Синтез карборановых азотсодержащих гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н.НЕСМЕЯНОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

АЛ

005058БЬО

Макаренков Антон Вадимович

СИНТЕЗ КАРБОРАНОВЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

02.00.08 - Химия элементоорганических соединений 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

10 МАЙ 2013

Москва-2013

005058666

Работа выполнена в Лаборатории тонкого органического синтеза Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН)

Научные руководители: Кандидат химических наук

Ольшевская Валентина Антоновна

ИНЭОС РАН, г. Москва

Доктор химических наук, профессор Калинин Валерий Николаевич ИНЭОС РАН, г. Москва

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор

Кудинов Александр Рудольфович

Лаборатория 71-комплексов переходных металлов ИНЭОС РАН, г. Москва

Доктор химических наук, профессор Вацадзе Сергей Зурабович Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова", г. Москва

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской Академии Наук (ИОНХ РАН), г. Москва

Защита состоится «30» мая 2013 г. в Ю30 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.250.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при ИНЭОС РАН по адресу: 119991, ГСП-1, г. Москва, В-334, ул. Вавилова, д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН.

Автореферат разослан «¿9 » апреля 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.250.01 доктор химических наук

Локшин Б.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Химия карборанов является одним из перспективных направлений элементоорганической химии, что обусловлено многообразием теоретических направлений, связанных с уникальным строением карборановых полиэдров и их влиянием на свойства связанных с ними функциональных групп. Производные икосаэдрических клозо-карборанов используются при создании новых термостойких полимерных материалов, органических полупроводников, эффективных металлокомплексных катализаторов и ионных жидкостей.

Карбораны являются основой фармацевтических препаратов широкого спектра действия. В частности, высокое содержание бора позволяет создавать на основе карборанов эффективные агенты для борнейтронозахватной терапии (БНЗТ) рака.

В случае БНЗТ основная проблема заключается в направленной доставке изотопа бора в опухолевые клетки, для этого необходим нетоксичный носитель, желательно, участвующий в естественном метаболизме. В качестве такого носителя могут быть использованы азотсодержащие гетероциклы, поскольку они являются основой множества физиологически важных веществ, включая аминокислоты, переносчики кислорода и азотистые основания ДНК, которые наиболее интенсивно поглощаются быстро растущими раковыми клетками. Кроме того, основой большинства используемых и создаваемых лекарственных средств также являются азотсодержащие гетероциклы.

Одним из перспективных методов получения разнообразных пятичленных азотсодержащих гетероциклов являются реакции 1,3-диполярного [2+3]цикло-присоединения. Наиболее удобным 1,3-диполем является азидная группа, поскольку она практически не дает побочных продуктов, устойчива к действию воды и кислорода, а полученные пятичленные гетероциклы обладают широким спектром биологической активности и чрезвычайно устойчивы к метаболическим превращениям. В ряду икосаэдрических карборанов реакции циклоприсоединения подробно не изучены.

Таким образом, разработка новых функциональных производных карборанов и направленный синтез на их основе гетероциклических структур являются актуальной задачей. Важным также является введение карборанового полиэдра в природные азотсодержащие макрогетероциклы, обеспечивающие целенаправленную доставку карборанов в опухолевые ткани.

Целью настоящей работы является разработка препаративных методов получения труднодоступных азотсодержащих гетероциклических производных

о- и лг-карборанов, в которых гетероцикл непосредственно связан с карборановым полиэдром или отделен от него одним метиленовым спейсером, а также получение гидролитически устойчивых борированных порфиринов в качестве потенциальных препаратов для фотодинамической и борнейтронозахватной терапии рака.

Научная новизна и практическая значимость работы. В результате проделанной работы синтезирован широкий спектр карборановых азотсодержащих гетероциклов и показано наличие в их ряду биологически активных соединений.

В качестве эффективных синтонов для получения карборановых азотсодержащих гетероциклов были синтезированы ранее неизвестные 1-азидометил-

0-карборан, 1,2-бис(азидометил)-о- и 1,7-бис(азидометил)-л<-карбораны, полученные при взаимодействии соответствующих карборанилметилтрифлатов с азидом натрия.

Установлено, что синтезированные карборановые азиды легко вступают в реакцию 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединения с терминальными и интернальными алкинами с образованием новых 1,2,3-триазолилметил-о- и -м-карборанов. Показано, что эффективным катализатором этого процесса является моногидрат ацетата меди(П). Катализаторы на основе солей меди® показывают низкую каталитическую активность.

Исходя из карборанкарбоновых и карборанилуксусных кислот, впервые были синтезированы карборановые тетразолы, содержащие гетероциклический фрагмент как при атоме углерода, так и при атоме бора полиэдра. Полученные соединения являются ключевыми в синтезе борированных 1,3,4-оксадиазолов и 1,2,4-триазолов.

На основе 5-(4'-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфирина получены синтоны, способные вступать в реакцию 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединения с

1-азидометил-о-карбораном, в результате чего получены борированные порфирины, содержащие триазольный или триазолиновый циклы. Впервые показана возможность синтеза карборанилпорфиринов по реакциям сульфа-, аза-, и окса-присоединения по Михаэлю карборановых нуклеофилов с 5-(4'-малеимидофенил)-10,15,20-трифенилпорфирином.

Личный вклад исследователя состоит в участии в постановке целей и задач исследования, непосредственном проведении синтеза всех описанных соединений, анализе и обсуждении полученных результатов.

Апробация работы и публикации. Основное содержание работы изложено в 5 статьях в рецензируемых российских и иностранных журналах и тезисах 5 докладов, представленных на Всероссийской конференции "Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений" (Россия, Москва, 2009), XIII Международной

научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии-2010" (Россия, Иваново, 2010), XI Международной конференции по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов, 1СРС-11 (Украина, Одесса, 2011), Всероссийской научной конференции с международным участием "Успехи синтеза и комплексообразования", (Россия, Москва, 2011).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 257 источников. Работа изложена на 181 странице, содержит 5 таблиц, 22 рисунка и 140 схем.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Литературный обзор.

В литературном обзоре подробно изложены методы синтеза, свойства, а также биологическая активность производных карборанов, содержащих пяти- и шестичленные гетероциклы с одним и более гетероатомами.

Обсуждение результатов.

1. Синтез карборановых 1,2,3-триазолов.

Синтез функционализированных по углероду карборанов с двумя и более метиленовыми звеньями между карборановым полиэдром и функциональной группой хорошо развит и не представляет особых трудностей. Получение функционально замещенных карборанов, содержащих один метиленовый спейсер между скелетным атомом углерода полиэдра и функциональной группой является значительно более сложной задачей, что связано с сильным электроноакцепторным эффектом 1-о-карборанильной группы (о; = +0.38), препятствующим реакциям нуклеофильного замещения при карборанилметильном фрагменте. С целью получения эффективного карборанилметилирующего агента в нашей лаборатории ранее был синтезирован 1-трифторметансульфонилметил-о-карборан. Сильный электроноакцепторный эффект трифлатной группы (а; = +0.87) способствует увеличению реакционной способности 1-трифторметансульфонилметил-о-карборана в реакциях нуклеофильного замещения по сравнению с 1-мезилоксиметил-о-карбораном (а;(м«> = +0.61) и 1-тозилоксиметил-о-карбораном (а[(То5) = +0.54), которые менее активны в реакциях с нуклеофилами.

В случае 1-тозилоксиметил-о-карборана 1, реакция замещения на азидную функцию при действии азида натрия в ацетоне не протекала даже при 10-кратном

избытке азида натрия, в случае 1-мезилоксиметил-о-карборана 2 образование азида шло чрезвычайно медленно, а 1-трифторметансульфонилметил-о-карборан 3 легко реагировал с азидом натрия в ацетоне с образованием ранее не описанного 1-азидометил-о-карборана4 с выходом 88% (Схема 1).

чуЫаЬк

^а

,сн2

ОТв

ацетону

^г^^ФиГ^ Т'

/XI ацетон.А

ацетон.А

оС\\ /Оо

Схема 1

Для получения триазолов на основе 1-азидометил-о-карборана 4 и терминальных, а также интернальных ацетиленов использовали реакцию медь-катализируемого 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединения. Было показано, что обычно используемые каталитические системы на основе солей Си(1) в нашем случае оказались не активными.

Было установлено, что при использовании в качестве катализатора нескольких мольных процентов Си(0Лс)2-Н20 реакция 1,3-диполярного [2+3]цикло-присоединения 1-азидометил-о-карборана 4 с терминальными алкинами 5-12 легко протекает уже при комнатной температуре и с хорошим выходом дает соответствующе 1,2,3-триазолы 15-22 в виде единственного региоизомера (Схема 2).

, ,, к=пГ н ЯООМе

? п-л^6С13 13, 23 И=-СН,СН

* ААА \ ¡7:К=рь5Н"

^ Г 8, 18. Я=51Ме3 Ш,

\==/ 9, 19. К=СН2ОАс ы Ам

Чгот^0 \ 10,20.К=С(Ме)2-ОН 14,24Я=<' Т V

° 14 24 67 91% 121. К=СН2ОН 4 15-24 о /-ЧЗ /о 12,22. Я=СООМе -СН2

Схема 2

Реакция азида 4 с ацетиленами 13 и 14 с высоким выходом дает карборансодержащие производные биологически активных молекул глицина 23 и аденина 24. Различные функциональные группы, такие как ОН и №1 не оказывают влияния на ход реакции и не нуждаются в защите.

1-Азидометил-о-карборан 4 взаимодействует и с интернальными ацетиленами, что было показано на примере метилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты 25,

содержащего активированную тройную связь. Выход 1-(о-карборан-Г-ил)метил-4,5-ди(метоксикарбонил)-1,2,3-триазола 26 при кипячении реакционной смеси в атмосфере аргона в течение 40 ч составил 68% (Схема 3).

сн, п

МсО О толуол

ЬОЙ + И

0 0Ме МеО-^ у-ОМе

° 0 0 4 25 26

Схема 3

Следует отметить, что даже в этих условиях разложение 1-азидометил-о-карборана не наблюдалось.

Реакция 1-азидометил-о-карборана 4 с и-диэтинилбензолом 27 в присутствии Си(0Ас)2"Н20 с высоким выходом дает соединение 28, содержащее два карборана и два триазольных цикла (Схема 4).

сн, сн.

тЙЬг Ч—ГУ-

т/М Си(0Лс)2*Н20

^К 27

4

Схема 4

Из 1,7-бис(трифторметансульфонилметил)-л<-карборана 29 и 1,2-бис(трифтор-метансульфонилметил)-о-карборана 30 были получены 1,2-бис(азидометил)-о-карборан 31 и 1,7-бис(азидометил)-л<-карборан 32, которые явились синтонами для получения карборановых бистриазолов.

Реакция трифлата 29 с азидом натрия протекала при комнатной температуре в ДМСО с образованием 1,7-бис(азидометил)-л<-карборана 31с выходом 85% (Схема 5).

СН, СН, СН, //д\ сн,

ТГО "ОТГ НаНз , N3" "н,

ДМСО, к.т. Шу/М

29 31

Схема 5

Следует отметить, что система Ка^-ДМСО не может быть использована для получения 1,2-бис(азидометил)-о-карборана 32, поскольку в этих условия происходило быстрое деборирование клозокарборана до иидо-формы. 1,2-Бис(азидометил)-о-карборан 32 был получен с выходом 55% при длительном кипячении трифлата 30 с избытком азида натрия в ацетоне (Схема 6).

Ацетон, А,40ч. '¿ЧГ/^

¿Г X

30 32

Схема 6

Было установлено, что диазид 32 значительно менее стабилен, чем диазид 31 и может храниться при низкой температуре не более десяти дней.

Реакция 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединения диазида 31 к алкинам 6-10 протекала в присутствии каталитических количеств Си(0Ас)2-Н20 при комнатной температуре с образованием ранее не описанных бис(триазолил)карборанов 33-38 с выходами 68-90% (Схема 7).

N

"2.

ШгШ Си(ОАс)2.Н20 К^У

31 ИН1 33-38

6. ЗЗ.К'^Н,, 1 "

7, 34. И=РЬ /. ^гГ^Ы

8; 35.К=5!Ме3 Н 38. Я=</ ]| Т

9, 36. К=СН,-ОАс

10,37. И-СМе2-ОН %'СН2

Схема 7

В аналогичных условиях диазид 32 взаимодействовал с терминальными ацетиленами 7-9, образуя карборановые бис(триазолы) 39-41 с выходами 28-35% (Схема 8).

нз-сн2 сн,-мз к — и 7-9

ЛШ\ Си(0Ас)гН,0

7,39. РЬ

^^—° 8,40. И= 51Ме3 °-°

32 9,41. Я-СН2ОАС 39-41

Схема 8

Снижение выхода бис(триазолов) 39-41 по сравнению с мета-аналогами 34-36 связано как со стерическими препятствиями при формировании двух триазольных циклов при соседних атомах углерода полиэдра, так и с конкурентной реакцией деборирования диазида 32, приводящей к образованию анионных «идо-карборанов. Формирование ныдо-продуктов предположительно связано с нуклеофильной атакой группы N3 на атом бора в положении 3 карборанового полиэдра.

Структура всех синтезированных азидов 4, 31, 32 и триазолов 15-24, 26, 28, 33-41 подтверждена данными ИК-, 'Н и ПВ ЯМР-спектроскопии, а также элементным

анализом. Дня триазола 22 был проведен рентгеноструктурный анализ кристаллов, выращенных в толуоле. Данные рентгеноструктурного анализа подтвердили образование в ходе реакции 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединения азидометил-карборанов с терминальными ацетиленами только одного региоизомера (Рис. 1)

Рисунок 1. Молекулярная структура соединения 22. Термальные эллипсоиды приведены с вероятностью 50%.

Рисунок 2. Кристаллическая ячейка соединения 22.

Соединение 22 имеет моноклинную кристаллическую решетку, группу симметрии Р2]/с, ячейку объемом 1492 А3, содержащую четыре молекулы триазола (Рис. 2). В кристаллах триазола 22 молекулы расположены таким образом, что образуют чередующиеся гидрофильные/гидрофобные слои. Карбораны, за счет гидрофобных взаимодействий, группируются в один слой, гетероциклические фрагменты с полярными этоксикарбонильными группами образуют второй слой.

2. Синтез и исследование свойств карборансодержащих солей 1,2,3-триазолия.

Соли триазолия обладают широким спектром биологической активности и являются основой ряда лекарственных средств. В синтетической органической химии соли триазолия используются в качестве ионных жидкостей и катализаторов.

2.1 Синтез карборансодержащих солей 1,2,3-триазолия

Ы-Алкилирование триазолов 16, 17 метилиодидом в нитрометане или триметилоксоний тетрафторборатом в хлористом метилене с количественным выходом дает соответствующие триазолиевые соли 42-44 (Схема 9).

<'Ы н

&$ иг' .. кС° 16 Я^СзНп СП,С1, кт «К-»С5Н„,Х=1

44 Я=РЬ, Х=ВР4

Схема 9

В случае соединения 28 необходимо использовать более активный метилирующий агент, такой как триметилоксоний тетрафторборат, поскольку превращение одного из гетероциклов в триазолий-катион затрудняет апеллирование второго. Реакция триазола 28 с триметилоксоний тетрафторборатом приводит к образованию хорошо растворимой в воде дикатионной соли 45 (Схема 10).

' - -/о\1 к >~л\ /г\ Л 1/л-/р\1 2.сн3он ,1

и

Схема 10

Алкилирование бис(триазолил)-л<-карбораноа 33 и 34 йодистым метилом в нитрометане дает ожидаемые триазолиевые соли 46 и 47 с выходами близкими к количественным (Схема 11).

С 3 °2'1 ^

33.К=ПС5Н„ н3С 1 46. Я= пС5Нц \;н,

34. Я= РЬ 47. Я= РЬ

Схема 11

При действии метилиодида или триметилоксоний тетрафторбората на соединение 35 наряду с алкилированием атома азота гетероцикла, происходило удаление силильной группы от атома углерода в положении 5 с образованием соли триазолия 48 (Схема 12).

Схема 12

Все синтезированные соли триазолия были получены в виде белых порошков с температурой плавления выше 140 °С. Их структура была подтверждена данными ПК-, 'Н и ИВ ЯМР-спектроскопии, а также элементным анализом.

2.2. Биологическая активность соединения 42 Для соединения 42, содержащего в качестве заместителя алкильную С5Нп-группу, был проведен ряд биологических тестов.

2.2.1. Изучение особенностей прохождения соединения 42 через искусственную бислойную мембрану

Соединение 42 было проверено на способность проникать через искусственную бислойную мембрану. Бислойная липидная мембрана (БЛМ) формировалась из 2% раствора дифитаноилфосфатидилхолина (Avanti Polar Lipids) в декане на отверстии в перегородке, разделяющей на два отсека тефлоновую ячейку, содержающую буферный раствор (Рис. 3).

Электрический ток регистрировался в условиях фиксации потенциала. Разность потенциалов подавалась на хлор-серебряные электроды, помещенные через агаровые мосты в тефлоновую ячейку. Ток измерялся с помощью пэтч-кламп (patch-clamp) усилителя (Warner Instruments Corp.). Соединение 42 вызывало увеличение

1 Работа проводилась в Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова, НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского под руководством к.б.н. Рокицкой Т. И.

стационарного тока через БЛМ. Линейная зависимость тока от концентрации указывает, что триазолиевая соль 42 в исследованном диапазоне концентраций проникает через мембрану в виде мономера.

н—Зн

и-, г

1

3 4 5 6 7 8 1

Рисунок 3. Схема измерительной ячейки. Рисунок 4. Разность потенциалов на

мембране в зависимости от величины рН при постоянной концентрации соединения 42.

Было обнаружено, что при рН>7 изучаемый катион становится протонофором, что проявляется в преобразовании градиента рН на мембране в градиент потенциала. Зависимость генерируемого напряжения от рН водного раствора представлена на рисунке 4. Из полученных данных следует, что рКа процесса переноса протонов на липидной мембране составляет около 7.

2.2.2. Исследование активности соединения 42 на выделенных митохондриях печени крыс.

В качестве индикатора активности

-—ч митохондрий

катионный

был использован потенциал-зависимый

\_у г\ / ^ \_у краситель Б18-С3(5), поглощение и

Рисунок 5. Структура красителя 018-СЗ(5) флуоресценция которого расположены в

красной области спектра.

Энергизация митохондрий действием янтарной кислоты приводила к тушению флуоресценции В18-С3(5). При добавлении соли триазолия 42 к изолированным митохондриям происходило увеличение флуоресценции, свидетельствующее о снижении мембранного потенциала.

Активность исследованного соединения сопоставима с классическими разобщителями мембран — БЫР или СССР и приводит к практически полному

падению мембранного потенциала митохондрий. На рис. 6 приведены данные по влиянию различных концентраций соединения 42 на мембранный потенциал митохондрий и его сравнение с (красная кривая) и СССР (черная кривая).

f*

25i V 42

50 т DNP

\

^^гИч»Vi" 2

К. 2 51 42

5 т Ъ 42

21 обо ч1?

) 42

НО'

2,4-динитрофенол (DNP)

£ 1.0-ZS X V

3 <0 О.

| 0.5 -

е-

Карбонил цианид 3-хлорфенилгидразона (СССР)

О 200 400 600

иди о

Рисунок 6. Влияние триазолиевой соли 42 на мембранный потенциал митохондрий. Таким образом, было показано, что соединение 42 способно проникать через искусственную мембрану и обладает протонофорными свойствами. Проникновение соединения 42 через бислойную мембрану митохондрий вызывает снижение их трансмембранного потенциала и таким образом может вызывать гибель клеток по митохондриальному механизму.

2.2.3. Исследование цитотоксичности триазолиевой соли 42г.

Исследования цитотоксичности 42 проводили на опухолевых клетках рака толстой кишки линии НСТ116.

Для определения цитотоксической активности исследуемого соединения был использован метод восстановления клетками 1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-3,5-дифенилформазана (МТТ). Метод основан на реакции восстановления желтой тетразолиевой соли (МТТ) до темно-синего формазана под действием дегидрогеназ митохондрий (Схема 13). Гибель клеток в результате токсического действия

Схема 13

oüa

. СНз

СНэ

2 Работа проводилась в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН под руководством д.м.н. Штиля A.A.

препаратов сопровождается падением восстановления МТТ, т.к. клеток с активными митохондриями меньше.

Клетки инкубировали с солью триазолия 42 72 ч, по окончании инкубации в лунки вносили по 50 мкг водного раствора МТТ и регистрировали оптическую плотность растворов на спектрофотометре. Оптическую плотность в лунках, где клетки инкубировались только с растворителем (контроль), принимали за 100%.

Было установлено, что соединение 42 вызывает гибель 75% клеток линии НСТ116 при концентрации 25 мкм и 55% клеток при 12.5 мкм, что подтверждает ранее выдвинутое предположение о цитотоксическом эффекте соединения 42 через нарушение активности митохондрий.

3. Использование карборановых кислот в синтезе борированных азотсодержащих гетероциклов.

В реакции 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединения 1-азидометил-о-карборана 4 был изучен другой распространенный тип диполярофилов - нитрилы с целью получения карборансодержащих тетразолов, как биологически активных соединений.

Было установлено, что 1-азидометил-о-карборан 4 не вступает в реакции с обычными нитрилами, такими как бензонитрил, акрилонитрил и пропионитрил. Реакция 1-азидометил-о-карборана 4 с нитрилом 49, в котором присутствует электроноакцепторная тозильная группа, протекает в инертной атмосфере без растворителя при 90-120°С и с высоким выходом дает ранее неизвестный карборансодержащий тетразол 50 (Схема 14).

N=s/ AcONa

),0

0'\_,

50 77% /\

//Üo N==5-/ _

NT —О

51 55%

СИ,

Схема 14

Тозильная группа тетразола 50 может легко замещаться при действии различных нуклеофилов, однако даже при действии такого мягкого нуклеофила, как тиофенол, наряду с замещением тозильной функции происходило деборирование полиэдра с образованием продукта 51, содержащего карборан в нглЗо-форме (Схема 14). Это было подтверждено данными ИК-, 'Н и ПВ ЯМР-спектроскопии.

Известно, что большей активностью в реакциях 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединения с нитрилами обладают органические азиды, содержащие

электронодонорный заместитель. В связи с чем, по литературной методике из 9-иод-л<-карборана 52 был синтезирован 9-азидо-л<-карборан 53 (Схема 15).

+ 1.К^208,,ЬЯ0 ^ КаКз >

2.Ш4ВР4 к/!! -РЫ.«"

о о © О

52 °вк4 53

Схема 15

Однако оказалось, что карборан 53, содержащий азидную группу при атоме бора полиэдра, не взаимодействует с нитрилами и с ацетиленами, что может быть обусловлено стерическим эффектом карборанового полиэдра.

В качестве исходных соединений для получения карборансодержащих тетразолов были выбраны синтетически доступные карборанкарбоновые и карборанилуксусные кислоты. Ацилирование 5-фенил-2Н-тетразола 54 хлорангидридами карборанкарбоновых кислот 55 и 56 приводит к образованию карборансодержащих тетразолов 57, 58 с выходами 85 и 77% (Схема 16).

о~о

о 58 Схема 16

Реакцию ацилирования проводили в CH2CI2 в присутствии триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина или пиридина. Наилучшие результаты были получены при использовании пиридина, что связано с лучшей растворимостью в нем тетразола 54.

Было обнаружено, что хлорангидрид 59, содержащий группу COCI при атоме углерода полиэдра, не взаимодействует с 5-фенил-2Н-тетразолом вследствие сильного электроноакцепторного эффекта 1-о-карборанильной группы (Схема 17). о О

>о\-д1 р;,с„2с2.к,.х> и&т L.,/\J

Схема 17

Реакция ацилирования тетразола 54 хлорангидридами карборанилуксусных кислот, содержащих группу COCI как при атоме бора 60, 61 так и при атоме углерода полиэдра 62, протекает легко и с хорошими выходами дает соответствующие тетразолы 63-65 (Схема 18).

íéS&í О

60

CHÍ N

о \ГУч^ / тА? о

СНГ^С! СН2С12 Ру "хх?//7 СН2 N

61 I \ ° И ^ ^ 0 ^ °т

62 ° Схема 18

Полученные тетразолы 57,58,63-65 - стабильные соединения, охарактеризованные данными ИК-, 'Н и "В ЯМР-спектроскопии, а также элементным анализом. Они являются ключевыми продуктами в синтезе карборановых 1,3,4-оксадиазолов и 1,2,4-триазолов, которые находят широкое применение в технике и медицине.

При УФ-облучении (40°С) или при термолизе в кипящем толуоле тетразолы 57, 58 отщепляют молекулу азота с образованием 1,5-диполя - нитрилимина, который замыкается с образованием карборановых 2,5-дизамещенных-1,3,4-оксадиазолов 66 и 67 (Схема 19).

А Л

о а — \ „ли / N-N

О 57

Лъ. / Толуол, 120°C \ 66

° !1 N-N

О 58

N-N 67

Схема 19

В аналогичных условиях из тетразолов 63-65 с высокими выходами были получены оксадиазолы 68-70, содержащие метиленовый спейсер между карборановым полиэдром и гетероциклом (Схема 20).

хйй7 снГ х у4

° 63

о ^

N

64

/

Ьу, 40 С или

Толуол, 120 С

ГЬ^ Лп>

сн2 о ° 68

сн2 О ° 69

СН, -О.

70

о 65

Схема 20

Оксадиазолы 66-70 могут быть получены в одну стадию кипячением хлорангидридов карборанкарбоновых или карборанилуксусных кислот с тетразолом 54 в присутствии пиридина. В этом случае было обнаружено снижение выхода производных о-карборана 67, 69, 70 по сравнению с двухстадийным методом, что связано с деборированием клозо-полиэдра до //идо-формы в присутствии пиридина при высокой температуре.

Строение синтезированных тетразолов 57, 58, 63-65 и оксадиазолов 66-70 было подтверждено данными ИК-, 'Н и ПВ ЯМР-спектроскопии и элементного анализа. Для оксадиазола 66 был поведен рентгеноструктурный анализ кристаллов, выращенных в бензоле. В кристалле пары кристаллографически независимых молекул оксадиазола 66 связаны водородными связями с одной молекулой воды (Рис. 7).

0(1 иг)

Н(1ига)

Рисунок 7. Молекулярная структура соединения 66. Термальные эллипсоиды приведены с вероятностью 50%. Пунктирные линии обозначают водородную связь.

Водородные связи между водой и молекулами оксадиазола являются умеренно сильными, поскольку расстояние донор-акцептор для водородных связей 0(1\у)-Н(1\уЬ) Ы(2а) и 0( 1 \у)-Н( 1 \¥а)Ы(2Ь) меньше суммы радиусов атомов Ван-Дер-Ваальса (гш(Н)+г„(0)=3.07 А) и составляет 2.967(5) и 2.998(4) А соответственно.

В двух молекулах соединения 66, связанных водой, плоскости колец оксадиазола по разному ориентированы по отношению к плоскости фенильного кольца и карборанового полиэдра, что демонстрирует разница в значениях торсионных углов (Таблица 1).

Соединение 66 имеет моноклинную кристаллическую решетку, группу симметрии Р2!/п, ячейку объемом 3106 А3, содержащую восемь молекул оксадиазола 66 и четыре молекулы воды (Рис. 8).

Рисунок 8. Кристаллическая ячейка соединения 66. Пунктирные линии обозначают водородные связи.

1-2-3-4 Торсионный угол

В(ЗЬ)-В(1Ь)-С(ЗЬ>-Ы(1Ь) -147.6(4)

В(3а)-В(1а)-С(3а)-Ы(1а) -153.0(4)

С(6а)-С(5а)-С(4а)-Ы(2а) -1.3(6)

С(6Ь)-С(5Ь)-С(4Ь)-К(2Ь) -16.5(6)

Таблица 1. Значения торсионных углов в кристалле оксадиазола 66.

Как известно 1,3,4-оксадиазолы способны взаимодействовать с нуклеофилами. С точки зрения синтеза гетероциклических производных карборанов, наиболее интересными среди нуклеофилов являются первичные амины, в случае использования которых за атакой в положение 2 или 5 оксадиазола следует серия перегруппировок, приводящих к образованию 1,2,4-триазолов.

Вследствие чувствительности карборанового полиэдра к действию нуклеофилов, набор аминов, используемых для получения карборансодержащих 1,2,4-триазолов, сильно ограничен. Необходимо использовать амины с пониженной нуклеофильностью, чтобы избежать деборирования полиэдра до /ш<Зо-формы.

Оксадиазолы 68-70, содержащие метиленовый спейсер между полиэдром и гетероциклом, взаимодействуют с 2,4-дихлоранилином при 150-160°С в присутствии ТбОН с образованием ранее неизвестных 2-карборанил-1,2,4-триазолов 71-73 (Схема 21).

С1

нДэ-

N

НД

ТоЮН, 150-180°С

71 Ы-Ы

С

72

М-Я

снЛ-^

70

Схема 21

Реакция 2,4-дихлоранилина с оксадиазолами 66 и 67, содержащими гетероцикл непосредственно при атоме бора полиэдра, не привела к образованию ожидаемых 1,2,4-триазолов, что может быть связано с сильным электронодонорным эффектом 9-о- (а; = -0.23) и 9-.м-карборанилы(ых групп (а; = -0.12), которые увеличивают электронную плотность на атомах углерода оксадиазолов 66, 67 и тем самым снижают их реакционную способность в отношении нуклеофилов.

4. Синтез карборансодержащих производных порфиринов.

Порфирины представляют собой важный и обширный класс тетрапиррольных макроциклов, которые используются для получения различных промышленных материалов (сенсоры, жидкие кристаллы, фотоактивные системы), а также в биологии и медицине для диагностики и в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) при фотодинамической терапии (ФДТ) ряда заболеваний опухолевой природы. Функционализация порфириновых макроциклов карборанами также дает возможность избирательно разрушать злокачественные образования методом борнейтронозахватной терапии (БНЗТ).

4.1. Синтез карборанилпорфиринов на основе производных 5,10,15,20-тетрафенилпорфирина Реакция 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединия была распространена на пропаргильные производные синтетических порфиринов. При действии на 5,10,15,20-тетра(и-гидроксифенил)порфирин 74 бромистого пропаргила в безводном диметил-формамиде в присутствии К2С03 с количественным выходом был получен 5,10,15,20-тетра(и-пропаргилоксифенил)порфирин 75 (Схема 22).

Перед проведением реакции 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединения из порфирина 75 был получен соответствующий цинковый комплекс 76, поскольку медь(П) может легко вводиться в координационную сферу порфиринового макроцикла, теряя при этом свою каталитическую активность. В случае порфирина 76 наиболее эффективной оказалась каталитическая система Си(П)-МаАзс. Реакцию проводили в двухфазной системе СН2С12-Н20, что обусловлено низкой скоростью взаимодействия Си(П) с восстановителем в других растворителях. Борированный

цинковый комплекс порфирина 77 был получен с высоким выходом и не требовал хроматографической очистки.

С целью получения биологически активных соединений было проведено алкилирование атомов азота триазольных колец порфирина 77 действием триметилоксоний тетрафторбората. Было обнаружено, что наряду с реакцией алкилирования происходило удаление цинка из координационной сферы порфирина 77 с образованием растворимого в воде триазолиевого тетракатиона 78 (Схема 23).

Схема 23

Структура синтезированных порфиринов была подтверждена данными ИК-, УФ-, 'Н и ПВ ЯМР-спектроскопии а так же масс-спектрометрией.

Для порфирина 78 были проведены исследования цитотоксичности при помощи МТТ-теста и определена величина 1С50 для клеток рака толстой кищки человека линии НСТ116. Значение 1С50 составило 17.5 мкМ, то есть порфирин 78 обладает низкой темновой токсичностью, а механизм его действия и фотодинамическая активность являются предметом дальнейших исследований.

4.2. Синтез карборанилпорфириов на основе 5-(4'-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфирина

В качестве исходного соединения для синтеза борированных порфиринов

удобно использовать 5-(4'-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфирин 79, функционализация аминогруппы в котором дает возможность синтезировать широкий спектр производных, в том числе и борированных.

Для получения карборанилпорфиринов был осуществлен синтез 5-(4'-пропаргиламинофенил)-10,15,20-трифенилпорфирина как показано на схеме 24. Синтез включает введение трифторацетильной защиты аминогруппы порфирина 79 действием ангидрида трифторуксусной кислоты, алкилирование аминогруппы

бромистым пропаргилом и последующее введение цинка в координационную сферу макроцикла с образованием порфирина 80. Удаление трифторацетильной защитной группы порфирина 80 с высоким выходом дает целевой 5-(4'-пропаргиламинофенил)-

Реакция 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединения 1-азидометил-о-карборана 4 к терминальной тройной связи порфирина 81 протекает при комнатной температуре в двухфазной системе СН2С12 - вода с образованием триазолсодержащего

Схема 25

Ы-Ал копирование порфирина 83 иодистым метилом при кипячении в системе СНОз-СНзСЫ позволило получить катионный карборанилпорфирин 83 с выходом 75%.

4.3. Синтез карборанилпорфиринов на основе 5-(4'-малеимидофенил)-10,15,20-трифенилпорфирина.

В продолжение работ по модификации порфиринового макроцикла карборанами был разработан удобный подход к получению карборанилпорфиринов, основанный на реакциях Михаэля карборановых нуклеофилов с производными 5-(4'-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфирина, содержащими активированные двойные связи.

Реакция ацилирования аминогруппы порфирина 79 малеиновым ангидридом с высоким выходом дает соответствующий амид малеамовой кислоты 84, нагревание которого в уксусном ангидриде в присутствии ацетата натрия приводит к отщеплению воды и образованию 5-(4'-малеимидофенил)-10,15,20-трифенил-порфирина 85 (Схема 26).

Реакция порфирина 84 с 1-азидометил-о-карбораном 4 при кипячении в хлороформе в инертной атмосфере с высоким выходом дает производное 86, содержащее в положении 5 триазолинового цикла свободную карбоксильную группу (Схема 27).

Порфирин 85 содержит обедненную электронами двойную связь и вступает в реакции присоединения с нуклеофилами по Михаэлю, что было показано на примере 9-меркапто-л/-карборана 87, 3-амино-о-карборана 88 и 3-гидрокси-о-карборана 89.

Следует отметить, что в случае спирта 89 необходимо использовать катализатор, в качестве которого был применен церий аммоний нитрат. Это связано с акцепторным характером 3-о-карборанильной группы (о, = 0.11), понижающим нуклеофиольность атома кислорода. Во всех случаях реакция протекает в системе хлороформ-метанол и с высоким выходом дает соответствующие карборанил-порфрины 90-92, содержащие сукцинимидный цикл (Схема 28).

Схема 26

Схема 27

Схема 28

Двойная связь в порфирине 85 оказалась значительно более активной, чем в соединении 84. Было показано, что реакция циклоприсоединения 1-азидометил-о-карборана 4 к пофирину 85 легко протекает уже при комнатной температуре и с высоким выходом дает карборанилпорфирин 93 (Схема 29).

Схема 29

Строение всех синтезированных соединений подтверждено методами электронной, ИК-, 'Н и "В ЯМР-спектроскопией а также масс-спектрометрией.

Полученные карборанилпорфирины обладают повышенным сродством к раковым клеткам, а наличие на периферии макроцикла карборановых полиэдров позволяет использовать их в качестве потенциальных препаратов для борнейтронозахватной и фотодинамической терапии рака.

23

ВЫВОДЫ

1. Разработаны новые препаративные методы синтеза ранее неизвестных 1-азидометил-о-карборана, 1,2-бис(азидометил)-о-карборана и 1,7-бис(азидометил)-л/-карборана реакцией соответствующих карборанил-метилтрифлатов с азидом натрия.

2. Предложена стратегия синтеза 1,2,3-триазолилкарборанов, содержащих метиленовый спейсер между атомом углерода карборанового полиэдра и гетероциклом, основанная на реакции 1,3-диполярного [2+3]цикло-присоединения карборановых азидов с интернальными и терминальными алкинами.

3. Метилирование 1,2,3-триазолилкарборанов приводит к образованию соответствующих растворимых в воде триазолиевых солей, которые обладают способностью проникать через искусственные и естественные липидные мембраны. Установлено влияние этих соединений на мембранный потенциал митохондрий.

4. На основе ряда изомерных карбоксикарборанов впервые получены карборансодержащие тетразолы - ключевые соединения в синтезе других карборановых азотсодержащих гетероциклов. Показано, что УФ-облучение или термолиз полученных тетразолов приводит к образованию ранее неизвестных 1,3,4-оксадиазолов, которые в свою очередь при действии аминов превращаются в карборансодержащие 1,2,4-триазолы.

5. Из 5-(4'-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфирина синтезированы ненасыщенные производные, способные вступать в реакцию 1,3-диполярного [2+3]цикло-присоединения с 1-азидометил-о-карбораном и образовывать ранее неизвестные борированные порфирины, содержащие триазольный или триазолиновый циклы. Показано, что 5-(4'-малеимидофенил)-10,15,20-трифенилпорфирин легко вступает в реакцию сульфа-, аза- и окса-присоединения по Михаэлю с карборановыми нуклеофилами.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

Статьи в рецензируемых журналах:

1. Ольшевская В.А., Макаренков A.B., Кононова Е.Г., Петровский П.В., Вербицкий Е.В., Русинов Г.Л., Калинин В.Н., Чарушин В.Н. 1,3-Диполярное циклоприсоединение (о-карборан-1-ил)метилазида к алкинам // ДАН. — 2010. — Т. 434(3). - С. 352-355.

2. Ольшевская В.А., Лузгина В.Н., Куракина Ю.А., Макаренков A.B., Петровский П.В., Кононова Е.Г., Миронов А.Ф., Штиль A.A., Калинин В.Н. Синтез и противоопухолевые свойства карборановых конъюгатов 5-(4'-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфирина // ДАН. -2012. - Т. 443(4). - С. 442-447.

3. Ol'shevskaya V.A., Makarenkov A.V., Kononova E.G., Petrovskii P.V., Verbitskiy E.V., Rusinov G.L., Charushin V.N., Hey-Hawkins E., Kalinin V.N. Novel bis[(l,2,3-triazolyl)methyl]carborane derivatives via regiospecific copper-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditionPolyhedron. - 2012. - V. 42. - P. 302-306.

4. Ol'shevskaya V.A., Makarenkov A.V., Kononova E.G., Petrovskii P.V., Grigoriev M.S., Kalinin V.N. Use of carborane carboxylic acids in the synthesis of boronated nitrogen heterocycles // Polyhedron. - 2013. - V. 51. - P. 235-242.

5. Ольшевская B.A., Короткова H.C., Макаренков A.B., Лузгина В.Н., Калинин В.Н. Синтез борированных порфиринов модификацией 5-(4'-аминофенил)-10,15,20-трифенил-порфирина // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского.-2013.-№ 1(1).-С. 118-123.

Тезисы докладов:

1. Макаренков A.B., Ольшевская В.А., Кононова Е.Г., Петровский П.В., Вербицкий Е.В., Русинов Г.Л., Чарушин В.Н., Калинин В.Н. Азидометилкарборан -перспективный синтон в синтезе биологически активных карборанов // Всероссийская конференция "Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений", посвященная 110-летию со дня рождения академика А.Н. Несмеянова. — Москва, Россия. — 2009. — С. 112.

2. Лузгина В.Н., Куракина Ю.А., Макаренков A.B., Калинин В.Н., Ольшевская В.А., Миронов А.Ф. Разработка методов синтеза борированных производных 5-(и-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфирина // XIII Международная научо-техническая конференция "Наукоемкие химические тахнологии-2010" с элементами научной школы для молодежи "Инновации в химии: достижения и перспективы". - Иваново, Россия. - 2010. - С. 248.

3. Ольшевская В.А., Лузгина В.Н., Куракина Ю.А., Макаренков A.B., Миронов А.Ф., Калинин В.Н. Синтез карборановых конъюгатов на основе малеимидного производного 5,10,15,20-тетрафенилпорфирина// XI Международная конференция по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов (ICPC-11). — Одесса, Украина. — 2011. — С. 167,

4. Ольшевская В.А., Лузгина В.Н., Куракина Ю.А., Макаренков A.B., Калинин В.Н., Миронов А.Ф. Синтез карборановых производных 5-(4'-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфирина // XI Международная конференция по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов (ICPC-11). - Одесса, Украина. -2011.-С. 168.

5. Макаренков A.B., Ольшевская В.А., Кононова Е.Г., Петровский П.В., Калинин В.Н. 1,3-Диполярное циклоприсоединение карборансодержащих азидов к алкинам // Всероссийская научная конференция с международным участием "Успехи синтеза и комплексообразования". — Москва, Россия. - 2011. - С. 105.

Формат 60x90/16. Заказ 1672. Тираж 100 экз. Усл.-печ. л. 1,0.

Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов.

Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, Ленинский пр. 42, тел. (495)774-26-96

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н.НЕСМЕЯНОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

04201356939

Макаренков Антон Вадимович

СИНТЕЗ КАРБОРАНОВЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

02.00.08 - Химия элементоорганических соединений 02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители: Старший научный сотрудник, кандидат химических наук Ольшевская В.А. Доктор химических наук, профессор Калинин В.Н.

Москва - 2013

ь

Выражаю глубокую благодарность моим научным руководителям -кандидату химических наук Ольшевской Валентине Антоновне и доктору химических наук профессору Калинину Валерию Николаевичу за предложенную тему исследования и повседневное внимательное руководство

Оглавление

Список сокращений......................................................................4

ВВЕДЕНИЕ................................................................................5

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР....................................................8

1.1 Введение............................................................................9

1.2. Карборановые шестичленные гетероциклы..............................12

1.2.1. Карборанилпиридины....................................................12

1.2.2. Карборансодержащие пираны и пирилиевые соли.................33

1.2.3 Карборансодержащие триазины..........................................38

1.2.4. Карборансодержащие тетразины и пиридазины.....................46

1.2.5. Неароматические карборановые азотсодержащие гетероциклы.48

1.3. Карборановые пятичленные гетероциклы.................................53

1.3.1 Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом...................53

1.3.2 Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами..................66

1.3.3. Пятичленные гетероциклы с тремя гетероатомами..................73

1.4. Заключение.......................................................................77

Глава 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ..............................................78

2.1. Синтез карборановых 1,2,3-триазолов......................................79

2.2. Синтез и исследование свойств карборансодержащих

солей 1,2,3-триазолия................................................................90

2.2.1. Синтез карборансодержащих солей 1,2,3-триазолия..................90

2.2.2. Биологическая активность 1-[(о-карборан-1'-ил) метил]-3-метил-4-пентил-1,2,3-триазол-3-ий иодида........................92

2.3. Использование карборановых кислот в синтезе борированных азотсодержащих гетероциклов......................................................97

2.4. Синтез карборансодержащих производных порфиринов..............107

2.4.1. Синтез карборанилпорфиринов на основе производных

5,10,15,20-тетрафенилпорфирина..............................................107

2.4.2. Синтез карборанилпорфириов на основе 5-(4'-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфирина...................................................111

2.4.3. Синтез карборанилпорфиринов на основе

5-(4'-малеимидофенил)-10,15,20-трифенилпорфирина....................113

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................................................117

ВЫВОДЫ.................................................................................152

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................153

Список сокращений

БНЗТ - борнейтронозахватная терапия

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - диметилформамид

МРТ - Магнитно-резонансная томография

ПЭТ - позитронная эмиссионная томография

ТГФ - тетрагидрофуран

трис - трис(гидроксиметил)аминометан

ТФП - 5,10,15,20-терафенилпорфирин

ФДТ - фотодинамическая терапия

BINAP - 1,Г-бинафталин-2,2'-диилбис(дифенилфосфин)

Вое - mpem-бутоксикарбонил

[ВМ1М]С1 - 1-бутил-З-метилимидазолий хлорид

«-Bu - //-бутил

Cbz - бензилоксикарбонил

СССР - Карбонил хлорид 3-хлорфенилгидразона

w-CPBA - мета-хлорпероксибензойная кислота

DBU - 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен

DIPEA - М,К-диизопропилэтиламин

DME - диметоксиэтан

DNP - 2,4-динитрофенол

dppb - 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан

Et^N — триэтиламин

HOBt- 1-гидроксибензотриазол

MES - 2-СМ-морфолино)этансульфоновая кислота

NaAsc - аскорбат натрия

NMP - N-метилпирролидон

TBAF - тетрабутиламмоний фторид

TBDMS - /нреш-бутилдиметилсилил

TBS - трибутилсилил

Tf - трифтометансульфонил

TFA - трифторуксусная кислота

THIQ - 1 -бензил-1,2,3,4-тетрагироизохинолин

TSPO - транслокаторный белок (бензодиазепиновый рецептор - PBR)

ВВЕДЕНИЕ

Химия карборанов является одной из перспективных областей элеменотоорганической химии, что обусловлено многообразием теоретических направлений, связанных с уникальным строением карборановых полиэдров и их влиянием на свойства связанных с ними функциональных групп. Важными областями их практического использования является получение новых материалов с необычными свойствами и фармацевтических препаратов широкого спектра действия, в том числе и противоопухолевых. Применение карборанов в качестве фармакофоных групп связано с их высокой гидрофобностью, когда используются их коньюгаты с биомолекулами, а также с высоким содержанием бора, что позволяет создавать на основе карборанов эффективные агенты для борнейтронзахватной терапии (БНЗТ) рака. Поэтому на первый план выходит проблема синтеза функциональных производных карборанов и разработка на их основе методов получения более сложных органических структур, в том числе и гетероциклических.

В ряду икосаэдрических к/шзо-карборанов гетероциклические производные являются наименее изученными и трудно доступными соединениями [1]. Существующие методы получения карборановых гетероциклов в основном включают непосредственное введение гетероциклического фрагмента в карборановый полиэдр, к которым относятся реакции кросс-сочетания иодкарборанов с соответствующими производными гетероциклов, нуклеофильного замещения галогена гетероциклов медь- или литий-карборанами [2] или присоединение литийкарборанов к высоко электрофильным гетероциклам с последующим дегидрированием интермедиатов [3]. Эти методы имеют ряд синтетических ограничений, обусловленных как чувствительностью карборановых полиэдров к действию оснований [1], так и доступностью соответствующей гетероциклической составляющей.

Среди методов синтеза гетероциклов особое место занимают реакции, в которых образование цикла происходит за счет разрыва кратных связей реагентов без образования каких-либо других продуктов реакции. Среди этих процессов наиболее эффективным является реакция 1,3-Диполярного [2+3]циклоприсоединения, обеспечивающая быстрый доступ к разнообразным пятичленым гетероциклам. Одним из наиболее удобных 1,3-диполей является азидная группа, поскольку она практически не дает побочных продуктов и устойчива к действию воды и кислорода.

Целью данной работы была разработка препаративных методов получения азотсодержащих гетероциклических производных о- и м-карборанов, в которых гетероцикл непосредственно связан с карборановым полиэдром или отделен от него одним метиленовым спейсером. Для этого был использован впервые полученные нами 1-азидометил-о-карборан, бис(азидометил)-о- и л/-карбораны, а также другие ранее полученные функциональные производные карборанов.

В настоящей работе 1-азидометил-о-карборан, 1,2-бис(азидометил)-о-и 1,7-бис(азидометил)-л/-карбораны были получены взаимодействием 1-трифтометансульфонилметил-о-карборана, 1,2-бис(трифтометансульфонил-метил)-о-карборана или 1,7-бис(трифтометансульфонилметил)-л/-карборана с азидом натрия. Применение других уходящих групп, таких как тозильная, мезильная или галоген, не позволяет получать целевые азидометилкарбораны, что связано с сильным электроноакцепторным характером 1-о-карборанильной группы [4-6].

Синтезированные азиды оказались эффективными 1,3-диполями в реакциях циклоприсоединения с непредельными соединениями.

Реакция 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединения азидометил-карборанов с терминальными и интернальными ацетиленами приводит к образованию 1 -[(о-карборан-1 -ил)метил]-4-замещенных-1,2,3-триазолов и производных о- и .«-карборанов, содержащих два триазольных цикла.

Попытки распространить реакцию циклоприсоединения карборанилметилазидов на другой тип диполярофилов - органические нитрилы - с целью получения карборансодержащих тетразолов, как биологически активных соединений, не привела к желаемому результату.

Карборансодержащие тетразолы были получены из синтетически доступных карборанкарбоновых и карборанилуксусных кислот и 5-фенил-1-Н-тетразола. Они являются удобными синтонами для получения других типов карборановых азотсодержащих гетероциклов - 1,3,4-оксадиазолов и 1,2,4-триазолов, содержащих гетероциклический фрагмент как при атоме углерода, так и при атомах бора полиэдра.

Реакция 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединения была использована нами для получения карборансодержащих макрогетероциклов на основе производных 5,10,15,20-тетрафенилпорфирина (ТФП), содержащих терминальную тройную связь.

Другим методом получения карборанилпорфиринов является реакция сульфа-, аза-, или окса-присоединения по Михаэлю карборановых нуклеофилов с производными ТФП, содержащими активированные кратные связи.

Полученные нами азотсодержащие гетероциклические производные карборанов обладают рядом интересных особенностей и являются перспективными для медицинского применения в качестве агентов бинарных противоопухолевых стратегий фотодинамической (ФДТ) и борнейтронозахватной (БНЗТ) терапии рака, а также как самостоятельные препараты.

г

Глава 1

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Введение

Химия ароматических гетероциклических систем была и остается одной из бурно развивающихся областей науки. Интерес к гетероциклам связан как с широким спектром их биологической активности, так и с необычными физическими свойствами, которые позволяют использовать их при получении новых полимерных материалов, красителей, органических полупроводников и т.д. Они также широко используются в синтетической органической химии в качестве лигандов для металлокомплексного катализа и ионных жидкостей.

Принимая во внимание важность гетероциклических систем для практики, следовало ожидать новых особенностей в химическом поведении гетероциклов, содержащих карборановые фрагменты. Повышенный интерес к карборановым гетероциклам связан в первую очередь с интенсивными прикладными исследованиями, направленными в сторону поиска новых соединений, обладающих биологической активностью. Кроме того, карборановые гетероциклы могут обладать рядом других практически полезных свойств, обусловленных уникальными характеристиками самих карборанов.

Икосаэдрические оозо-карбораны являются трехмерными ароматическими системами, в которых поверхностное и остовное связывание соответствует с- и я-связыванию в плоских моноциклических углеводородах [7, 8]. Высокая степень делокализации связывающих электронов обеспечивает высокую термическую и кинетическую стабильность карборанового полиэдра наряду с фотохимической стабильностью в УФ- и видимой областях спектра. Необычная икосаэдрическая геометрия карборанов не имеет аналогии в органической химии.

Наиболее интересной особенностью карборанового полиэдра является неравномерное распределение электронной плотности.

Ранние исследования [4, 9-14] показали, что электронная плотность на скелетных атомах карборанов возрастает в следующем порядке

1(2) < 3(6) < 4(5, 7, 11) < 8(10) < 9(12) для о-карборана, 1(7) < 2(3) < 5(12) < 4(6,8, 11) <9(10) для л/-карборана и 1(12) < 2(3-11) для /г-карборана (Рис. 1).

гу, - 0.38 ст, = 0.21 о, = 0.14

Рисунок 1. Распределение электронной плотности для о-, м- и м-карборана.

Неравномерность распределения электронной плотности в карборановых полиэдрах является причиной различных электронных эффектов карборанильных групп, выступающих как заместители [4, 9-12]. Это отчетливо проявляется при сравнении индукционных констант карборанильных групп, определенных методом Тафта, основанного на измерениях химических сдвигов 1 9¥ в пара- и л/еша-замещенных фторбензолах [13, 14]. На примере о-карборана было показано, что один и тот же полиэдр может выступать акцептором (1-, 2- и 3-о-каборанильные группы) [4, 9, 14], нейтральным заместителем (4-окарборанильная группа) [10] или сильным донором (9-и-карборанильная группа) [10, 11, 13].

Характерным особенностью карборанов является высокая кислотность С-Н связи, что отражают значения рКа: о-карборан - 23.3, л/-карборан - 27.9, м-карборан - 29.4 [15].

Кислотный характер С-Н связи обусловливает возможность замещения атомов водорода в группах СН на металл при действии различных металлирующих агентов [16]. Реакция металлирования карборанов бутиллитием или амидом натрия является общим методом синтеза разнообразных классов органических и элементоорганических соединений с карборанильными группами: алкильных и арильных производных, спиртов, кетонов, карбоновых кислот, аминов, нитрозо- и азосоединений, меркаптанов, дисульфидов, многочисленных элементоорганических производных и др [1, 16].

В отличие от СН групп, атомы водорода, связанные с атомами бора полиэдра, не обладают кислотными свойствами и не металлируются. Им свойственны реакции, характерные для ароматических углеводородов, такие как электрофильное галогенирование [17-20], электрофильное алкилирование [21-23] и функционализация в условия металлокмплексного катализа [24-26].

Так как свойства карборанов уже явились предметом ряда обзоров [16, 27-29], а также подробным образом освещены в монографиях Р. Граймса [30, 31], данный литературный обзор непосредственно связан с темой диссертации и посвящен гетероциклическим производным карборанов, полученным до наших исследований.

1.2. Карборановые шестичленные гетероциклы 1.2.1 Карборанилпиридины.

1.2.1.1. Углеродзамещенные карборанилпиридины

Впервые пиридинсодержащие карбораны были получены в середине 60 гг. XX века в ИНЭОС [32] реакцией 1-литий- или 1-натрий-2-замещенных гжарборанов 1 с (3- или у-пиридилальдегидами 2, 3. Гидролиз образовавшихся алкоголятов 4 и 5 приводил к образованию соответствующих спиртов 6 и 7 (Схема 1).

+ V ^ »

I

М=1л или N3 К= Мс или РЬ

N

2,3

I5-

2, 4, 6. К=

В ОМ 4.5

К-= Ме или РИ

3, 5, 7. Я=

Схема 1. он

н,о. Н*

6. 7

К- Мс или РИ

N

На основе этой методики были разработаны способы защиты альдегидов и кетонов 1-о-карборанильными группами [33, 34].

Используя аналогичный метод, из 1-литий-о-карборана 8 и а-пиридилальдегидов 9 были получены соответствующие вторичные спирты 10. Главное отличие соединений 10 от ранее полученных карборанов 6 и 7 состоит в наличии прочной внутримолекулярной водородной связи между гидроксильной группой и атомом азота пиридина (Схема 2) [35-37].

Схема 2.

я, -

А" + с.

___\\ //ЛЪ

ТГФ

или Е120

8, 9, 10 Я,= Ме. РИ: Я2= С1, СН3 На основе спиртов 10 были синтезированы галогениды 11, как удобные

интермедиаты для получения М,М-хелатирующих лигандов. Использование

хлористого тионила, как наиболее распространенного и изученного

галогенирующего агента, привело к образованию не галогенидов 11, а кетонов 12 (Схема 3) [36].

Схема 3.

ш/А

ЭОС!.

Я2 СН2С12 Галогенирование

ЭОС!,

СН2С12 Окисление

<10%

10

12 >80%

Я^СНз, РИ Р2=С1. сн3

По сути, произошло окисление спиртов 10 тионилхлоридом, что среди вторичных спиртов встречается достаточно редко. Детальное изучение данной реакции методом ЯМР позволило авторам [36] выяснить механизм реакции, объясняющий образование кетонов (Схема 4).

Схема 4.

Ш" I

Реакция мезилхлорида со спиртами 10 в присутствии Е^Ы, как основания дает исключительно мезилаты 13 с выходами, близкими к количественным. Мезильная группа соединений 13 легко замещается вторичными аминами с образованием карборансодержащих аминометилпиридинов 14 (Схема 5) [37].

Схема 5.

У*1\\ //Уз

Ххг//7

МеэС! Т*2 СН2С12 В3Ы1

О Мез

И^Н

10

13

14

Я,= СН3 РЛ С1. сн3

Р3= Н. Ы(Е02, СН2Р^_

Я4= М(Е()2, СН2Р(1. N О

Аминометилпиридины 14 используются в качестве бидентатных N,14-лигандов металлов платиновой группы [37].

На основе метода арилирования карборанов [38] был разработан подход к получению пиридилкарборанов, содержащих гетероцикл непосредственно у атома углерода полиэдра [39]. Из о-карборана 15 получали 1-медь-карборан 16, который легко взаимодействовал с 2-бромпиридином 17, давая вместо ожидаемого 1-пиридил-о-карборна 18 исключительно 1,2-дипиридил-о-карборан 20. Увеличение количества п-"Ви1л и 2-бромпиридина позволило получить карборан 20 с высоким выходом. Авторами [39] был предложен механизм реакции, объясняющий образование исключительно 1,2-дипиридил-о-карборана при любом соотношении реагентов (Схема 6).

Схема 6.

Си

2 СиС1

фгГ

N

Медленно

шА

15

т

Ш

20

Механизм включает реакцию переметаллирования образующегося изначально 1-пиридил-о-карборна 18 1-медь-о-карбораном 16, в результате чего образуется комплекс 19 и исходный о-карборан 15. Стабильность и реакционная способность медного комплекса 19 значительно больше, чем у 1-медь-карборана 16, что связано с дополнительной координацией атома меди с атомом азота пиридина. Взаимодействие комплекса 19 с 2-бромпиридином 17 протекает значительно быстрее, чем реакция 1-медь-карборана 16 с пиридином 17 и приводит к образованию 1,2-дипиридил-о-карборана 20 (Схема 6).

Для доказательства высокой активности комплекса 19 авторами был разработан альтернативный метод получения 1-пиридил-о-карборана 18 из декаборана 21 и 2-этинил-пиридина 22. Было показано, что в одних и тех же условиях 1 -�