Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе фенолов по реакции Риттера

Галата, Кристина Александровна

Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе фенолов по реакции Риттера тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Галата, Кристина Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе фенолов по реакции Риттера»

Автореферат диссертации на тему "Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе фенолов по реакции Риттера"

На правах рукописи

ГАЛАТА Кристина Александровна

СИНТЕЗ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ ФЕНОЛОВ ПО РЕАКЦИИ РИТТЕРА

специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005543200

12 ДЕК 2013

Екатеринбург 2013

005543200

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт технической химии Уральского отделения Российской академии наук.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Шкляев Юрий Владимирович

доктор химических наук, профессор

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Масливец Андрей Николаевич

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет

Вельская Наталия Павловна

доктор химических наук, ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина», профессор кафедры технологии органического

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет»

Защита диссертации состоится «25» декабря 2013 года в часов на заседании

диссертационного совета Д. 212.285.08 на базе ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: 620002, г.Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, ауд. Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина».

Ваш отзыв просим направлять по адресу: 620002 г.Екатеринбург, ул. Мира, 28 ученому секретарю диссертационного совета Д. 212.285.08

Автореферат разослан «_» ноября 2013 года

Ученый секретарь диссертационного

совета, кандидат химических наук, ~1 ^ Т. А. Поспелова

доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Азотсодержащие гетероциклы являются чрезвычайно востребованными как в медицине, так и в технике - лекарственные препараты, фотоматериалы, полимеры, комплексообразователи и т.п. - лишь малая часть областей применения азотсодержащих гетероциклов. Методы их синтеза интенсивно разрабатывались с момента возникновения органической химии как науки и продолжают разрабатываться в настоящее время во все возрастающем объеме.

Методы получения азотсодержащих гетероциклов весьма разнообразны, однако большинство из них предполагает многостадийные схемы синтеза и использование труднодоступных, дорогих или токсичных реагентов. Более привлекательными выглядят интенсивно разрабатываемые в последнее время мультикомпонентные реакции, которые позволяют получить желаемые структуры в ходе одного процесса и, зачастую, приводящие к образованию веществ, синтез которых другими методами затруднителен или невозможен. Так, хорошо изучены реакции трехкомпонентной конденсации moho-, ди- и триалкилбензолов, а также анизолов, диалкоксибензолов и т.п. соединений с а-разветвленными альдегидами и нитрилами в условиях кислотного катализа, приводящие к образованию 3,4-дигидроизохинолинов, спиропирролиноциклогексадиенонов, неоспиранов, полигидроиндолов и других азотсодержащих гетероциклов. В то же время сведения об использовании фенолов в реакции трехкомпонентной конденсации в литературе отсутствуют, а доступность и высокая реакционная способность фенолов делает их весьма привлекательным объектом для синтеза азотсодержащих гетероциклов. Таким образом, исследование поведения фенолов в реакции трехкомпонентной конденсации с альдегидами и нитрилами является актуальной задачей.

Цель работы состояла в исследовании поведения 2,6- и 2,5-диалкилзамещенных фенолов в реакции трехкомпонентной конденсации с изомасляным альдегидом и нитрилами и изучении влияния заместителей в ароматическом ядре на направление реакции гетероциклизации.

Научная новизна. Выполнены исследования реакции трехкомпонентной конденсации с участием 2,6- и 2,5-диалкилзамещенных фенолов и их метилированных по кислороду аналогов. Показано, что взаимодействие 2,6-диметил- и 2,6-диизопропилфенолов, изомасляного альдегида и нитрила в среде концентрированной серной кислоты приводит к образованию 1-11-7,9-диалкил-3,3-диметил-2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен- и 1,6,9-триен-8-онов с хорошими выходами. Синтез спиранов из 2,6-ди-отре/и-бутилфенола методом трехкомпонентной конденсации является неэффективным из-за неустойчивости исходного арена в условиях кислотного катализа. 1-Я-7,9-ди-треш-бутил-3,3-диметил-2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен- и 1,6,9-триен-8-оны могут быть получены взаимодействием 2,6-ди-т/?ет-бутил-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)фенола с нитрилами. Установлено, что трехкомпонентная конденсация 2,5-диалкилзамещенных фенолов (2,5-диметил-, 2-метил-5-изопропилфенолов), изомасляного альдегида и нитрилов в среде концентрированной серной кислоты приводит к образованию 1-К-6,9-диалкил-3,3-диметил-2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен-и 1,6,9-триен-8-онов. Показано, что образование неоспирановой системы возможно только в случае использования 2,6-диметиланизола. На основе каскада реакций Байера-Риггера-Михаэля синтезирована ранее не описанная гетероциклическая система - 2,2-диметил-2,3,7а,8-тетрагидропирроло[3,2-1]акридин-6(7Н)-он.

Практическая значимость. Разработан простой в реализации и основанный на доступных исходных соединениях эффективный метод синтеза новых 2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен- и 1,6,9-триен-8-онов. Проведенные биологические исследования показали, что некоторые из данных соединений проявляют антиоксидантную активность и являются перспективными объектами для дальнейших биологических испытаний. Разработан метод синтеза новых 2,2-диметил-2,3,7а,8-тетрагидропирроло[3,2-1]акридин-6(7Н)-онов, на примере которого нами показана эффективность стратегии "внутримолекулярная

деароматизация арена/внутримолекулярное 1,4-сопряженное присоединение" для получения сложных полициклических гетероциклов.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликованы 3 статьи, в т.ч. 2 статьи в журналах из списка ВАК и тезисы 8 докладов. Материалы работы докладывались на итоговых конференциях ИТХ УрО РАН (2010, 2011), Международных конференциях в Казани (2011), Железноводске (2011), Санкт-Петербурге (2010), Перми

(2010,2012), Москве (2012), Ереване (2012).

* * *

Работа выполнена в соответствии с планом работ ИТХ УрО РАН (номер госрегистрации 01.2.007 01071, а также программы Президиума РАН по теме «Разработка методов синтеза гетероциклических соединений с заданными биологическими и физико-химическими свойствами» (2009-2011), грантов РФФИ 11-03-00367-а и 13-03-00184-а, а также гранта ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013 годы» (государственный контракт № 11.519.11.2033.)

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), приложения, выводов и списка литературы (167 наименований). Диссертация изложена на 197 страницах текста, содержит 7 рисунков, 61 таблица.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Литературный обзор «Методы синтеза азотсодержащих спироциклогексадиенонов»

Литературный обзор включает данные по получению азаспироциклогексадиенонов.

2. Обсуждение результатов

Глава «Обсуждение результатов» включает данные по синтезу 2-азаспироциклогексадиенонов на основе фенолов по реакции Риттера.

2.1. Синтез азотсодержащих гетероциклов по реакции Риттера

Открытая в середине 20-ого века реакция Риттера почти сразу нашла применение для синтеза не только амидов кислот, но и разнообразных гетероциклических соединений. На основе реакции Риттера был предложен удобный метод получения производных 3,4-дигидроизохинолина взаимодействием спиртов ряда 2-метил-1-арилпропан-1- и -2-олов с нитрилами в условиях кислотного катализа. При этом было установлено, что в случае использования в реакции спиртов, содержащих только одну алкокси-группу в пара-положении ароматической составляющей, вместо 1-11-3,4-дигидроизохинолинов образуются 1-11-3,3-диметил-2-азаспиро-[4,5]дека-6,9-диен- или 1,6,9-триен-8-оны.

В продолжение систематических исследований по изучению путей гетероциклизации в ряду 2-метил-1-арилпропан-1-олов по реакции Риттера в зависимости от природы и положения заместителей в ароматическом кольце карбинола нами было изучено взаимодействие 1-(3,5-диметил-4-метокси)-2-метилпропан-1-ола 1 с нитрилами в условиях катализа концентрированной серной кислотой. Установлено, что в результате взаимодействия карбинола 1 и нитрилов 2а-<1 образуются как 2-азаспиро[4.5]декановые системы За-с, так и 1-К-7-метокси-3,3,6,8-тетраметил-3,4-дигидроизохинолины 4а, с, ё (Схема 1). В реакции с участием бензонитрила 2Ь изохинолин образуется в следовых количествах.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Галата, Кристина Александровна, Екатеринбург

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК УРАЛЬСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ТЕХНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

04201455274

На правах рукописи

ГАЛАТА КРИСТИНА АЛЕКСАНДРОВНА

СИНТЕЗ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ ФЕНОЛОВ ПО РЕАКЦИИ РИТТЕРА

(02.00.03-органическая химия)

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Ю.В. Шкляев

Екатеринбург 2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................3

ГЛАВА I. МЕТОДЫ СИНТЕЗА АЗОТСОДЕРЖАЩИХ СПИРОЦИКЛОГЕКСАДИЕНОНОВ (Обзор литературы)

1.1 Окислительные методы синтеза азаспироциклогексадиенонов..................6

1.1.1. Синтез 1-азаспироциклогексадиенонов......................................................6

1.1.2.Синтез 2-азаспироциклогексадиенонов.....................................................13

1.1.3.Синтез 3-азаспироциклогексадиенонов.....................................................36

1.2. Синтез азаспироциклогексадиенонов по реакции Риттера........................40

ГЛАВА II. СИНТЕЗ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ ФЕНОЛОВ ПО РЕАКЦИИ РИТТЕРА.

2.1. Синтез азотсодержащих гетероциклов по реакции Риттера.....................53

2.2. 2,6-Диалкилфенолы в синтезе 2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триеновых систем.....................................................................................................................59

2.3. 2,5-Диалкилфенолы в синтезе 2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триеновых систем.....................................................................................................................73

2.4. Каскад реакций Байера-Риттера-Михаэля. Синтез новой гетероциклической системы - 2,2-диметил-2,3,7а,8-тетрагидропирроло[3,2-1]

акридин-6(7Н)-она.................................................................................................79

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ...............................................86

ПРИЛОЖЕНИЕ.................................................................................................158

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................................................................176

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................................177

БЛАГОДАРНОСТЬ..........................................................................................196

ВВЕДЕНИЕ

комплексообразователи и т.п. - лишь малая часть областей применения азотсодержащих гетероциклов. Методы их синтеза интенсивно разрабатывались с момента возникновения органической химии как науки и продолжают разрабатываться в настоящее время во все возрастающем объеме.

спиропирролиноциклогексадиенонов, неоспиранов, полигидроиндолов и других азотсодержащих гетероциклов. В то же время сведения об использовании фенолов в реакции трехкомпонентной конденсации в литературе отсутствуют, а доступность и высокая реакционная способность фенолов делает их весьма привлекательным объектом для синтеза азотсодержащих гетероциклов. Таким образом, исследование поведения фенолов в реакции трехкомпонентной конденсации с альдегидами и нитрилами является актуальной задачей.

азаспиро[4,5]дека-6,9-диен- и 1,6,9-триен-8-оны могут быть получены взаимодействием 2,6-ди-т/?ет-бутил-4-( 1 -гидрокси-2-метилпропил)фенола с нитрилами. Установлено, что трехкомпонентная конденсация 2,5-диалкилзамещенных фенолов (2,5-диметил-, 2-метил-5-изопропилфенолов), изомасляного альдегида и нитрилов в среде концентрированной серной кислоты приводит к образованию 1-К-6,9-диалкил-3,3-диметил-2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен- и 1,6,9-триен-8-онов. Показано, что образование неоспирановой системы возможно только в случае использования 2,6-диметиланизола. На основе каскада реакций Байера-Риттера-Михаэля синтезирована ранее не описанная гетероциклическая система - 2,2-диметил-2,3,7а,8-тетрагидропирроло[3,2-1]акридин-6(7Н)-он.

перспективными объектами для дальнейших биологических испытаний. Разработан метод синтеза новых 2,2-диметил-2,3,7а,8-тетрагидропирроло[3,2-1]акридин-6(7Н)-онов, на примере которого нами показана эффективность стратегии "внутримолекулярная деароматизация арена/внутримолекулярное 1,4-сопряженное присоединение" для получения сложных полициклических гетероциклов.

* * *

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), приложения, выводов и списка литературы (165 наименований). Диссертация изложена на 196 страницах текста, содержит 7 рисунков, 65 таблиц.

ГЛАВА I. МЕТОДЫ СИНТЕЗА АЗОТСОДЕРЖАЩИХ СПИРОЦИКЛОГЕКСАДИЕНОНОВ (Обзор литературы)

Азаспиро[п.п.]декановые, ундекановые и им подобные системы встречаются в природных соединениях, например, как интермедиа™ в синтезе и биосинтезе кринановых алкалоидов [1]. Основными методами их синтеза являются окислительное ипсо-присоединение в соответствующих фенолах и ипсо-присоединение нитрилиевого иона при реакции Риттера.

1.1. Окислительные методы синтеза азаспироциклогексадиенонов 1.1.1. Синтез 1-азаспироциклогексадиенонов

1-азаспироциклогексадиеноновая система может быть синтезирована при окислительной циклизации оксазолинов [2] , сульфонамидов [3] и Ы-метоксиамидов [4] , содержащих фенольный гидроксил, при использовании амида Вайнреба и гипервалентных соединений иода. С использованием [гидрокси(тозилокси)йодо]-бензола (НТ1В) в трифторэтаноле были синтезированы спиродиеноны II, имеющие систему 1-азаспиро[4.5]деканового кольца из ]Ч-метокси-(4-галогенфенил)амидов I в результате внутримолекулярной ипсо-атаки нитрилиевого иона [5] .

Х=Р,С1, Вг

Одним из основных требований для образования спиродиенонов является наличие донорной метоксигруппы [4,6] в ароматическом кольце. Наряду с этим используется также введение атомов галогена в пара-положение

фенильного кольца. Галогены рассматриваются как группы, имеющие несвязанные электронные пары, которые стабилизируют интермедиат III и содействуют дальнейшей реакции. Наилучшие результаты наблюдаютя в случае введения атома фтора в пара-положение бензольного кольца [5].

МеО

он-

МеО

-НХ

МеО-

0 IIa (28-88%)

В работе, описывающей получение 1-азаспиро[4.5]декан-8-онов [7], сообщается о синтезе производных энантиочистого 1-азаспиро[4.5]дек-6-ен-8-она VII, которые могут рассматриваться как билдинг-блоки для энантиоселективного построения азатрициклического кольца некоторых алкалоидов [8]. Синтетический подход соответсвует методологии Хайеса, основанной на 1,5-СН внедрении алкилиденкарбена в производные пролина, использованные им также в формальном синтезе TAN1251A. Энантиочистые 1-азаспиро[4.5]дец-6-ен-8-оны VII были синтезированы в 12 стадий из производных L-пролина IV, где стереоконтролируемое 1,5-СН внедрение карбена являлось ключевой стадией и приводило к получению спироциклического соединения VI, которое после серии превращений дало искомый продукт VII [8].

Вое IV

Вое'

R F!

N-Boc

O VII

Ключевым моментом ассиметричного синтеза (±)-лактама Киши и полупродукта для синтеза природного алкалоида фасикуларина является диастереоселективная азаспироциклизация N-метоси-у-арилбутанамида, которая, как полагают, происходит через промежуточное образование N-ацилнитрениум-иона [9].

Взаимодействие амида Вайнреба VIII с бистрифторацетатом фенилйодония (III) (PIFA) приводит к катиону IX, и образованию 2,4-диенона X. Учитывая данные из более ранней работы [10] , авторы ожидали, что взаимодействие между триизопропилсилилоксизаместителем в боковой цепочке и орто-положением ароматического кольца будет благоприятствовать образованию «анти»-Х при спироциклизации IX. Восстановление X открывает доступ как к (-)-пергидрогистрионитоксину XI, так и к фасикуларину XII через общий полупродукт XIII.

оме pifa

MeCk +" "ОМе N

MeCk X "О N

OTIPS

¿и

R¿

XIII (R'=OMe; R2=OTlPS)

XIV (R'=H; R2=H)

scn

XII

Одним из популярных методов построения спирогетероциклических соединений является использование трикарбонилжелезо-циклогекса-1,3-

диеновых комплексов, что объясняется высокой степенью селективности при образовании стереогенного спироцентра [11-20]. Так, в работе [21] описан метод диастереоселективного спироаннелирования при взаимодействии комплекса трикарбонилжелеза XV, ариламинов и винилогов уретанов.

ОМе + /е(СО)3

ОМе

Ре(СО)з

XVI

XVII

ОМе Ре(СО)3

Ме + Ре(СО)3

СООМе XVIII

ОМе Ре(СО)3

СООМе

XIX

Х= 4^02-С6Н4С00

(¡) А^Н2, МеСЫ, 2Ь (53-93%);

(Н)руггоНс1т-22-уПс1епе-асе^с acidmetil ез1ег, МеСИ, (78-80%);

Спироаннелирование ариламина при реакции с комплексом XV позволяет получить либо спиро[(1,2,3,4-тетрагидрохинолин)-4,1 -(циклогекса-2,4-диен)] XVI, или спиро[( 1,2,3,4-тетрагидрохинолин)-2,1-(цикл огекса-2,4-диен)] XVII в зависимости от заместителей в ариламине [17-19]. Кроме того, региоселективность данной реакции зависит и от температуры проведения реакции. Более низкие температуры благоприятствуют образованию региоизомеров XVI. Аналогичное поведение наблюдалось для спироаннелирования с метиловым эфиром пирролидин-22-илиденовой кислоты. В зависимости от условий реакции образовывается преимущественно спироиндолизин XVIII ( в соотношении 6:1) или производное спироиндола XIX (в соотношении 1:5).

Реакция комплексной соли XX с амином XXI обеспечила 71% выход 1-азаспиро[5.5] ун декана XXII и 3-азаспиро[5.5]ундекана XXIII в соотношении 9:1. Изомер XXII в чистом виде был выделен с помощью простой кристаллизации [22].

ОМе

МеСЫ

У 82 °С

(71%)

мн2

ОМе Ре(СО)2

ххп

ОМе

Ре(СО)2

ххш

9:1

Дикатионные арен-содержащие комплексы [{р-

сутепе)Ки(РЬСН2СН2[СН2]пОН)][ОТ^2, [Ср*1г-( РЬСН2СН2[СН2]пОН)][ОТ5]2 (п=1-2) реагируют с К2СОз с образованием спироциклических циклогексадиениловых комплексов посредством внутримолекулярного нуклеофильного присоединения алкоксида в ипсо-положение лиганда [23]. При исследовании внутримолекулярных нуклеофильных реакций с участием нуклеофилов на основе азота было решено использовать бензолсульфонамид в качестве внутреннего нуклеофила, так как присутствие ЫН2 групп препятствует синтезу дикатионных арен-содержащих комплексов [24,25]. Реакция иридиевого комплекса XXIV с К2СОз в СН3СК приводит к образованию смеси ожидаемого спироциклического циклогексадиенилового

комплекса XXV и бициклического циклогексадиенильного комплекса XXVI, образованного в результате орто-присоединения нуклеофила.

Ср*1г2

К2С03

СН3СЫ Ср*1г хху

Вэ

Ср*1г + И XXVI

XXIV

1:1,68%

Де

протонирование бензолсульфонамидной группы в XXVII также приводит к смеси спироциклического XXVIII и бициклического XXIX циклогексадиениловых комплексов, хотя в этом случае два комплекса образуются в отношении 1:4. Удивительно, что присутствие более длинной бутильной цепочки в XXVII благоприятствует орто-присоединению сульфонамидного нгуклеофила для получения XXIX несмотря на то, что это требует образования 7-членного кольца.

Вэ

Ср*1г2+

МНВэ

к2со3

СН3СЫ

XXVII

Ср*1г+

N1-

Ср*1г +

XXVIII

XXIX

В5=802РЬ

1 :4, 78%

Среди методов, приводящих к 1-азаспирановым структурам, интересны стратегии окислительной деароматизации, разработанные группами Кигугавы (а), Вордропа (Ь) и Киты (с) [26,27].

МеО

XXX

а, Ь, с

а: РЫ(ОСОСР3)2, СР3СН2ОН Ь: РЫ(ОСОСР3)2, СН2С12 с: 4-МеСбН41, тСРВА, СР3СН2ОН

О-Р1

XXXI 63-84%

Подобный подход использовался и при синтезе спиро-в-лактамов XXXIII [28]. Авторы сочли, что в данном случае, в качестве окислителей рациональнее использовать легко доступные реагенты на основе гипервалентного йода, а именно диацетат йодобензола (1ВБ).

О О

Рп N у О К

XXXII

ШБ, Си804'5Н20 -►

БМАР, МеОН

XXXIII

он

Процесс основывается на окислительной деароматизации производных фенола с последующим образованием углерод-углеродной связи.

н\ о Код

Обнаружено, что циклизация 1Ч-хлор-М-метокси-3-(4-метоксифенил)-пропанамида XXXIV дает смесь спиродиенона XXXV (9%) и ]Ч-метокси-6-метокси-1 Н- 3,4-дигидро-2-хинолона XXXVI (13%) [29].

МеО

Аё+

ОМе

МеО

ОМе

N О ОМе

XXXIV

XXXV

XXXVI

1.1.2. Синтез 2-азаспироциклогексадиенонов

Известно, что существуют природные соединения, в структуру которых входит замещенный 2-азаспироциклический фрагмент. К подобным структурам можно отнести тритиконы XXXVII, выделенные из грибов ОгесИякга МИЫ-герепИя Но [30], «спиро-арогенат» XXXVIII - 2-азаспиролактам, синтезируемый микроорганизмами Ыеигозрога сгазяа из префеновой кислоты [31,32], спиростафилотрихины XXXIX, продуцируемые бактериями 81аркуШг1скит соссозрогит [33-35], анносквален ХЬ, выделенный из стеблей сахарного яблока [36].

ноос

?<СГ

со2н ноос

О 1

со2н

NH,

он

,со2н

1 - prephenate aminotransferase;

2 - "arogenate spirase"

он

XXXVIII

о.

ОМе

Возможный биогенетический путь для получения ХЬ был предложен авторами работы [36]. (1К)-1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-гидроксифенил) метил]-2-метилизохинолин ХЫ выступает в качестве потенциального исходного вещества. Теоретически ХЫ может быть окислен до соответствующего формильного соединения ХЫ1, с последующей циклизацией и окислением до ХЬ.

охоргоШЬеппев

В некоторых работах было показано, что 2-азаспирановые системы являются интермедиатами в синтезе изохинолинов [37-39]. Так, циклизация 3,4-диалкоксибензиламиноацетонитрилов ХЫП, ХЫУ при обработке серной кислотой может происходить по двум механизмам, которые включают классическую циклизацию в результате электрофильной пара-атаки,

и неклассическую циклизацию, в которой алкоксизаместитель в 4 положении участвует в образовании спироинтермедиата XLVII, который, в свою очередь, превращается в ион имина XLVIII [38].

XLV

Ме

^R6 XLVI

R4 -R5

R3 NH

R1=OMe, R3=H

XLVII

XLVIII

Циклизация 2,3-диметоксибензиламиноацетонитрила ХЫХа при обработке серной кислотой также проходит через спироинтермедиат А, что приводит к образованию 5,6-диметоксиизохинолинона Ьа. Помещенная в подходящем месте метилтиогруппа, которую можно удалить после циклизации, может изменить режим циклизации от перегруппировки через спиропродукт до простой орто-атаки [39].

МеО

H2S04

МеО

ОМе

XLIX

МеО

ОМе О

-HVH20 МеО

a: R'R^ -(СН2)5-; b: R]=R2=Me

Бензил амин LI был проацилирован (95%) и полученный амид LII был затем обработан диизопропиламидом лития (LDA) и триметилхлорсиланом в тетрагидрофуране при -70°С с образованием а-силиламида LIII с 85% выходом. Енолят, полученный из LIII, подвергся конденсации с хинонкеталем, в результате чего образуется хинонметидкеталь LIV [40].

МеСк л\ОМе

МеО

NMe

1. LDA

МеО ^О Me

LI, R=H

LII, R=COMe

LUI, R=COCH2SiMe3

vV-0

NMe

LIV

Обработка ЫУ эфиратом трехфтористого бора в абс. метано