Реакции o- и n-метиленхинонов с азотсодержащими гетероциклами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Сидорина Наталья Евгеньевна

Реакции о- и и-летиленхинонов с азотсодержащими гетероциклами

специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

САМАРА - 2006

Работа выполнена на кафедре органической химик ГОУ ВПО "Самарский государственный университет"

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Пурыгнн Петр Петрович кандидат химических наук, доцент Осянин Виталий Александрович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Моисеев Игорь Константинович

доктор химических наук, профессор Уломский Евгений Нарниссович

Ведущая организация;

Саратовский государственный университет им, Н.Г, Чернышевского

Защита состоится 19 декабря 2006 г, в 13 часов на заседании диссертационного Совета Д 2t2.217.0S при Самарском государственном техническом университете по адресу Самара, Молодогвардейская 244, ауд.200.

Отзывы и замечания на автореферат в 2 экз., заверенные печатью, просим направлять по адресу 443100, Самара, ул. Молодогвардейская, 244, СамГТУ, Главный корпус. Ученому секретарю диссертационного совета Д 212,217.05 Саркисовой B.C.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственного

технического университета

Автореферат разослан 17 ноября 2006.

Учёный секретарь диссертационного совета

к.х.н., доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Метиленхиноны - реахционноспособкые интермедиаты, участвующие в большом числе химических и биологических процессов, таких как синтез фенолформальдегидных полимеров, биосинтез лигнина и лигнополисахаридов в растениях, меланопротениов у млекопитающих и склеротииа у насекомых, ингибнроваиие ферментов, биодеградация фенолов. Считается, что метиленхиноны играют важную роль в метаболизме ряда лекарственных препаратов и некоторых витаминов.

В организме метиленхиноны в основном образуются ферментативно из полифенольиых соединений, поступающих с растительной пищей. Вследствие высокой реакционной способности, они реагируют с различными нуклеофилами, в том числе с азотсодержащими соединениями, которые в своей структуре содержат фрагменты Ш-азолов (имидазола, бензимидазола), индолов, пурнновых и пиримидиновых оснований. Кроме того, многие лекарственные препараты являются производными вышеперечисленных соединений и могут вступать во взаимодействие с метнленхинонами.

Метиленхиноны являются ценными исходными соединениями в синтезе конденсированных гетероциклических систем, однако, возможность подобного их использования изучена недостаточно.

Выраженная биологическая активность и потенциальные возможности использования метиленхинонов в построении конденсированных систем определяют актуальность исследования.

Цель и задачи исследования. Целью работы было систематическое изучение реакций гидроксибешнловых спиртов как предшественников метиленхннонов с широким рядом азотсодержащих гетероциклов,

В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:

- исследование конденсации о- и п-гидроксибензиловых спиртов с различными 1Н-азолами и определение влияния заместителей в молекулах гетероциклов и гидроксибешнловых спиртов на протекание реакции;

- изучение превращений индолов под действием гидроксибешнловых спиртов;

- разработать метод синтеза новых три(тетра)цию1ических систем с узловым атомом азота.

Научная новизна. Систематически исследовано взаимодействие различных о-и л-гидроксибенз иловых спиртов с рядом 1Н-азолов( различающихся по основности. Установлено, что выходы 1 Н-азолилалкнлфенолов выше в случае спиртов, содержащих электроноакцеггторные заместители; Ш-азолы, имеющие низкое значение рК, основания и небольшой заряд на пиридиниевом атоме азоте, не вступают в реакцию конденсации; алкилирование 1,2,4-триазола и бензогриазола протекает по атому

При взаимодействии индолов с гидроксибензиловыми спиртами выяснено, что основными продуктами являются ациклические 1 Н-индолилметилфенолы. Установлены закономерности фрагментации в условиях диссоциативной ионизации.

Разработан общий подход к синтезу новых бензаннелированных гетероциклических систем на основе имидазола и урацила: 5Н-имидазо[2,1-£>] [ 1 ,Э]бензоксаз1ша, 9Н-имидазо[5,1-Ь][1,3}бензоксазина и 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,Зча] пиримидин-2,4 (ЗН)диона.

Предложен новый способ получения гетероциклической системы 12Н-бензимидазо [2,1 [ 1,3 ]бензоксазина на основе 2-хлорбензимидазола или 2-метилмеркаптобензимидазола и салициловых спиртов. Достоинствами этого подхода являются простота проведения реакций, доступные исходные реагенты и высокие выходы продуктов.

Практическая значимость работы:

-разработан удобный в препаративном отношении метод синтеза неизвестных ранее производных 1 Н-азол-1 -илалкилфенолов, основанный на конденсации различных азолов с о- или л-гидроксибензиловыми спиртами;

- гидроксиметилированием 1 -адамантилфенолов синтезированы новые 1-адаманшл замещенные гидроксибензиловые спирты, являющиеся предшественниками соответствующих о-метиленхинонов,

- найдены соединения (производные 5Н-имидазо[2,1-&][1,3]бензоксазина и 1,5-дагадро-2Н-хромено[2,3-</)пиримидин-2,4(ЗН)диона), подавляющие репродукцию вируса натуральной оспы.

На защиту выносятся следующие положения:

- методы синтеза 1 Н-азол-1 -клал кил фенолов на основе одностадийной конденсации азолов с о- и п-гидрокснбензнловыми спиртами в расплаве или растворе;

- закономерности химического поведения индолов в реакциях с гидроксибензиловымн спиртами;

- синтез нмидазолсодержащих конденсированных систем на основе галогеннмидазолов и бенэимидазолов, а также 2-метилмеркаптобензимидазола и салициловых спиртов;

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на конференциях: 1П Всероссийская конференция «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2004 г.), VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии (Казань, 2005 г.), Международная конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г.), Международная научная конференция «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2006 г.), XIX Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006 г.).

Публикации, Основное содержание диссертации изложено в 4 научных статьях и 7 тезисах докладов.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на_

страницах машинописного текста, включает введение, три главы: I. Обзор литературы (посвящён реакциям о- и л-метиленхинонов с различными нуклеофильными агентами); II. Обсуждение экспериментальных результатов; III. Экспериментальная часть; выводы; список литературы ( 253 наименования ), приложение. Работа содержит 22 таблицы и б рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Исследования в работе проводились по двум направлениям: конденсация 1Н-азолов и индолов под действием гидрокснбензютовых спиртов (предшественников метиленхинонов) с образованием ациклических продуктов и построение конденсированных систем на основе ометиленхинонов и азотсодержащих гетероцикпов.

В качестве исходных соединений были использованы ал кил-, ар ил-, галогензамещённые имидазолы и бензимидазолы, ал кил замещённые индолы, 6-хлорурацил, 1,2,4-триазол, 1,2,3-бензотриазол, 3,5-диметилпиразол, а также гидроксибензиловые спирты.

Известно, что адамант ильный заместитель является фармакофорной группировкой, и многие производные адамантана применяются в качестве лекарственных препаратов.

Ранее неизвестные адамантилзамещённые гидроксибензиловые спирты синтезированы гвдроксиметилированием адамантилфенолов 1а-с при кипячении с избытком параформа в бензоле в присутствии борной кислоты в качестве катализатора:

Однако в случае 4-( 1-адамантил)резорцина данная реакция приводит к образованию олигомерных продуктов.

Гидроксибензиловые спирты являются источниками метиленхинонов, которые могут быть генерированы из них термически, фотохимически, под действием кислот, оснований и окислителей. Дня генерирования метиленхинонов кроме спиртов могут быть использованы 4Н-бензо[1,3,2]диоксаборинины, галогенметил-, тиометил-, алкоксиметилфенолы, аминометилфенолы и четвертичные аммонийные соли на их основе, однако, во многих случаях гидроксибензиловые спирты более доступны и обладают большей устойчивостью по сравнению с другими предшественниками.

Нами исследовано взаимодействие между о- и м-гцдроксибензиловыми спиртами и рядом 1Н-азолов в расплаве при 160-1б5°С и при кипячении в среде ДМФА. В качестве азолов выбран ряд соединений, сильно различающихся по основности и нуклеофильности. Несмотря на значительное различие в значениях рК, основания, большинство использованных гетероцикпов легко реагирует с гидроксибензиловыми спиртами. Метиленхинон генерируется in situ термически из спиртов, содержащих как донорные, так и акцепторные заместители:

1. IH-Азолы в реакциях с гидроксибензиловыми спиртами

,ои

-ОН

«.»с

-н,о

о-металенхаиоц

к л

о

л-метнлеяхвнов

Во время реакции молекулы азолов обеспечивают низкую стационарную концентрацию метиленхинонов, что препятствует их олигомеризации и приводит к высокому выходу продуктов Ы-бензшшрования.

В пользу того, что в качестве интермедиатов образуются метиленхиноиы, а не гидроксибензильный карбокатион, свидетельствует тот факт, что многочасовое нагревание имидазола и анисового спирта, как в среде ДМФА, так и без растворителя, не приводит к образованию 1 -(4-метоксибеюил)-1 Н-им идазола. Кроме того, м-гидроксибензиловый спирт не вступает в реакцию конденсации с образованием соответствуют!! х 3-(1Н-азол-1 -илметил)феиолов.

На основе нмидазолов синтезирован следующий ряд 2- и 4-(имидазол-1-илалкил)фенолов:

-нао

3

3. й'-ОН: Я-ЫОз (а) <76%); К.4-Вг (Ь) <70%); ^=N02, К(-СН3 (с) (78%);

К'-ОН: Я'-ОСН, (.1) (68%); К.'=К>СН, (е) (70%); В^ЮСНз, Ч-Вг, Л^-РЬ (I) (65%).

Везде неуказанные Н.

Соединение За получено, кроме того, из бис(имидазол-1-ил)сульфохскда и 2-гидрокснметил-4-шпрофенола в среде кипящего ТГФ. Процесс также протекает через образование ометнленхлнона, который в данном случае генерируется при значительно более низкой температуре.

Вследствие таутомерии' при алкилировании 4(5)-замещенных имидазолов возможно образование двух продуктов, соотношение которых определяется условиями реакции, электронными и стерическими эффектами заместителя, природой алкилиругощего агента, растворителя. Стерический фактор всегда благоприятствует образованию 1,4-изомера. Что касается электронного эффекта заместителя в имидазольном кольце, то в нейтральной среде в случае механизма 5Е2' электронодонорные группы в положении 4(5) способствуют образованию продуктов 1,4-алкшшрованнл, а акцепторные — 1,5.

При алкилировании 4(5)-нитроимидазола, 4(5)-фенилимндазола и 4(5)-0-ада-мантил)имидазола гидроксибензиловыми спиртами были выделены 1,4-изомеры:

Л

3: ^-ОН, (е)(65%>; я'-ОН, И3-Ж>2, Х-РЬ <Ь) (78%); ЛЧЭН, Х-А<10) (61%).

Везде неуказанные Н.

Данные факты объясняются следующим образом: в случав 4(5)-фенилимидазола в равновесной смеси преобладает 4-феншшмидазол, так как фенильная группа является акцепторной, вследствие чего более удаленный атом азота оказывается более основным. С другой стороны, акцепторные свойства феннльной труппы и ее значительный стернческнй эффект делают минорный 5-фенилимидазол более реакционноспособным; и в итоге основным продуктом оказывается 1,4-дизамещенный имидазол.

В 4(5)-нитроимидазопе равновесие сдвинуто в сторону 4-таутомера в значительно большей степени, чем в случае 4(5)-фенилимидазола, но при использовании стерически объемного щдроксибензилового спирта в качестве ал копирующего агента наблюдается образование 1,4-изомера из более реакшонноспособного 5-нитроимидазола. В случае 4{5)-( 1 -адамантил)имидазола стерический фактор превалирует и образуется исключительно 1,4-изомер.

Взаимодействие 4(5)-метнлимцдазола с ванилиновым спиртом приводит к фенолам Зj и Зк примерно в равном соотношении, что объясняется одинаковым влиянием стерического и электронного эффектов, которые действуют в противоположных направлениях:

си,

о*

ЗJ Зк

Термическая нестабильность 2-гидрокси-5-метоксибензилового спирта не позволяет использовать его в качестве предшественника соответствующего меткленхинона. Вместе с тем, генерирование метиленхинонов, содержащих электронодонорные группы, возможно при более низкой температуре из четвертичных аммониевых солей:

\\ ст^си-нр, 80 «с

О

3: К'=Н, КМхНз а). (74%); к'=ОСН3, К"-СНО (т), <76%)

но и' 31,т

Соединения, содержащие фрагмент беюнлбензимидааолов, представляют интерес благодаря разнообразной биологической активности и применению в качестве лекарственных препаратов. В связи с этим нами проведён синтез ряда 1Н-

бенз и мидазол-1 -ил алкилфеноло в, содержащих различные электронодонорные и электроноакцепгорные заместители; выход составил 69-89%;

н<х jR*

№

t,°c

-н.о

r1

4. R'=OH: X=CF3 (a) (69%); R'=Br, X=CF, (b) (72%); Ra=NOj, X-CH3 (c) (70%);

Н4-ЫОь X-H-CjHj (d) (78%); R^NOj, X=C2H, (e) (75%); Y-Z=CH, (0(71%);

R'-Вг, Y-Z-CHj (g) (72%); R^-NCb Y+Z- ОСН^СН^О (h) (80%);

RJ-OH: R1CHQ(i)(77%); R!=X=CH3 (j) (69%); R2=OCH,, X-CH3 (k) (69%).

Fieifle неуказанные H.

При проведении реакции между стерически затрудненным 2-(1-здам антшОбензимидазолом, а также 2,4,5-трифенилимидазолом и салициловым спиртом из реакционной массы были выделены только исходные азолы.

Несмотря на возможность образования 5,12-дигидробензимидазо[2,1 -ЭДхиназодика {из 2-аминобензимедазола) и 6Н,13Н-бензимидазо[2,1-с] [ 1,4]бензоксазепнна (из 2-гидроксиметил бензимндазола) в исследованных условиях данные продукты не были получены; реакции останавливаются на стадии образования соответствующих фенолов:

но.

OCV*. ^

x-nh,

>< - w

4 U

5'

4. Х=СН2ОН (1) (6$у.); К^Вг, Х-СН]ОН (т) (73%);

Х=Ш, (п) 66%); Я=Вг, Х=Ш2 (о) (70%). Везде неуказанные Н.

Реакции 2-аминобензимидазола и салициловых спиртов протекают по эндоцншшческому атому азота, а не экзоциклической аминогруппе, что подтверждается данными спектра ЯМР 'Н: протоны бензольного кольца гетероциклического остатка проявляются в виде несимметричного мультиплета в области 7.54-7.96 м. д. В ИК спектрах присутствуют полосы поглощения групп N11 и ОН, ассоциированных водородными связями в области 3200-2200 см'1.

Конденсация 3,5-диметилпиразола с салициловым спиртом и в расплаве, и при кипячении в ДМФА даёт сложную смесь продуктов, разделить которую не удалось, но при нагревании с иодидом (2-гидрокси-5-метоксибеюил)триметиламмония (более реакционноспособным предшественником о-метяленхинона) в среде водного

ацетонитрила был получен 2-(3,5-диметил-Щ-пиразол-1-илметнл)-4-метоксифенол (5) с выходом 45%:

_____

^чсн.у ¡г% __,сн, Г „ Л.

но"4-^ 5

Взаимодействие 1,2,4-трназола с гндроксибензиловыми спиртами может приводить к образованию продуктов N(1)- и Кщ-алкэширования. В первом случае в спектре ЯМР 'Н протоны при атомах углерода триазольного фрагмента вследствие отсутствия симметрии должны проявляться в виде двух синглетов, тогда как во втором случае - в виде одного синглета. Данные спектров ЯМР *Н выделенных продуктов свидетельствуют об образовании продуктов алкилнрования молекулы 1,2,4-триазола по первому атому азота: сигналы Н^щ^-З проявляются в виде

синглетов в области 7.80-8.26 м. д., а ^„„„-5 при 8.37-8.62 м. д.;

* ^ — -"

6 а-Г

«:Rt=OH:R*=Br{a)(74%); R^NOj (Ь) (78%); R'-NOj, R'-CHj (с) (74%);

R'-OH: R'-CH) (d) (69%); R1-OCH) (e) (64%); R'^CHO (f) (72%).

Везде неуказанные H.

В реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазола с о-метиленхинонами потенциально возможно образование гетероциклических систем 9Н-[ 1,2,4 ]триазоло[5,1-¿][1,3]бензоксазина или 5Н-[ 1,2,4]триазоло[3,4-d][l,3 ]бензоксазина, однако взаимодействие с иодидом (2-гидрокси-5-метоксибензил)трнметиламмония и 3,5-дибром-1 ,2,4-триазолом приводит к образованию ациклического продукта вследствие недостаточной подвижности атома галогена в исходном азоле:

3' -нщсндг 4f^v'ochi

OCH, JJ

(58%)

В последнее время 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илалкнлфенолы находят все более широкое применение в синтетической органической химии, в частности, в синтезе о-ал кил- и о-аминометилфенолов, 1,1-бис(2-гидроксиарил)алканов, каликсаренов, хроманов и др. В связи с этим осуществлён синтез ряда замещённых бензотриазолнлалкилфенолов из гнцроксибензиловых спиртов и беизотриазола. В случае незамещенного бензотриазола ароматические протоны проявляются в виде двух симметричных относительно центра мультиплетов. Замещение по положению 2

не нарушает симметрии и не изменяет спектр в области ароматических протонов. В случае соединений наличие сложных мультиплетов в области 6.90-7.47 м. д. свидетельствует о протекании М<ц-алкилирования:

-Hfl

7:Rl-OH:RJ=NOi(a)(81%); R'-NOi, RJ-CHj (b) (7S%); R*-Br{c) (70%); R*=NOi, R,=CHj (d) (80%); R5-OH: R'-CH3(e)(74%); R?-OCH, (f){«%); R1-OCH3,R*=Br{eH69%); RJ-OCHj, R'-CHj (h) (69%); R^-NOj (i) (78%); R'-CHO a) (79%). Везде неуказанные H.

2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-илметил)-4-метоксифенол (7k) получен взаимодействием 1,23-бензотрназола с иодидом (2-гидрокси-5-метоксибензил)трнметил-аммония при нагревании в среде ДМФА;

Niaij),!'

дмфа. из-с -йщсндг

со

7 к (51%)

осн.

Более детально строение синтезированных соединений подтверждено при помощи масс-спектрометрии. Изученные вещества характеризуются достаточно интенсивными пиками молекулярных ионов. Основными направлениями масс-спектрометрического распада бензотриазолилалкилфенолов являются бе из ильный разрыв с образованием резонансно стабилизированных ионов и фенольный распад, заключающийся в элиминировании из молекулярного иона частиц НСО- и СО. Следует отметить, что во всех случаях бензильный распад доминирует над фенольным. Характерной особенностью масс-спектрометр кческого поведения 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-нлалкилфенолов является то, что осколочные ионы, образовавшиеся в результате «фенольного» распада, далее элиминируют молекулу N2 и превращаются в молекулярный нон карбазола (т/г 167). Схема фрагментации бензотриазолилалкилфенолов приведена на примере соединений 7 а,с:

II = Вг, N02

При действии на этанольный раствор ряда 1,2,3-бензотриазол-1-илме-тилфенолов раствором диазометана в диэтиловом эфире с высоким выходом протекает О-метилирование феиольной гидрокснльной группы.

Метод получения 1Н-азолил метил фенолов конденсацией в расплаве имеет ряд преимуществ: продукты образуются с высоким выходом, не требуют очистки колоночной хроматографией, в ходе реакции не используется растворитель, метод легко масштабируется. В случае высокоплавких гетероциклов реакцию можно проводить в среде кипящего ДМФА, а увеличение полярности растворителя (использование формамида) в ряде случаев позволяет проводить процесс уже при 70 4С.

Однако ряд азолов, имеющих малое значение рК„ основания и небольшой отрицательный заряд на пирндиниевом атоме азота (4,5-дкцианоимидазол, диметиловый эфир имидазол-4,5-дитсарбоновой кислоты, 2-бензоилимидазол), не вступает в реакцию с гидроксибензнловыми спиртами.

2. Взаимодействие индолов с гндроксибензиловыми спиртами

Соединения, содержащие в своей структуре фрагмент индола, имеют важное

значение для живых организмов. В связи с этим исследованы пути превращения индолов под действием гидроксибензиловых спиртов. Исходные 2-(1-ада-мантил)индолы получены по методу Бишлера из бромметил-1 -адамантнлкетона и анилинов. Синтез 1Н-индолилметил фенолов проводили двумя способами: эквимолярную смесь реагентов нагревали без растворителя при 160-170°С в течение 20 мин, либо кипятили в течение 6 ч в среде ДМФА. После очистки колоночной хроматографией выход продуктов составил 20-70%. Следует отметить, что наличие акцепторных групп в молекулах гидроксибензиловых спиртов способствует увеличению выхода индолнлметилфенолов.

.он

-н.о

8 а-) *

8. Л^ОН; (а) 35%; (Ь) (22%); ЯН (с) (40%^ В.'=А|1 (й) (28%);

Я'-Вг (е) (37%>, К-'=Ай, ^=N01 (I) (49%); а'=А<1. Р.гСН3 (е) (36%);

Ь'-ОИ; я'-ла (Ь) 32%; К.'-А4, К*-СНО (0 70%;

Я^Аа, Лг-СН) 0) 31%; К'-АЛ, ^-СН} (к) 42%. Везде неуказанные Н.

В обоих случаях (и при конденсации без растворителя, и при кипячении в ДМФА) из гидроксибеизилового спирта генерируется мегиленхинон, который атакуется молекулой индола с образованием продуктов С-адкилирования по третьему положению. Возможное образование циклической системы 5а,б,10Ь,11-тетрагидрохромено[2,3-6] индола в условиях термического генерирования метиленхинонов отмечено не было. Следует отметить, что индолы в целом менее реакционноспособны по сравнению с большинством азолов в реакциях с гидроксибензиловыми спиртами.

Данные спектров ИК и ЯМР 'н соединений подтверждают наличие в молекулах групп ОН и N11 Величина химического сдвига для протонов метиленового звена в соединениях За^ находится в области 4.00-4.29 м. д. Если бы протекало апкипирование по атому К, то сигнал протонов данной группировки находился & области 5.3-5.6 м. д.

В случае скатола реакция также первоначально идет по третьему положению с образованием 3,3-диалкил-3Н-индолиевого иона, а затем происходит миграция заместителя во второе положение (перегруппировка Планше). При взаимодействии скатола и 2-гидрокси-5-нитробензилового спирта наряду с продуктом С^-алки-лирования (9Ь) был выделен и продукт ал кэширования по атому азота (9с):

г

,4,0«(а). 4,13(Ь)т.д.

он, О

.он

9 а,Ь

9 с (28%)

9: («>(30%), И-Ж>1<Ъ)(Э4%)

Реакция между 3,3'-бисиндолом и 5-бромсалициловым спиртом (при эквимолярном соотношении реагентов) даёт продукт моноал кэширования по второму положению - 4-бром-2-[3-(Щ-ивдол-3-ил}-1Н-индол-2-илметил] фенол (9 (I):

Типичная схема фрагментации 1 Н-икдол-3-илметил фенолов при ионизации электронным ударом может быть представлена на примере 4-бром-2-[(2-(1-адамантил)-1Н-ицдол-3-ил)метил]фенола (8е). Для подобного рода соединений преобладающим направлением распада является бензильный разрыв, однако, соответствующие пики в масс-спектре отсутствуют. Поэтому, скорее всего, сначала происходит перегруппировка молекулярного иона в циклическую структуру и далее основным путем распада является ретрореакция Дильса-Альдера:

3. Синтез 5Н-имидазо[2Д-Д]11*3]бетоксазинов п 12Н-6 енз н м ндазо [ 2,1-6] (1,3] б етоксази н ов

При наличии подходящего заместителя в молекуле азола в о-положении к группе возможно протекацие внутримолекулярной гетероциклизации 1Н-азол-1-илал-килфенолов. Нами исследована реакция 2-галогеназолов с о-гидроксибензиловыми спиртами. При взаимодействии 2-бром-4,5-дифенилимидазола и салициловых спиртов получена неизвестная ранее гетероциклическая система 5Н-имидазо[2,1-6][1,2]бензоксазина, а в случае 2-хлорбензимидазола синтезирована родокачальная структура ряда 12Н-бегоимидазо[2,1-6][1,3]бетоксазина.

Для синтеза 5Н-имидазо[2, !-£>][ 1,3]бензоксазинов и 12Н-бензимидазо[2,1 -6][ 1,3]бенэоксаэинов использовали конденсацию в расплаве при температуре 170*0. Выход продуктов 10а-Ь составляет 74-88%:

ч' он

н -нвг рк

10а-Ь

10:

(а) (70%); Я1=СНз, 113-(-Ви (Ъ) (65%); (с) (75%);

ЯМГО;. Я"=СН3 (а) (80%); а'^ЫОг, Я"=СН3 («) (77%); (I) (81%);

^-СОСНз (я) (76%); яЧм. К.г=СН3 (Ь) (69%), Везде неуказанные Н.

10 ¡-т

10: (1) (68%); Е3=Ы01у)(77%); ^=N0* И3=СН,(1с) (85%);

В.2=Ас1 (I) (76%); 113-СНэ (т) (79%), Везде неуказанные Н.

Процесс предположительно протекает через цвкгтер-ионный интермедиа^ (11), образующийся в результате атаки о-метнленхннона молекулой 2-бром-4,5-днфенилимидазола; последующая внутримолекулярная циклизация и отщепление бромоводорода приводят к образованию 2,3-дифени л-5Н-нмидазо[2,1 -6][ 1 > 3 ]бета-оксазина (10а):

грн

вт ц

>АА

НВг

10 а

Высокая лабильность связи С-С1 по отношению к нуклеофилышм агентам приводит к тому, что в результате сплавления 5,б-динитро-2-хлорбензимидазола с салициловым спиртом образуется сложная смесь продуктов, индивидуальные компонент из которой выделить не удалось. Тем не менее, при кипячении исходных соединений в среде ДМФА соответствующий 8,9-диншро- 12Н-бензимвдазо[2,1 -6][1,3]бензоксазин (10п) получен с выходом 68%:

.он

ОН ДМФА

-на

10 л

Соединения 10а-п устойчивы к кислотному и щелочному гидролизу; гетероциклическая система имидазо[2,1 -Ь][ 1,3]бензоксазнна не раскрывается под действием аммиака, гидразина, НВг, Н1. Несмотря на то, что при окислении в имидазо[2,1-Л][1,3]бензоксазинах метиле новой группы в карбонильную должна образовываться единая сопряженная система, многочасовое кипячение с избытком 3е02 в диоксане не приводит к соответствующим 5-оксоимидазо[2,1-Ь] [ 1,3 ]бензоксаз1шам.

В нейтральных условиях для 1-замещенных азолов характерно алкилирование по пиридиниевому атому азота, однако в случае имидазо [2,1-й][1,3 ]беюоксазинов реакция протекает только под действием сильных алкилирующих агентов, в частности, тетрафторбората триэтилоксония:

В случае амина (1(Ь), полученного восстановлением соответствующего нитросоединения (10с) оловом в соляной кислоте, действие избытка ацилирующего или алкилирующего агента не приводит к кватернизации по пиридиниевому атому азота. Реакция протекает исключительно по аминогруппе:

Ренггеноструктурное исследование монокристалла 7-нитро-2,3-дифенил-5Н-имидазо[2,1 -6] [ 1,3] бензоксази на показало, что и мидазо[2,1 -6] [ 1,3]бензоксазиновы й цикл имеет практически плоское строение, несмотря на то, что в него включен атом углерода в яр -гибридном состоянии; максимальное отклонение торсионного угла от

10с-с,1

10о-г

10: Х=У=РЬ, Я3=НО; (о); Х=У=РЬ, И^ЫО*. Я'=СН3 (р); Х-У-РЬ, К1-ЫОг, (Ч); Х+У=<СН>4, ^-N02, Я'-СН! (г);

Везде неуказанные Н.

значения для идеально плоской структуры составляет 3.87°. Фенильная группа С(П)...С(1$) практически компланарна с имидазо[2,1-А][1,3]бензоксазиновым циклом, торсионный угол С(3)-С(Ч-С(ц)-С(|6) 178.71°. Плоскость фенильной группы С(|7>.,.С(22> составляет с плоскостью имидазо[2,1-£][1,3]бензоксазинового цикла двугранный угол 112-28", что свидетельствует об отсутствии сопряжения. Молекулы в кристалле образуют стопки вдоль кристаллографического направления (0 0 1), а внутри каждой стопки молекулы ориентированы между собой "голова к хвосту".

Для 5Н-имидазо[2,1-£][1,3]бензоксазинов и 12Н-бензимидазо[2,1-Л][1,3]бенз-оксазинов 10а-я характерно наличие в спектрах ЯМР 'Н сигналов протонов метиленовых и метиловых звеньев в области 4.90-6.01 м. д., сигналы ароматических протонов проявляются при 6.97-8.49 м. д. В ИК спектрах отсутствуют полосы поглощения, отвечающие наличию групп ОН и N11, что подтверждает циклическую структуру соединений.

Бензоксазины характеризуются интенсивными пиками молекулярных ионов. В случае незамещённого 12Н-бе нзимидазо[2,1 -£>)[ 1,3] бензоксазина (101) наиболее интенсивный пик отвечает потере атома водорода из молекулярного иона, что объясняется образованием единой цепи сопряжения:

4. Взаимодействие 2-метнлмеркаптобензнмндазола с гндроксибензиловымн спиртами

Известно, что метилмеркапгогруппа во 2-ом положении бензимидазола, так же ках и атомы галогенов, может замещаться под действием различных нуклеофилов. Нами проведена реакция между 2-метилмеркаптобензимидазолом и рядом гидроксибензиловых спиртов. В случае салициловых спиртов протекает

алкилирование по пиридиниевому атому азота с последующим внутримолекулярным ыисо-замещением метилмеркаптогруппы; н-гидрокснбензиловые спирты реагируют с образованием ациклических продуктов:

R'-OH

а:

N \

СИ.

-HjO

- CHjSH

Rl-он

Ч.

R'

12 »-d

-HjO

\ Я1.

y—S

Чх

12 e,f

II: a (64%); RJ=Br (Ъ) (56%); R3-NOi («) (%); RJ-COCHj (d) (74%); e (67%); R3=CHO (I) (69%). Везде неуказанные H.

R>

При взаимодействии 2-метилмеркаптобевдимидазола и 5-бромсалицилового спирта из реакционной массы кроме соединения 12Ь были выделены 4-бром-2-[(2-метнлтио-1Н-бензимцдазол-1-ил)метил]фенол (12g) и 1,3-бис(5-£ром-2-гидрокси-бензил)-1,3-дигидро-2Н-бегоимидазол-2-он (12h):

СХ

но

N ,СН,

s

Ьсг

12% (12%) 12 Ь (23%)

Бензимндазолон (12Ь) образуется в результате атаки метиленхиноном пиридиниего атома азота в бензнмндазолилметилфеноле (12%), что приводит к иммониевому иону (13). Последующее присоединение гидрокенд-иона дает аддукт 14, который стабилизируется за счет отщепления молекулы метил меркаптана: ,.он

. 11

но.

V 'ОН

sat,

"он sch,

Вт

(о-н

CHjSH

- lib

-о* Уу

13

14

В реакции 2-меркаптобегоимидазола с 2-гидроксиметил-4-нигрофенолом в среде ДМФА был выделен только продукт N-алкилирования — 1-{2-гидрокси-5-нитробензил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-тион (15):

.он

он

-H¡o

15 (69%)

Наличие двух реакционных центров в молекуле меркаптобензнмидазола позволяет предположить протекание реакции, как по этому азота, так и серы. В ИК спектре соединения 15а проявляется интенсивная полоса поглощения в области 1200 см"1, отвечающая группе C=S. Кроме того, величина химического сдвига для [фотонов метиленового звена (5.47 м. д.) имеет типичное значение для фрагмента >N-CHi-Ar. Высокая степень разделения заряда в о-метиленхиноне, обусловленная вкладом биполярной структуры (16), делает его достаточно жёсткой кислотой, и согласно принципу Пирсона он координируется по месту с наибольшей электронной плотностью — атому азота.

Разнообразная биологическая активность многих производных имидазолов и бензоксазинов побуждает к синтезу конденсированных гетероциклов, включающих одновременно оба подобных фрагмента.

При взаимодействии 4-иод-2-метил-5-нитроимидазола с салициловыми спиртами осуществлён синтез новой гетероциклической системы — 9Н-имидазо[5,1-А][1,3]бенз-оксазина: Л/

NOj

NOj 16

5. Синтез 9Н-имцдазо|5Д-£] ¡1,3) бензоксазинов

CtjN

17 а,Ь

CHj (с): 2.36 м. д. (а) и 2.40 м. д. (Ь) СН2 (с): 5.26 м. д. (а) и 5.44 м. д. (Ь) Н-8 (с): 7.33 м. д. («) и 7.38 м. д. (Ь) Н-5 (д): 7.60 м. д. (а) и 7.87 м. д. (Ь) Н-6 (д): 7.67 м. д. (а) и 8.01 м. д. (Ь)

17: R=Br (а) (66%); R=NOj (b) (Sl%)

В ИК спектрах соединений 17а,Ь отсутствуют полосы поглощения, отвечающие наличию групп ОН и ЮН. Соединения характеризуются интенсивными пиками молекулярных ионов; основным направлением распада является превращение в катион 1,3-бензоксазиния, дальнейший распад которого реализуется по двум направлениям - потеря нитрильной группы или заместителя в бензольном кольце:

т/2131

2,5-Дибром-4-нтроимидазол реагирует с 4-бром-2-гидроксиметилфенолом с образованием смеси 3,7-дибром-2-нитро-5 Н-имидазо[2,1 -6] [ 1,3 ] бензоксазнна (18а) и ] ,7-дибром-З-нитро-9Н-имидазо [5, ] [ ] ,3]бензоксазина (18Ъ):

В ИК спектрах соединений 18 а,Ь отсутствуют полосы, отвечающие поглощению групп ГШ и ОН, что подтверждает образование циклической структуры. В спектре ЯМР 'Н имеются сигналы протонов метиленового звена (5.20 и 5.24 м. д.), и ароматических протонов (7.34-7.74 м. д.); в спектре ЯМР 13С имеется набор близкорасположенных сигналов, отвечающих продуктам 18 а,Ь. Вид кластера молекулярного иона свидетельствует о наличии двух атомов брома в молекуле.

б. Синтез 1,5-днгцдро-2Н-хромено[2,3-**1п11рим11дин-2,4(ЗН)дионов

5-Деаза-10-оксафлавины встречаются в природе в качестве структурного фрагмента в ряде коэнзимов и проявляют широкий спектр биологического действия. Для синтеза 1,5-дигидро-5-деаза-10-оксафлавинов (1,5-дигидро-2Н-[2,3 -Л] пиримндин-2,4(ЗН)дионов) эквимолярную смесь о-гидроксибензиловых спиртов и 6-хлорурацила нагревали в среде ДМФА и после очистки перекристаллизацией из этанола или ДМФА получали хроматографически однородные продукты с выходами 45-82%.

19; (а) {45%); R'=Br (Ь) (S4%); R'=NQi{c) (82%); R'=NOj, R3=CH3 (d) (75%); R'-COCHj («) (71%).

Везде неуказанные H.

Первоначально о-метнленхинон алкилирует хлорурацил по атому С-5, далее происходит внутримолекулярная циклизация и отщепление молекулы хлороводорода, что приводит к 1,5-днгадро-2Н-[2,3-^=0лиримидин-2,4{ЗН)диону. Следует отметить, что fi-гидрокснбегоиловый спирт не вступает в реакцию с б-хлоруращшом; незамещённый урацил также не реагирует с салициловым спиртом.

В ИК спектрах соединений 19 а-е присутствуют интенсивные полосы поглощения, отвечающие колебаниям ассоциированных водородными связями NH-трупп (3400-2700 см"1) и карбонильных групп (1728-1710 и 1655 см"1). В спектрах ЯМР *Н протоны метиленового звена проявляются в области 3.52-3.63 м. д., а протоны при атомах азота - в виде двух уширенных синглетов в области 11 и 12 м.д.

Типичный путь распада подобных соединений при ионизации электронным ударом представлен на примере 7-бром-1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-^)пиримидин-2,4(ЗН)-диона (19 Ь):

«пг

m/zzis

Н

т!г 294,296

п/х 192,294

I"'

xxftó

"O

и/zlM, Ш

H

olí 193,195

y?

miz 195,197

-СО

m&2£0,2í2

hcn

т/г 213,225

Главное направление фрагментации — отщепление атома водорода метиленового звена, приводящее к образованию единой сопряжённой системы, и последующий ретродиеновый распад кольца с отщеплением изоциановой кислоты. Большинство интенсивных пиков осколочных ионов отвечают последующему распаду осколков, образующихся путем ретро диенового распада. Соединения

характеризуются интенсивными пиками молекулярных ионов и, в целом, низкой селективностью фрагментации.

Под действием брома в уксусной кислоте 1,5-дигндро-2Н-хромено[2,3-<А пиримидин-2,4(3 Н)-д ионы легко подвергаются ароматизации в 2Н-хромено[2,3-Л] пиримндин-2,4(3 Н)-дионы:

19 Ь,с 10 а,Ь

20:R=Br(a);R=NOi (b)

Изучение активности синтезированных соединений по отношению к вирусу натуральной оспы

Образцы полученных в данной работе соединений были исследованы на противовирусную активность в ГНЦ ВБ "Вектор" (г. Кольцово, Новосибирская обл.). Вирусингибирующее действие оценивалось на культурах клеток Vero по отношению к вирусу осповакцины (Variola Vaccinia), штамм ЛИВП, применяемый для вакцинации населения. Испытания показали, что 2-(1 -адамантнл)- 12Н-бензимидазо[2,1-£][1,3]бензоксазин (101), 5-метил-9-нитро-2,3-дифенил-5Н-ими-дазо[2,1-£|][1,3]бензоксазин (10е) и 7-бром-1,5-дигидро-2Н-хромено12,3-¿¡пиримидин-2,4(ЗН)-дион (19Ь) проявляют умеренную активность против вируса натуральной оспы в сочетании с низкой токсичностью.

Соединение тся («•/мл icse дг/мл Соединение TCM дг/мл цг/мл

п cHj lOd 12.9 24.2 NO, Р|1 СН - toe >100 92

0,1 10k 7.1 2.29 70 4.20

¿QV н 19b - 90 19c >100 100

22

ВЫВОДЫ

1. На основе конденсации различных Ш-азолов с о- и л-гидроксибензиловыми спиртами синтезирован широкий ряд 1Н-азол-1-и лалкил фенолов, установлены некоторые закономерности и определены границы применимости метода.

2. Определены направления превращения индолов в реакциях с гндроксибензнловыми спиртами. В условиях термического генерирования мегиленхинонов образуются термодинамически более устойчивые ациклические продукты— 1 Н-индолилметилфенолы.

3. Разработан препаративный метод синтеза производных новых гетероароматических систем с узловым атомом азота — 5Н-имидазо[2,1-

[ 1,3 ]бенэоксазина и 9Н-имидазо[5,1-£][1,3]бензоксазина, основанный на одностадийной конденсации галогенимидазолов и салициловых спиртов.

4. Предложен новый способ получения гетероциклической системы 12Н-бензимидазо[2,1-&][1,3]бензоксазина из 2-хлор- или 2-метилмеркаптобензимидазола и салициловых спиртов, отличающийся высокими выходами продуктов и доступностью исходных реагентов.

5. Взаимодействием б-хлорурацила и салициловых спиртов осуществлён синтез новых производных 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3 -^гшр имидин-2,4(3 Н)~дионов, которые под действием брома в уксусной кислоте подвергаются ароматизации в 2Н-хром ено[2,3-</|пиримидин-2,4(3 Н)-дноны.

6. Изучение биологической активности синтезированных веществ выявило соединения в рядах 5Н-имидазо[2,1-6] [1,3] бензоксазинов, 12Н-бензимидазо[2,1-¿] [ 13]бензоксазинов и 1,5-дигвдро-2Н-хромено[2,3-а]пиримидин-2,4(ЗН)дионов, обладающие умеренной активностью против вируса натуральной оспы в сочетании с никой токсичностью.

Основное содержание диссертация изложено в следующих работах:

1. Н.Е. Сидорина, ВА. Осятш. Новый подход к синтезу имидазо[2,Ь А][13]бензоксазинов.//Химия гетероцикл. соединений. 2005. Кг 9. С. 1406-1407.

2. ВА. Осянин, Н.Е. Сидорина. Синтез имидазо[2,1-Ь][1,3]бензоксазинов на основе 2-галогенимидазолов и салициловых спиртов // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. 2005. Т. 48. № 10. С. 83-85.

3. Н.Е. Сидорина, В.А. Осянин. Синтез некоторых адамантилзамещбнных 2-гндроксибенз иловых спиртов и 12Н-имидазо[2,[-6][1,3]бензоксазинов на их основе. // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. 2006. Т. 49. № 6. С. 91-93.

4. В.А. Осянин, Н.Е. Сидорина. Синтез новой гетероциклической системы имидазо[5,1 11.3]бензоксазина. // Химия гетероцикл. соединений. 2006. Per. номер ЗЗП-06. Принята к печати.

5. Н.Е. Сидорина, В А. Осянин. Конденсация 1,2,4-триазола с о- и п-гндроксибензиловыми спиртами. // Материалы Межд. конф. по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности". Тезисы доклада. Санкт-Петербург. 2006. С, 345.

6. В Л. Осянин, Н.Е. Сидорина, М.А. Пименова. Исследование взаимодействия индолов с салициловыми спиртами. IS Материалы Межд. конф. по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности". Тезисы доклада. Санкт-Петербург. 2006. С. 321.

7. В.А, Осянин, Н.Е. Сидорина, Е.Л. Голуб. Препаративный способ получения 1,5-дигидро-5-деаза-10-оксафлавннов. // Материалы IV Межд. конф. "Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий". Тезисы доклада. Томск. 2006. С.277-278.

8. ВА. Осянин, Н.Е. Сидорина, Д.В. Дошкин. 2-Метилтиобензимидазол в синтезе 12Н-бензнмндазо[2,1-£][1,3]бензоксазинов, // Материалы XIX Межд. конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". Тезисы доклада. Уфа. 2006. 36-38.

9. В.А. Осянин, Н.Е. Сидорина. Взаимодействие некоторых замещённых гидроксибензиловых спиртов с нмидазолом // Естествознание и гуманизм. Сборник научных работ. Т. l.Hs 1. Томск, 2004. С. 49.

10. Н.Е. Сидорина, В.А. Осянин, П.П. Пурыгин. Гидроксиметипирование адамантилфенолов. Ч Материалы III Всерос. конф. "Химня и химическая технология на рубеже тысячелетий". Тезисы доклада. Томск. 2004. С. 87-88.

11. Н.Е. Сидорина, ВА. Осянин. Взаимодействие 2-галогенимидазолов с некоторыми нигросалициловыми спиртами. // Материалы VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Тезисы доклада. Казань. 2005. С. 307.

Размножено в соответствии с решением диссертационного совета Д 212.217.05 от 31.10.2006 № 12 в количестве 108 экз.

Подписано в печать 31 октября 2006 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1 п,л. Тираж 108 экз. Заказ № /3 )6 443011 г, Самара, ул. Академика Павлова, 1 Отпечатано УОП СамГУ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Взаимодействие метиленхинов с нуклеофилами

1.1.1. Взаимодействие с азотсодержащими нуклеофилами

1.1.2. Взаимодействие с О-нуклеофилы

1.1.3. Реакции с С-нуклеофилами

1.1.4. Взаимодействие с Б-нуклеофилами

1.1.5. Восстановление метиленхинонов (реакция с гидрид-ионами)

1.1.6. Реакции метиленхинонов с галогенид-ионами

1.1.7. Взаимодействие с Р-нуклеофилами

1.2. Практическое значение метиленхинонов

1.2.1. Биологическая роль метиленхинонов

1.2.2. Синтез феноло-формальдегидных полимеров

1.2.3. Синтез кислородсодержащих гетероциклов

1.2.4. Метиленхиноны в синтезе лигандов и макроциклов

1.2.5. Красители и пигменты на основе метиленхинонов

1.2.6. Использование метиленхинонов в качестве линкеров

2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. 1 Н-Азолы в реакциях с о- и я-метиленхинонами

2.2. Синтез 1Н-индолилметилфенолов

2.3. Синтез 5Н-имидазо[2,1-6][1,3]бензоксазинов и

12Н-бензимидазо[2,1 -Ь] [ 1,3]бензоксазинов д^

2.4. Взаимодействие 2-метилмеркаптобензимидазола с гидроксибензиловыми спиртами

2.5. Синтез 9Н-имидазо[5,1-6][1,3]бензоксазинов

2.6. Синтез 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-сГ|пиримидин-2,4(ЗН)дионов

2.7. Синтез гидроксибензиловых спиртов

2.8. Биологическая активность синтезированных соединений 126 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Реагенты и оборудование

3.2. Синтез исходных азотсодержащих гетероциклов

3.3. Синтез гидроксибензиловых спиртов

3.4. Синтез 2- и 4-(1Н-азол-1-илалкил)фенолов

3.5. Синтез 1Н-индолилметилфенолов

3.6. Синтез 5Н-имидазо[2Д-6][1,3]бензоксазинов и

12Н-бензимидазо[2,1 -b] [1,3]бензоксазинов

3.7. Взаимодействие 2-метилмеркаптобензимидазола с гидроксибензиловыми спиртами

3.8. Синтез 9Н-имидазо[5,1-£][1,3]бензоксазинов

3.9. Синтез 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-с?]пиримидин-2,4(ЗН)-дионов

ВЫВОДЫ

Актуальность работы. Метиленхиноны - реакционноспособные интермедиаты, участвующие в большом числе химических и биологических процессов, таких как синтез фенолформальдегидных полимеров, биосинтез лигнина, лигнополисахаридов и алкалоидов в растениях, меланопротеинов у млекопитающих и склеротина у насекомых, ингибирование ферментов, биодеградация фенолов. Считается, что метиленхиноны играют важную роль в метаболизме ряда лекарственных препаратов, некоторых витаминов и пищевых добавок.

В организме метиленхиноны в основном образуются ферментативно из полифенольных соединений, поступающих с растительной пищей. Вследствие высокой реакционной способности, они реагируют с различными нуклеофилами, в том числе с азотсодержащими соединениями, которые в своей структуре содержат фрагменты 1Н-азолов (имидазола, бензимидазола), индолов, пуриновых и пиримидиновых оснований. Кроме того, многие лекарственные препараты являются производными вышеперечисленных соединений и могут вступать во взаимодействие с метиленхинонами.

Метиленхиноны являются ценными исходными соединениями в синтезе конденсированных гетероциклических систем, однако, возможность подобного их применения изучена недостаточно.

Выраженная биологическая активность и потенциальные возможности использования метиленхинонов в построении конденсированных систем определяют актуальность исследования.

Цель и задачи исследования. Целью работы было систематическое изучение реакций гидроксибензиловых спиртов как предшественников метиленхинонов с широким рядом азотсодержащих гетероциклов.

В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:

- исследование конденсации о- и л-гидроксибензиловых спиртов с различными 1Н-азолами и определение влияния заместителей в молекулах гетероциклов и гидроксибензиловых спиртов на протекание реакции;

- изучение превращений индолов под действием гидроксибензиловых спиртов;

- разработка методов синтеза новых три(тетра)циклических систем с узловым атомом азота.

Научная новизна. Систематически исследовано взаимодействие различных о- и п-гидроксибензиловых спиртов с рядом 1Н-азолов, различающихся по основности. Установлено, что выходы 1Н-азолилалкилфенолов выше в случае спиртов, содержащих электроноакцепторные заместители; Ш-азолы, имеющие низкое значение рКа основания и небольшой заряд на пиридиниевом атоме азоте, не вступают в реакцию конденсации; алкилирование 1,2,4-триазола и бензотриазола протекает по атому N(1).

При взаимодействии индолов с гидроксибензиловыми спиртами выяснено, что основными продуктами являются ациклические 1Н-индолилметилфенолы. Установлены закономерности фрагментации в условиях диссоциативной ионизации.

Разработан общий подход к синтезу новых бензаннелированных гетероциклических систем на основе имидазола: 5Н-имидазо[2,1-£][1,3]бензоксазина и 9Н-имидазо[5,1-¿][1,3]бензоксазина. Предложен новый способ получения гетероциклических систем 12Н-бензимидазо[2, \-Ь][\,3]бензоксазина на основе 2-хлорбензимидазола или 2-метилмеркаптобензимидазола, а также 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-й/]пиримидин-2,4(ЗН)дио-на из 6-хлорурацила и салициловых спиртов.

Практическая значимость работы:

- разработан удобный в препаративном отношении метод синтеза неизвестных ранее производных 1Н-азол-1-илалкилфенолов, основанный на конденсации различных азолов с о-или «-гидроксибензиловыми спиртами;

- гидроксиметилированием 1-адамантилфенолов синтезированы новые 1-адамантил-замещённые гидроксибензиловые спирты, являющиеся предшественниками соответствующих о-метиленхинонов.

- найдены соединения (производные 5Н-имидазо[2,1-6][1,3]бензоксазина и 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-с/]пиримидин-2,4(ЗН)диона), подавляющие репродукцию вируса натуральной оспы.

На защиту выносятся следующие положения:

- методы синтеза 1Н-азол-1-илалкилфенолов на основе одностадийной конденсации азолов с о- и и-гидроксибензиловыми спиртами в расплаве или растворе;

- закономерности химического поведения индолов в реакциях с гидроксибензи-ловыми спиртами;

- синтез имидазолсодержащих конденсированных систем на основе галогенимида-золов и бензимидазолов, а также 2-метилмеркаптобензимидазола и салициловых спиртов;

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на конференциях: III Всероссийская конференция «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2004 г.), VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии (Казань, 2005 г.), Международная конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г.), Международная научная конференция «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2006 г.), XIX Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 6 научных статьях и 7 тезисах докладов.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

выводы

1. На основе конденсации различных Ш-азолов с о- и я-гидроксибензиловыми спиртами синтезирован широкий ряд 1Н-азол-1-илалкилфенолов, установлены некоторые закономерности и определены границы применимости метода.

2. Определены направления превращения индолов в реакциях с гидроксибензиловыми спиртами. В условиях термического генерирования метиленхинонов образуются термодинамически более устойчивые ациклические продукты - 1Н-индолилметилфенолы.

3. Разработан препаративный метод синтеза производных новых гетероароматических систем с узловым атомом азота - 5Н-имидазо[2,1-6][1,3]бензоксазина и 9Н-имидазо[5,1-¿>][1,3]бензоксазина, основанный на одностадийной конденсации галогенимидазолов и салициловых спиртов.

4. Предложен новый способ получения гетероциклической системы 12Н-бензимидазо[2,\-Ь][\,3]бензоксазина из 2-хлор- или 2-метилмеркаптобензимидазола и салициловых спиртов, отличающийся высокими выходами продуктов и доступностью исходных реагентов.

5. Взаимодействием 6-хлорурацила и салициловых спиртов осуществлён синтез новых производных 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-£/]пиримидин-2,4(ЗН)-дионов, которые под действием брома в уксусной кислоте подвергаются ароматизации в 2Н-хромено[2,3-с(]пиримидин-2,4(ЗН)-дионы.

6. Изучение биологической активности синтезированных веществ выявило соединения в рядах 5Н-имидазо[2,1-6][1,3]бензоксазинов, 12Н-бензимидазо[2,1-¿][1,3]бензоксазинов и 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-с(1пиримидин-2,4(ЗН)дионов, обладающие умеренной активностью против вируса натуральной оспы в сочетании с низкой токсичностью. Разработанные синтетические подходы позволяют осуществлять скрининг в рядах 5Н-имидазо[2,1-6][1,3]бензоксазинов, 12Н-бензимидазо[2,1-6][1,3]бензоксазинов и 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-с/]пиримидин-2,4(ЗН)дионов путем варьирования заместителей. 1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

11

12

13

14

15

1. A.В. Turner. Quinone Methides. // Quart. Rev. 1964. V. 18. P. 347-360.

2. R.W. Van De Water, T.R.R. Pettus. o-Quinone methides: intermediates underdeveloped and underutilized in organic synthesis. // Tetrahedron. 2002. V. 58. P. 5367-5405

3. D.W. Brousmiche. Mechanistic studies of photochemical quinone methide formation via ESPT and formal long-range ESIPT. Ottawa. 1996.202 p.

4. W.A. Sheppard. Fluoroalkyl quinonemethides. // J. Org. Chem. 1968. V. 33. P. 32973306.

5. Z. Rappoport. The chemistry of phenols. Wiley-VCH Verlag GmbH, &Co. KgaA, 2003. 1694 p.

6. C.B. Бухаров. Новые методы синтеза и свойства пространственно затруднённых фенольных стабилизаторов. Автореф. дисс. доктора хим. наук. Казань. 2004.48 с.

7. B. Loubinoux, J. Miazimbakana, P. Gerardin. Reactivity of new precursors of quinone methides. // Tetrahedron Lett. 1989. V. 30. P. 1939-1942.

8. O. Zhou, P. Pande, A.E. Johnson, S.E. Rokita. Sequence specific delivery of a quinone methide intermediate to the major groove of DNA. // Bioorg. Med. Chem. 2001. V. 9. P. 2347-2354.

9. Q. Zeng, S.E. Rokita. Tandem quinone methide generation for cross-linking DNA. // J. Org. Chem. 1996. V. 61. P. 9080-9081.

10. T. Li, S.E. Rokita. Selective modification of DNA by an ionic signal. // J. Am. Chem. Soc. 1991. V. 113. P. 7771-7773.

11. E.E. Weinert, R. Dondi, S. Colloredo-Melz, K.N. Frankenfield, M. Freccero, S.E. Rokita. Substituents on quinone methides strongly modulate formation and stability of theirnucleophilicadducts. // J. Am. Chem. Soc. 2006. V. 128. P. 11940-11947.