Синтез и свойства замещенных 4-ариламино-2-пиридонов и построение на их основе конденсированных аза- и тиагетероциклических систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи и 4846070 ' " ; />

Медведева Марина Игоревна

Синтез и свойства замещенных 4-ариламино-2-пиридонов и построение на их основе конденсированных аза- и тиагетероциклических систем

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва -2011

1 2 МАЙ 2011

4846078

Работа выполнена на кафедре технологии химико-фармацевтических и косметических средств Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Граник Владимир Григорьевич

Официальные оппоненты-. доктор химических наук, профессор

Юровская Марина Абрамовна Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Химический факультет

доктор химических наук, профессор Дорохов Владимир Алексеевич Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Ведущая организация: Московский государственный текстильный

университет им. А.Н. Косыгина

Защита состоится «^т» 2011 г. в на заседании

диссертационного совета Д 212.204.04 в РХТУ им. Д.И. Менделеева (125047 г. Москва, Миусская пл., д. 9) в конференц-зале (ауд. 443).

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ им. Д.И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан уЛ-^ъ 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.204.04

Бухаркина Т.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одним из наиболее плодотворных направлений развития органической химии является изыскание новых оригинальных подходов к синтезу разнообразных гетероциклических соединений, в том числе и конденсированных. Использование различных базовых систем для этой цели обеспечивает возможность реализации многообразных трансформаций, приводящих в конечном итоге, к решению многих проблем гетероциклической химии, в том числе проблем, имеющих и теоретическое значение, и отчетливую ценность в практическом плане. Среди соединений пиридинового ряда обнаружено значительное количество биологически активных веществ и эффективных лекарственных препаратов. Этот несомненный факт активно стимулирует исследования, базирующиеся на применении пиридиновых синтонов для построения пиридинсодержащих соединений, включающих в свой состав функциональные заместители. В этом плане непреходящий интерес вызывают функционально замещенные 2-пиридоны, структуры которых обеспечивают возможность осуществления синтеза многочисленных конденсированных пиридиновых производных. В настоящей диссертациогаой работе синтезирован ряд новых замещенных пиридинов, имеющих в качестве функциональных заместителей оксо- и аминогруппы, а также формальные группы. Такие системы обеспечивают, за счет наличия указанных заместителей, реализацию препаративно удобных способов получения больших групп неизвестных ранее соединений, представляющих интерес для исследования самых разных видов биологической активности. Создание методов, на основе которых возможен и целесообразен синтез больших групп новых, зачастую неизвестных и ранее недоступных веществ, создает конструктивную базу для направленного поиска новых биологически активных соединений, в том числе и новых эффективных лекарственных средств.

Цель работы. Синтез и изучение свойств новых функционально замещенных 4-ариламино-2-пиридонов, содержащих атомы галогенов в бензольном кольце, разработка способов получения конденсированных аза- и тиагетероциклических систем на их основе.

Достижение поставленной цели включало решение ряда задач:

1. Синтез З-ариламино-2-цианокротонамидов, содержащих атомы галогенов в бензольном кольце, и изучение взаимодействия этих соединений с различными ацеталями диметилформамида;

2. Синтез замещенных 3- и 5-формил-2-пиридонов и изучение взаимодействия полученных соединений с СН-кислотами с целью получения замещенных 1,6-нафтиридинов;

3. Изучение реакций замещенных 3- и 5-формил-2-пиридонов с гуанидином и аминогуанидином;

4. Синтез замещенных 3-амино-4-ариламинотиено[2,3-й]пиридинов и изучение взаимодействия этих соединений с ацеталями амидов.

Научная новизна. Предложены новые методы синтеза различных пиридин- и пиримидинсодержащих гетероциклических соединений (1,6-нафтиридинов, бензо[6][1,6]нафтиридинов, тиенопиридинов, пиридотиенопиримидинов). Показана возможность использования в этих синтезах ацеталей амидов. Исследовано влияние атомов галогенов в молекуле на ее химическое поведение.

Научная и практическая значимость. Разработаны не описанные в литературе методы синтеза ряда азагетероциклов и конденсированных систем, включающих в свою структуру пиридиновые, пиримидиновые и тиофеновые фрагменты. Найден новый тип генераторов оксида азота (N0) в ряду ранее не известных аминогуанидиновых производных 4-амино-2-пиридона. В ряду хлоридов 4-амино-1-(1-арил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,б-нафтиридинил-5)пиридиния найдены соединения, являющиеся активаторами когнитивных функций; некоторые синтезированные аминогуанидиновые производные 4-амино-2-пиридона обладают противовоспалительной активностью; полученные тиатриазафлуореноновые производные оказывают действие на центральную нервную систему и проявляют свойства антагонистов глутаматных рецепторов.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи в журнале, включенном в перечень, рекомендованный ВАК для опубликования результатов диссертации. Основные результаты работы были представлены на следующих конференциях: III Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, апрель 2009 г.); V Международный конгресс молодых ученых по химии и химической технологии «MKXT-2009-UCChT» (Москва, ноябрь 2009 г.); VI Международный конгресс молодых ученых по химии и химической технологии «МКХТ-20 Ю-UCChT» (Москва, ноябрь 2010 г.).

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 202 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературных данных, посвященного использованию ацеталей амидов и лактамов в синтезе

,\'-гетериламидинов и р-гетериленаминов, обсуждения экспериментальных результатов, краткой характеристики биологической активности синтезированных соединений, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений; содержит 8 таблиц, 148 схем и 18 рисунков. Библиография насчитывает 167 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Взаимодействие З-ариламино-2-цианокротонамидов с ацеталями амидов. Получение 5-форм11л-2-пиридшюв

Первоначальной задачей настоящей диссертационной работы явилось изучение синтеза и химического поведения новых З-ариламино-2-цианокротонамидов (2), содержащих атомы галогенов в бензольном кольце. Представлялось интересным рассмотреть вопрос о том, как влияют на реакционную способность исследуемых соединений атомы галогенов в бензольном кольце. И, существенно, что настоящее исследование предусматривает изучение биологической активности полученных веществ, а наличие галогенов в качестве заместителей заметно увеличивает гидрофобность соединений и, следовательно, их способность проникать через липофильные биологические мембраны. Мы синтезировали енаминоамиды 2а,Ь,(),е кипячением енаминоамида 7 с я-хлоранилином, и-фторанилином, лг-фторанилином и 3,4-дифторанилином (схема 1). Синтез 1-арил-б-[2-(диметиламино)винил]-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонитрилов (1) был осуществлен путем конденсации ацеталей ДМФА по первичной амидной аминогруппе и по метальной группе полученных З-ариламино-2-цианокротонамидов (2). Нециклические интермедиаты (4) в кислой среде способны циклизоваться с образованием 5-формилпиридонов (5). В результате конденсации Л'-(4-хлорфенил)енаминоамида 2а с ацеталем 6Ь продукт реакции представляет собой смесь ациламидина 4а и пиримидинона 1а. Установлено, что 5-формилпиридон 5а оптимально получать кислотным гидролизом реакционной массы сразу после упаривания в вакууме избытка ацеталя и растворителя без выделения ациламидина 4а в индивидуальном виде. Использование А'-(4-фторфенил)енаминоамида 2Ь в реакции с диметилацеталем диметилформамида (6Ь) в аналогичных условиях приводит к образованию только пиримидинона 1Ь, что не позволяет синтезировать 5-формилпиридон 5Ь. Для получения соединения 5Ь сначала была проведена реакция енаминоамида 2Ь с ацеталем 6Ь при 52°С в сухом толуоле, в результате чего был синтезирован амидин 8Ь. Далее, при реакции амидина 8Ь с диизопропилацеталем диметилформамида (6с) в мягких условиях нами был

выделен 5-формилпиридон 5Ь с выходом 51%. Особо следует отметить, что для получения этого альдегида (5Ь) оказалось необходимым использовать не обычно применяемые амидацетали 6а,Ь, а диизопропилацеталь 6с, поскольку его более высокая реакционная способность позволила снизить температуру конденсации.

10=С1, К*=Н (а), Я2=Н (Ь), И2=р (<1), Я^^Ч7 (с);

К3=а(а),Мс(Ь),Р1'(с)

2. Взаимодействие 5-формил-2-пиридонов с СН-кислотами

Синтезированные 5-формилпиридоны 5 могут являться синтонами для получения различных аннелированных гетероциклов. С этой целью нами были проведены реакции соединения 5а с различными СН-кислотами (схема 2). Так, из 5-формилпиридона 5а и малонодинитрила в пиридине при 20°С в присутствии триэтиламина был получен нафтиридинон 9а. В отличие от реакции с малонодинитрилом, реакция альдегида 5а с цианоуксусным эфиром не приводит к циклизации продукта реакции: с хорошим выходом был выделен замещенный винилпиридон 10, при кипячении которого в щелочных условиях образуется нафтиридинон 11, выделенный при подкислении реакционной массы.

Схема 1

Я'

сы

За, М, с, 55—95%

5а,1>, 35—51%

Схема 2

СН2(СЫ>2

\ СН2(СМ)СООВ

ВзИ, Ру 20"С, 48ч

ЕЮОС.

-1 1. ЫаОН НООС.

н2о/СН3ОН ' кипячение,

2. НС1

10,72%

3. Рецпклизация 1-арил-6-диметилами11овинил-4-оксо-1,4-дигидро-пиримид11н-5-карбо11итрилов в 4-ариламш10-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-кар-бонитрилы. Получение З-формилпнридонов-2

Соединения, структура которых включает 4-аминопиридиновый или 4-аминопиридоновый фрагменты, представляют значимый интерес как вещества с потенциальной биологической (в том числе психотропной, ноотропной и др.) активностью. Нами были синтезированы пиримидиноны 1а,Ь,с1,е (схема 1) и осуществлена их рецикллзаши в пиридоны За,Ь,с1,е в условиях щелочного гидролиза. Следующей задачей настоящей работы явилось получение и изучение свойств других альдегидов — 3-формилпиридонов 12 (схема 3). При кипячении 3-цианопиридонов За,Ь в 50%-ной муравьиной кислоте в присутствии сплава №—А1 были выделены чистые формилпроизводные 12а,Ь. Из 3-цианопиридонов За,Ь в 85%-ной муравьиной кислоте в присутствии этого сплава образуются не только 3-формилпиридоны 12а,Ь, но и бензо[6][1,6]нафтиридины 13а,Ь. При кипячении в изопропиловом спирте в присутствии пиперидина 3-формилпиридоны 12а,Ь легко циклизуются в бензо[й][1,б]нафтиридины 13а,Ь.

Схема 3

вз-лнешп14^^]

'"^У^О кипячение

¿ы 354

3:1,1)

12а,Ь

И~С1 (а); V (Ь)

50% НСШН

№-Л1 „ , пиперидин

-12а,Ь -:-13а,Ь

кипячечше Рг'ОГГ ,,,„,

Г ~.г „ Д1_ол Г1Л "1 91—94%

Л—26 ч «■>«л кипячение 1

25—40 ч

4. Взаимодействие З-формил-2-пиридонов с СН-кислотами При кипячении 3-формилпиридонов 12а,Ь с малонодинитрилом в абсолютном этаноле в присутствии триэтиламина получены соединения 14а,Ь (схема 4), строение которых подтверждено данными спектроскопии ЯМР *Н, масс-спектрометрии и результатами порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА). При кипячении 3-формилпиридонов 12а,Ь с нитроуксусным эфиром в изопропиловом спирте в присутствии морфолина были получены 3-нитро-1-арил-1,6-нафтиридин-2,5-дионы 15а—с, после обработки которых хлорокисыо фосфора были выделены соответствующие 5-хлорзамещенные нафтиридиноны 16а—с.

Схема 4

Чтобы протестировать способность атома хлора в нафтиридинах 16 участвовать в реакциях ароматического нуклеофильного замещения, нами были проведены реакции соединений 16а—с с морфолином, в результате которых были синтезированы соединения 17а—с (схема 5).

Схема 5

17»—с, 32—91% 16а—с 1Иа,с,72—87%

11-С|(»);т,И»

Также мы модифицировали соединения 16а,с под действием 4-аминопиридина с целью получения структур с возможной ноотропной и психотропной активностью, в

результате чего были выделены соли 18а,с. Проведенные фармакологические исследования показали способность этих соединений оказывать выраженное стимулирующее действие на процессы обучения и памяти у животных.

5. Сравнение реакционной способности формильной группы в 5-формил-2-пирндопах и в 3-формил-2-пнридо11ах

Представляло интерес сопоставить реакционную способность полученных пиридинальдегидов обоих типов по отношению к нуклеофильным реагентам (в качестве СН-кислоты выбран малонодинитрил). Сопоставление скоростей было проведено с использованием метода ВЭЖХ в условиях конкурентного процесса, в результате которого было установлено, что при взаимодействии с малонодитштрилом реакционная способность 5-формилпроизводных намного выше, чем в случае 3-формилпроизводных.

6. Реакции аминогуанидина и гуанидина с 3- и 5-формил-2-пиридонами

В продолжение исследования и сравнения реакционной способности 3- и 5-формильных групп в 4-ариламино-2-пиридонах нами были проведены реакции соединений 5а,с и 12а,с с бикарбонатом аминогуанидина и карбонатом гуанидина. Выбор данных реагентов связан с поиском новых соединений, способных выступать в роли генераторов оксида азота (N0). Реакция бикарбоната аминогуанидина в 96% этаноле в присутствии соляной кислоты как с 5-формилпиридонами 5а,с, так и с 3-формилпиридонами 12а,с приводит к образованию ожидаемых продуктов конденсации 19а,с и 20а,с (схемы 6 и 7).

Схема б

о

Реагенты и условия. /. Бикарбонат аминогуанидина, Ру, кипячение, 24 ч или бикарбонат аминогуанидина, 96%-ный этанол, HCl, НгО, кипячение, 7 ч; И. Бикарбонат аминогуанидина, Ру, кипячение, 30 мин или 2 ч; ш. Длительное кипячение в пиридине (24—32 ч).

Схема 7

R

2(>я,с, 41—05%

R-Cl («), R-H(c)

20c-HCl 62%

Реагенты и условия, i. Бикарбонат аминогуанидина, Ру, кипячение, 24 ч; /7. Бикарбонат аминогуанидина, 96%-ный этанол, HCl, Н2О, кипячение, 7 ч.

При проведении этих реакций в кипящем пиридине в отсутствие соляной кислоты наблюдаются различия в протекании реакции для 5- и 3-формилпиридонов. При кипячении 5-формилпиридонов 5а,с с двукратным избытком бикарбоната аминогуанидина в течение 10—30 мин наблюдается образование комплексов 21а,с (схема 6), строение которых было установлено на основе данных ЯМР 'Н, 13С, НМВС а также элементного анализа и пРСА для соединения 21с. При длительном кипячении комплексов 21а,с в пиридине образуются ожидаемые продукты реакции конденсации 19а,с. Строение соединения 19с установлено с помощью методики НМВС и подтверждено данными пРСА. Реакция конденсации бикарбоната аминогуанидина с 3-формилпиридонами 12а,с приводит к гуанилгидразонам 20а,с (схема 7).

Кратковременное взаимодействие 5-формилпиридона 5с с карбонатом гуанидина в пиридине (схема 8) приводит к образованию комплекса 22, аналогичного комплексам 21а,с, структура которого установлена с помощью спектроскопии ЯМР 'Н и ПК-спектроскопии, а также пРСА.

Схема 8

Н

О

н

Sc

[ NH

+ II • н2со3 о h2n nh2

кипячение 30 мин

Ру

о

I

22,58% Н

При проведении реакции карбоната гуанидина с 5-формилпиридоном 5с в 96%-ном этаноле в присутствии соляной кислоты, вне зависимости от продолжительности реакции (3.5 ч или 35 ч), а также при кипячении комплекса 22 в этих же условиях (продолжительность реакции 11 ч) с количественным выходом был выделен только исходный 5-формилпиридон 5с.

Взаимодействие 3-формилпиридона 12с с карбонатом гуанидина происходит иначе. При длительном кипячении компонентов реакции в пиридине (22 ч) или в 96%-ном этаноле в присутствии соляной кислоты (20 ч) основным продуктом оказался продукт деформилирования — 4-фениламинопиридон 23 (схема 9), который был получен встреч1гым синтезом из пиридона Зс гидролизом цианогруппы до карбоксильной и декарбоксилированием последней.

Реагенты и условия. /'. Карбонат гуанидина, Ру, кипячение, 22 ч или карбонат гуанидина, 96%-ный этанол, НС1, Н20, кипячение, 20 ч; и. КОН, этиленгликоль, кипячение, 6 ч.

На следующем этапе исследований мы изучали взаимодействие полученных продуктов конденсации 19а,с и 20с с диметилацеталем диметилформамида (6Ь). При взаимодействии 5-замещенного пиридона 19с с ацеталем 6Ь в мягких условиях (выдержка при 20°С в толуоле или в изопропиловом спирте) происходит образование бис-амидина 24с (схема 10). При проведении реакции 19а,с с ацеталем 6Ь в более жестких условиях (кипячение в толуоле) помимо реакции конденсации происходит алкилирование пиридинового атома азота, и в результате нами выделены аналитически чистые продукты 24а,Ь.

Схема 9

12с

Зс

Схема 10

19а,с

ЯСЦК^МеСг^ЬвЗК 11=11, Я!=Ме (24Ь), 34% (24с), 74%

И=С1 (19а), Я=Н (19с)

В отличие от 5-замещенных пиридонов 19а,с, З-замещенный пиридон 20с менее склонен к алкилированию ацеталем. Как в мягких условиях (выдержка при 20°С в толуоле или в изопропиловом спирте), так и в более жестких условиях (кипячении 6 ч в толуоле) при взаимодейств™ соединения 20с с ацеталем 6Ь происходит образование бис-амидина 25 (схема 11).

Схема 11

20с 25,95%

Результаты исследований показали, что полученные соединения являются донорами N0. Также было проведено исследование фармакологической активности соединений 19с-НС1, 19а-НС1, 20с, 24Ь по показателям антигипертензивной, противовоспалительной, анальгетической и гипогликемической активности. Показано, что все изученные соединения обладают слабой противовоспалительной активностью.

7. Синтез производных 3-амино-4-ариламинотиено[2,3-й]пиридннов и изучение их взаимодействия с ацеталями амидов

При кипячении соединений За—е в избытке хлорокиси фосфора в присутствии гидрохлорида триэтиламина с высокими выходами нами были выделены соответствующие замещенные 2-хлорпиридины 26а—е, взаимодействием которых с метиловым эфиром тиогликолевой кислоты в присутствии метилата натрия в метаноле при кипячении получены метиловые эфиры 3-амино-4-ариламинотиено[2,3-¿>]пиридин-2-карбоновых кислот 27а—е (схема 12).

Схема 12

я'-О, К2=Н(а); Я2=Н(Ь>, К'=Кг=Н(с); Я1 =Н, Яг=Р (ф; К'-яЧ1 (е)

Казалось интересным рассмотреть вопрос о том, как влияют на реакционную способность избранных для изучения соединений атомы галогенов в бензольном кольце, находящемся на значительном расстоянии от реакционных центров. Взаимодействие аминов 27а—е с диметилацеталем диметилацетамида (28) в течение

12

4 ч протекает гладко при перемешивании при 80°С в сухом толуоле и приводит к соответствующим амидинам 29а—е (схема 13). Необходимо особо отметить, что в случае использования абсолютного этанола в качестве растворителя в таких реакциях при прочих равных условиях наблюдалось отчетливое различие для /¡-фтор и /7-хлорзамещенных производных. Реакция и-хлоранилинотиенопиридина 27а с ацеталем 28 протекает ожидаемым образом, и в ходе реакции образуется смесь амидинов 29а и 29'а. В случае же и-фторанилинотиенопиридина 27Ь реакция не останавливается на стадии образования амидина 29Ь, а протекает дальнейшая пиримидиновая циклизация, в результате которой было выделено трициклическое соединение ЗОЬ с выходом 74%. В маточном растворе после удаления основного продукта реакции по данным спектра ЯМР 'Н присутствуют только продукты внутримолекулярной конденсации ЗОЬ и ЗОЪ.

Схема 13

27«—е 29»—е, 74—9.1% 30«,Ь, 74—90%

29'а—с ЗОЬ

27,29,29', 30,30': Я1 = С1, Я2 = II (а>, Я1 - Г, Я2 - II (Ь), Я1 - Я2 -И (с>. Я1 = Н, Я2 = Р (ф, Я1 = Я2 = Р (е);

29,30: Я3 - Мс; 29', 30': Я3 - й

При длительном кипячении в толуоле аминов 27а,Ь с ацеталем 6Ь с хорошим выходом удается выделять трициклические соединения 32а,Ь (схема 14). При кипячении в течение 4 часов как в толуоле, так и в этаноле происходит образование смеси соединений 31 и 32 с преобладанием амидинового производного.

Схема 14

27а,Ь 31а,Ь 72—74%

31'«>Ь 32а,Ь

я' - С1 (ах Р (Ъ); Я2 - Ме (31 а,Ь, 32а,Ь); Я2 - Е1 (31 '»Л 32'а,Ь)

Для объясне!гая причин разных направлений протекания реакции и для выяснения предположительного механизма реакции нами были синтезированы .«-фтор- и 3,4-дифторфе1галаминотиенопиридиновые производные 2711,6 (см. схему 12). В обоих случаях взаимодействие этих соединений с диметилацеталем диметил-

ацетамида (28) при кипячении в абсолютном этаноле приводит практически только к образованию амидинов 29 (см. схему 13). Исходя из полученных данных, на схеме 15 представлен возможный механизм данного процесса.

Схема 15

27,29—32: Я'-О, Я2-!1 (а>, Я'-Р, Яг-Н (Ь); Я1-К2-11 (с); Я'-ЦКЧ1 ((I); к'-И2^ (е);

29,28,30:Я = Мс; 61ц 31,32:1*-Н

Различия в поведении «-хлор- и и-фторзамещенных в значительной степени интерпретируется при сравнении констант а рассматриваемых заместителей. Так, а-константа для и-фторзаместителя в бензольном кольце равна +0.062, а для л-хлорза-местителя — +0.227, т.е. как заместитель атом фтора является либо слабым электроноакцептором, либо слабым электронодонором, а атом хлора — довольно сильным электроноакцептором. Атом фтора, находясь в ш/?а-положении бензольного кольца, увеличивает электронную плотность на реакционном центре, которым в данном случае является ИН-группа, и облегчает (ускоряет) внутримолекулярную циклоконденсацию с образованием замещенного пиримидина.

На ход взаимодействия аминотиофеновых производных 27 с ацеталями амидов 28 и 6Ь влияют следующие факторы: 1) электронный эффект заместителей в бензольном кольце: в случае присутствия электронодонора или слабого электроноакцептора (по суммарному -I и +М-эффекту (м-Р)) наблюдается циклоконденсация амидинов в пиримидиновые трициклические производные (при применении ацеталя 28 в этаноле), а при наличии электроноакцепторов (и-С1, м-¥, 3,4-ди-Р) процесс, в основном,

останавливается на стадии образования амидина;

14

2) влияние растворителя: в случае неполярного и апротонного растворителя (толуол) во всех случаях (вне зависимости от электронного эффекта заместителей в бензольном кольце) при применении ацеталя 28 наблюдается образование амндинов; при применении полярного протонсодержащего растворителя (абсолютный этанол) в случае л-Р-замещенного доминирует пиримидиновая циклизация;

3) температурный режим реакции: реакция и-фторзамегценного аминотиофенового производного 27Ь с ацеталем 28 при кипячении в метаноле при прочих равных условиях (продолжительность реакции 4 ч) приводит к образованию амидина 29Ь и пиримидина ЗОЬ в соотношении 1 : 1 (по данным спектра ЯМР 'Н);

4) влияние структуры ацеталя: при рассмотрении предположительного механизма реакции аминотиофеновых производных 27а—с с ацеталями амидов (28 или 6Ь) (см. схему 15) видно, что в ходе превращений могут образовываться трис-аминометановые производные (структура Г). В случае применения ацеталя 28, по сравнению с применением ацеталя 6Ь, эта система является более стерически затрудненной, поэтому предпочтительнее переходит в трициклическое пиримидиновое производное 30 (с отщеплением объемной диметиламиногруппы), обретая ароматичность и, следовательно, выигрыш в энергии.

При проведении аналогичных реакций с фенилзамещенным аминотиофеном (27е) (взаимодействие с ацеталем 28 в толуоле или в этаноле) циклоконденсация в пиримидиновое производное почти не осуществляется, как и в случае «-хлор-, .и-фтор- и 3,4-дифторпроизводных.

8. Синтез полигетероциклических соединений на основе эфиров 3-диметиламин0Этилиденамин0-4-ариламин0тиеи0[2,3-Л]пиридин-2-карб0110В0н кислоты (29)

Амидиновые производные 29а—е являются интересными и перспективными синтонами для синтеза полигетероциклических систем. Нами разработан новый способ получения пиридотиенопиримидинов (3#-1-тиа-3,5,8-триазааценафтиленов) 36а,Ь из амидинов 29а,Ь (схема 16). При длительном кипячении амидинов 29а,Ь в уксусном ангидриде с хорошим выходом образуются соединения 36а,Ь, строение которых было установлено с помощью спектров ЯМР 'Н и 13С, масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии, элементного анализа и данных пРСА.

Схема 16

R"

^А^СООСНз

N 3«а,Ь, 61—76%

NMe2

29а—с

R'=Cl(a), R'=F (b),R'=H(c)

■COOM

20—22 ч

ч О

37а—d, 79—97% 37а, R'=Cl R2=F; 37b, R'=C1, R2=Et 37c, R'=F, R2=Et; 37d, R'=H, R2=Et

Другое возможное направление модификации амидинов 29 — синтез 5-тиа-1,3,6-триазааналогов флуоренонов. Амидины 29а—с реагируют с ароматическими аминами в кипящей ледяной уксусной кислоте (схема 16), в результате чего образуются замещенные ЗЯ-5-тиа-1,3,6-триазафлуореноны 37а—d. Результаты фармакологического исследования in vivo показали, что синтезированные тиатриазафлуореноны 37 в зависимости от дозы оказывают центральное депримирующее и анальгетическое действие.

1. Из З-ариламино-2-цианокротонамидов и диалкилацеталей ДМФА синтезированы новые 1 -арил-6-диметиламиновинил-4-окео-1,4-дигидропиримидин-5-карбонит-рилы и 4-ариламино-2-оксо-1>2-дигидропиридин-3-карбонитрилы с галогеновыми заместителями в бензольном кольце.

2. Впервые показано, что оптимальным для нового подхода к синтезу 2-оксо-5-формил-4-(4-фторанилино)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила является применение не обычных для такого рода синтезов амидацеталей (диметил- и диэтилацеталей ДМФА), а диизопропилацеталя ДМФА. Этот феномен интерпретирован исходя из стабильности и стереохимии образующегося из ацеталя амбидентного катиона. Получены новые 4-ариламино-2-оксо-5-формил-1,2-дигидропиридин-З-карбонитрилы и 4-ариламино-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегиды с галогеновыми заместителями в бензольном кольце, которые действием различных СН-кислот превращены в новые замешенные 1,6-нафти-ридиноны. Установлено, что реакционная способность формильной группы в реакциях с малонодинитрилом в 4-ариламино-2-оксо-5-формил-1,2-дигидропиридин-3-

выводы

карбонитрилах существенно выше, чем в 4-ариламино-2-оксо-1,2-дигидропири-дин-3-карбальдегидах.

3. С целью исследования биологической активности как активаторов когнитивных функций синтезированы хлориды 4-амино-1-(3-нитро-2-оксо-1-арил-1,2-дигидро-1,б-нафтиридинил)пиридиния, проведенные фармакологические исследования in vivo показали способность этих соединений оказывать выраженное стимулирующее действие на процессы обучения и памяти у животных.

4. Синтезирован ряд гуанидиновых и аминогуанидиновых производных 4-амино-2-пиридона, который был исследован по некоторым показателям противовоспалительной, противодиабетической и антигипертензивной активности. Установлено, что эти соединения являются донорами оксида азота (N0). Обнаружено образование устойчивых комплексов 4-ариламино-2-оксо-5-формил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрилов с аминогуанидином и с гуанидином. Их строение было подтверждено данными рентгеноструктурного анализа.

5. Изучено влияние на процесс взаимодействия 3-амино-4-ариламинотиено[2,3-Ь]пиридинов с ацеталями амидов заместителя в бензольном кольце, структуры ацеталя, а также растворителя и температуры. Установлено, что реакция с диметилацеталем диметилацетамида в толуоле гладко приводит к образованию амидиновых производных — метиловых эфиров 4-ариламино-З-(диметиламиноэтилиден)аминотиено[2,3-й]пиридин-2-карбоновых кислот — вне зависимости от заместителя в бензольном кольце. В случае аналогичной реакции л-фтор производного при кипячении в абсолютном этаноле происходит внутримолекулярная циклоконденсация с образованием замещенных пиридотиенопиримидинов, 5Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтенов.

6. Разработан новый подход к синтезу замещенных пиридотиенопиримидинов, 3//-1-тиа-3,5,8-триазааценафтиленов, основанный на длительном кипячении метиловых эфиров 4-ариламино-3-(диметиламиноэтилиден)аминотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоновых кислот в избытке уксусного ангидрида.

7. Синтезирован ряд замещешшх 5-тиа-1,3,б-триазафлуоренонов-4, проведенные фармакологические исследования in vivo показали способность этих соединений в зависимости от дозы оказывать центральное депримирующее и анальгетическое действие.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. М.И. Медведева, Н.З. Тугушева, Л.М. Алексеева, М.И. Евстратова, С.С. Киселев, В.В. Чернышев, Г.В. Авраменко, В.Г. Граник. Замещенные 3- и 5-формилпиридин-2-оны в синтезе производных 1-арил-1,б-нафтиридинонов // Известия Академии Наук. Серия химическая. 2009. № 11. С. 2265—2274.

2. М.И. Медведева, Н.З. Тугушева, Л.М. Алексеева, В.В. Чернышев, Г.В. Авраменко, В.Г. Граник. Ацетали амидов в синтезе пиридотиенопиримидинов // Известия Академии Наук. Серия химическая. 2010. № 10. С. 1896—1908.

3. М.И. Медведева, Н.З. Тугушева, Л.М. Алексеева, М.А. Калинкина, В.А. Паршин, В.В. Чернышев, В.И. Левина, Н.Б. Григорьев, A.C. Шашков, В.Г. Граник. Реакции аминогуанидина и гуанидина с 3- и 5-формилзамещенными

4-ариламинопиридонами // Известия Академии Наук. Серия химическая. 2010. № 12. С. 2191—2202.

4. М.И. Медведева, Н.З. Тугушева, В.Г. Граник. Замещенные 3- и

5-формилпиридин-2-оны в синтезе производных 1-арил-1,6-нафтиридинонов // III Молодежная конференция ИОХ РАН, тез. докл., Москва, 2009 г., с. 101—103 (стендовый доклад).

5. М.И. Медведева, Н.З. Тугушева, Г.В. Авраменко, В.Г. Граник. Синтез новых производных, включающих в свою структуру 4-аминопиридиновый фрагмент, представляющих интерес для получения оригинальных потенциальных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний // V Международный конгресс молодых ученых по химии и химической технологии «MKXT-2009-UCChT», тез. докл., Москва, 2009 г., с. 62—67 (устный доклад).

6. М.И. Медведева, Н.З. Тугушева, Г.В. Авраменко, В.Г. Граник. Ацетали амидов в синтезе пиридотиенопиримидинов // VI Международный конгресс молодых ученых по химии и химической технологии «MKXT-2010-UCChT», тез. докл., Москва, 2010 г., с. 15—19 (устный доклад).

Подписано в печать:

25.04.2011

Заказ № 5400 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография « П-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Введение

Глава I Ацетали амидов и лактамов в синтезе А^-гетериламидинов и (3-гетериленаминов (литературный обзор)

1.1 Синтез и свойства /У-гетериламидинов

1.1.1 Пятичленные /У-гетериламидины

1.1.2 Шестичленные /У- гетер и л амид и н ы

1.1.3 Семичленные ТУ-гетериламидины

1.2 Синтез и свойства (3-гетериленамииов

1.2.1 Пятичленные (3-гетериленамины

1.2.2 Шестичленные р-гетериленамины

Глава И Синтез и свойства замещенных 4-ариламино-2-пиридонов и построение на их основе аза- и тиагетероциклических систем (обсуждение экспериментальных результатов)

II. 1 Взаимодействие З-ариламино-2-цианокротонамидов с ацеталями амидов. Получение 5-формил-2-пиридонов

П.2 Взаимодействие 5-формил-2-пиридонов с СН-кислотами

П.З Рециклизация 1-арил-6-[2-(диметиламино)винил]-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонитрилов в 4-ариламино-2-оксо-1,2-дигидропиридины-З-карбонитрилы. Получение 3-формил-2-пиридонов

11.4 Взаимодействие З-формил-2-пиридонов с СН-кислотами

П.5 Сравнение реакционной способности формильной группы в 4-ариламино-2-оксо-5-формил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрилах и в 4-ариламино-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегидах в реакции с малонодинитрилом

И.б Реакции аминогуанидина и гуанидина с 3- и 5-формилзамещенными 4-ариламино-2-пиридонами

П.7 Превращение 4-ариламино-2-оксо-1,2-дигидропиридин-Зкарбонитрилов в производные тиено[2,3-6]пиридинов

II. 8 Взаимодействие 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов с ацеталями амидов

II.9 Синтез полигетероциклических соединений на основе эфиров 3-[1 -(диметиламино)этилиден]амино-4-арилами-нотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоновой кислоты

11.10 Алкилирование эфиров 3-[1- (диметиламино)этилиден]амино-4-ариламинотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоновой кислоты

11.11 Краткая характеристика биологической активности некоторых синтезированных соединений

11.11.1 Изучение влияния соединений на процессы обучения и памяти

II. 11.2 Изучение активности соединений, содержащих в своей структуре гуанидиновый фрагмент

II. 11.3 Исследование производных тиатриазафлуоренонов in vivo по показателям, характеризующим центральное и периферическое действие

Глава III Экспериментальная часть

Выводы

Одним из наиболее плодотворных направлений развития органической химии является изыскание новых оригинальных подходов к синтезу разнообразных гетероциклических соединений, в том числе и конденсированных. Использование различных базовых систем для этой цели обеспечивает возможность реализации многообразных трансформаций, приводящих в конечном итоге к решению многих проблем гетероциклической химии, в том числе проблем, имеющих и теоретическое значение, и отчетливую ценность в плане практическом. Среди соединений пиридинового ряда обнаружено значительное количество биологически активных веществ и эффективных лекарственных препаратов. Из полутора тысяч наиболее регулярно применяемых медицинских препаратов свыше 10% приходится на долю соединений, имеющих пиридиновое кольцо. Этот несомненный факт активно стимулирует исследования, базирующиеся на применении пиридиновых синтонов для построения пиридинсодержащих соединений, включающих в свой состав функциональные заместители. В этом плане непреходящий интерес вызывают функционально замещенные 2-пиридоны, структуры которых обеспечивают возможность осуществления синтеза многочисленных конденсированных пиридиновых производных, которые, с точки зрения физиологического действия, зачастую представляют значительно больший интерес, чем составляющие их моноциклические соединения. Решающую роль при этом играет возникновение качественно новых свойств аннелированной молекулы, увеличение возможности изменения фармакофорных групп в различных положениях, а также способность взаимодействовать с более широким кругом рецепторов.

В настоящей диссертационной работе синтезирован ряд новых замещенных пиридинов, имеющих в качестве функциональных заместителей оксо- и аминогруппы, а также формильные группы в положениях 3 или 5. Такие системы обеспечивают, за счет наличия указанных заместителей, реализацию препаративно удобных способов получения больших групп неизвестных ранее соединений, представляющих интерес для исследования самых разных видов биологической активности. Создание методов, на основе которых возможен и целесообразен синтез больших групп новых, зачастую неизвестных и ранее недоступных веществ, создает конструктивную базу для направленного поиска новых биологически активных соединений, в том числе и новых эффективных лекарственных средств.

В главе «Литературный обзор» настоящей диссертационной работы обобщены данные по взаимодействию ацеталей амидов и лактамов с гетероциклическими аминами и гетер о циклам и, содержащими в своих структурах СН-кислотные группировки с выходом, соответственно, к Ы-гетериламидинам и (3-гетериленаминам. Показана препаративная доступность этих соединений, что делает их весьма перспективными исходными соединениями в синтезе различных систем, в том числе и таких, которые могут представлять интерес для биологического изучения.

В главе «Обсуждение результатов» представлены данные по синтезу различных замещенных 4-ариламино-2-пиридонов, а также по применению этих соединений в синтезе конденсированных аза- и тиагетероциклических систем.

На первом этапе работы исследовано взаимодействие ацеталей амидов с З-ариламино-2-цианокротонамидами, содержащими атомы галогенов в бензольном кольце. Синтезированы 3- и 5-формил-2-пиридоны и изучены их реакции с СН-кислотами, проведено сравнение реакционной способности в реакции с нуклеофильными реагентами. Синтезирован ряд новых замещенных 1,6-нафтиридинов, изучена биологическая активность некоторых из них.

На следующем этапе работы были изучено взаимодействие 3- и 5-формил-2-пиридонов с гуанидином и аминогуанидином. Получен ряд гуанидиновых и аминогуанидиновых производных 4-ариламино-2-пиридонов и исследована биологическая активность некоторых из них по показателям, характерным для МО-доноров.

На третьем этапе работы осуществлен синтез З-амино-4-ариламинотиено[2,3-6]пиридиновых производных на основе замещенных 25 хлорпиридинов. Изучено влияние заместителя в бензольном кольце, структуры ацеталя, а также растворителя и температуры на взаимодействие З-амино-4-ариламинотиено[2,3-£]пиридиновых производных с ацеталями амидов.

На заключительном этапе был разработан новый подход к синтезу замещенных пиридотиенопиримидинов — 3//-1-тиа-3,5,8-триазааценафтиленов. Синтезирован ряд замещенных 5-тиа-1,3,6-триазафлуоренонов и изучена их анальгетическая активность. Изучено алкилирование метиловых эфиров 4-ариламино-3-(диметиламино)этшшденаминотиено[2,3-£]пиридин-2-карбоновых кислот.

Строение всех новых соединений установлено с применением современных методов исследований, включая спектроскопию ЯМР !Н, 13С и 15Ы, масс-спектрометрию, методику НМВС, ИК-спектроскопию, ВЭЖХ, элементный и рентгеноструктурный анализ, что обеспечивает достоверность полученных результатов.

выводы

1. Из З-ариламино-2-цианокротонамидов и диалкилацеталей ДМФА синтезированы новые 1-арил-6-диметиламиновинил-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонитрилы и 4-ариламино-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрилы с галогеновыми заместителями в бензольном кольце.

2. Впервые показано, что оптимальным для нового подхода к синтезу 2-оксо-5-формил-4-(4-фторанилино)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила является применение не обычных для такого рода синтезов амидацеталей (диметил- и диэтилацеталей ДМФА), а диизопропилацеталя ДМФА. Этот феномен интерпретирован исходя из стабильности и стереохимии образующегося из ацеталя амбидентного катиона. Получены новые 4-ариламино-2-оксо-5-формил-1,2-дигидропиридин-З-карбонитрилы и 4-ариламино-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбальдегиды с галогеновыми заместителями в бензольном кольце, которые действием различных СН-кислот превращены в новые замещенные 1,6-нафтиридиноны. С применением метода ВЭЖХ установлено, что реакционная способность формильной группы в реакции с малонодинитрилом в 4-ариламино-2-оксо-5-формил-1,2-дигидропиридин-З-карбонитрилах существенно выше, чем в 4-ариламино-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбальдегидах.

3. С целью исследования биологической активности как активаторов когнитивных функций синтезированы хлориды 4-амино-1-(3-нитро-2-оксо-1-арил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил)пиридиния, проведенные фармакологические исследования in vivo показали способность этих соединений оказывать выраженное стимулирующее действие на процессы обучения и памяти у животных.

4. Синтезирован ряд гуанидиновых и аминогуанидиновых производных 4-амино-2-пиридона, который был исследован по некоторым показателям противовоспалительной, противодиабетической и антигипертензивной активности. Установлено, что эти соединения являются донорами оксида азота (NO). Обнаружено образование устойчивых комплексов 4-ариламино-2-оксо-5-формил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрилов с аминогуанидином и с гуанидином. Их строение было подтверждено данными рентгеноструктурного анализа.

5. Изучено влияние на процесс взаимодействия З-амино-4-ариламинотиено[2,3-/>]пиридинов с ацеталями амидов заместителя в бензольном кольце, структуры ацеталя, а также растворителя и температуры. Установлено, что реакция с диметилацеталем диметилацетамида в толуоле гладко приводит к образованию амидиновых производных — метиловых эфиров 4-ариламино-З-(диметиламиноэтилиден)аминотиено[2,3-&]пиридин-2-карбоновых кислот — вне зависимости от заместителя в бензольном кольце. В случае аналогичной реакции и-фторпроизводного при кипячении в абсолютном этаноле происходит внутримолекулярная циклоконденсация с образованием замещенных пиридотиенопиримидинов, 5Я-1-тиа-3,5,8-триазааценафтенов.

6. Разработан новый подход к синтезу замещенных пиридотиенопиримидинов, ЪН-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтиленов, основанный на длительном кипячении метиловых эфиров 4-ариламино-З-(диметиламиноэтилиден)аминотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоновых кислот в избытке уксусного ангидрида.

7. Синтезирован ряд замещенных 5-тиа-1,3,6-триазафлуоренонов-4, проведенные фармакологические исследование in vivo показали способность этих соединений в зависимости от дозы оказывать центральное депримирующее и анальгетическое действие.

1. Meerwein Н., Borner Р., Fuchs О., Sasse Н. J., Schrodt Н.3 Spille J. Reaktionen mit Alkylkationen // Chem. Ber. 1956. B. 89. № 9. S. 2060— 2079.

2. Meerwein H., Florian W., Schön N., Stopp G. Über Säureamidacetale, Harnstoffacetale und Lactamacetale // Liebigs Ann. Chem. 1961. Bd. 641. № 1—3. S. 1—39.

3. Граник В. Г., Полиевктов М. К., Глушков Р. Г. Синтез и полярографическое исследование некоторых 0-алкил- и 0,N-диалкилпроизводных капролактама // Журн. орган, химии. 1971. Т. 7. Вып. 7. С. 1431—1436.

4. Граник В. Г. Успехи химии амидинов // Усп. химии. 1983. Т. 52. № 4. С. 669—703.

5. Граник В. Г. Успехи химии енаминов // Усп. химии. 1984. Т. 53. № 4. С. 651—689.

6. Граник В. Г. Ацетали амидов и лактамов. М.: Вузовская книга, 2008. 584 с.

7. Граник В. Г. Препаративная химия ацеталей амидов и лактамов. М.: Вузовская книга, 2011. 280 с.

8. Кадушкин А. В., Соколова А. С., Соловьева Н. П., Граник В. Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 74*. Исследование синтеза и противоопухолевого действия 5,6-полиметиленпирроло3,2-¿/.пиримидинов // Хим.-фарм. журн. 1994. Т. 28. № 11. С. 15—19.

9. Рындина С. А., Кадушкин А. В., Соловьева Н. П., Граник В. Г. Циклизация Торпа—Циглера в синтезе производных З-амино-4-цианопиррола // Химия гетероцикл. соединений. 2000. № 12. С. 1643— 1655.

10. Иванюк Т. В., Кадушкин А. В., Соловьева Н. П., Граник В. Г. Енаминонитрилы ряда 2-цианодимедона в синтезе гидрированных производных индола // Хим.-фарм. журн. 1996. Т. 30. № 6. С. 47—50.

11. Яковлев М. Ю., Кадушкин А. В., Граник В. Г. Синтез производных пиридо3',2':4,5.пирроло- и пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-с/]пиримидина с использованием циклизации по Торпу—Циглеру // Хим.-фарм. журн. — 1997. Т. 31. №7. С. 18—20.

12. Гинсбург M. M., Козупица Г. С., Крюков Н. Н. Ожирение и метаболический синдром. Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение. Самара: Парус, 1999. 160 с.

13. Landreau С., Deniaud D., Reliquet A., Meslin J. С. A Facile Access to Imidazo2,l-b.thiazole and Thiazolo[3,2-a]pyrimidine Derivatives // Synthesis. 2001. № 13. P. 2015—2020.

14. Landreau C., Deniaud D., Reliquet A., Meslin J. C. Thiourea as a Precursor to Sophisticated Heterobicyclic Comounds by a Double Annulation Reaction // Eur. J. Org. Chem. 2003. № 3. P. 421—424.

15. Andrianov V. G., Rozhkov E. N., Eremeev A. V. Ring formation reactions of 4-aminofurazan-3-carboxyamidoximes // Chemistry of Heterocyclic compounds. 1994. Vol. 30. № 4. P. 470—474.

16. Любчанская В. M., Алексеева JT. М., Граник В. Г. Синтез новых производных пиридо3,4-с.карбазола // Изв. АН. Сер. хим. 2006. № 9. С. 1600—1604.37. • Edmondson S. D., Mastracchio A., Mathvink R. J., He J., Harper В., Park Y

17. Gad-Elkareem M. A. M., Elneairy M. A. A., Taha A. M. Reactions with 3,6-Diaminothieno2,3-6.pyridines: Synthesis and Characterization of Several New Fused Pyridine Heterocycles // Heteroatom Chem. 2007. Vol. 18. № 4. P. 405—413.

18. Bohrisch J., Patzel M., Liebscher J., Maas G. Ring Chain Transformations; X:1 Synthesis of Condensed (GJ-Aminoalkyl)imidazoles by Ring Chain Transformation // Synthesis. 1993. № 5. P. 521—524.

19. Nam G., Yoon С. M., Kim E., Rhee С. K., Kim J. H., Shin J. H., Kim S. H. Synthesis and Evaluation of Pyrido2,3-d.pyrimidine-2,4-diones as PDE 4 Inhibitors // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2001. Vol. 11. № 5. P. 611—614.

20. Prajapati D., Thakur A. J. Studies on 6-(dimethylamino)methylene.aminouracil: a facile one-pot synthesis of novel pyrimido[4,5-d]pyrimidine derivatives // Tetrahedron Lett. 2005. Vol. 46. № 9. P. 1433—1436.

21. Иванов А. А., Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Молекулярное моделирование аденозиновых рецепторов // Вестн. Моск. Ун-та. 2002. Т. 43. №4. Р. 231—236.

22. Madré M., Ikaunieks M., Belyakov S. A Convenient Method for the Modification of 8-Bromoguanine via Its A^-Tetrahydrofuranyl Derivative // Synthesis. 2007. № 9. P. 1325—1332.

23. Landreau C., Deniaud D., Reliquet A., Meslin J. C. New Regioselective Synthesis of 7/f-Imidazo2,l-Z>.[l,3]thiazine and 2//,6//-Pyrimido[2,l-6][l,3]thiazine Derivatives // Synthesis. 2002. № 3. P. 403—408.

24. Troschütz R., Grün L. Synthese von 5/f-Pyrido2,3-c.-2-benzazepinen // Archiv der Pharmazie. 1994. B. 327. № 4. S. 225—231.

25. Troschütz R. Synthese von 5//-Pyndo4,5-c.-2-benzazepinen-2,4-diaminen als rigiden Folatantagonisten // Archiv der Pharmazie. 1994. B. 324. № 8. S. 485—489.

26. Peters R., Althaus M., Nagy A.-L. Practical formal total synthesis of (гас)-and (5)-camptothecin // Organic and Biomolecular Chem. 2006. Vol. 4. № 3. P. 498—509.

27. Haynes S. W., Sydor P. K., Stanley A. E., Song L., Challis G. L. Role and substrate specificity of the Streptomyces coelicolor RedH enzyme in undecylprodiginine biosynthesis // Chem. Commun. 2008. P. 1865—1867.

28. Муханова Т. И., Алексеева JI. М., Граник В. Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 59*. Синтез производных бис(бензофурил-3)кетонов // Химия гетероцикл. соединений. 1990. № 7. С. 888—891.

29. Lyubchanskaya V. М., Mukhanova Т. I., Panisheva Е. К., Alekseeva L. М., Granik V. G. Synthesis of Functionally-substituted Dienediamines and some Chemical Transformations // Mendeleev Commun. 1995. № 1. P. 24—25.

30. Любчанская В. M., Алексеева Л. М., Граник В. Г. Диендиамины — новые синтоны в реакции Неницеску // Хим.-фарм. журн. 1995. Т. 29. № 9. С. 44—46.

31. Lyubchanskaya V. М., Alekseeva L. М., Granik V. G. The First Example of Dienediamine Utilization in the Nenitzescu Reaction // Mendeleev Commun. 1995. № 2. P. 68—69.

32. Muchanova Т. I., Alekseeva L. M., Anisimova O. S., Granik V. G. An Unusual Stereoelectronically-dictated, Quinone-mediated Dehydrogenation Implicated in Dienediaminoketone Nenitzescu Reactions // Mendeleev Commun. 1995. № 2. P. 69—70.

33. Муханова Т. И., Алексеева JI. М., Анисимова О. С., Граник В. Г. Синтез производных 3-(индолил-2)-2-диметиламинобензофуранов // Хим.-фарм. журн. 1995. Т. 29. № 9. С. 47—49.

34. Муханова Т. И., Алексеева Л. М., Граник В. Г. Р-(Бензофурил-2)енамины в синтезе производных дибензофурана и бензофуро3,2-е.пиридина // Химия гетероцикл. соединений. 2003. № 2. С. 184—188.

35. Сорокина И. К., Паршин В. А., Аснина В. В., Паримбетова Р. Б., Граник

36. B. Г. Синтез и фармакологическое изучение новых производных пирролидона-2, структурно близких пирацетаму // Хим.-фарм. журн. 1993. Т. 26. № 1. С. 41—44.

37. Pirc S., Bevk D., Jakse R., Recnik S., Golic L., Golobic A., Meden A., Stanovnik В., Svete J. Synthesis of jV-Substituted 3-Aminomethylidenetetramic Acids // Synthesis. 2005. № 17. P. 2969—2988.

38. Трофимкин Ю. И., Рябова С. Ю., Алексеева JI. М., Граник В. Г. Синтез и свойства 2-диметиламиновинилпроизводных ряда пирролин-2-она-4 и их циклизация в пирроло3,2-с.пиридины // Хим.-фарм. журн. 1997. Т. 31. № 1. С. 42—44.

39. Poschenrieder Н., Stachel H.-D., Eckl Е., Jax S., Polborn К., Mayer P. Functionalized Imides by Regioselective Ozonation // Helvetica Chimica Acta. 2006. Vol. 89. P. 971—982.

40. Рябова С. Ю., Тугушева Н. 3., Соловьева Н. П., Южаков С. Ю.5 Денисов А. В., Граник В. Г. Синтез и кардиотоническая активность производных 3,9-диоксопирроло1,2-я.индола // Хим.-фарм. журн. 1993. Т. 27. № 11.1. C. 21—26.

41. Bergman J., Rehn S. Synthesis of 4-oxo-4,5-dihydro-3//-pyrrolo2,3-c.quinoline-l-carboxylic acid ethyl ester and its isomer l-oxo-2,9-dihydro-l#-p-carboline-4-carboxylic acid ethyl ester // Tetrahedron. 2002. Vol. 58. № 45. P. 9179—9185.

42. Mohanakrishnan A. K.5 Balamurugan R. A novel synthesis of TV-protected carbazoles involving electrocyclization of in situ generated enamines // Tetrahedron Lett. 2005. Vol. 46. № 23. P. 4045—4048.

43. Головко Т. В., Соловьева Н. П., Анисимова О. С., Смирнова О. Б., Евстратова М. И., Киселев С. С., Граник В. Г. Новый синтез пиридо4,3индолов (у-карболинов) на основе лактимного эфира индолин-2-она // Изв. АН. Сер. хим. 2008. № 1. С. 171—179.

44. Bevk D., Groselj U., Meden A., Svete J., Stanovnik B. Transformations of Methyl 2-(£)-2-(Dimethylamino)-l-(methoxycarbonyl)ethenyl.-l-methyl-l#-indole-3-carboxylate // Helvetica Chimica Acta. 2006. Vol. 89. P. 2774— 2782.

45. Al-Mousawi S. M., Mohammad M. A., Elnagdi M. H. Synthesis of New Pyrazolol,5-a.pyrimidines And Pyrazolo[3,4-6]pyridines // J. Heterocycl. Chem. 2001. Vol. 38. № 4. P. 989—991.

46. Johns B. A., Gudmundsson K. S., Allen S. H. Pyrazolo 1,5-a.pyridine antiherpetics: Effects of the C3 substituent on antiviral activity // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2007. Vol. 17. № 10. P. 2858—2862.

47. Burnett F. N., Hosname R. S. Synthetic approaches to 5:8-fused heterocyclic systems. A novel rearrangement during the synthesis of imidazo4,5-e.[l,2,4]triazocine ring system // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 1995. Vol. 14. № 3. P. 325—328.

48. Borch R. F., Liu J., Schmidt J. P., Marakovits J. T„ Joswig C., Gipp J. J., Mulcahy R. T. Synthesis and Evaluation of Nitroheterocyclic Phosphoramidates as Hypoxia-Selective Alkylating Agents // J. Med. Chem. 2000. Vol. 43. № 11. P. 2258—2265.

49. Filimonov S. I., Korsakov M. K., Kravchenko D. V., Dorogov M. V., Tkachenko S. E., Ivachtchenko A. V. Convenient Synthesis of Novel 5-Substituted 3-Methylisoxazole-4-sulfonamides // J. Heterocycl. Chem. 2006. Vol. 43. №3. P. 663—671.

50. Elagamey A. A., El-Taweel F. M. A., Abu El-Enein R. A. N. New Synthetic Routes to 1,3,4-Thiadiazole Derivatives // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 2006. Vol. 181. № 9. P. 2155—2176.

51. Fish P. V., Ryckmans T., Stobie A., Wakenhut F. 4-(Phenoxy)pyridine-3-yl.methylamines: A new class of selective noradrenaline reuptake inhibitors // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2008. Vol. 18. № 6. P. 1795— 1798.

52. Yagi S., Maeda K., Nakazumi H. Synthesis of a Novel Photochromic Spirothiopyranobenzopyrylium Dye // Synthesis. 2000. № 2. P. 247—250.

53. Zhu J., Wong H., Zhang Z„ Yin Z., Meanwell N. A., Kadow J. F., Wang T. An effective procedure for the preparation of 3-substituted-4- or 6-azaindoles from ortho-meihyl nitro pyridines // Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 47. № 32. P. 5653—5656.

54. Cash M. T., Schreiner P. R., Phillips R. S. Excited state tautomerization of azaindole // Organic and Biomolecular Chem. 2005. Vol. 3. № 20. P. 3701— 3706.

55. Andaloussi M., Moreau E., Chavignon O., Teulade J. C. A convenient synthesis of linear pyridinoimidazol ,2-a.pyridine and pyrroloimidazo[l,2-c/]pyridine cores // Tetrahedron Lett. 2007. Vol. 48. № 47. P. 8392—8395.

56. Jackson Y. A., Hepburn S. A., Reynolds W. F. Synthesis of a thiophene analogue of kuanoniamine A // J. Chem. Soc., Perkin Trans I. 2001. № 18. P. 2237—2239.

57. Lindsay B. S., Christiansen H. С., Copp B. R. Structural Studies of Cytotoxic Marine Alkaloids: Synthesis of Novel Ring-E Analogues of Ascididemin and their in vitro and in vivo Biological Evaluation // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. № 3. P. 497—505.

58. Kitahara Y., Kubo A. Total synthesis of eupomatidines-1, 2, and 3 // Heterocycles. 1992. Vol. 34. № 6. P. 1089—1091.

59. Рябова С. Ю., Алексеева Л. М., Граник В. Г. Синтез и некоторые трансформации производных пиридо3,2-6.индола (5-карболина) // Химия гетероцикл. соединений. 2001. № 8. С. 1086—1094.

60. Яковлев M. Ю., Романова О. Б., Гризик С. И., Кадушкин А. В., Граник В. Г. Синтез конденсированных гетероциклов на основе производных 2-хлор-3-цианопиридина // Хим.-фарм. журн. 1997. Т. 31. № 11. С. 44—47.

61. Vilar J., Quintela J. M., Peinador С., Veiga С., Ojea V. Synthesis of 1,7,10-anthyridine derivatives // Heterocycles. 1993. Vol. 36. № 12. P. 2697—2705.

62. Balogh M., Hermecz I., Simon K., Pusztay L. Studies on Naphthyridines. Part 2. Synthesis of 4-Substituted 1,6-Naphthyridin-5(6#)-ones // J. Heterocycl. Chem. 1989. Vol. 26. № 6. P. 1755—1769.

63. Bracher F. Synthese von Perlolidin // Archiv der Pharmazie. 1989. B. 322. № 8. S. 511—512.

64. Zhang A., Ding C., Cheng C., Yao Q. Convenient Synthesis of 2,7-Naphthyridine Lophocladines A and B and their Analogues // J. Combinatorial Chem. 2007. Vol. 9. № 6. P. 916—919.

65. Singh B., Lesher G. Y., Brundage R. P. Synthesis of 3-Methyl and 7-Methyl Regio Isomers of Medorinone // Synthesis. 1991. № 10. P. 894—896.

66. Chand P., Kotian P. L., Morris P. E., Bantia S., Walsh D. A., Babu Y. S. Synthesis and inhibitory activity of benzoic acid and pyridine derivatives on influenza neuraminidase // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2005. Vol. 13. №7. P. 2665—2678.

67. Ismail M. M. F., Ammar Y. A., El-Zanaby H. S. A., Eisa S.I., Barakat S. E.-S. Synthesis of Novel l-Pyrazolylpyridin-2-ones as Potential Anti-Inflammatory and Analgesic Agents // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2007. Vol. 340. № 9. P. 476—482.

68. Taylor E. D., Young W. B. Pyrrolo3,2-<^pyrimidine Folate Analogues: «Inverted» Analogues of the Cytotoxic Agent LY231514 // J. Org. Chem. 1995. Vol. 60. № 24. P. 7947—7952.

69. Grahner В., Winiwarter S., Lanzner W., Muller С. E. Synthesis and Structure—Activity Relationships of Deazaxanthines: Analogs of Potent Aland A2-Adenosine Receptor Antagonists // J. Med. Chem. 1994. Vol. 37. № 10. P. 1526—1534.

70. Цупак E. Б., Ткаченко Ю. H., Пожарский А. Ф. Пирролопиримидины. 1*. Реакции электрофильного замещения 1,3-диметилпирроло3,2-d.пиримидин-2,4-диона // Химия гетероцикл. соединений. 1994. № 9. С. 1242—1248.

71. Sotelo E., Coelho A., Ravina E. Pyridazine Derivatives 321}: SStille-Based Approaches in the Synthesis of 5-Substituted-6-phenyl-3(2H)-pyridazinones // Chem. Pharm. Bull. 2003. Vol. 51. № 4. P. 427—430.

72. Ibrahim Y. A., Al-Awadi N. A., Ibrahim M. R. Gas-phase thermolysis of thieno3,2-e. [ 1,2,4]triazines. Interesting routes towards heterocyclic ring systems //Tetrahedron. 2004. Vol. 60. № 41. P. 9121—9130.

73. Takahashi M., Yuda J. Synthesis of 2,3,5,6-Tetrahydro-4//-l,4-thiazin-3-one 1,1-Dioxides from Methyl (Styrylsulfonyl)acetate // J. Heterocycl. Chem. 1996. Vol. 33. № 2. P. 235—238.

74. Esteve C., Vidal B. First synthesis of pyrrolothiadiazinones. An alternative core ring for xanthine based structures // Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 47. № 33. P. 5875—5877.

75. Cartmell E., Mayo J. E., McNab H., Sadler I. H. Preparation and Novel Cycloaddition Reactions of 7-Dimethyl amino-l//-azepin-3(2//)-one // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993. № 18. P. 1417—1419.

76. Шаназаров А. К., Соловьева H. П., Чистяков В. В., Граник В. Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 63*. Взаимодействие ацеталей амидов с енаминодикарбонильными соединениями // Химия гетероцикл. соединений. 1991. № 2. С. 218—223.

77. Ершов JI. В., Граник В. Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 44*. Синтез производных аминоцианопиридинов на основе енаминоамидов и енаминонитрилов // Химия гетероцикл. соединений. 1985. № 5. С. 646— 649.

78. Граник В. Г., Кайманакова С. И. Ацетали лактамов и амидов кислот. 38*. Синтез производных пиримидина и пиридина на основе реакции енаминоамидов с амидацеталями // Химия гетероцикл. соединений. 1983. № 6. С. 816—820.

79. Иванов А. С., Тугушева Н. 3., Алексеева JI. М., Граник В. Г. Синтез и гидролитическое расщепление 1-арил-6-(2-диметиламиновинил)-4-оксо(тиоксо)-5-циано-1,4-дигидропиримидинов // Изв. АН. Сер. хим. 2004. № 4. С. 837—845.

80. Ершов JI. В., Киселев С. С., Граник В. Г. Ацетали лактамов и амидов. 41*. Енаминоамиды в синтезе производных пиримидина // Химия гетероцикл. соединений. 1984. № 4. С. 538—542.

81. Harris N. D. A New Reagent for the Synthesis of Diethyl ^ Arylaminomethylenemalonate // Synthesis. 1971. № 4. P. 220.

82. Граник В. Г. Органическая химия: Реакция Неницеску. Избранные главы курса органической химии на базе одной именной реакции. Москва: Вузовская книга, 2003. 384 с.

83. Киселев С. С., Полиевктов М. К., Граник В. Г. Енамины. 8*. Полярографическое исследование реакций ряда енаминокетонов с нуклеофильными реагентами // Химия гетероцикл. соединений. 1981. № 3. С. 352—356.

84. Полиевктов М. К., Петрищева О. А., Рябова С. Ю., Головко Т. В., Граник В. Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 67*. Полярографическое поведение енаминов индольного ряда в безводном ДМФА // Химия гетероцикл. соединений. 1991. № 5. С. 642—648.

85. Граник В. Г., Киселев С. С., Соловьева Н. П., Персианова И. В., Полиевктов М. К., Шейнкер Ю. Н. Ацетали лактамов и амидов кислот. 31*. Синтез, протонирование и основность некоторых енаминокетонов // Химия гетероцикл. соединений. 1980. № 3. С. 344—348.

86. Arnold Z., Kornilov М. Reactivity of 1,1-dialkoxytrimethylamines // Coll. Czechosl. Chem. Commun. Vol. 29. P. 645—651.

87. Тугушева H. 3., Алексеева JT. M., Шашков А. С., Граник В. Г. Новый подход к синтезу производных 4-амино-2-пиридона и 1-фенил-1,6-нафтиридинона на основе замещенных 3- и 5-формил-2-пиридонов // Изв. АН. Сер. хим. 2006. № 8. С. 1416—1420.

88. Машковский M. Д. Лекарства XX века. Москва: ООО «Издательство Новая Волна», 1998. 320 с.143. van Es Т., Staskun В. Reductions with Raney Alloy in Acid Solution // J. Chem. Soc. 1965. P. 5775—5777.

89. Chernyshev V. V. Structure determination from powder diffraction // Russ. Chem. Bull. 2001. Vol. 50. № 12. P. 2273—2292.

90. Allen F. H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising// Acta Crystallogr. Sect. B: Srtuct. Sci. 2002. Vol. B.58. P. 380—388.

91. Гранин В. Г., Григорьев Н. Б. Оксид азота. Москва: Вузовская книга, 2004. 359 с.

92. Marietta М.-A. Approaches toward Selective Inhibition of Nitric Oxide Synthase // J. Med. Chem. 1994. Vol. 37. № 13. P. 1899—1907.

93. Griffith O. W., Stuerh D. J. Nitric Oxide Synthases: Properties and Catalytic Mechanism // Annual Rev. Physiol. 1995. Vol. 57. P. 707—734.

94. Граник В. Г., Рябова С. Ю., Григорьев Н. Б. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) // Усп. химии.1997. Т. 66. № 8. С. 792—807.

95. Vanin A. F. Dinitrosyl iron complexes and S-nitrosothiols are two possible forms for stabilization and transport of nitric oxide in biological systems // Biochemistry (Moscow). 1998. Vol. 63. № 7. P. 924—938.

96. Severina I. S. Role of soluble guanylate cyclase in the molecular mechanism underlying the physiological effects of nitric oxide // Biochemistry (Moscow).1998. Vol. 63. № 7. P. 939—947.

97. Reutov V. P. Review: nitric oxide cycle in mammals and the cyclicity principle // Biochemistry (Moscow). 2002. Vol. 67. № 3. P. 353—376.

98. Kerwin J. F. Jr., Lancaster J. R., Feldman P. L. Nitric Oxide: A new Paradigm for Second Messengers // J. Med. Chem. 1995. Vol. 38. № 22. P. 4343-^1362.

99. Литвинов В. П., Доценко В. В., Кривоколыско С. Г. Химия тиенопиридинов и родственных систем. Москва: Наука, 2006. 407 с.

100. Пароникян Е. Г., Норавян А. С., Вартанян С. А. Синтез, превращения и фармакологические свойства тиенопиридинов (обзор) // Хим.-фарм. журн. 1987. Т. 21. № 5. С. 536—545.

101. Кадушкин А. В., Фаермарк И. Ф., Шварц Г. Я., Граник В. Г. Синтез и биологические свойства 4-фениламино- и 4-диметиламино-З-циано-пиридинтионов-2 и полученных на их основе тиено 2,3 -¿.пиридинов // Хим.-фарм. журн. 1992. Т. 26. № 11—12. С. 62—66.

102. Бабичев Ф. С., Шаранин Ю. А., Литвинов В. П. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и СН-, ОН- и SH-групп. Киев: Наукова Думка, 1985. 200 с.

103. Granik V. G., Kadushkin А. V., Liebscher J. Synthesis of Amino Derivatives of Five-Membered Heterocycles by Thorpe-Ziegler Cyclization // Adv. Heterocycl. Chem. 1998. Vol. 72. P. 79—125.

104. Жданов О. А., Минкин В. И. Корреляционный анализ в органической химии. Ростов-на-Дону: Издательство Ростовского университета, 1966. 470 с.

105. Кадушкин А. В., Соловьева Н. П., Граник В. Г. Диэтилацеталь ДМФА — ключевой компонент в синтезе изомерных пиридотиенопиримидинов // Хим.-фарм. журн. 1993. Т. 27. № 3. С. 40—44.

106. Xiao X. Q., Wang R., Tang X. С. Huperzine A and tacrine attenuate ß-amyloid peptide-induced oxidative injury // J. Neurosci. Res. 2000. Vol. 61. P. 564—569.

107. Yoshida S., Suzuki N. Antiamnesic and cholinomimetic side-effects of the Cholinesterase inhibitors, physostigmine, tacrine and NIK-247 in rats // Eur. J. Pharmacol. 1993. Vol. 250. P. 117—124.

108. Davis F. A., Stefoski D., Quandt F. N. Mechanism of action of 4-aminopyridine in the symptomatic treatment of multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1995. Vol. 37. P. 684.

109. Cumin R., Bandle E. F., Gamzu E., Haefely W. E. Effects of the novel compound aniracetam (Ro 13-5057) upon impaired learning and memory in rodents // Psychopharmacology (Berl.). 1982. Vol. 78. P. 104—111.

110. Тугушева H. 3., Алексеева JI. M., Шашков А. С., Чернышев В. В., Граник В. Г. Синтез и функционализация производных 4-ариламино-2-пиридонов //Изв. АН. Сер. хим. 2006. № 8. С. 1421—1432.