656 А 1:1.25 80

18 49 676 В 1:1.25 96

19" 49 676 В 1:1.5 95

20 48 66 г А 1:1 5 90

21 35 53г А 1:1.5 67

22 35 53в В 1:1.5 72

23 46 64г В 1-5 91

24 50 68г В 1:1 5 84

25 51 69г в 1:1.5 81

Катализатор Рс1(РРЬ,)4, катализатор РсКГ^РРИф

Рдинственным исключением явилась реакция додека-1,3-диина с 2-иодбензойной кислотой (41) В условиях методики В реакция протекала за 10 мин, но вместо ожидаемого продукта замещения из реакционной смеси было выделено соединение, которому по данным спектроскопии ЯМР была приписана структура 3-(ундец-2-инилиден)фталида (596), его выход составил 27% Также из реакции был выделен тетраин 526 с выходом

Образование 596 является результатом последующей циклизации функциональной группы и тройной связи в условиях реакции

Схема 9

С целью расширения применения данного подхода к синтезу поли(алкадиинил)замещенных аренов и гетаренов, была исследована реакция додека-1,3-диина с 2,5-дииодтиофеном (42). Целевой продукт 2,5-бис(додека-1,3-диинил)тиофен (606) были выделен с хорошим выходам (опыт 11, табл. 4) Также были получены ирто-бисдиинильные производные в ряду бензола (68г, 69г, 70), и тегракисалкадиинилзамещенные бензолы (646, г).

606(99%) 68г, 69г, 70 6«, г

68г ^ С12Н25, (84%) 646 Я" СеН17(93%)

69г С,2Н26 Н'=Вг(81%) 64г Р=С12Н26(91%)

70 РЬ 131=Н (63%)

Реакции протекали быстро при комнатной температуре. Выходы варьировались в интервале 80-99% При определении температуры плавления 64г было отмечено, что восстановление кристаллической структуры происходит с изменением окраски от бесцветной до синей, а при растворении образца, имеющего синюю окраску в хлористом метилене был получен ярко малиновый раствор Все это свидетельствует об активности соединения в реакции твердофазной топохимической полимеризации, хорошо изученной для диацетиленов.

Кроме того, были получены еш/-бисдиинильные производные в ряду пиридина, содержащие ентетраиновый фрагмент В качестве исходных дпя получения ыщ-лигалогенпроизводных пиридина (71-73) были выбраны 2-аминопиридин и 2-амино-5-метилпиридин (схема 10).

Из литературы известно, что реакционная способность атома галогена в замешенных пиридинах в условиях реакции С'оногаширы зависит как от природы галотена, так и от его положения в пиридиновом кольце Атомы галотена во 2-м и 4-м положениях пиридинового кольца являются более реакционноспособными, в тоже время реакционная способность убывает в ряду иод - бром - хлор Для сравнения реакционной способности атомов галогена в зависимости от их положения в пиридиновой системе был проведен ряд

экспериментов Кросс-сочетание 2-хлор-З-иодпиридинов 71 и 72 с алка-1,3-диинами в условиях реакции Соногаширы, даже при использовании в качестве катализатора Рс1(РРЬ3)4 и нагревании реакционной смеси до 65°С, приводит лишь к продуктам замещения иода в положениях 3 и 5 (74г, 75г). При исследовании реакции Рё/Си -катализируемого сочетания 2-бром-3-иод-5-метилпиридина (73) с фенилбутадиином (76), полученным по обратной реакции Фаворскою из соответствующего третичного диацетиленового спирта, было показано, что использование Рс1СЬ(РРЬз)2 и Рс^РРИ^ при температуре 20°С приводит к образованию 3-диинилпроизводного (77). Продукты замещения как иода, так и брома (78, 79г) были получены только в присутствии РсКРРЬ;)5 при повышении температуры до 45°С В результате проведенных исследований изучена сравнительная реакционная способность иода в 3-м, хлора и брома во 2-м положении пиридинового цикла и возможность селективного введения бутадиинильных заместителей в пиридиновый цикл.

хс-тх

74г В = Ме, К1 = С12Н25 (68%) 75г Я = -(СС)?-С,2НИ ^ = С12Н25 (57%)

77 Я = РЬ (51%)

78 Я = РИ (43%) 79г = С12Н2= (26% )

Таким образом, было установлено, что сочетание реакции "диацетиленовой молнии" как метода получения алка-1,3-диинов, с реакцией Соногаширы является удобным препаративным методом синтеза 1-арилалка-1,3-диинов с различными функциональными группами, в том числе и диацетиленовых производных арил(гетарил)аминов

Для полученных на предыдущем этапе работы 2-(алка-1,3-диинил)анилинов 53а-г были исследованы реакции конденсации с карбонильными и дикарбонильными соединениями (схема 11) В реакции 536 с 1-фенил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионом в условиях как основного, так и кислотного катализа, при нагревании вплоть до 50°С образование продуктов не наблюдалось Дальнейшее повышение температуры привело к резкому осмолению реакционной смеси в обоих случаях.

Схема 11

(46%)

53в

Реакция 53в с 4-хлорбензальдептдом в присутствии уксусной кислоты привела к образованию продукта присоединения молекулы уксусной кислоты по тройной связи имина, полученного при взаимодействии 4-хлорбензальдегида с исходным амином.

В дальнейшем основное внимание было сфокусировано на исследовании реакции Рихтера в ряду 2-(алка-1,3-диин)анилинов

Схема 12

Nu = X

Nu = H20

_р.

X = CI or Br

V von Richter Ber Dtsch Chem Ges 1883 16 677 S F Vasylevsky E V Tretyakov Liebigs Ann 1995 775

Реакция Рихтера диазотирование ариламинов, имеющих в орто-положении ацетиленовый заместитель и последующая циклизация арилдиазониевых солей, довольно подробно изучена на примерах моноацегаленовых производных; установлено, что основными продуктами данной реакции являются 4-галогенциннолины и/или I (Н)циннолин-4-опы В то же время, для поиска новых подходов к синтезу конденсированных гетероциклов довольно перспективным оказывается проведение реакции Рихтера п ряду o/WOT-замещенных диацетиленилариламинов В литературе известен лишь один пример проведения данной реакции на примере диацетиленового производного анилина Выход конечного З-алкинил-4-галогенциннолина составил 18% «Невнимание» к диацетиленилариламинам связано, прежде всего, с трудной доступностью исходных соединений Поскольку разработанный метод синтеза орто-алкадиинилзамещенных арил(гетарил)аминов сделал доступными исходные соединения.

дальнейшей целью работы стало исследование поведения полученных производных 2-иоданилина (53а-г) в условиях реакции Рихтера.

На первом этапе было решено провести диазотирование 536 в условиях, описанных в литературе нитритом натрия в концентрированной соляной кислоте при температуре ог —15°С до -5°С (схема 13 (А)) В этих условиях была получена смесь продуктов. 3-(дец-1-инил)-4-хлор-циннолина (816) с выходом 23% и додека-1,3-диинилбензола (826) -продукта восстановительного дезаминирования с выходом 7%. При помощи ТСХ было зафиксировано образование полярного продукта, выделить в индивидуальном виде и охарактеризовать который первоначально не удалось.

а Я = СвН,„ б Я = С8Н„ в Я = С„,Н21

При проведении реакции в стандартных условиях (А) исходные диацетиленовые производные анилинов плохо растворимы, что значительно увеличивает время реакции и смолообраювание Для оптимизации условий были исследованы реакции диазотирования в прису I ствии органических растворителей.

Методика реакции была отрабогана в присутствии смеси - диэтиловмй эфир- гексан в соотношении 1 1 (методика В) Кроме того, для уменьшения вероятности гидролиза 4-галогенциинолина была изменена процедура выделения Реакционную смесь выливали в воду, а не в щелочной раствор, как это было описано в литературе. После проведения экстракции объединенные органические слои промывали водой или разбавленным раствором соды В этих условиях 4-хлор-3-(дец-1-инил)циннолин (816) был выделен с помощью флеш-хроматографии с выходом 54%. В дальнейшем с использованием данной методики были проведены реакции с диацетиленовыми производными анилина 53а и 53в (схема 13). 3-(Алк-1-инил)-4-хлорциннолины (81а и 81в) были получены с выходами 2936%.

Далее диазотирование 53в было проведено с использованием метанола как растворителя Процедура выделения также была модифицирована- реакционную смесь выливалась в 10% водный раствор аммиака В этом случае как единственный был выделен продукт, образование которого было зафиксировано в предыдущих экспериментах, но выделить в индивидуальном виде и охарактеризовать его не удавалось. Подробное спектральное исследование показало, что продукт имеет структуру 2-децилфуро[3,2-с]циннолина (83в), его выход составил 39% (схема 14). Образование хлорциннолина или других продуктов реакции не наблюдалось В спектре ПМР 83в характеристичным является сигнал атома водорода в фурановом кольце - синглет 7 08 м д , в спектре ЯМР ПС ему соответствует сигнал 103 мд Также в спектрах 'Н и ПС присутствовали сигналы

алкильного заместителя и циннолиновой системы В ИК спектре 83в отсутствовала полоса поглощения тройной связи.

Схема 14

По всей видимости, при проведении диазотирования диацетиленового производного анилина 53в в среде метанола образующийся первоначально З-алкинил-4-метоксициннолин при обработке гидролизовался до З-алкинил-4-гидроксициннолина, который претерпел последующую циклизацию с участием тройной связи и соседней гидроксильной группы.

Следующим этапом было исследование реакции диазотирования в среде НВг с целью получения соответствующего З-алкинил-4-бромциннолина, который должен в меньшей мере подвергаться гидролизу в условиях реакции, что должно было повысить его выход по сравнению с хлорциннолином Отработанная ранее методика В проведения реакции в смешанном растворителе Е12Отексан'НВг(48%) в соотношении Г1 6, была применена в этом случае Схема 15

85В 86в

37% 14%

При использовании двукратного по отношению к амину избытка №1Ч02, добавленного в твердом виде был выделен продукт, которому на основании данных ЯМР спектроскопии и элементного анализа была приписана структура 4-бром-3-0,2-дибромдодец-1-енил)циннолина (84в) Молекулярный бром, образующийся при окисления бромид-иона катионом нитрозония, присоединился по тройной сея ¡и 4-бром-3-(додец-1-инил)циннолина. Принимая во внимание результаты предыдущего эксперимента, был поставлен опыт с 10% избытком \'аЫО?. По данным ТСХ реакционная смесь содержала 2 продукта. Анализ спектральных данных выделенных с помощью колоночной хроматографии продуктов показал, что основным является 4-бром-3-(додец-1-инил)циннолин (85в) его выход составил 37%, вторым оказался продукт замещения атома

водорода в бензольном кольце на бром - 4,6-дибром-3-(додец-1-инил)циннолин (86в) Его выход составил 14% (схема 15).

Была исследована реакционная способность полученных

хлор(бром)алкинилциннолинов (816, 85в) в реакции Р(1/Си - катализируемого кросс-сочетания с фенилацетиленом (схема 16). Обнаружено, что при использовании Рс1(ОАс)2 и Рс1С'12(РРЬз)2 в качестве катализатора хлоралкинилциннолины нереакционноспособны Продукты кросс-сочетания удалось получить при проведении реакции в присутствии Р<1(РРН,),. Реакция проходит при нагревании до 65°С в течение 24 ч, приводя к образованию 3-(алк-1-инил)-4-(фенилэтинил)циннолинов В этих условиях выход 876 составил 70% В случае 3-(дец-1-инил)-4-бромциннолина (85в) замещение происходило уже при 50°С в течение 5 часов даже при использовании РёС^РРЬО: Выход 3-(дец-1-инии)-4-фенилэтинилциннолина (87в) составил 76%. Схема 16

816 Х=С1 К-С8Н„ 876 Р!=С8Н17 (70%)

85в Х"Вг К=СШНЛ 87в Н"С,0Н2, (76%)

Таким образом, впервые в ряду циннолинов были получены производные, содержащие ендииновый фрагмен г.

*

4. Выводы

1 При исследовании реакции 1-литио-!,3-ДИинов, образующихся т situ в результате многопозиционной прототропной изомеризации диацегилсновых углеводородов и спиртов, с нитрилами установлено, что"

• в случае бензонитрилов реакция приводит к образованию малоустойчивых ендииниламинов. которые при выделении частично или полностью димеризуются и циклизуются r соответствующие 3-бутадиинил-4-этинид-2,6-бисднарилпиридины. В случае ароматических нитрилов с донорными заместителями пиридины образуются с хорошими суммарными выходами

• алифатические нитрилы неактивны в условиях данной реакции

2. Структура продуктов взаимодействия \ -фенил-2-бутадииниленаминов с а-ацетиленовыми кетонами зависит от условий реакции-

• взаимодействие в бензоле в присутствии каталитических количеств кислого АЬ03 и силикагеля приводит к образованию этинилзамещенных пиридинов

• в этаноле, без использования катализаторов, образуются аддукты присоединения по Михаэлю.

3. Реакция Pd/Cu-катализируемого кросс-сочетания 1,3-диинов с арил(гетарил)иодидами проходят гладко, независимо от природы заместителя в ароматическом ядре, с образованием функционализированных 1-арил(гетарил)-1,3-диинов В случае 2-иодбензойной кислоты реакция сопровождается циклизацией с образованием 3-(алк-2-инилиден)фталида.

• Разработан метод синтеза 1-арил(гетарил)- 1,3-диинов, в том числе, 2-ачкадиинилзамещенных ариламинов, поли(алкадиинил)замещенных аренов и гетаренов с использованием реакции "ацетиленовой молнии" как метода получения алка-1,3-диинов

• Изучена сравнительная реакционная способность галогенов в различных положениях пиридиновою цикла в условиях Pd'Cu катализируемого кросс-сочетания с 1,3-диинами и показана возможность селективною введения бутадиинильных заместителей в пиридиновый цикл.

4 Основными продуктами реакции Рихтера в ряду 2-алкадиинилариламинов являются З-алкинил-4-хлорциннолины Наряду с ними, в зависимости от условий проведения диазотирования, образуются продукты восстановительного дезаминирования и 3-(алк-1-инил)-4-гидроксициннолины, претерпевающие в условиях реакции циклизацию в 2-алкилфуро[3,2-с]циннолины При диазотировании 2-алкадииниланилинов в среде НВг, наряду с З-алкинил-4-бромциннопинами возможно образование продуктов их бромирования как по тройной связи, так и в бензольное ядро

5. З-Алкинил-4-хлорциннолины менее реакпионноспособны в реакции Соногаширы по сравнению с З-алкинил-4-бромциннолинами Взаимодействие З-алкинил-4-хлорциннолинов с терминальными ацетиленами проходит только при использовании Pd(PPh3)4 и длительном нагревании В результате реакций впервые в ряду циннолинов получены производные, содержащие ендииновый фрагмент.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях:

1 И А Баюва, С Н Морозкгта, В Н Сорокоумов, OB Виноградова, С Ф Васгпевскии «Реакции «ацетиленовой молнии» и Pd-Cu катализируемою кросс-сочетания в синтезе вицинальных алка-1,3-Диинилариламинов и аминопиридинов». // ЖОрХ - 2003. - т 39, вып. 11, С. 1683-1687.

2 IA Balova, SN Morozkwa, VN Sorokoumov, OV Vinogradova, SF Vasilevsky "A convenient Synthesis of Functionalised l-Aryl-l,3-alkadiynes" 11 Eur J Org Chem - 2005

P. 882-888

3 И A Баюва, CH Морозкина, BH Сорокоумов "Новый метод синтеза диацетиленилзамешенных пиридинов" // IV Международная молодежная научная школа-конференция по органической химии- Тезисы докладов 2-6 Апреля 2001. Новосибирск С 145.

4 И А Баюва, С Н Морожнна, В И Сорокоумов "Реакция ацетиленовой молнии как метод синтеза 1-литио-1,3-диинов и их реакции с электрофильными реагентами" // Санкт-Петербургский государственный университет Международная конференция по органической химии "Механизмы и интермедиаты в органическом синтезе". 10-14 июня 2001. Санкт-Петербург. Тезисы докладов С 167.

5. И А Балова, С Н Морозкгта, В Н Сорокоумов «Диаиетиленовые енамины в синтезе ацетиленилзамещенных пиридинов» '/ V Молодежная научная школа-конференция по органической химии: Тезисы докладов 22-26 Апреля 2002. Екатеринбург С 421.

6. С Н. Морозкина, И А Баюва, С Ф Василевскии, В Н Сорокоумов «Pd-Cu-катализируемое кросс-сочетание 1,3-диинов с арилиодидами как одностадийный метод синтеза 1-(гет)арил-1,3-диинов» // Третья между народная молодежная школа-конференция по органическому синтезу. Материалы конференции 24-27 Июня 2002 Санкт-Петербург С.138.

7. В Н Сорокоумов, И А Балова, С Н Морозкина «Диаце! иленовые енамины в синтезе ацетилензамещенных пиридинов» // Третья международная молодежная школа-конференция по органическому синтезу. Материалы конференции. 24-27 Июня 2002 Санкт-Петербург. С 170.

8. S N Morozkma, IA Balova, VN Sorokoumov «Diacetylene substituted enamines. synthesis and heterocyclization» // Second Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry "Heterocyclcs in Organic and Combinatorial Chemistry" Novgorod the Great, Russia. September 14-17, 2002 Abstracts, P. 54.

9. Сорокоумов BH, HA Баюва, OB Виноградова, СФ Василевскии «Реакции гетероциклизации 2-(алка-1,3-диинил)ариламинов - новый метод синтеза алкинилзамещенных гетероциклов» // Четвертый Всероссийский симпозиум по органической химии: тезисы докладов. 5-7 июня 2003г. Москва. С. 152

10 Vinogradova О V, Sorokoumov VN, Balova ¡A , Vasilevsky SF «The Richter Reaction in Series of ortfc-Diacetylcnylaryldiazomum Salts» Четвертая международная конференция молодых ученых по органической химии Материалы конференции 27-30 Июня 2005. Санкт-Петербург С 128.

Подписано к печати «27» сентября 2005 г. Формат бумаги 60x84 1/16. Бумага офсетная.

Печать ризографическая Объем 1,0 уел п.л Тираж 100 экз Заказ 3663. Отпечатано в отделе оперативной полиграфии НИИХ СПбГУ с оригинал-макета заказчика 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр. 26

НИ 9 4 56

РНБ Русский фонд

2006-4 17664

1. Введение

2. Обзор литературы (Синтез 5-ти и 6-ти членных азотистых гетероциклов с участием ацетиленовых соединений)

2.1 Межмолекулярные реакции

2.2 Внутримолекулярные реакции

3. Обсуждение результатов

3.1 Реакции 1-литио-1,3-диинов с нитрилами

3.2. Синтез и превращения 2-алка-1,3-диинилариламинов

4. Экспериментальная часть

4.1 Получение 1-литио-1,3-диинов и их взаимодействие с бензонитрилами.

4.2 Синтез бутадиинилзамещенных аренов и гетаренов

4.3 Исследование циклизации о-алкадиинилариламинов в условиях реакции диазотирования

5. Выводы

Ацетилен и его производные по праву занимают одно из ведущих мест во многих областях органической химии: это связано с их огромным синтетическим потенциалом, выраженным склонностью С=С связи к реакциям электрофильного, нуклеофильного, радикального и согласованного присоединения, за счет чего тройная углерод углеродная связь может быть достаточно легко конвертирована в различные функциональные группы [1, 2]. Использование ацетиленовых соединений с терминальной тройной связью в реакциях кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, является одним из наиболее востребованных на данный момент методов создания С-С связи [3]. Хорошо известно также использование диацетиленовых соединений в синтезе феромонов и эйкозаноидов [4] и их антибактериальная и антигрибковая активность [5]. Производные ацетилена находят все большее применение для получения материалов, необходимых медицине, электронике, лазерной технике, с другой стороны, многие природные и синтетические соединения, содержащие тройные связи, обладают заметным гипотензивным (паргилин, бензомопин), фунгицидным (капиллин) и физиологическим действием. Обнаружено, что длинноцепные дизамещенные диацетилены проявляют жидкокристаллические свойства [6]. Кроме того, открытое в 1969 г. Вегнером явление топохимической полимеризации сопряжённых диинов [7], в результате которой образуются полимерные кристаллы с высокой степенью сопряжения, стереорегулярным расположением заместителей и необычайной чистотой, привлекает к данному классу соединений внимание ученых различных областей науки. Соединения, в молекулах которых одновременно присутствуют ацетиленовая и гетероциклическая фуппировки, могут проявлять высокую биологическую активность [8]. С этой точки зрения ацетиленовые производные азотистых гетероциклов являются весьма перспективными. Синтез подобных соединений и изучение реакций образования цикла с участием функционально замещенных ацетиленов актуальная и интенсивно развивающаяся область органической химии [9, 10]. В литературном обзоре данной диссертации приведены данные об использовани как моно-, так и диацетиленовых производных в синтезе 5-ти- и 6-тичленных ароматических азотистых гетероциклов. Гетероциклизация вицинальных функционально замещенных арил и гетарилацетиленов приобретает все более возрастающее значение как метод синтеза конденсированных полиядерных гетероциклов, которые трудно- получить другими методами. В отличие от моноацетиленов, известны лишь немногочисленные функциональных закономерностей примеры производных циклизации с реакций диинов, участием гетероциклизации хотя с участием общих исследование диацетиленовых соединений достаточно актуально как для разработки новых синтетических подходов к получению моно- и полиэтинилзамещенных гетероциклов, так и для выявления корреляции структура- свойства. По всей видимости, причиной этого является малая доступность функционализированных диинов, поэтому разработка методов синтеза фу нкционализированных диинов представляется достаточно актуальной задачей: В синтезе моноацетиленовых производных широкое применение нашли ацетилениды лития. Это связано как с удобством и простотой их получения, так и с их способностью к образованию комплексов и ассоциатов, обеспечивающих лучшую хемо- и стереоселективность по сравнению с другими нуклеофилами. Реакция «ацетиленовой молнии» дизамещенных диацетиленов, впервые осуществленная в 1986 г. под действием 2-аминоэтиламида лития [И], служит не только удобным методом синтеза терминальных диинов, но одновременно и способом генерации in situ 1-литио-1,3-диинов. Их последовательные реакции с электрофильными реагентами позволяют функционализировать диацетилены, исключая стадии выделения и металлирования лабильных промежуточных соединений [12, 13]. Было обнаружено, что при использовании в качестве электрофильной компоненты бензонитрила вместо ожидаемого кетона былвыделен ендииниламин, содержащий первичную аминогруппу, который при хроматографировании на силикагеле или в присутствии минеральных кислот превращался в замещенный пиридин, имеющий в качестве заместителей три тройных связи [14]. Детальное исследование данной реакции, а также возможности использования высоко реакционноспособых ендииниламинов в реакциях образования гетероциклов не проводилось. На немногочисленных примерах было показано, что комбинация реакции "ацетиленовой молнии" дизамещенных диацетиленов как метода получения алка-1,3-диинов с реакцией Соногаширы позволяет синтезировать 1-арил-1,3-

5. Выводы

1. При исследовании реакции 1-литио-1,3-диинов, образующихся in situ в результате многопозиционной прототропной изомеризации диацетиленовых углеводородов и спиртов, с нитрилами установлено, что:

• в случае бензонитрилов реакция приводит к образованию малоустойчивых ендииниламинов, которые при выделении частично или полностью димеризуются и циклизуются в соответствующие З-бутадиинил-4-этинил-2,6-бисдиарилпиридины. В случае ароматических нитрилов с донорными заместителями пиридины образуются с хорошими суммарными выходами.

• алифатические нитрилы неактивны в условиях данной реакции.

2. Структура продуктов взаимодействия 1-фенил-2-бутадииниленаминов с а-ацетиленовыми кетонами зависит от условий реакции:

• взаимодействие в бензоле в присутствии каталитических количеств кислого AI2O3 и силикагеля приводит к образованию этинилзамещенных пиридинов.

• в этаноле, без использования катализаторов, образуются аддукты присоединения по Михаэлю.

3. Реакция Pd/Cu-катализируемого кросс-сочетания 1,3-диинов с арил(гетарил)иодидами проходят гладко, независимо от природы заместителя в ароматическом ядре, с образованием функционализированных 1-арил(гетарил)-1,3-диинов. В случае 2-иодбензойной кислоты реакция сопровождается циклизацией с образованием 3-(алк-2-инилиден)фталида.

• Разработан метод синтеза 1-арил(гетарил)-1,3-диинов, в том числе, 2-алкадиинилзамещенных ариламинов, поли(алкадиинил)замещенных аренов и гетаренов с использованием реакции "ацетиленовой молнии" как метода получения алка-1,3-диинов.

• Изучена сравнительная реакционная способность галогенов в различных положениях пиридинового цикла в условиях Pd/Cu - катализируемого кросс-сочетания с 1,3-диинами и показана возможность селективного введения бутадиинильных заместителей в пиридиновый цикл.

4. Основными продуктами реакции Рихтера в ряду 2-алкадиинилариламинов являются З-алкинил-4-хлорциннолины. Наряду с ними, в зависимости от условий проведения диазотирования, образуются продукты восстановительного дезаминирования и 3-(алк-1-инил)-4-гидроксициннолины, претерпевающие в условиях реакции циклизацию в 2-алкилфуро[3,2-с]циннолины. При диазотировании 2-алкадииниланилинов в среде НВг, наряду с З-алкинил-4-бромциннолинами возможно образование продуктов их бромирования как по тройной связи, так и в бензольное ядро.

5. З-Алкинил-4-хлорциннолины менее реакционноспособны в реакции Соногаширы по сравнению с З-алкинил-4-бромциннолинами. Взаимодействие З-алкинил-4-хлорциннолинов с терминальными ацетиленами проходит только при использовании Рё(РРЬз)4 и длительном нагревании. В результате реакций впервые в ряду циннолинов получены производные, содержащие ендииновый фрагмент.

1. Stand P.J., Diederich F. Modern Acetylene Chemistry//Weinheim, VCH, 1995.

2. Темкин O.H., Шестакое Т.К., Грегер Ю.А. Ацетиленовая химия: Механизмы и Технология // Химия, Москва, 1991.

3. Anastasia, L., Negishi, ЕЛ. Palladium-Catalyzed Alkynylation // Chem. Rev. 2003. Vol. 103(5). P. 1979-2018.

4. Евстигнеева Р.П., Мягкова Г.И. Лейкотриены природные биологически активные метаболиты полиненасыщенных кислот // Успехи химии. 1986. Т. 55(5). С. 843-873.

5. Wegner G. l .Mitt: Polymerization von 2,4-Hexadiyn-1,6-diols im kristallinen Zustand // Z. Naturforsh. 1969. В. 24B. N 7. S. 824-829.

6. Vasilevsky S.F., Tretyakov E.V., Elguero J. Synthesis and Properties of Acetylenic Derivatives of Pyrazoles // Advances in Heterocyclic Chemistry. 2002. Vol. 82, P. 1-99.

7. Maretina I. A., Tro/imov B.A. Diacetylene and its derivatives // Advances in Heterocyclic Chemistiy. 2002. Vol. 82. P. 157-254.

8. Trofimov B.A. New Intermediates for Organic Synthesis Based on Acetylene // Zeitschrift Chem. 1986. Vol. 26. P. 41-49.

9. Балова И.А., Ремизова Л.А., Фаворская И.А. Прототропная изомеризация диацетиленовых соединений. // ЖОрХ. 1986. Т. 22(11). С. 2459-2460.

10. И.Балова И.А., Ремизова Я.А., Макарычева В.Ф., Румянцева Е.Г., Фаворская И.А. Синтез длинноцепных диацетиленовых соединений // ЖОрХ. 1991. Т. 27(1). С. 64-66.

11. Балова И.А., Морозкина С.Н., Воскресенский С.Ф., Ремизова Л. А. Последовательные реакции диацетиленов: «ацетиленовая молния» и оксиалкилирование 1-литио-1,3-диинов как путь синтеза а- и Р-диацетиленовых спиртов II ЖОрХ. 2000. Т. 36(10). С. 1466-1473.

12. Балова И.А., Морозкина С.Н. Образование 3-(1,3-диинил)-4-(2-инил)замещенных пиридинов в реакциях 1-литио-1,3-диинов с бензонитрилом // ХГС. 2000. №7 с. 933-994.

13. Balova I.A., Morozkina S.N., Knight D. W., Vasilevsky S.F. A one-pot synthesis of l-arylalka-l,3-diynes by sequential acetylene zipper and Sonogashira reactions // Tetrahedron Lett. 2003. Vol. 44(1). P. 107-109.

14. Трофимов Б.А. Гетероатомные производные ацетилена. Новые поли функциональные мономеры, реагенты и полупродукты // М.: Наука, 1981. С. 319.

15. Trofimov В.A. New Intermediates for Organic Synthesis Based on Acetylene // Zeitschrift Chem. 1986. Bd. 26. S. 41-49.

16. Трофимов Б.А., Михалева А.И. Реакции кетоксимов с ацетиленом: новый общий метод синтеза пирролов // ХГС. 1980. №10. Р. 1299-1312.

17. Schulte К.Е., Reisch J., Walker H. Eine neue Pyrrolsynthese aus Butadiin-Derivaten// Chem. Ber. 1965. Bd. 98. S. 98-103.

18. Chalk A.J. A new pyridine synthesis and its redirection to a pyrrole synthesis with cuprous chloride // Tetrahedron Lett. 1972. Vol. 13(33). P. 3487-3490.

19. Мацоян С.Г., Дарбинян Е.Г., Митарджян Ю.Б. Синтез замещенных пиразолов конденсацией диацетиленовых соединений с гидразином // Арм. Хим. Ж. 1968. Вып. 21. №9 С. 998.

20. Vol. 10. P. 2265-2272. 2%.Moody C.J., Bagley M.C. Studies on Thiopeptide Antibiotics: Synthesis of an Oxazole-Thiazole-Pyridine Fragment related to Promothiocin A. // Synlett. 1998. Vol. 1998(4). P. 361-362.

21. Bagley M.C., Bashford K.E., Hesketh C.L., Moody C.J. Total Synthesis of the Thiopeptide Promothiocin A. // J. Am. Chem. Soc. 2000. Vol. 122(14). P. 3301-3313.

22. Васильева ЕД., Котляревский ИМ., Файерштейн Ю.М. Пиридиновые основания на основе винилацетшгена. Сообщение 8. Каталитическая конденсация ацетиленовых спиртов с кетонами и аммиаком // Изв. АН СССР Сер. Хим. 1965. Т. 2. С. 322-330.

23. Первеев Ф.Я., Афонина И.И. Взаимодействие 2,5,5-триметил-1-гексен-3-инкарбонитрила с аминами // ЖОрХ. 1972. Т. 8(10). С. 2026-2028.

24. ЪЬ.Кирилова М.А., Зайченко Ю.А., Маретина И.А:, Петров А.А. Синтез производных пиридина на основе ениновых эфиров и аминов // ЖОрХ. 1972. Т. 8(8). С. 1575-1578.

25. Беляева А.Н., Маретина И.А., Петров А.А. Реакции ениновых эфиров и их замещенных гетероаналогов с несимметричными диалкилгидразинами // ЖОрХ. 1972. Т. 8(8). С. 651.

26. Зайченко Ю.А., Маретина И.А., Петров А.А. Новый синтез пиридинов из диацетилена// ЖОрХ. 1972. Т. 8. С. 1328.

27. Bowden К., Jones E.R.H. Researches on acetylenic compounds. Part IX. Heterocyclic compounds derived from ethynyl ketones I I J.Chem.Soc. 1946. P. 953-954.

28. Sainte F., Serckx-Poncin В., Hesbain-Frisque A.M., Ghosez L. A Diels-Alder route to pyridone and piperidone derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1982. Vol 104(5). P. 1428-1430.

29. Cohen M.A., Kidd D.R., Brown T.L. Structures of dodecacarbonyltetracobalt and undecacarbonyl(trimethyl phosphite)tetracobalt in solution // J. Am. Chem. Soc. 1975. Vol. 97(15). P. 4408-4409.

30. Varela J. A., Saa C. Construction of Pyridine Rings by Metal-Mediated 2 + 2 + 2. Cycloaddition//Chem. Rev. 2003. Vol: 103. P. 3787-3801.

31. Varela J.A., Castedo L., Maestro M., Mahia J., Saa C. Regiocontrolled One-Step Synthesis of 3,3'-Disubstituted 2,2-Bipyridine Ligands by Cobalts-Catalyzed Cyclotrimerization // Eur. J. Org. Chem. 2001. Vol. 7(23). P. 52035213.

32. Takahashi Т., Tsa F-Y.i, Kotora M. Selective Formation of Substituted Pyridines from Two Different Alkynes and a Nitrile: Novel Coupling Reaction of Azazirconacyclopentadienes with Alkynes // J. Am. Chem. Soc. 2000. Vol. 122. P. 4994-4995.

33. Stephens R.D., Castro C.E. The Substitution of Aryl Iodides with Cuprous Acetylides. A Synthesis of Tolanes and Heterocyclics // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28(12). P. 3313-3315.

34. Сладкое A.M., Ухин Л.Ю., Коршак В.В. Взаимодействие ацетиленидов меди с галойдными производными // Изв. АН СССР Сер. Хим. 1963. Т. 12. С. 2213-2215.

35. Sonogashira К., Tohda Y., Hagihara N. A convenient Synthesis of Acetylenes: Catalytic Substitution of Acetylenic Hydrogen with Bromoalkenes, Iodarens and Bromopyridines 11 Tetrahedron Lett. 1975. Vol. 50. P. 4467-4470.

36. Villemin D., Goussu D. Palladium Homogeneous and Supported Catalysis: Synthesis of Functional Acetylenics and Cyclisation to Heterocycles I I Heterocycles. 1989. Vol. 29(7). P. 1255-1261.

37. Ezquerra J., Pedregal C., Lamas C. Efficient Reagents for the Synthesis of 5-, 7-, and 5,7-Substituted Indoles Starting from Aromatic Amines: Scope and Limitations // J. Org. Chem. 1996, Vol. 61. P. 5804-5812.

38. Larock R.C., Yum E.K. Synthesis of Indoles via Palladium-Catalyzed "Heteroannulation of Internal Alkynes // J. Am. Chem. Soc. 1991. Vol 11(3). P. 6689-6690.

39. Roesch K.R., Zhang H., Larock R.C. Synthesis of Isoquinolines and Pyridines by the Palladium-Catalyzed Iminoannulation of Internal Alkynes // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. P. 8042-8051.

40. Dai G., Larock R.C. Synthesis of 3-Substituted 4-Aroylisoquinolines via Pd-Catalyzed Carbonylative Cyclization of o-(l-Alkynyl)benzaldimines // Org. Lett. 2002. Vol. 4(2). P. 193-196.

41. Cacchi S., Fabrizi G., Pace P., Marinelli F. 6-Aryl-l lH-indolo3,2-c.quinolines through the Palladium-Catalyzed Carbonylative Cyclization of o-(o-Aminophenyl)trifluoroacetanilide with Aryl Iodides // Synlett. 1999. Vol. 1999(5). P. 620-622.

42. Vasilevsky S.F., Mshvidobadze Е. V., Elguero J. Study of the heterocyclization of vic-substituted hydrazides of acetylenylpyrazole carboxylic acids into N-amino pyrazolopyridines //J. Het. Chem. 2002. Vol.39. P. 1229-1233.

43. Knight D.W., Lewis P.B.M., Malik A.K.M., et al. On the diverse outcomes of base-induced cyclisations of 2-alkynylphenylhydroxamic acids // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. P. 9187-9189.

44. Vasilevsky S.F., Mshvidobadze E.V., Elguero J. Heterocyclization of vic-substituted hydroxamic acid salts of acetylenylpyrazoles: A new procedure for the preparation of pyrazolo3,4-c.pyridin-7-ones // Heterocycles. 2002. Vol. 57. P. 2255-2260.

45. Suginome M., Fukuda Т., Ito Y. New Access to 2,3-Disubstituted Quinolines through Cyclization of o-Alkynylisocyanobenzenes // Org.Lett. 1999. Vol. 1(12). P. 1977-1979.

46. Kanekiyo N., KuwadaT., Choshi Т., NobuhiroJ., Hibino S. Total Syntheses of p-Carboline Alkaloids, (R)-(-)-Pyridindolol Kl, (R)-(-)-Pyridindolol K2, and (R)-(-)-Pyridindolol // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66(26). P. 8793-8798.

47. Metier 1 Т., Uchida A., Miller S. /. Syntheses with diacetylenic ketones 5-Membered rings by anti-michael addition // Tetrahedron. 1968. Vol. 24(11). P. 4285-4297.

48. Faust R., Weber C., Fiandanese V., Marchese G., Punzi A. One-Step Synthesis of Dialkynyl-l,2-diones and their Conversion to Fused Pyrazines bearing Enediyne Units//Tetrahedron. 1997. Vol. 53(43). P. 14655-14670.

49. Saito S., Uchiyama N., Gevorgyan V., Yamamoto Y Palladium-Catalyzed cross-Benzannulation of Aminoenynes with Diynes. Highly Regioselective Synthesis of Polysubstituted Anilines // J. Org. Chem. 2000. Vol. 65(14). P. 4338-4341.

50. SA.Rasmussen L., Jorgensen С. K. Palladium (II) Complexes. I. Spectra and Formation Constants of Ammonia and Ethylenedi amine Complexes I I Acta Chem. Scand. 1968. 22. P. 2313.

51. Tieke W. Advanced in Polymer Sci. // Ed. by H-J.Cantow. Berlin, New-York: Springer-Verlag. 71. 1985. P. 79.

52. Ames D.E., Bui D. Some reactions of 3-halogenocinnolines catalysed by palladium compounds // Tetrahedron. 1982. Vol. 38(3). P. 383-387.

53. Singerman G.M. The Chemistry of Heterocyclic compounds // New York: ed.

54. R.N. Castle, 1972. Vol. 27. 91 .Danishefsky S.J., Shair M. D. Observations in the Chemistry and Biology of Cyclic Enediyne Antibiotics: Total Syntheses of Calicheamicin уII and Dynemicin // J. Org. Chem. 1996. Vol. 61(1). P. 16-44.

55. Ueda I., Sakurai Y., Kawano Т., Wada Y., Futa Mi. An Unprecedented Aryicarbene Formation in Thermal Reaction of Non-Conjugated Aromatic Enetetraynes and DNA Strand Cleavage // Tetrahedron Lett 1999. Vol. 40. P. 319-322.

56. Dimitrakopoulos C.D., Purushothaman S., Kymissis J., Callegari A., Shaw J. V. Low-Voltage Organic Transistors on Plastic Comprising High-Dielectric Constant Gate Insulators // Science. 1999. Vol.283. P. 822-824.

57. Chodkiewiz W. Cadiot P. Preparation d'alcools diacetileniques vrais // C.r. 1954. Vol. 239(15). P. 885-887.

58. Василевский С.Ф., Шварцберг M.C. О циклизации амидов вицинальных ацетиленовых производных пиразолкарбоновой и бензойной кислот // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1990. Т. 9. С. 2089-2093.

59. Брюстер Р., Каротерс В., Мак-Ювен В. I/СОП. Т. 2. С. 271.

60. Michel A., Norton L.M. Ueber die Einwirkung des Chlojods auf aromatische

61. Amine//Ber. 1878. Vol. 11. P. 107-116. 9%.Chattaway F.D., Constable A.B. XVII.-Derivatives of p-iodoaniline // J. Chem.

62. Soc. 1914. P. 124-131. 99.Балова И.А., Ремизова JI.A., Фаворская И. А. Алкилирование терминальных диацетиленов бромидами аллильного и пропаргильного типов //ЖОрХ. 1988. Т. 26 (4). С. 729-731.