Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе динитрохлорбензойных кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Власкина Анна Валентиновна

Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе динитрохлорбензойных кислот

02.00.03 Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2004 год

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им. Д. И. Менделеева

Научный руководитель д.х.н., профессор Перевалов В. П.

Официальные оппоненты: д.х.н., профессор Смушкевич Ю. И.

к.х.н., доцент Станкевич Г. С.

Ведущая организация: Ивановский химико-технологический университет.

Защита состоится_2004 г. в -00 на заседании диссертационного

совета Д 212.204.04 в РХТУ им. Д. И. Менделеева (125047 Москва, Миусская пл., д. 9) в аудитории.

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан_мая 2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 212.204.04

Кухаренко А. В.

Общая характеристика работы.

Актуальность темы. Синтез соединений, содержащих бензимидазольный или хиноксали-ноновый фрагменты и обладающих разнообразной биологической активностью, осуществляется исходя из замещенных о-фенилендиамина (о-ФДА). В ряду бензимидазолов имеются и эффективные люминофоры, например, 2-(2-гидроксифенил)бензимидазол - люминор сине-фиолетовый 452 ТР. Поэтому перспективной для поиска соединений с практически полезными свойствами является разработка методов синтеза аминобензимидазол- и нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинонкарбоновых кислот, на основе которых могут быть получены различные производные. Такая задача может быть решена с использованием доступных и ре-акционноспособных 2- и 4-хлор-3,5-динитробензойных кислот, что наряду с изучением спектрально-люминесцентных свойств замещенных аминобензимидазолкарбоновых кислот определяет актуальность данной работы.

Целью работы является синтез аминобензимидазол- и нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинокса-линонкарбоновых кислот и их производных на основе 2- и 4-хлор-3,5-динитробензойных кислот и изучение спектрально-люминесцентных свойств замещенных аминобензимидазол-карбоновых кислот.

Научная новизна. Разработан метод селективного восстановления нитрогруппы в 2- и 4-алкиламино-3,5-динитробензойных кислотах сероводородом в присутствии триэтиламина, позволяющий с хорошим выходом получить замещенные о-ФДА, являющиеся ключевыми соединениями в синтезе бензимидазолкарбоновых кислот.

Впервые показано, что образование 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинонового цикла при восстановлении М-(о-нитрофенил)-а-аминокислот хлористым оловом сопровождается вступлением хлора в о-положение к фрагменту МИС(О) гетероцикла.

Впервые установлено, что при действии хлористого олова на эфиры динитробензойных кислот наряду с восстановлением происходит замыкание бензимида-зольного цикла, приводящее к эфирам 7-амино-6-хлор-2-11-бензимидазол-5-карбоновых кислот.

Показано, что длинноволновое поглощение в электронном спектре замещенных нитро- и аминобензимидазолкарбоновых кислот обусловлено переносом заряда с участием гетероцикла и нитро- или аминогруппы а его характер определяется

наличием заместителя у N(1) атома азота и природой заместителя в положении 2 бенз-имидазола.

Установлено эффективное взаимодействие группы ИНг и гетероцикла в молекулах 5-аминобензимидазол-7-карбоновых кислот, приводящее к

соединений. На основании величины стоксова сдвига для замещенных ^-5-аминрбензими-

о* -Л^^с^-Ъ

дазол-7-карбоновых кислот установлена конкуренция карбоксильной и гидроксильной группы 2-гидроксифенильного заместителя в положении 2 при переносе протона на N(3) атом азота гетероцикла.

Практическая значимость. Разработана схема синтеза замещенных 5-аминобензимидазол-7-карбоновых кислот, 7-аминобензимидазол-5-карбоновых кислот, их N-ацильных и N-суль-фонильных производных, являющихся ценными интермедиатами в синтезе потенциально биологически активных соединений. Получены замещенные 5-аминобензимидазол-7-карбоновых кислот, обладающие интенсивной люминесценцией. Разработан метод селективного восстановления нитрогруппы в 2- и 4-алкиламино-3,5-динитробензойных кислотах. Предложен удобный способ синтеза замещенных 2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохинок-салинкарбоновых кислот.

Апробация работы. Результаты работы представлены на Московской конференции молодых ученых (Москва, ноябрь, 2002) и на конференции High-throughput organic synthesis, (San Diego, California, февраль, 2000).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 4 печатные работы. Структура и объем работы. Диссертационная работы изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Содержит 53 таблицы, 11 рисунков, 9 схем, список цитируемой литературы включает 198 наименований.

Во введении обоснована актуальность темы и сформулирована цель работы. Литературный обзор посвящен селективному восстановлению нитрогруппы в динитроаре-нах, использованию отдельных групп восстановителей и региоселективности реакции.

На основе доступных 2- и 4-галоген-3,5-динитробензойных кислот разработана схема синтеза замещенных бензимидазолкарбоновых кислот, содержание основных стадий которой

Содержание работы.

Обсуждение результатов. 1. Синтез бензимидазолкарбоновых кислот.

представлено ниже (схемы 1,2):

Схема 1.

с!

nhr

nhr

ноос

n0]

■no, ноос

et3n

nh2

r'cooh r'coh ас2° ojn'

no2 1

no, 2

соон р соон „

1 I / ТюЗо1Г Г 1

4 5

3, 4: Я, Я1 ЦИКЛ0-С5Н9, Н (а), (СН2)2ОМе, Н (6), (СНз^РЬ, Н (в), Н (г), Ме,

цикл0-С4Н7 (д), Ме, /-Ви (е), Ме, СН2ОМе (ж), Ме, цикло-С4Н70-2 (з), (СН2)3ОМе, Е1 (и), СНАВД-З, Е1 (к), СН2РЬ, Ме (л), Е^ Ме (м), Ме, СбН4ОМе-2 (н), Ме, РЬ (о), Ме, СН2РЬ (п), Ме, С5Н4Ы-4 (р), Е^ СбШР-2 (с), Е1, С^ОМе-З (т), Ей С5Н41Ч-3 (у),(СН2)3ОМе, С5Н41*-2 (ф).

Схема 2,

9 10

8,9: Я, Я1 Ме, Н (а), Ме, Ег (б), Ме, цикло-С4Н7 (в), СИАИ^М, Н (г), (СН2)2РЬ, Н (д), Е^ (е), Ви, Н (ж), (СН2)^Ме2, Н (з), (СН2)2С5Н4М-2, Н (и), (СН2)2ОМе, Н (к), Е^ С6ШР-2 (л), Ме, РЬ (м), Ме, С5ВД4-4 (н), Ме, С5И,Ы-3 (о), Ме, С6Н4ОМе-2 (п).

Примечание. Соединения 4 н, и, п были проацилированы НСООН; 4 п - (ЕЮО^О; 4 к, л, с, т, ф и 9 г, и, л, п - Ас20; 4 а - РЬСОС1; 4 б - цикло-СбНцСОС1; 4 в-д, р, у и 9 д, м, с -МеОСН2СОС1; 4 ж- РЬСН2СОС1; 4 з- цикло-С5Н9СН2СОС1; 4 л- I-РгСОС1; 9 6-2-МеОСбН(СОС1; 9 к - 3-С5Н4НСОС1; 9 н - цикло-С4Н7СОС1; 9м- МеО(СН2)2СОС1; 9 в - 2-цикло-С4Н7ОСОС1; 4 в, л - Ме302С1; 4 е - Ме2Ы802С1; 4м- РЬ802С1; 4 о - Е1802С1; 9а-

тиофен-2-сульфонилхлоридом.

1.1 Нуклеофильное замещение хлора и селективное восстановление нитрогруппы. В 2- и 4-хлор-3,5-динитробензойных кислотах атом хлора легко подвергается нуклео-фильному замещению при взаимодействии с первичными аминами. С использованием алкиламинов различного строения синтезированы 2- и 4-алкиламино-3,5-динитробензойные кислоты (1 и 6), селективное восстановление которых проведено при 50-60°С в смеси воды и

EtjN (3,0-3,5 моля на 1,0 моль динитросоединения) H2S (не менее 4,0 моль на 1,0 моль динитросоединения).

Этот метод позволил синтезировать с выходом 49-83% 2- и 4-алкиламино-3-амино-5-нитробензойные кислоты (2 и 7), свободные от примесей. Время реакции при одинаковой скорости подачи H2S определялось только количеством динитросоединения 1 и 6 и составило от 0,5 ч (для 10-12 г) до 2-3 ч (для 50-60 г).

1.2 Синтез замещенных бензимидазолкарбоновых кислот.

Для замыкания бензимидазольного цикла в зависимости от характера заместителя в положении 2 проведено взаимодействие соответствующего о-ФДА с a) R'COOH, б) АсгО, в) R СНО с последующим окислением основания Шиффа.

а) Циклизация осуществлялась кипячением соединений 2 и 7 в избытке алифатической R'COOH ациклического, карбо- или гетероциклического ряда в присутствии H2SO4 в течение 0,5-2,0 ч (взаимодействие с НСООН проходит за 5-15 мин без H2SO4), выход 1-R-2-R1-5-нитробензимидазол-7- и -7-нитробензимидазол-5-карбоновых кислот (3 а-к) и (8 а-к) составил 67-99%.

б) Синтез 1^-2-метил-5-нитробензимидазол-7-карбоновых кислот (3 л, м) проводился кипячением соединений 2 с АсгО в ледяной АсОН в присутствии AcONa. Выход продукта реакции составил 59-81%.

в) Замещенные бензимидазола с ароматическим, гетероциклическим и бензильным радикалом в положении 2 синтезированы окислением оснований Шиффа, полученных из замещенных о-ФДА 2, 7 и R'CHO. Выход 1-К-2-Я'-5-нитробензимидазол-7- и -7-нитро-бензимидазол-5-карбоновых кислот (3 н-ф) и (8 л-п) составил 35-88%.

1.3 Получение и ацилирование аминобензимидазолкарбоновых кислот.

Замещенные нитробензимидазолкарбоновые кислоты 3 и 8 восстановлены действием N2H4»H20 на Ni/Re в EtOH. Большинство полученных 1-К-2-К'-5-аминобензимидазол-7-и -7-аминобензимидазол-5-карбоновых кислот (4) и (9) выделено с выходом до 85% посредством изменения показателя рН их водных растворов. Из аминосоединений 4 и 9 синтезированы карбамоил- или сульфамоилбензимидазолкарбоновые кислоты.

N-Формилирование 1-Я-2-Я'-5-аминобензимидазол-7-карбоновых кислот 4 проводилось кипячением в избытке НСООН, выход -5-формиламинобензимидазол-7-карбо-новых кислот (5 а-в) составил 31-52%.

Ацетильные производные (5 д-и) и (10 а-г) были получены с выходом 28-70% кипячением соответствующих аминосоединений с в ледяной АсОН в присутствии AcONa. 2-Бензил-1-метил-5-пропиониламинобензимидазол-7-карбоновая кислота (5 г) синтезирована с выходом 41% кипячением аминосоединения 4 п и (Е1СО)гО в EtCOOH.

Ацилирование аминосоединений хлорангидридами карбоновых кислот осуществлялось в среде Ру, а сульфонилхлоридами - в водном растворе ИагСОз. Соединения 9, вероятно, в силу стерических затруднений вступают в реакцию гораздо труднее, чем изомеры 4, они взаимодействуют с хлорангидридами только при 50-60°С, а с сульфонилхлоридами - не в растворе ИагСОз, а в среде Ру. Выход 1-К-2-К'-5-ациламинобензимидазол-7- и -7-ациламино-бензимидазол-5-карбоновых кислот (6 к-у) и (10 д-м) составил до 90%, 1-К-2-К'-5-суль-фамоиламинобензимидазол-7-карбоновых кислот (5 ф-ш), - до 70%, а 7-(тиофен-2-ил)суль-фамоил-1-метилбензимидазол-5-карбоновой кислоты (10 н)-только 22 %.

Для изучения спектрально-люминесцентных характеристик с использованием представленной схемы получены соединения 11-25:

11-18,25 19-24

A=N02 (11-14,19-21), A=NH2 (15-18,22-24), A=NHAc (25), R, R1: H, Me (11,15,19,22), H, Ph (12,16,20,23,25); Et, Ph (13,17); H, С<Д.ОН-2 (14,18); CH2Ph, Me (21,24).

2. Синтез замещенных оксо- и диоксо-1.2.3.4-тетрагидрохиноксачинкарбоновых

кислот.

Для синтеза замещенных оксо- и диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинкарбоновых кислот были осуществлены следующие превращения (схемы 3,4):

Схема 3.

После замещения хлора в МЭ 2-хлор-3,5-динитробензойной кислоты (26) на остаток глицина, полученный ^(6-метоксикарбонил-2,4-динитрофенил)глицин (27 а) подвергался восстановительной циклизации. При этом установлено, что строение продукта зависит от условий реакции.

Восстановление соединения 27 а H2S в присутствии EtjN приводит к МЭ 7-нитро-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-карбоновой кислоты (28). При проведении реакции в МеОН, насыщенном НС1, и медленном прибавлении SnCh с выходом 60 % образуется МЭ 7-нитро-2-оксо-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-карбоновой кислоты (30 а), строение которого подтверждено данными масс-спектра и спектра ЯМР 'Н. Вступление хлора в положение 8 связано, вероятно, со стерическими препятствиями, создаваемыми группами и СООМе для вступления хлора в положение 6 и подтверждено сравнением двумерных корреляционных спектров NOESY соединений 30 а и 28. В спектре хлорзамещенного 30 а отсутствует сигнал взаимодействия протона фрагмента NHC(O) с ароматическим протоном Н-8, наблюдаемый в спектре соединения 28.

Восстановление М-(6-метоксикарбонил-2,4-динитрофенил)аланина (27 Ь) и N-(4-h30-пропилокси-2,6-динитрофенил)глицина (34) в тех же условиях привело к хлорсодержащим соединениям (30 Ь) и (35), строение которых подтверждено данными спектров NOESY и масс-спектрометрии.

Для решения вопроса о связи вступления хлора с циклизацией проведено восстановление МЭ 2-циклопентиламино- и 2-фениламино-3,5-динитробензойных кислот. В обоих случаях получены смеси, состоящие по данным хроматомасс-спектрометрии из соответствующих 2-Ю'Ш-3-амино-5-нитробензойных кислот и их 4-хлорзамещенных (29% и 16 %).

Таким образом, при восстановительной циклизации количество хлорзамещенного значительно больше, чем при обычном восстановлении, что обусловлено, вероятно, промежуточным образованием гидроксамовой кислоты (36), стабильной в растворе за счет ВМВС.

При восстановлении нитросоединений БпСЬ окисляется до БпСЦ, которое может образовывать с НС1 сильную кислоту (НгЗпОб), протонирующую соединение 36. В результате получается хлорзамещенное соединение 30 а:

сг н

При добавлении SnCfo одной порцией к соединению 27 а в МеОН без НС1 получена смесь соединений 28 и 30 а, из которой перекристаллизацией из ледяной АсОН выделен новый продукт (32), отличающийся от соединения 28 по температуре плавления и показателю Rf, но имеющий по данным масс-спектрометрии такую же молекулярную массу и фрагментацию. Сигналы протонов групп NHC(O), СН2 и ароматического протона Н-8 в спектре соединения 32 сдвинуты в слабое поле относительно аналогичных сигналов для соединения 28. В спектре соединения 32 идентифицирован также сигнал, соответствующий протонам АсОН, наличие которой подтверждено и данными хроматомасс-спектра (пик на хроматограмме с М+ 60) и ИК спектра (veo 1684 см*'). Таким образом, соединение 32 существует в виде кристаллосольвата соединения 28 с АсОН (1:1).

Для соединений 28-32 и 35 потенциально возможна лактим-лактамная таутомерия:

■"хЛо ->Лон

Данные ИК спектров и спектров МОЕ8У, свидетельствуют в пользу лактамного строения. В ИК спектрах присутствует полоса валентных колебаний связей С=О сложно-эфирной группы (1700 см'1) и лактама ( 1 6 5 6 - 1с&"8)0 В спектрах МОЕ8У соединений 28, 29, 32 наблюдается сигнал взаимодействия протона группы МИС(О) и ароматического протона Н-8, в спектрах соединений 30, 31 и 35 отсутствуют сигналы взаимодействия протонов групп ОН и СН2 (для 30 а, 31 и 35) и ОН и СН и СН3 (для 30 Ь), которые имели бы место в случае их лактимного строения.

3. Восстановление эфиров 2-бвнзиламино- и 4-алкиламино-3.5-динитробензойных

При восстановлении МЭ 2-бензиламино-3,5-динитробензойной кислоты (37) БпСЬ в МеОН, насыщенном НС1, мы не получили эфир 3-амино-2-бензиламино-5-нитробензойной кислоты и его хлорзамещенное, а выделили смесь, в составе которой по данным ТСХ присутствовал МЭ 2-амино-3,5-динитробензойной кислоты (38). Отщепление бензильной группы происходит, очевидно, под действием НгБпСИб (аналогично снятию бензильной зашиты в пептидном синтезе в кислой среде), что доказано образованием соединения 38 при обработке соединения 37 насыщенном НС1.

Иначе ведут себя в процессе восстановления БпСЛг (спирт + НС1) эфир 4-бензиламино-3,5-динитробензойной кислоты (39) и эфиры ряда 4-алкиламино-3,5-динитробензойных кислот (40, 41). В реакциях с их участием были получены эфиры соответствующих хлорзамещенных 7-аминобензимидазолов (42-44):

Поскольку в тех же условиях из соединения 37 бензимидазол не получается, мы полагаем, что сначала в соединениях 39-41 происходит восстановление одной ИОг-группы, сопровождающееся вступлением в молекулу хлора. Далее образуется о-нитрозо^-алкиламиносоединение, которое быстрее подвергается внутримолекулярной циклизации под действием чем дальнейшему восстановлению.

Возможный механизм циклизации с учетом существования о-нитрозо-^алкил-аминосоединения в кислой среде в хиноидной форме представлен ниже:

Аналогичной циклизации на первой стадии восстановления динитросоединений 37, 39-41 препятствует, по-видимому, электроноакцепторный эффект второй ЫОг-группы, дестабилизирующей катионное переходное состояние и понижающей электронную плотность на атоме углерода группы.

4. Особенности электронных спектров синтезированных соединений. Синтезированные соединения делятся на 4 группы:

а) 2- И4-КНК.-3,5-динитробензойные кислоты и их эфиры 1,6,37,39-41,45,46;

б)

в) эфиры замещенных оксо- и диоксонитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинкарбоновых кислот 28-32,35;

г) 1-11-2-К.'-5-нитробензимидазол-7- и -7-нитробензимидазол-5-карбоновые кислоты 3, 8,

-аминобензимидазол-7- и -7-аминобензимидазол-5-карбоновые кислоты 4,9. Для их идентификации использованы и ЭСП, интерпретация которых позволила установить связь спектральных характеристик со строением соединений.

Для соединений групп «а», «б» и «в» поглощение в длинноволновой области определяется электронным переходом с переносом заряда (ПЗ) с электронодонора на КОг-группу (ПЗдМ02). Положение и интенсивность длинноволновой полосы (ДП) зависит от числа, взаимного расположением группы и электронодонора и особенностей его строения.

Характер ЭСП 2-и 4-ИНК-3,5-динитробензойных кислот определяет хромофорная система 2,4-динитроанилина и 2-нитроанилина соответственно. В присутствии NaOH группа PhNH- в эфирах 2- и 4-фениламино-3,5-динитробензойных кислот (45, 46) ионизируется, что проявляется в батохромном сдвиге ДП (ДА. 59 и 133 нм).

В 2- и 4-МНК-З-амино-5-нитробензойных кислотах 2 и 7 существует возможность ПЗ но вследствие низкой вероятности перехода полоса не проявляется, а определяющим является ПЗ с N1®- на п-МОу В 2-№Ш.-3-амино-5-нитро-бензойных кислотах и на о-ЫОг-группу в 4-КНК-3-амино-5-нитробензойных кислотах (рис. 1). При переходе от соединений 2 и 7 к эфирам 7-нитро-2-оксо-(8-хлор)-1,2,3,4-тетра-гидрохиноксалин-5-карбоновых кислот 28, 30, 32 и 8-нитро-3-оксо-5-хлор-1,2,3,4-тетра-гидрохиноксалин-6-карбоновой кислоты 35, соответственно, уменьшается сила электронодонора, в роли которого в соединениях группы «в» выступает фрагмент ННСНгС(О) гетероцикла, что проявляется в гипсохромном смещении ДП (рис. 1). Еще больший сдвиг, обусловленный снижением электронодонорных свойств группы NHC(O) по сравнению с фрагментом наблюдается при переходе к диоксосоединениям 29 и 31 (рис. 1).

Рис. 1 ЭСП2- и 4-алкиламино-3-амино-5-нитробензойных кислот и метиловых эфиров 7-нитро-2-оксо- и -2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-карбоновых кислот.

В присутствии NaOH оксо- и диоксонитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинкарбоновые кислоты 28-32 и 35 переходят в форму ионизированных гидрокситаутомеров:

(01) " (С1) (С1)

В этом случае ДП обусловлена ПЗ с О"- на N02- группу, чем и объясняется ее батохромный сдвиг (ДА. 10-50 нм).

Впервые проведен детальный анализ ЭСП нитро- и аминобензимидазолкарбоновых

кислот.

Введение ИОг-группы в гетероцикл вызывает батохромное смещение ДП (ДА. 40-60

, гт-, n02

нм) за счет вклада

В ЭСП 2-метил-5-нитро-1-этилбензимидазол-7-карбоновой кислоты 3 м по сравнению с соответствующим неалкилированным соединением 11 происходит батохромный сдвиг ДП (ДА. 6 нм), вызванный увеличением электронодонорности «пиррольного» N(1) азота, с которого осуществляется ПЗ на

В спектре изомерной 1-алкил-2-метил-7-нитробензимидазол-5-карбоновой кислоты 21, напротив, происходит гипсохромный сдвиг ДП (АХ 6 нм), что связано с поворотом группы N02, приводящим к снижению эффективности П3к№2

При переходе от нитро-2-метил-1Н-бензимидазолов (11 и 19) к нитро-2-фенил-1Н-бензимидазолам (12 и 20) в ЭСП обоих изомеров наблюдается батохромное смещение ДП (ДХ. 26 и 24 нм), что вызвано участием радикала Ph в электронном переходе с ПЗ на N02-группу через «пиридиновый» N(3) атом азота:

Для 1^-алкилзамещенных ПЗк возможен только с участием N(1) атома азота, и максимумы поглощения 2-метил- и 2-фенилзамещенных 3 м и 13 практически совпадают (^тах 315 нм и 317 нм). Для всех нитро-1Н-бензимидазолкарбоновых кислот характерным яв-

ляется батохромное смещение полосы ПЗк в присутствии NaOИ (ДХ 40-60 ] ловлено образованием гетероанионов:

что обус-

ЭСП 1-К-2-К'-5-аминобензимидазол-7- и -7-аминобензимидазол-5-карбоновых кислот 4 и 9 различаются очень существенно. Для 1-К-2-Я'-5-аминобензимидазол-7-карбоновых кислот 4 в области 260-370 нм характерно наличие полосы локального Я-л*-перехода и полосы положение которой зависит от строения бензимидазольного фрагмента.

Рис. 2. ЭСП замещенных 5-аминобензимидазол- 7-карбоновых кислот и 7-амино-2-фенилбензимидазол-5-карбоновой кислоты.

Так как ПЗ>;Н2К с участием заместителя в положении 2 осуществляется через N(3) атом азота, замена Me- на Ph-радикал в этом положении 1Н-бензимидазола приводит к батохромному смещению ДП (ДХ. 29 нм), что не наблюдается для l-N-алкилированных соединений. В противоположность нитробензимидазолам введение алкила в положите 1 аминобензимидазолов вызывает гипсохромный сдвиг ДП в ЭСП (рис. 2).

Особенностью ЭСП 1-Я-2-К'-5-аминобензимидазол-7-карбоновых кислот в кислой среде является батохромный сдвиг ДП, вызванный протонированием N(3) атома азота, что облегчает ПЗмн2К. Наибольшее смещение (ДА, 28 им) наблюдается в спектре 5-амино-2-фе-нил-1-этилбензимидазол-7-карбоновой кислоты 17, что связано с включением л электронов радикала Pli в сопряженную систему молекулы:

ЭСП -аминобензимидазол-5-карбоновых кислот 9 сильно отличаются от

спектров изомеров 4,

Положение ДП в спектрах 1Н- и 1-алкилзамещенных 9 совпадает (Х„,ах 320 нм). Поскольку ДП в спектрах 5-аминоизомеров 4 смещена батохромно и гиперхромно по сравнению с аналогичной полосой в ЭСП соединений 9, а энергетическое различие между второй полосой (п-п* -локальный переход) и ДПЗгПК) в спектрах этих соединений больше (АХ65-80 нм), чем в спектрах изомеров 9 (ДА 40-50 нм) (рис. 2), взаимодействие группы ЫНг с гетероциклом в соединениях 4 значительно эффективнее.

Такие различия, характеризующие особенности перехода в фотовозбужденное состояние молекул -аминобензимидазол-7- и -7-аминобензимидазол-5-карбоновых

кислот определяют их различную способность флуоресцировать в растворах, что характерно только для 5-аминоизомеров 4.

Большинство 1-Я-2-Я'-5-аминобензимидазол-7-карбоновых кислот 4 обладают в растворе интенсивной люминесценцией в области 415-470 нм с квантовым выходом 0,50,8 (табл.).

Таблица.

Данные спектровлюминесценции замещенных бензимидазолкарбоновыхкислот.

с<хж4 к1

/ n

n

№ соед. Я' К1 Я4 Хтяк нм поглощения А-шах.Нм люминесценции ДА. нм <Р

16 Н Р11 н н 365 469 104 0.71

45 н РЬ н Ме 363 462 99 0.79

25 и РЬ С(0)Ме Н 340 386 46 0.37

17 Ег РЬ Н н 339 466 127 0.60

15 н Ме Н н 336 464 128 0.50

4м Е1 Ме Н н 321 415 94 0.80

18 н С6Н40Н-2 Н н 364 459 95 0.36

46 Е1 С6Н40Н-2 Н н 330 470 140 0.16

47 Е1 С6Н40Н-2 С(0)Ме н 315 398 83 0.23

Проанализирована зависимость величины стоксова сдвига (ДА.) от строения соединений. Наибольшее значение ДА. имеют Ш-бензимидазолкарбоновые кислоты 15 и 16, что связано с возможным переносом протона в возбужденном состоянии с СООН группы на N(3) атом азот для таутомера (Б):

С этим согласуется уменьшение ДА, при замене группы СООН па СООМе (соединение 45), при введении 1-алкильного заместителя (соединение 4 м), «фиксирующем» таутомер А, и при ацетилировании ЫНг-группы (соединения 25 и 47) (табл.), уменьшающем основность N(3) атома азота. Высокое значение ДА. для соединения 17 объясняется, вероятно, его неплоским строением в основном состоянии и увеличением копланарности при возбуждении. В 2-(2-гидроксифенил)замещенном 18 конкуренция между переносом протона с ОН и СООН групп на N(3) атом азота уменьшает значение ДА, по сравнению с соединением 46, в котором такое явление невозможно и высокое значение ДА. обусловлено переносом протона с группы ОН на N(3) атом азота.

ООО-

соон

н2ы

18

соон и СООН

карбоновых кислот, их ^ацильных и N-сульфонильных производных, являющихся ценными интермедиатами в синтезе потенциально биологически активных соединений.

2. Разработан метод селективного восстановления нитрогруппы в 2- и 4-алкиламино-3,5-ди-нитробензойных кислотах сероводородом в присутствии триэтиламина, позволяющий с хорошим выходом получить замещенные о-фенилендиамины, являющиеся ключевыми соединениями в синтезе бензимидазолкарбоновых кислот.

3. Впервые показано, что образование 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинонового цикла при восстановлении Ы-(о-нитрофенил)- а-аминокислот БпСЬ сопровождается вступлением хлора в о-положение к фрагменту NHC(O) гетероцикла.

4. Впервые установлено, что при действии 8пС1г на э ф и рЫЮйиИйг^ обензойных кислот наряду с восстановлением происходит замыкание бензимидазольного цикла, приводящее к эфирам -бензимидазол-5-карбоновых кислот.

5. Показано, что длинноволновое поглощение в электронном спектре замещенных нитро- и аминобензимидазолкарбоновых кислотах обусловлено переносом заряда с участием гетеро-цикла и нитро- или аминогруппы, а его характер определяется наличием заместителя в положении 1 и природой заместителя в положении 2 бензимидазола.

6. Установлено эффективное взаимодействие аминогруппы и гетероцикла в молекулах 5-аминобензимидазолкарбоновых кислот, приводящее к интенсивной люминесценции этих соединений. На основании величины стоксова сдвига для замещенных 5-аминобензими-дазол-7-карбоновых кислот установлена конкуренция карбоксильной и гидроксильной группы 2-гидроксифенильного заместителя в положении 2 при переносе протона на N(3) атом азота гетероцикла.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Власкина А. В., Перевалов В. П. Синтез замещенных бензимидазолов на основе 2- и 4-хлор-3,5-динитробензойных кислот.// Успехи химии и химической технологии. - 2002. - Т. XVI, №2.-С. 23-24.

2. Власкина А. В., Перевалов В. П. Восстановление эфиров 2- и 4^-амино-3,5-динитро-бензойных кислот двухлористым оловом. // Успехи химии и химической технологии. - 2002. -Т. XVI, №2.-С. 25-27.

3. Власкина А. В., Перевалов В. П. Новый синтез замещенных бензимидазолов восстановлением эфиров 4-алкиламино-3,5-динитробензойных кислот хлористым оловом. // ХГС.-2002.- №4.- С. 621.

4. Власкина А. В., Перевалов В. П., Артамонов Г. Л., Ужинов Б. М. Спектрально-люминесцентные свойства некоторых замещенных 2-фенилбензазолов. // РХТУ, М. - С. 4 / Рукопись депонирована в ВИНИТИ от 26.11.03 №2054 - В 2003/.

Заказ № _Объем 4.. 0 п.л._Тираж 100 экз,

Издательский центр РХТУ им. Д. И. Менделеева

H 1 M 7

1. Введение.

Ф* 2.

Глава 1. Селективное восстановление ароматических динитросоединений (аналитический обзор литературы).

I Сероводород и его соли.

IIХлористое олово.

IIIДитионит натрия.

IVКаталитическое восстановление.

VХлорид титана III.

VI Электрохимическое восстановление.

VII Ориентация селективного восстановления несимметричных полинитросоединений.

3. Глава 2. Обсуждение результатов.

1. Синтез бензимидазолкарбоновых кислот.

А. Нуклеофильное замещение хлора и селективное восстановление нитрогруппы.

Б. Циклизация замещенных о-ФДА. ф В. Восстановление нитрозамещенных бензимидазолов до аминозамещенных и ацилирование последних.

2. Синтез замещенных оксо- и диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалинкарбоновых кислот.

3. Восстановление эфиров 2-бензиламино-3,5-динитробензойной кислоты и 4-алкиламино-3,5-динитробензойных кислот.

4. Спектральные характеристики синтезированных соединеф ний.

1. Особенности электронных спектров поглощения замещенных аминодинитро-, диаминонитробензойных кислот, оксо- и диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-карбоновых кислот.

2. Особенности электронных спектров замещенных аминои нитробензимидазолкарбоновых кислот.

4. Глава 3. Экспериментальная часть.

5. Выводы.

Представители ряда конденсированных 1,3-азолов с 2. атомами азота — бензимидазолы - являют собой класс важнейших гетероциклических соединений. Особый интерес к ним возник после того, как было установлено, что одним из компонентов витамина В12 является 5,6-диметилбензимидазол. Вскоре выяснилось, что ряду производных бензимидазола присуща способность угнетать рост бактерий, поэтому на их основе были созданы новые антибактериальные средства. Выраженным антибактериальным и противовирусным действием обладают производные 5,6-диметилбензимидазола, фунпщидную активность проявляют замещенные 5-нитробензимидазола [1].

В середине 60-х - начале 70-х годов опубликованы первые работы по изучению антигельмитного действия соединений этого класса, в настоящее время в мировой ветеринарной и медицинской практике применяется более 20 бенз-имидазольных антигельмитных препаратов: тиабендазол, оксфендазол, аль-бендазол и другие. Дибазол (2-бензилбензимидазол), синтезированный Б. А. Порай-Кошицем, О. Ф. Гинзбургом и JI. С. Эфросом [2],. нашел широкое применение в качестве спазмолитического и гипотензивного средства. Ряд 2,5(6)-дизамещенных бенз-имидазола проявляют антигистаминную, анальгезирующую, противовоспали-тельную и жаропонижающую активность [1,3], обладают фунгицидным и вазо-диляторным действием [3]. У некоторых из них обнаружены различные по силе психостимулирующее, нейролептическое, антидепрессантное, транквилизиру-ющее, противосудорожное и снотворное действия. Сам бензимидазол и дибазол обладают противосудорожной активностью [1].

В последние годы значительное количество работ посвящено влиянию бензимидазольных соединений на репродуктивную функцию [1]. Среди производных бензимидазола имеются перспективные противоопухолевые препараты. Авторы работы [4] провели синтез р[5(6)-бис-(Р'-хлорэтил)-аминобензими-дазолил-(2)]- DL-аланина и его производных, (1) обладающих потенциальным цитостатическим действием:

CIH2CH2C R

CIH2CH2C N

NH2

Ъ-CH2CHCOOH N

1 R= H, Me, Et, Ph, CH2Ph

В работе [5] проводился синтез замещенных бензимидазола, содержащих бис-(Р-хлорэтил)аминогруппу (2), которые обладают противоопухолевым действием:

Производные бензимидазола весьма интересны и как органические люминофоры [6], среди которых наиболее известен люминор сине-фиолетовый 452 TP — 2-(2-гидроксифенил)бензимидазол. Ряд этих соединений служат оптическими отбеливателями для пластмасс и синтетических волокон. Некоторые замещенные бензимидазола нашли применение при производстве солнцезащитных средств, средств защиты зубов [7].

Хорошо зарекомендовали себя эти соединения как смачивающие, эмульгирующие, пенообразующие вещества, размягчающие агенты, диспергаторы для красителей [7]. Аминозамещенные бензимидазолы используют для получения сернистых и азокрасителей. 2-Меркаптобензимидазолы применяют в фотографии для увеличения контрастности, кроме того, они служат антиокси-дантами для резины и используются в аналитической химии при обнаружении различных металлов [7].

В связи с таким многообразием областей применения, имеется очень много работ, посвященных синтезу и изучению свойств производных бензимидазола, получено большое число соединений, отличающихся характером и расположением заместителей в гетероцикле. На наш взгляд, однако, недостаточно освещены в литературе бензимидазолы с карбоксильной группой в анне-лированном бензольном фрагменте, хотя ее присутствие могло бы значительно

2 а-в a: R=RI=H, б: R=C1, R*=H, в: R=Ri=C1 расширить синтетические возможности. В связи с этим актуальной является задача разработки универсальной схемы синтеза бензимидазолкарбоновых кислот на основе доступных 2- и 4-галоген-3,5-динитробензойных кислот, позволяющей получить большой набор 5-аминобензимидазол-7-карбоновых кислот и 7-аминобензимидазол-5-карбоновых кислот, отличающихся характером заместителей в положениях 1 и 2 гетероцикла и являющихся ценными интермеди-атами в синтезе потенциально биологически активных соединений. Наличие в молекуле аминогруппы, модификация которой в карбамоильную или суль-фамоильную вместе с превращением карбоксильной группы в карбамоильную еще более увеличивает число продуктов, среди которых возможен поиск полезных соединений.

2- и 4-Галоген-3,5-динитробензойные кислоты, благодаря наличию в молекуле нескольких реакционных центров, являются очень привлекательными исходными соединениями в тонком органическом синтезе и могут использоваться для получения и ряда других азотсодержащих гетероциклических систем. Например, на их основе осуществляется синтез замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинонов, -дионов и 3,4-дигидрохиноксалин-2-онов. Соединения этого класса также обладают широким спектром биологической активности. Многие производные 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2,3-диона применяя-ются для лечения психиатрических заболеваний, нейродегенеративных растройств [8-11]. 3,4-Дигидрохиноксалин-2-оны обладают антибактериальной и фунгицидной активностью [12], применяются как противоопухолевые препараты [13]. 2,3-Диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоновая кислота является исходным соединением в синтезе активных хиноксалиновых красителей [14].

При использовании 2- й 4-галоген-3,5-динитробензойных кислот для получения производных бензимидазола и хиноксалина определяющей стадией является селективное восстановление нитрогруппы в 2- и 4-алкиламино-3,5-ди-нитробензойных кислотах. Замыкание гетероциклов возможно в процессе восстановления, кроме того, селективным восстановлением нитрогруппы получают замещенные о-фенилендиамины (о-ФДА), являющиеся интермедиатами в синтезе обоих этих классов соединений. В соответствии с вышесказанным литературный обзор посвящен вопросам селективного восстановления нитрогруппы в замещенных динитроаренах.

Целью работы является синтез аминобензимидазол- и нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинонкарбоновых кислот и их производных на основе 2- и 4-хлор-3,5-динитробензойных кислот и изучение спектрально-люминесцентных свойств замещенных аминобензимидазолкарбоновых кислот.

Научная новизна. Разработан метод селективного восстановления нитрогруппы в 2- и 4-алкиламино-3,5-динитробензойных кислотах сероводородом в присутствии триэтиламина, позволяющий с хорошим выходом получить замещенные о-ФДА, являющиеся ключевыми соединениями в синтезе бензимидазолкарбоновых кислот.

Впервые показано, что образование 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинонового цикла при восстановлении М-(о-нитрофенил)-а-аминокислот хлористым оловом сопровождается вступлением хлора в о-положение к фрагменту NHC(O) гетероцикла.

Впервые установлено, что при действии хлористого олова на эфиры 4-RCH2NH-3,5-динитробензойных кислот наряду с восстановлением происходит замыкание бензимидазольного цикла, приводящее к эфирам 4-амино-3-хлор-2-R-бензимидазол-б-карбоновых кислот.

Показано, что длинноволновое поглощение в электронном спектре замещенных нитро- и аминобензимидазолкарбоновых кислот обусловлено переносом заряда с участием гетероцикла и нитро- или аминогруппы (ПЗкШ2 или I13nh2K)> а его характер определяется наличием заместителя у N(1) атома азота и природой заместителя в положении 2 бензимидазола.

Установлено эффективное взаимодействие группы NH2 и гетероцикла в молекулах 5-аминобензимидазол-7-карбоновых кислот, приводящее к интенсивной люминесценции этих соединений. На основании величины стоксова сдвига для замещенных 5-аминобензимидазол-7-карбоновых кислот установлена конкуренция карбоксильной и гидроксильной группы 2-гид-роксифенильного заместителя в положении 2 при переносе протона на N(3) атом азота гетероцикла.

Практическая значимость. Разработана схема синтеза замещенных 5-аминобензимидазол-7-карбоновых кислот, 7-аминобензимидазол-5-карбоновых кислот, их N-ацильных и N-сульфонильных производных, являющихся ценными интермедиатами в синтезе потенциально биологически активных соединений. Получены замещенные 5-аминобензимидазол-7-карбоновых кислот, обладающие интенсивной люминесценцией. Разработан метод селективного восстановления нитрогруппы в 2- и 4-алкиламино-3,5-динитробензойных кислотах. Предложен удобный способ синтеза замещенных 2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинкарбоновых кислот.

Апробация работы. Результаты работы представлены на Московской конференции молодых ученых (Москва, ноябрь, 2002) и на конференции High-throughput organic synthesis, (San Diego, California, февраль, 2000).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 4 печатные работы.

Структура и объем работы. Диссертационная работы изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Содержит 53 таблицы, 11 рисунков, 9 схем, список цитируемой литературы включает 198 наименований.

Выводы.

1. Разработана схема синтеза 1-К-2-Я1-5-аминобензимидазол-7- и -7-амино-бензимидазол-5-карбоновых кислот, их N-ацильных и N-сульфонильных производных, являющихся ценными интермедиатами в синтезе потенциально биологически активных соединений.

2. Разработан метод селективного восстановления нитрогруппы в 2- и 4-алкил-амино-3,5-динитробензойных кислотах сероводородом в присутствии триэтил-амина, позволяющий с хорошим выходом получить замещенные о-фенилен-диамины, являющиеся ключевыми соединениями в синтезе бензимидазол-карбоновых кислот.

3. Впервые показано, что образование 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинонового цикла при восстановлении Ы-(о-нитрофенил)-а-аминокислот хлористым оловом сопровождается вступлением хлора в о-положение к фрагменту NHC(O) гетероцикла.

4. Впервые установлено, что при действии хлористого олова на эфиры 4-КСН2КН-3,5-динитробензойных кислот наряду с восстановлением происходит замыкание бензимидазольного цикла, приводящее к эфирам 7-амино-6-хлор-2-11-бензимидазол-5-карбоновых кислот.

5. Показано, что длинноволновое поглощение в электронном спектре замещенных нитро- и аминобензимидазолкарбоновых кислот обусловлено переносом заряда с участием гетероцикла и нитро- или аминогруппы, а его характер определяется наличием заместителя в положении 1 и природой заместителя в положении 2 бензимидазола.

6. Установлено эффективное взаимодействие аминогруппы и гетероцикла в молекулах 5-аминобензимидазолкарбоновых кислот, приводящее к интенсивной люминесценции этих соединений. На основании величины стоксова сдвига для замещенных 5-аминобензимидазол-7-карбоновых кислот установлена конкуренция карбоксильной и гидроксильной группы 2-гидрокси-фенильного заместителя в положении 2 при переносе протона на N(3) атом азота гетероцикла.

1. Спасов А. А., Иежица И. Н., Бугаев Л. И., Анисимова В. А., Хим.-фарм. журн. 1999, № 6, с. 6;

2. Порай-Кошиц Б. А., Гинзбург О. Ф., Эфрос Л. С., ЖОХ, 1947,17, №10, с. 1768;

3. Келарев В. И., Кошелев В. Н., Успехи химии, 1995, 64, №4, с. 339;

4. Ozegowski W., Krebs D., Wunderwald M., J. pr. 2., 1963,20 (292), s. 166;

5. Knobloch W., Chem. Ber. 1958, 91, s. 2557;

6. Красовицкий Б. M., Болотин Б. М., Органические люминофоры, М.: «Химия», 1984, 334 е.;

7. Wright J., Chem. Rev., 1951, 48, № 3, p. 524;

8. Huth G. A., Kruger M., Ottow E., Seidelmann, D., Заявка Германия 1954521 (1997), РЖХим. 1998, 24, 240171П.

9. Huth G. A., Kruger M., Ottow E., Seidelmann, D., Заявка Германия 19519979 (1996), РЖХим. 1998,17,17097П.

10. Kornberg В. E., Nikam S. S., Rafferty M. F., J. Heterocycl. Chem., 1999, 36, № 5, p. 1271;1 l.Huth G. A., Turski L., Заявка ФРГ 4314591 (1995), РЖХим. 1997, И, 1Ю87П;

11. Sanna P., Carta A., Loriga M., Zanetti S., Sochi L., Farmaco, 1999, 54, p. 161;

12. Lawrence D., Copper J., Smith C., J. Med. Chem., 2001, 44, 594;

13. Boc I., Macarie I., Palea R., Rev. Chim., 1994, 45, № 11, p. 965. РЖХим, 1994, 2, 2H150;

14. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1957,11/1, s. 474;

15. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1981, 4/1 d, s. 781;

16. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1957,11/1, s. 441;

17. Lyons R. E., Smith L.T., Ber. 1927, 60, s. 173;

18. D. R. P. 289454 (1912), Pomeranz H., Frdl. 12, s. 117;

19. Hippchen H., Ber. 1947, 80, s. 263;

20. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1980, 4/1 c, s. 506;

21. Бегунов Р. С., Региоселективность в прецессе моновосстановлениянесимметричных динитробензолов хлоридом титана (III), Дисс. на соискание степени К.Х.Н., Ярославль, 1998; 23.3инин Н., J. pr. 1., 1842, 27, s. 140;

22. А. Р. 1689014, Diterle P., Chem. Zentr., 1929 I, s. 1615;

23. Brady О. L., Day J. N. E., Reynolds С. V., J. Chem. Soc., 1929, p. 2264;

24. Hodgson H. H., Ward E. R., J. Chem. Soc., 1945, p. 663;

25. Барташевич P., Методы восстановления органических соединений, М., ИЛ, 1960,406 е.;

26. Parkes G. D., Farthing А. С., J. Chem. Soc., 1948, p. 1275;

27. Ullmann F., Ann., 1909,366, s. 82;

28. Lindemann H., Krause H., J. pr. 2., 1927,115, s. 256; 31 .Lindemann H., Wessel W., Ber., 1925, 58, s. 1221;

29. Marray M. J., Waters D. E., J. Am. Chem. Soc., 1938, 60, p. 2818;

30. Finger G. C., Reed F. H., J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, p. 1972;

31. Brand K., J. pr. 2., 1906, 74, s. 449;

32. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1957,11/1, s. 418;

33. Galatis L., J. pr. 2., 1938,151, s. 331;

34. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1957,11/1, s. 476;

35. D. R. P. 144809 (1902), Kuntz J., Frdl. 7, s. 57;

36. Blanksma J. J., Rec. trav. chim., 1901, 20, p. 141;

37. Blanksma J. J., Rec. trav. chim., 1909, 28, p. 101;

38. Heacock R. A., Hey D. H., J. Chem. Soc., 1953, p. 3;

39. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1957,11/1, s. 414;

40. Hodgson H. H., Ward E. R., J. Chem. Soc., 1948, p. 242;

41. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1957,11/1, s. 411;

42. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1980,4/1 c, s. 507;

43. Neunhoeffer O., Libich H. G., Ber., 1938, 71, s. 2247;

44. Erdmann H., Ann., 1908,362, s. 133;

45. Friedlander P., Ostermaier H., Ber., 1881,14, s. 1916;

46. Kuntz J., Ross S. D., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, p. 1297;

47. Ross S. D., Kahan G. J., Leach W. A., J. Am. Chem. Soc., 1952,74, p. 4122;

48. Takahashi S., Kono H., Chem. Pharm. Bull., 1963,11, p. 1375;

49. Horner L., Schwank U., Junghanns E., Ann., 1953, 579, s. 212;

50. Talen H. W., Rec. trav. chim., 1928,47, p. 782;

51. Fuson R. C., Melamed S., J. Org. Chem., 1948,13, p. 690;

52. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1955, 9, s. 7;

53. Westlake H. E., Hardy W., патент США 2717255 (1955), C.A. 1956,50, 8737;

54. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, 1957,11/1, s. 474;

55. Hodgson H. H., Tukner H. S., J. Chem. Soc., 1943, p. 318;

56. Dimroth O., Ber., 1917, 40, s. 1534; 63.Sampey J. R., J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, p. 88;

57. Goldschmidt H., Sunde E., Z. Ph., 1906, 56, s. 1;

58. Goldschmidt H., Sunde E., Nanel O., Z. Ph., 1922,100, s. 197;

59. Levy L. Т., Stephen H., J. Chem. Soc., 1931, p. 79;

60. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1957,11/1, s. 424;

61. Goldschtein H., Genton G., Helv., 1937, 20, s. 1413;

62. Losser R., Ann., 1913, 402, s. 1;

63. Ross S. D., Markarian M., Schwarz M., J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, p. 4967; 71 .Brunner P., Witt O. N., Ber., 1887, 20, s. 1023;

64. Matsumura K., J. Am. Chem. Soc., 1927, 49, p. 810;

65. Koenigs E., Mields M., Gurlt H., Ber., 1924, 57, s. 1179;

66. Lellmann E., Mayer N., Ber., 1892, 25, s. 3581;

67. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1957,11/1, s. 432; 76.0gata Y., Sugiyamo I., Science Japan. 1949,19, p. 232, C. A. 1951, 45, 5116s;

68. Albert A., Linnell W. H., J. Chem. Soc., 1936, p. 1614;

69. HQckel W., Janeka K., Ar., 1951, 284, s. 341;

70. Price С. C., Guthrie D. В., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, p. 1592;

71. Elderfild R. C., Genser W. J., Williamson T. A., Griffing J. M., Kupchan S. M., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, p. 1584;81 .Misutsch K. G., J. pr. 2., 1936,145, s. 60;

72. Heller H. E., Hughes E. D., Ingjld С. K., Nature, 1951,168, s. 909;

73. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, 1957,11/1, s. 892;

74. Гетероциклические соединения, под ред. Эльдерфилда, т. 5, М., ИЛ. 1961, 602с;

75. Gallinek А., Вег., 1897,30, s. 1909;

76. Smith L., Moyle С., J. Am. Chem. Soc., 1936, 58, p. 6;

77. Waldmann E., J. pr. 2., 1915, 91, s. 190;

78. Fieser L. F., Fieser M., J. Am. Chem. Soc., 1943, 56, p. 1565;

79. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1957,11/1, s. 481;

80. Peters А. Т., Rowe F. M., Stead D. M., J. Chem. Soc., 1943, p. 233;

81. Hodgson H. H., Hathway D. E., J. Chem. Soc., 1944, p. 358;

82. Brand K., J. pr. 2., 1906, 74, s. 449;

83. Gaess F., Ber., 1899,32, s. 231;

84. Sidwick N. V., Callow R. R., J. Chem. Soc., 1924, p. 522;

85. D. R. P. 175582 (1905), Kapff S., Frdl. 8, s. 94;

86. Woodburn H. M., Stuntz C. F., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, p. 1361;

87. Adams R., Looker J. H., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, p. 1145;

88. A. P. 2631167 (1950), C. A. 1954, 48, 717h;

89. Hodgson H. H., Ward Е. R., J. Chem. Soc., 1947, p. 327;

90. Borsche W., Chem. Zentr., 1909II, s. 1520;

91. Rupe H., Thiess K. G., Ber., 1909, 42, s. 4287;

92. Bredereck H., Edenhofer A., Ber., 1955, 88, s. 1306;

93. Fischer F. G., Roch J., Ann., 1951, 572, s. 217;

94. Bertheim A., Ber., 1911, 44, s. 3092;

95. Fleischer K., Schrank K., Ber., 1922, 55, s. 3253;

96. Fischer F. G., Neumann W. P., Roch J., Ber., 1952, 85, s. 752;

97. Лидин P. А., Молочко В. А., Андреева JI. Л., Химические свойства неогранических веществ, М. «Химия», 1996, 480 е.;

98. Sachs F., Mosebach G., Ber., 1911, 44, s. 2852;

99. Bucherer H., D. R. P. 423029 (1922), Frdl. 15, s. 223;

100. Иоффе И. С., Зарианова Т. А., Сеславин В. Р., ЖОХ, 1944,14, с. 965;

101. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1980, 4/1 c, s. 508;

102. Щельцин В. К., Вайсман И. Л., Хорошилова Л. Л., ЖоРХ, 1972, 8, с. 1905;

103. Нищенкова Л. Г., Белоногов К. Н., Шоркин Н. В., Бабнеев А. Д. Изв. ВУЗов. Химия и хим. Технология, 1064, 7, с. 782;

104. Сокольский Д. В., Волкова Л. Д., Закумбаева Г. Д., ЖФХ, 1970, 44, с. 2830;

105. Сокольский Д. В., Бабенкова Л. В., Попова Н. М., Доклады АН СССР, 1970,191, с. 1299;

106. Vertes G., Horlanyi G., Szakacs S., Soc. Perkin II., 1973, p. 1400;

107. Попов H. И., Сокольский Д. В., Швец И. С., ЖПХ, 1973, 46, с. 1903;

108. Попов Н. И., Сокольский Д. В., Швец И. С., ЖПХ, 1973, 46, с. 804;

109. Попов Н. И., Сокольский Д. В., Байгалина Г. Б., ЖФХ, 1973, 47, с. 2271;

110. Verkade P. Е., Witjens P. Н., Rec. trav. chim., 1946, 65, p. 361;

111. Freifelder M., J. Org. Chem., 1962,27, p. 1092;

112. Brit. P. 832153 (1960), C. A. 1960, 54, 18435f;

113. Braude E. A., Linstead R. P., Wooldridge K. R. H., J. Chem. Soc., 1954, p. 3586;

114. Entwistle I. D., Johnstone R. A. W., Povall T. J., Soc. Perkin I., 1975, p. 1300;

115. Pitre D., Lorenzotti E., Chimia, 1965,19, № 8, p. 462;

116. Terpco M. O., Heck R. F., J. Org. Chem., 1980, 45, p. 4992;

117. Furst A., Berlo R. C., Hooton S., Chem. Rev., 1965, 65, p. 51;

118. Ertl G., Tornau J., Z. Ph. Chem. N. F., 1974, 93, s. 109;

119. Kuhn L. P., J. Am. Chem. Soc., 1951,73, p. 1510;

120. Curtius Т.,., J. pr. 2., 1907,76, s. 23 8;

121. Goutts R. Т., Hooper M., Wibberley D. G., Chem. Soc., 1961, p. 5085;

122. Neilson Т., Wood H. S. C., Wyle A. G., Chem. Soc., 1962, p. 371;

123. Скрыган А. А., Сорокина Г. В., Изв. АН БССР, сер. хим. науки, 1974, с. 68;

124. Frisch К. С., Bogert М. Т., J. Org. Chem., 1943, 8, p. 331;

125. Brunner W. H., Halasz А., патент ФРГ 1264446 C07C A61K (НКИ 12q-3), 31.07.1961,28.03.1968;

126. Theodoridis G., патент США. 5105012, 11.10.1990, 14.04. 1992, U. S. CI. 564/417, In. CI. C07C 209/36;

127. Копейкин В. А., Копейкин В. В., Миронов Г. С., ЖоРХ, 1083,19, №7, с. 1555;

128. Дмитриев В. Б., Селективное моновосстановление ароматических динитросоедине-ний, автореферат дисс. на соискание степени КХН, Москва, 1989;

129. Гюльтяй В. П., Лейбзон В. Н., Электрохимия, 1996, 32, №1, с. 65.

130. Anschutz R., Ang. Ch., 1914,27, s. 352;

131. Hyben-Weil Methoden der organische Chemie, Stuttgart, 1957,11/1, s. 483;

132. Verkade P. E., E. P. 594816 (1941), C. A. 1948, 42, 288Г;

133. Verkade P. E., Dijk C. P., Meerburg W., Rec. trav. chim., 1946,65, p. 711;

134. Verkade P. E., Dijk C. P., Witjens P. H., Rec. trav. chim., 1949,68, p. 639;

135. Anschutz R., Heusler F., Ber., 1886,19, s. 2161;

136. Lipricht H., Ber., 1885,18, s. 1400;

137. Билькис И. И., Штейнгарц В. Д., ЖоРХ, 1982,18, №2, с. 359;

138. Билькис И. И., Штейнгарц В. Д., Усков С. И., Галдилов В. С., ЖоРХ, 1986, 22, №6, с. 1247;

139. Билькис И. И., Штейнгарц В. Д., Усков С. И., Гойдин В. В., ЖоРХ, 1991, 27, №1, с. 24;

140. Билькис И. И., Штейнгарц В. Д., Усков С. И., ЖоРХ, 1991, 27, № 1, с. 36;

141. Билькис И. И., Штейнгарц В. Д., Усков С. И., ЖоРХ, 1991,27, №9, с. 1922;

142. Билькис И. И., Штейнгарц В. Д., ЖоРХ, 1986, 22, №4, с. 794;

143. D. R. Р. 204884 (1907), Frdl. 9, s. 172;

144. Wright J. В., Chem. Rev., 1951, 48, № 3, p. 397;

145. Preston P. N., Chem. Rev., 1974, 74, № 3, p. 279;

146. Пожарский А. Ф., Гарновский А. Д., Симонов A. M., Успехи химии, 1966, 35, с. 269;

147. Щельцин В. К., Тарханов Г. А., Федяйнов Н. В., Бензимидазолы, М., НИИТЭхим, 1978, 60 е.;

148. Щельцин В. К., Синтез бензимидазолов. М., НИИТЭхим, 1984, 64 е.;

149. Phillips М. A., J. Chem. Soc., 1928, p. 2393;

150. Phillips M. A., J. Chem. Soc., 1929, p. 2820;

151. Порай-Кошиц Б. А., Гинзбург О. Ф., Эфрос Л. С., ЖОХ, 1949,19, №8, с. 1545;

152. Lettre Н., Fritsch W., Porath J., Chem. Ber., 1951, 84, № 8, s. 719;

153. Majer J., Ann., 1903,327, s. 21;

154. Hein D. W., Alheim R. J., Leawitt J. J., J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, p. 427;

155. Шульман M. Л., Швехгеймер Г. А., Мифтахова P. А., ЖорХ, 1967,3, c.840;

156. Pinner A., Ber., 1883, 26, s. 352;

157. Pinner A., Ber., 1883,26, s. 1643;

158. Бакшеев A. H., Гаврилов H. И., ЖОХ, 1952, 22, c. 2021;

159. Behringer H., Hauser L., Kohl K., Chem. Ber., 1959, 92, s. 910;

160. Mengelberg M., Chem. Ber., 1959, 92, s. 977;

161. Келарев В. И., Швехгеймер Г. А., ХГС, 1980, с. 645;

162. Кузнецов В. А., Гарабаджау А. В., Гинзбург О. Ф., ЖорХ, 1987, 23, № 3, с. 637;

163. Stephens F. F., Bower J. D., J. Chem. Soc., 1949, p. 2971;

164. Hinsberg O., Koller P., Ber., 1896, 29, s. 1497;

165. Weidenhagen R., Ber., 1936, 69, s. 2263;

166. Weidenhagen R., Train G., Ber., 1942, 75, s. 1936;

167. Jerchel D., Kracht M., Krucker K., Ann., 1954, 590, s.232;

168. Sanna P., Carta A., Loriga M., Zanetti S., Secki L., Farmaco, 1999,54, p. 169;

169. Plochl J., Ber., 1886,19, s. 6;

170. Waldmann E., J. pr. 2., 1915, 91, s. 190;

171. Mennereau G., Tallec A., Rabic G., C. R. Acad. Se. Paris, Serie C, 1971, p. 1378;

172. Bauer L., Exner O., Ang. Chem., 1974,86, s. 419;

173. Руководство по препаративной неорганической химии, под ред. Брауера Г.,М.,ИЛ, 1956, 896 е.;

174. Степанов Б. И., Введение в химию и технологию органических красителей, М., «Химия», 1984, 589 е.;

175. Бюлер К., Пирсон., Органические синтезы, часть 2, М, «Мир», 1973, 591 е.,

176. Шейнкер Ю. Н., Померанцев Ю. И., ЖФХ, 1956, 30, вып. 1., с. 79;

177. Защитные группы в органической химии, под ред. МакОми Дж., М., «Мир», 1976, 391 е.;

178. Fischer О., Dietrich G. С., Weiss F., J. pr. 2., 1920,100, s. 167;

179. Darchen A., Peltier D., Bull. Soc. Chim. De France, 1974, № 3-4, p. 637;

180. Горелик M. В., Эфрос Л. С., Основы химии и технологии ароматических соединений, М., «Химия», 640 е.;

181. Дьюар М., Догерти Р., Теория возмущения молекулярных орбиталей в органической химии., М., «Мир», 1977,695 е.;

182. Милиаресси Е. Е., Спектры поглощения производных 2,4-динитроани-лина и 2,4-динитродифениламина. Дис. на соискание степени к. х. н., Москва, 1962;

183. Пушкина Л. Н. Мазалов С. А., Постовский И. Я., ЖОХ, 1962, 32, вып. 8, с. 2624;

184. Рудая Л. И., Квитко И. Я., Порай-Кошиц Б. А., Андрианов В. Ф., Каминский А. Я., ХОрЖ, 1972, 8, с. 1982;

185. Атлас спектров ароматических и гетероциклических соединений. Под ред. Коптюга В. А., Вып. 10, Новосибирск, 1976, 115 с.;

186. Rabiger D. J., Joullie М. М., J. Org. Chem., 1964, 29, p. 476;

187. Лопырев В. А., Ларина Л. И., Вакульская Т. И., Успехи химии, 1986, 55, вып. 5, с. 777.rl1. ZX