Синтез бензконденсированных кислородсодержащих гетероциклических систем на основе превращений ο-метиленхинонов

Ивлева, Елена Александровна

Синтез бензконденсированных кислородсодержащих гетероциклических систем на основе превращений ο-метиленхинонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Ивлева, Елена Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Самара МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез бензконденсированных кислородсодержащих гетероциклических систем на основе превращений ο-метиленхинонов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез бензконденсированных кислородсодержащих гетероциклических систем на основе превращений ο-метиленхинонов"

Ивлева Елена Александровна

СИНТЕЗ БЕНЗКОНДЕНСИРОВАННЫХ КИСЛОРОДСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ ПРЕВРАЩЕНИЙ о-МЕТИЛЕНХИНОНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

г 71-он ті

Самара - 2013

005530984

Работа выполнена на кафедре органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Самарский государственный технический университет"

Научные руководители: доктор химических наук, профессор

КЛИМОЧКИН Юрий Николаевич кандидат химических наук, доцент ОСЯНИН Виталий Александрович

Официальные оппоненты: ЗЫК Николай Васильевич

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ BIIO «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», заведующий лабораторией Биологически активных органических соединений БАХАРЕВ Владимир Валентинович доктор химических наук, ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический университет», декан факультета пищевых производств

Ведущая организация: Национальный исследовательский Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского

Защита состоится 2 июля 2013 г. в 16 часов на заседании диссертационного Совета Д 212.217.05 при ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» по адресу г. Самара, ул. Молодогвардейская 244, ауд. 200.

Отзывы и замечания по данной работе в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять по адресу: Россия, 443100, Самара, ул. Молодогвардейская, 244, СамГТУ, Главный корпус на имя ученого секретаря диссертационного совета Д 212.217.05; тел./факс: (846) 3335255, e-mail: kinterm@samgtu.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» (ул. Первомайская, 18)

Автореферат разослан «31» мая 2013 г. Учёный секретарь

диссертационного совета Д 212.217.05, к.х.н., доцент

Саркисова B.C.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. о-Метиленхиноны - высоко реакционноспо-собные интермедиаты, широко применяющиеся в органическом синтезе. Огромное разнообразие и сложность молекулярного строения биологически активных соединений, получаемых на основе превращений о-метиленхинонов, побуждают разрабатывать новые подходы к синтезу таких структур. Одним из мощных методов решения этой задачи является разработка каскадных реакций, преимуществом которых является последовательное образование нескольких связей. Все большее значение каскадные реакции приобретают не только из-за большей эффективности и меньшей трудоемкости, но и вследствие возрастающего значения экологически безопасных и ресурсосберегающих методов органического синтеза. За счет уменьшения количества требуемых растворителей, реагентов и сокращения числа стадий процесса обеспечивается экономичность и экологичность реакций этого типа.

Важной проблемой при построении сложных молекул является выбор доступного субстрата, обладающего большими препаративными возможностями. о-Метиленхиноны, имея несколько реакционных центров, являются ценными интермедиатами в синтезе бензконденсированных кислородсодержащих систем. Наличие в структуре о-метиленхинонов фрагмента с закрепленной цисоидной конформацией 1-оксабутадиена обуславливает высокую активность этих производных по отношению к широкому кругу диенофилов, а высокий электрофильный характер о-метиленхинонов обуславливает легкость взаимодействия с нуклеофилами, которое протекает исключительно как 1,4-присоединение с полным отсутствием продуктов ] ,2-присоединения. Однако, по сравнению с л-метиленхинонами, широко известными в качестве ценных интермедиатов в ряде химических превращений, синтетический потенциал о-метиленхинонов щучен в меньшей степени, что свидетельствует о необходимости разработки новых методов их генерирования и получения различных кислородсодержащих гетероциклических систем на этой основе.

Цель и задачи исследования. Целью работы является изучение препаративных возможностей реакций о-метиленхинонов с нукпеофильными агентами и диенофилами в осуществлении направленного синтеза аннелиро-ванных гетероциклов.

Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих

задач:

- осуществить синтез исходных соединений для генерирования о-метиленхинонов - адамантилзамещенных 2-гидроксибензиловых спиртов и оснований Манниха;

- изучить реакции предшественников о-метиленхинонов с енаминами и азометинами гетероциклического ряда;

— исследовать реакции 2-гидроксибеизиловых спиртов с реагентом Лауссона и нитрилами;

- изучить противовирусную активность синтезированных соединений.

Научная новизна. Предложен новый и достаточно универсальный

одностадийный метод синтеза производных 2,3,4,9-тетрагидро-1#-ксантен-1-онов и 8,9,10,12-тетрагидро-11 Я-бензо [а]ксантсн-11-онов.

На основе реакций 5-диметиламинометил-6-гидрокси-2,3,4,9-тетрагидро-1 Я-/?-карболин-1 -она и 2,5-бис[(диметиламино)метил]гидрохи-нона с 3-днметиламино-2-циклогексен-1-онами синтезированы гетероциклические системы 1,5,6,7,9,10,11,12-октагидрохромено[3,2-е]пиридо[3,4-ЭДиндола и 2,3,4,7,9,10,11,14-октагидрохромено[2,3-6]ксантена.

Взаимодействием 6-метокси-4,9-дигидро-ЗЯ-/?-карболина с основаниями Манниха нафталинового ряда получена гетероциклическая система 7,8,13,13Ь-тетрагидро-5Я-нафто[1 ",2":5',6'][1,3]оксазино[3',2': 1,2]пиридо[3,4-6]индола.

Показана возможность использования 2-гидроксибензиловых спиртов для синтеза 4/7-1,3,2-бензоксагиафосфинин-2-сульфидов.

Взаимодействием 2-(2-гидроксифенил)-2-адамантанола с нитрилами в условиях реакции Риттера синтезированы 4-(адамантил-2'-спиро)-4Я-1,3-бензоксазины.

Практическая значимость. На основе широкого ряда различных предшественников о-метилснхинонов разработаны удобные препаративные методики синтеза бензконденсированных кислородсодержащих гетероциклических систем.

Методом тестирования in vivo, проведенного в ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор», установлено, что 7-(1-адамантил)-5-нитро-2,3,4,9-тетрагидро-1Я-ксантен-1-он проявляет умеренную активность в отношении вируса осповак-цины, 3,6-ди-(1-адамантил)-9,9-диметил-8,9,10,12-тетрагидро-11Я-бензо[д]-ксантен-11-он - в отношении вируса гриппа H5N1, а 2,3,4,9-тетрагидро-1Я-ксантен-1-он и 7-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Я-ксантен-1-он - в отношении вируса диареи крупного рогатого скота.

На защиту выносятся следующие положения:

- новый подход к построению бензконденсированных систем 2,3,4,9-тетрагидро-1 Я-ксантсн-1 -она и 8,9,10,12-тетрагидро-11Я-бензо[а]ксантен-11-она на основе взаимодействия предшественников о-метиленхинонов с енаминами;

- синтез гетероциклических систем на основе реакций предшественников о-метиленхинонов с азометинами;

- результаты исследования взаимодействия 2-гидроксибензиловых спиртов с реагентом Лауссона и нитрилами;

- данные по молекулярному строению и противовирусной активности синтезированных соединений.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на конференциях: XI Международная научно-техническая конференция «Перспек-

тивы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008 г.), Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН. (Москва, 2009 г.), Международная конференция «Современные аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2010 г.), XIII молодежная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010 г.), III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2010 г.), Международная научно-техническая конференция «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2011 г.), ХГХ Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 8 научных статьях и 7 тезисах докладов на конференциях.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 3 рисунка, состоит из введения, 3 глав: литературного обзора, посвященного изучению строения, стабильности, особенностям генерирования и реакционной способности о-метапенхинонов, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части; выводов, списка литературы, включающего 173 наименования, и 3 приложений

Работа выполнена при следующей финансовой поддержке: Государственный контракт № 14.740.11.1178 в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг., в рамках реализации мероприятия 1.3.2 Проведение научных исследований целевыми аспирантами; грант для аспирантов Самарского государственного технического университета; с использованием научного оборудования центра коллективного пользования ФГБОУ ВПО «СамГТУ» «Исследование физико-химических свойств веществ и материалов».

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. СІШТЕЗ ПРЕКУРСОРОВ о-МЕТИЛЕНХИНОНОВ

Основными исходными группами соединений для генерации о-метиленхинонов, использованных в данной работе, являются 2-гидроксибензиловые спирты и основания Манниха фенольного типа и нафталинового ряда.

2-Гидроксибензиловые спирты (1-3) получены восстановлением ароматических альдегидов (4-6), которые получены введением в ароматическое кольцо различных функциональных групп. Исходные спирты 7 и 8 получали гидролизом бензилгалогенидов (9,10), полученных хлорметилированием фенолов в среде концентрированной соляной кислоты.

Я = Н (1,4); Я = Вг (2,5); Я = С1 (3,6).

я К

9,10 7,8

Я = N0, (7, 9); Я = СОСН3 (8,10).

Ранее неизвестные адамантилзамещеяные 2-гидроксибензиловые спирты 13, 14 получали в две стадии: первоначально были получены соответствующие ароматические альдегиды 11, 12 путем введения формильной группы в молекулы адамантилфенолов в условиях реакции Даффа. Полученные альдегиды восстанавливали боргидридом натрия в этаноле в присутствии метилата натрия до соответствующих 2-гидроксибензиловых спиртов 13,14:

11,12 »3,14

Я' = Вг, Я = 1-А(1 (11,13); Я1 = 1-А4 Я = СН3 (12,14).

Большинство оснований Манниха нафталинового ряда (15-21) были получены посредством трехкомпонентной реакции из 2-нафтола, диметиламина и соответствующих альдегидов ароматического и гетероциклического ряда (для соединения 15 в качестве альдегида использовали 37%-ный водный раствор формальдегида).

(сн,)2ын

Я = Н (15), РЬ (16), 4-МеОС6Н4 (17), 2-РС6Н4 (18), 3-02Ж6Н4 (19), 2-тиенил (20), 1-бешил-1//-имвдазол-5-ил (21).

Основания Ма1гаиха нафталинового ряда 22, 23, содержащие в своей структуре адамантановый фрагмент, синтезировали аминометилированием соответствующих 1 -адамантил-2-нафтолов 24, 25, которые, в свою очередь, были получены адамантилированием 2-нафтола в среде трифторуксусной кислоты по известным методикам:

24,25

22,23

Я = 1-А(1, И1 = Н (22, 24); Я = Я1 = 1-Асі (23, 25).

Не описанные ранее основания Манниха фенольного типа 26, 27 также были получены аминометилированием соответствующих замещенных фенолов 28, 29.

(СН^ЯН

СН,0

І' 26,27

11 = Вг, Я1 = 1-Ас! (26, 28); Я = Ш2; Я1 = І-Асі (27,29).

2. ИЗУЧЕНИЕ СИНТЕТИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ 0-МЕТИЛЕНХИНОНОВ

2.1 Синтез 2,3,4,9-тетрагидро-1Я-ксантен-1-онов и 8,9,10,12-тетрагидро-11 Я-бензо [а] ксантен-11-онов

Разработана новая методика синтеза 2,3,4,9-тетрагидро-1Я-ксантен-1-онов (30-40) и 8,9,Ш,12-тетрагидро-11Я-бензо[а]ксантен-11-онов (41-44) из 3-диметиламино-2-циклогексен-1-онов 45, 46 и о-метиленхинонов, генерируемых из соответствующих 2-гидроксибензиловых спиртов (1, 2, 8), оснований Манниха фенолыюго типа (26, 27) и нафталинового ряда (15, 16, 22, 23) и четвертичных солсй аммония (47-50)

С целью изучения возможностей и ограничений данной реакции и обобщения методики синтеза было исследовано взаимодействие предшественников о-метиленхинонов фенолыюго типа (1, 2, 8, 26, 27, 47, 48, 49, 50) и нафталинового ряда (15, 16, 22, 23), содержащих в своих структурах как электронодонорные, так электроноакцепторные заместители. Наблюдалось образование продуктов циклизации 30-39 и 41-44 с хорошими выходами (табл. 1,2). Соединения 30-33 были получены та 2-гидроксибензиловых спиртов 1, 2 и 8 (Х=ОН), 34 и 35 из оснований Манниха 26, 27 ([Х=ЫМе2]) и 36-39 из йодметилатов оснований Манниха 47-50 ([Х=К+Ме3Г]). Реакции проводили в среде кипящего ДМФА, что обеспечивает термическую деградацию предшественников о-метиленхинонов. Для очистки продуктов достаточно проведения однократной перекристаллизации. С целью проверки воспроизводимости предлагаемого метода получения 2,3,4,9-тетрагидро-1Я-ксантен-1-онов и 8,9,10,12-тетрагидро-11Я-бензо[а]ксантен-11-онов реакцию повторяли несколько раз с использованием различных количеств исходных реагентов (до 50 ммоль); выходы сопоставимы.

он

30-39

41-44

45,46

Выходы 2,3,4,9-тетрагидро-1//-кеаитен-1-онов

Соединение I* И1 Я2 Выход, %

30 Н н н 75

31 н н Вг 55

32 СН3 н Н 53

33 СН3 н СОСНз 56

34 СН3 N02 1-А(1 81

35 СН3 Вг 1-А(1 82

36 СН3 Н 1-Ас1 60

37 СН3 Н Ш2 68

38 СИ, Н С(СНз)з 59

39 СН3 СН3 1-Ас1 60

Таблица 2

Выходы 8,9,10,12-тетрагвдро-1Ш-бето1в1ксаитеи-11-оиов

Соединение К1 и1 Л* Выход, %

41 н н н 89

42 н 1-Аё н 91

43 н 1-А<1 1-А<1 86

44 РЬ Н Н 90

В реакциях с основаниями Манниха нафталинового ряда наблюдалось образование продуктов с более высоким выходом, чем с основаниями Манниха фенолыюго тина. Вероятно, это обусловлено легкостью генерирования о-метиленхинона за счет увеличения цепи сопряжения.

С целью расширения границ применимости метода данная реакция была осуществлена для гетероциклического предшественника о-метиленхинона. Из 5-диметиламинометил-6-гидрокси-2,3,4,9-тетрагидро-1//-/?-карболин-1-она (52) и 5,5-диметил-3-диметиламино-2-циклогексен-1-оном (46) получена новая гетероциклическая система 1,5.6,7,9,10,11,12-октагидрохромено[3,2-е]пиридо[3,4-6]индола (53) с выходом 73%. Аналогичным образом 2,5-бис[(диметиламино)метил]гидрохинон (54) реагирует с двумя эквивалентами 3-диметиламино-2-циклогексен-1-онов (45, 46) в среде кипящего ДМФА с образованием новой гетероциклической системы 2,3,4,7,9,10,11,14-октагидрохромено[2,3-6]ксантена (55,56).

73%

45,46

R = Н (45, 55); R = CH3 (46,56).

В ИК спектрах соединений 30-44, 53, 55 и 56 присутствуют интенсивные полосы поглощения сопряженной карбонильной группы (1637-1654 см '). В спектрах ЯМР'Н для соединений 32-39, 41-43 и присутствуют сигналы протонов метиленовых групп карбоциклического фрагмента в области 2.30-2.48 и 2.37-2.58 м.д. соответственно. Сигналы протонов метальных групп проявляются в виде синглетов в области 1.10-1.18 м.д. Протоны метиленового звена, связанного с ароматическим кольцом, проявляются при 3.51-3.78 м.д. В спектре ЯМР'Н для соединения 44 протоны метальных групп проявляются в виде двух синглетов 0.94 и 1.10 м.д.

2.2 Взаимодействие предшественников о-метиленхинонов с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохішолииом

При взаимодействии оснований Манниха нафталинового ряда (15-21) с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином (57) в кипящем этаноле или о-ксилоле образуются 9,10-диметокси-12,13-дигидро-7а#,15#-нафто-[Г,2':5,6][1,3]оксазино[2,3-а]изохинолины (58-64). Выходы продуктов реакции представлены в таблице 3.

15-21 58-64

Выходы

12,13-дигидро-7а#Д5//-нафто[Г,2':5,6][1,3]оксазино[2,3-а]изохинолинов

Соединение 1* Выход, %

58 Н 66

59 РЬ 73

60 4-МеОС6Н4 75

61 2-РС6Н4 56

62 з-о2ж:6н4 78

63 2-тиенил 81

64 1 -бензил-1 Я-имидазол-5-ил 65

В спектрах ЯМР 'Н протоны метоксигрупп проявляются в виде син-глетов в области 3.84-3.95 м.д., присутствуют сигналы протонов метилено-вых звеньев в области 2.74-4.78 м.д. и, в виде синглетов, сигналы метановых протонов в области 5.40-5.82 м.д. Ароматические протоны изохинолинового фрагмента резонируют в области 6.63-6.98 м.д.

Согласно данным ЯМР спектроскопии соединения 58-64 образуются в качестве единственного диастереомера. Однако однозначно установить взаимное расположение атомов водорода Н-10 и Н-22 (нумерация согласно рис. 1) с помощью спектральных методов, включая двумерную корреляционную ЯМР спектроскопию, не удалось. В связи с эти было проведено рентгеноструктурное исследование монокристалла 64 и показано, что соединение 64 является транс-изомером. Образование продукта в траис-конфигурации может быть результатом либо 2-эндо-, либо Е-экзо-циклоприсоединения. Для о-метиленхинона более стабильной является 2-конфигурация, поскольку в ¿'-конфигурации отталкивание между атомом водорода Н19 (нумерация согласно рис.1) нафталинового фрагмента и ими-дазольным циклом в большей степени нарушает их компланарное расположение. Таким образом, образование транс-изомера является результатом 2-эндо-циклоприсоединения:

¿-конфигурация ^конфигурация

•ОМе

"ОМс

й-] -бсюил-!Я-имидазол-5-и11

Оксазиновое кольцо в молекуле 64 находится в конформации полукресла. Если расположить молекулу относительно плоскости ароматического кольца, то углы отклонения в оксазиновом цикле от этой плоскости составят 9.62° и 17.15°. Расположение заместителей при атоме азота N1 (нумерация согласно рис.1) близко к тетраэдрическому.

Следует также отметить, что конфигурация молекулы 64 в растворе, скорее всего, аналогична конфигурации в твердом состоянии. Данный факт подтверждается нехарактерным сдвигом в область сильного поля атома водорода Н24 (нумерация согласно рис.1) имидазольного фрагмента, который составляет 6.15 м. д. (в растворе ДМСО) против 7.02 м.д. для аналогичного протона в структуре 1-[(диметиламино)(1-бензил-1#-имидазол-5-ил)метил]-2-нафтола (21).

Рис. 1. Нумерация атомов в молекуле 64 и ее геометрическое строение.

В литературе описано взаимодействие 3,4-дигидроизохинолина (57) и 2-гидроксибензилового спирта (1) (170°, запаянная трубка), которое приводит к 4-(2-гидроксибензил)изохинолину наряду с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином. Однако, при проведении реакции между 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином (57) и 2-гидроксибензиловыми спир-

тами (1,2) в среде кипящего о-ксилола вместо ожидаемых продуктов С-алкилирования или циклоприсоединения выделены 2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинслинил)метил]фенолы (65, 66).

Можно было бы предположить, что в кипящем о-ксилоле, в отличие от этанола, который был использован при проведении реакций между основаниями Манниха (15-21) и 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина (57), сначала протекает диспропорционирование 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина (57) на 6,7-диметоксиизохинолин и 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (67). Последующее взаимодействие полученного in situ 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (67) с о-метиленхиноном приводит к образованию фенолов (65, 66). Однако длительное нагревание 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина (57) в кипящем о-ксилоле в отсутствие 2-гидроксибензиловых спиртов не приводит к его диспропорционированию.

hov

МсО

о-ксилол 145 ЧС

ххх

«5,66

R = Н (65), Вг (66).

42-49 %

По-видимому, механизм реакции включает кватернизацию 6,7-диметокси-3,4-дщ-идроизохинолина (57), вследствие чего повышается его электрофильный характер и облегчается миграция водорода, формально отвечающая процессу межмолекулярного гидридного переноса, что приводит к образованию 2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидро-2( 1 Н)-изохинолинил)метил]фе-нола и 6,7-диметоксиизохинолина. 6,7-Диметоксиизохинолин был выделен из реакционной массы с помощью колоночной хроматографии (элюент -дихлорметан).

Фенолы 65, 66 были получены встречным синтезом с более высокими выходами из 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (67) и 2-гидроксибензиловых спиртов (1,2):

ОН ^"чу^/Ч

МеО-^^4^^1 145ЧС Ж. .он

67 к

1,2

65,66

62-69 %

Образцы соединений 65, 66, полученные двумя способами, имеют идентичные спектральные данные и не дают депрессии температуры плавления. В ИК спектрах соединений 65, 66 присутствуют полосы поглощения, отвечающие колебаниям ассоциированных водородными связями ОН-групп в области 3300-2300 см"1, что опровергает образование циклической структуры. В спектрах ЯМР 'Н протоны СНг-групп проявляются в области 2.843.88 м.д., присутствуют сигналы протонов метоксигрупп в области 3.81-3.86 м.д. Сильный сдвиг протонов ОН-группы в область >10 м.д. подтверждает наличие внутримолекулярной водородной связи.

2.3 Синтез конденсированных 1,3-оксазинопиридо[3,4-6]индолов

При взаимодействии эквимолярных количеств 6-метокси-4,9-дигидро-3//-/?-карболина (71) и оснований Манниха нафталинового ряда (15, 16, 20,

21) в среде кипящего этанола (1 ч) осуществлен синтез 7,8,13,13й-тетрагидро-5Я-нафто[1 ",2":5',6'][1,3]оксазино[3',2': 1,2]пиридо[3,4-й]индолов (72-75). В случае 1-[(1-бензил-1Я-имидазол-5-ил)(диметиламино)метил]-2-нафтола (21) реакция протекает уже при комнатной температуре, при этом время реакции увеличивается с до 12 ч. Легкость генерирования о-метиленхинона связана с образованием длинной цепи сопряжения, включающей имидазольный фрагмент. Выходы полученных соединений представлены в таблице 4.

МеО.

МсО.

15,16,20,21

Таблица 4

Выходы 1,3-оксазинопиридо[3,4-Л]ипдолов

Соединение Я Выход, %

72 н 67

73 1 -бензил-1Я-имидазол-5-ил 63

74 2-тиенил 78

75 Ріі 72

Соединения 73-75 выделены в виде индивидуальных диастереомеров, транс-конфигурация которых подтверждается отсутствием кросс-пиков между сигналами протонов 5 и 13Ь в спектрах ЫОЕБУ.

Образование трапе-изомера является результатом эндо-циклоприсоединения более стабильного о-метиленхинона 2-конфигурации:

Из 6-метокси-4,9-дигидро-ЗЯ-/?-карболина (71) и 5-[(диметиламино)-метил]-6-гидрокси-2,3,4,9-тетрагидро-/?-карболин-1-она (52) с выходом 66% получена новая гетероциклическая система 1,4,5,6,8,9,14,14Ь-

окта™дроиндоло[2",3":3',4']пиридо[2',Г:2,3][1,3]оксазино[5,6-е]пирівдо[3,4-¿фгадола 76:

В ИК спектрах соединений 72-76 в области 3400-2800 см"1 присутствуют полосы поглощения, отвечающие валентным колебаниям связей ЫН. В спектрах ЯМР 13С атомы углерода метоксигрупп проявляются при 55.855.9 м. д., а сигналы метановых атомов углерода С-5 и С-13Ь при 53.3-61.2 и 77.7-83.0 м.д. соответственно. В спектрах ЯМР 'Н соединений 72-75 присутствуют сигналы №1-протонов индолыюго фрагмента в области 10.99-11.16 м. д., сигналы протонов метоксигрупп при 3.72-3.88 м.д., сигналы метановых протонов Н-5 и Н-13Ь в области 5.65-6.14 м.д., проявляющиеся в виде синглетов.

2.4 Синтез 2-(2-гидроксибензил)фталазин-1(2Д)-онов

Согласно литературным данным, результатом реакции генерируемого in situ из 1-диметиламинометил-2-нафтола (15) о-метиленхинона нафталинового ряда с фталазип-1(2//)-оном является адцукт гетерореакции Дильса-Альдера - 5,15а-дигидро-6Я,8//,-нафто[1 ',2':5,6]оксазино[2,3-а]фталазин-5-оны. Однако попытка воспроизведения данной реакции не увенчалась успехом - продуктов циклоприсоединения в реакционной смеси обнаружено не было. В случае о-метиленхинонов, генерируемых из 2-пщроксибензиловых спиртов (1, 2, 8), при взаимодействии с фталазин-1(2//)-оном (77) были получены продукты реакции 1,4-присоединения - 2-(2-гидроксибензил)фталазин-1(2#)-оны 78-80. Выходы продуктов представлены в таблице 5.

о 0

il^ «-«моя jf

ОД Cö

XX.

Выходы 2-(2-гидроксибензил)фталазш1-1(2Я)-онов

Соединение R Выход, %

78 Н 46

79 Вг 65

80 СОСНз 59

В ИК спектрах соединений 78-80 присутствуют полосы поглощения карбонильных групп гетероциклического фрагмента в диапазоне 1628-1632 см"1. Гидроксильным группам соответствуют широкие полосы поглощения в области 2800-3300 см"1. Сохранение интенсивной полосы поглощения связи C=N при 1582 см"1 также свидетельствует об образовании ациклических соединений. В спектрах ЯМР'Н сигналы протонов гидроксильных групп резонируют в области 9.52-10.32 м.д. Протоны на атоме углерода азометинового фрагмента проявляются в виде синглета при 8.24—8.29 м.д.

2.5 Взаимодействие 2-гидроксибензиловых спиртов с реагентом Лауссона

Реагент Лауссона (81) наряду с Р285 широко используется для введения атома серы в различные органические соединения: альдегиды, кетоны, амиды, спирты, азотсодержащие гетероциклы и др. В тоже .время в случае полифункциональных субстратов, содержащих два нуклеофильных или один нуклеофильный и один электрофильный центры, возможно образование Р,8-содержащих гетероциклических систем, включающих фрагмент реагента Лауссона. Получение 4//-1,3,2-бензоксатиафосфинин-2-сульфидов из 2-гидроксибензиловых спиртов в литературе не описано.

Реакции между 2-гидроксибензиловыми спиртами (1-3, 7, 13,14, 82) и реагентом Лауссона (81) проводили в среде кипящего о-ксилола. Выходы продуктов представлены в таблице 6. Механизм реакции, по-видимому, включает термическое генерирование о-метиленхинона А при дегидратации .2-гидроксибензилового спирта и последующее 1,4-присоединение к нему мономерной формы В реагента Лауссона:

Таблица 6

Выходы 4#-1,3,2-бензоксатиафосфинин-2-сульфидов

Соединение И И1 Выход, %

83 Н н 35

84 Вг н 51

85 С1 н 44

86 С(СН3)3 С(СН,)з 31

87 N02 н 56

88 СН3 1-А<1 60

89 І-Асі Вг 49

Взаимодействие пространственно экранированного 2-(2-гидроксифенил)-2-адамантанола (51) с реагентом Лауссона (81) приводит к спироциклическому 4#-1,3,2-бензоксатиафосфинин-2-сульфиду 90. В случае 4-т/7етп-бутил-2,6-бис(гидроксиметил)фенола (92), помимо образования цикла, происходит тионирование гидроксиметильной группы (соединение 91).

он

Основным конкурирующим процессом, снижающим выход целевых 4Я-1,3,2-бензоксатиафосфинин-2-сульфидов, является образование 2-сульфанилметилфенолов из исходных спиртов, которые являются менее эффективными предшественниками о-метиленхинонов.

он он

"011 /=\ /=\

э-0-!!£г0~с

1-3, 7,13,14, 81

В ИК спектрах соединений 83-91 присутствуют полосы поглощения, отвечающие колебаниям связей в арильных фрагментах (СН, 3089-3066 см"1 и С=С, 1589-1601 см"1), а также колебания связей Р-С (1450-1477 см'1).

В спектрах ЯМР 'Н протоны метоксигруппы проявляются в виде син-глета в области 3.81-3.86 м. д. Протоны метиленового звена проявляются в виде сложного мультиплета в области 3.77-4.48 м. д. за счет вицинального расщепления на атоме фосфора. Для ароматических протонов в «орто»-положении к атому фосфора происходит расщепление в виде дублета дублетов с константой спин-спинового взаимодействия (КССВ) = 14.2-14.7 Гц за счет вицинального взаимодействия с атомом фосфора и с КССВ 8.69.0 Гц за счет взаимодействия с соседними атомами водорода. Для протонов в «лк»/иа»-положении к атому фосфора КССВ 1/рН = 3.5—3.8 Гц. В спектрах ЯМР 'Н отсутствуют сигналы в области 9-10 м.д., характерные для протонов фенольных гидроксильных групп, что также подтверждает циклическое строение молекул. Для соединения 83 был проведен рентгеноструктурный анализ.

В элементарной ячейке находится два кристаллографических сорта молекул, различающиеся конформациями 1,3,2-оксатиафосфининового цикла. В одной из них шестичленный гетероцикл находится в конформации конверта, угол отклонения от плоскости ароматического кольца составляет 55°, а в другой - в конформации полуванны. Если расположить молекулу относительно плоскости ароматического кольца, то углы отклонения в кольце шестичленного гетероцикла от этой плоскости составят 4° и 59°.

С?? С9а . Сба. / СЮа »

821а

У-""* <Х г / <ЬС12а „Т" » сГсиа

аус Па^г-'

ГС4а ЭЗа

"і

Рис. 2. Нумерация атомов в молекуле 83 и ее геометрическое строение.

2.6 2-(2-Гидроксифенил)-2-адамантанол в реакции Риттера

При взаимодействии 2-гидроксибензиловых спиртов с нитрилами в условиях кислотного катализа могут быть получены как 2-замещенные 4Н-1,3-бензоксазины, так и классические продукты реакции Риттера - вторичные амиды. Сведения о факторах, влияющих на направление таких превращений, крайне ограничены.

В качестве исходного 2-гидроксибензилового спирта был выбран сте-рически нагруженный 2-(2-гидроксифенил)-2-адамантанол (51), который при дегидратации в кислой среде способен образовывать относительно стабильный резонансно стабилизированный о-гидроксибензилыгый карбокатион, находящийся в протолитическом равновесии с соответствующим о-метиленхиноном (С). В роли нитрилов выступали ароматические нитрилы, пространственно экранированные нитрилы с фрагментом адамантана, циано-уксусный эфир и ацетонитрил. Реакцию проводили в среде трифторуксусной кислоты при 0-20°С. При растворении бесцветного 2-(2-гидроксифенил)-2-адамантанола (51) образуется раствор красно-оранжевого цвета, что свидетельствует о существенном вкладе хиноидной структуры в строение образующегося катиона. При добавлении эквимолярного количества нитрила интенсивная окраска раствора достаточно быстро исчезает. Во всех случаях реакцию следует проводить при температуре не выше 20°С и быстром добавлении иитрила к раствору 2-(2-гидроксифенил)-2-адамантанола (51) в СР3СООН, так как в противном случае протекает побочная реакция олигоме-ризации о-метиленхинона.

Для всех нитрилов, кроме ацетонитрила, с выходами 55-82% выделены 2-замещенные 4-(адамантил-2'-спиро)-4#-1,3-бензоксазины (93-100):

он он

ст^соон

-н,о

-н

-н н,о

93-100

-н

Выходы 4-(адамантил-2'-спиро)-4Д-1,3-бензоксазиноп

Соединение И Выход, %

93 РЬ 67

94 2-СН3СбН4 57

95 4-ВгС6Н4 60

96 4-02МС6Н4 58

97 4-ЕЮ2СС6Н4 55

98 СН2С02Е1 62

99 1-да 82

100 СН2-1-А(1 75

В случае ацетонитрила реакцию проводили при большом его избытке. Снижение полярности реакционной среды, по-видимому, уменьшает вероятность внутримолекулярной нуклеофильной атаки и приводит к образованию классического продукта реакции Риттера - вторичного амида (101) с выходом 51%.

В ИК спектрах соединений 93-100 присутствуют интенсивные полосы поглощения, отвечающие колебаниям связей С-Н адамантанового фрагмента в области 2940-2840 см"1, а также связи С=Ы в области 1623-1674 см"1. В спектрах ЯМР 'Н сигналы адамантильных протонов проявляются в области 1.51-4.11 м.д.

Для соединения 94 был проведен рентгеноструктурный анализ. В молекуле соединения 94 оксазиновое кольцо находится в конформации ванны (рис. 3).

Рис. 3. Строение молекулы 94 и нумерация атомов в ней.

3. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТИ РЯДА СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Синтезированные соединения были испытаны на активность в отношении вируса осповакцины, гриппа H5N1 и вируса диареи крупного рогатого скота в ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" (г. Кольцово Новосибирской области). Вирусингибирующее действие оценивалось на культурах клеток Vero по отношению к вирусу осповакцины (штамм ЛИВП), применяемый для вакцинации населения, К2СТ по отношению к вирусу диареи крупного рогатого скота (штамм БТ-1).

Испытания показали, что 7-(1-адамантил)-5-нитро-2,3,4,9-тетрагидро-1Я-ксантен-1-он (34) проявляет умеренную активность в отношении вируса осповакцины, 3,6-ди-(1-адамантил)-9,9-диметил-8,9,10,12-тетрагидро-11Я-бензо[а]ксантен-11-он (43) проявляет умеренную активность в отношении вируса гриппа H5N1, а 2,3,4,9-тетрагидро-1Я-ксантен-1-он (30) и 7-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1 //-ксантен-1 -он (31) - в отношении вируса диареи крупного рогатого скота.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что при взаимодействии З-диметиламино-2-циклогексен-

1-она и 3-диметиламгат-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она с о-метилен-хинонами, генерируемых из 2-гидроксибензиловых спиртов, оснований Манниха и четвертичных аммониевых солей, происходит образование производных 2,3,4,9-тетрагидро-1 //-ксантен-1 -онов и 8,9,10,12-тетрагидро-11#-бензо[а]ксантен-11-онов. Этим способом синтезированы гетероциклические системы 2,3,4,7,9,10,11,14-октагидрохромено[2,3-Ь]ксантена и 1,5,6,7,9,10, 11,12-октагидрохромено[3,2-е]пиридо[3,4-Ь]индола.

2. Проведено изучение взаимодействия оснований Манниха и

2-гидроксибензиловых спиртов с азометанами гетероциклического ряда. Показано, что основания Манниха реагируют с азометанами с образованием гетероциклических систем, а 2-гидроксибензиловые спирты - с образованием продуктов ациклического строения.

3. Исследовано взаимодействие 2-гидроксибензиловых спиртов с реагентом Лауссона. Показано, что в результате реакций образуются замещенные 4Я-1,3,2-бензоксатиафосфинин-2-сульфиды.

4. Установлено, что взаимодействие 2-(2-гидроксифенил)-2-адамантанола с нитрилами в условиях реакции Риттера приводит к образованию 4-(адамантил-2'-спиро)-4Я-1,3-бензоксазинов.

5. Изучение противовирусной активности синтезированных веществ выявило соединения, обладающие умеренной активностью в отношении вирусов осповакцины, гриппа H5N1 и диареи крупного рогатого скота.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Осянин В. А., Ивлева Е.А., Климочкин Ю.Н. 2,5-Бис[(диметиламино)метил]гидрохинон в реакции с 3-(диметиламино)-2-циклогексен-1-онами // Химия гетероцикл. соединений. 2010. Т. 46. № 8. С. 1251-1253.

2. Осянин В.А., Ивлева Е.А., Климочкин Ю.Н. Синтез 2-(2-гидроксибензил)фталазин-1(2//)-онов // Химия гетероцикл. соединений.

2010. Т. 46. № 11. С. 1737-1739.

3. Osyanin V., Ivleva Е., Klimochkin Yu. 2-(4-Methoxyphenyl)-4#-l,3,2-benzoxathiaphosphinine-2-sulfide// Acta Cryst., 2011. E 67. P. 366-367.

4. Осягагн B.A., Ивлева E.A., Климочкин Ю.Н. Реакции 6,7-диметокси-3,4-- дигидроизохинолина с о-метиленхинонамн // Химия гетероцикл. соединений.

2011. Т. 47. №7. С. 855-859.

5. Осянин В.А., Ивлева Е.А., Климочкин Ю.Н. Реакции 2-гидроксиметилфенолов с реагентом Лауссона // Химия гетероцикл. соединений. 2011. Т. 47. № 7, С. 1096-1101.

6. Осянин В.А., Ивлева Е.А., Климочкин Ю.Н. 2-(2-Гидроксифенил)-2-адамантанол в реакции Риттера II ЖОрХ. 2011. Т. 47. № 11, С. 1654-1657.

7. Osyanin V., Ivleva E., Klimochkin Yu. A facile approach for the synthesis of 2,3,4,9-tetrahydro- l//-xanthen-1 -ones and 8,9,10,12-tetrahydro-l ltf-benzo[a]xanthen-l 1-ones via trapping of o-quinonemethides // Synth. Commun.

2012. V. 42. P. 1832-1847.

8. Осянин B.A., Ивлева E.A., Климочкин Ю.Н. Взаимодействие 6-метокси-4,9-дигидро-3#-/?-карболина с основаниями Манниха // Химия гетероцикл. соединений. 2012. Т. 48. № 5. С. 855 - 859.

9. Осянин В.А., Ивлева Е.А., Климочкин Ю.Н. Взаимодействие 2-(2-гидрокси- фенил)-2-адамантанола с некоторыми N- и С-нуклеофилами // Тезисы докладов. XI Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Волгоград, 2008.

10. Осянин В.А., Ивлева Е.А., Осипов Д.В., Климочкин Ю.Н. Синтезы гетероциклических систем на основе 2-гидроксибензиловых спиртов и 2-[(димстиламино)метил]фенолов // Тезисы докладов. Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН. Москва. 2009. С. 517.

11. Осянин В.А., Ивлева Е.А., Осипов Д.В., Климочкин Ю.Н. Пространственно затрудненные о-метиленхиноны в синтезе гетероциклов // Тезисы докладов. Международная конференция «Современные аспекты химии гетероциклов». Санкт-Петербург. 2010. С. 444-446.

12. Ивлева Е.А., Осянин В.А., Климочкин Ю.Н. Новый метод синтеза тетра-гидро-1#-ксантен-1-онов // Тезисы докладов. XIII Молодежная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. 2010. С. 119.

13. Осянин В.А., Ивлева Е.А., Климочкин Ю.Н. Синтез конденсированных дигидро-1,3-бепзоксазинов // Тезисы докладов. III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста. Москва. 2010. С. 154.

14. Osyanin V.A., Osipov D.V., Ivleva Е.А., Klimochkin Yu.N. Novel cascade reactions based on o-quinonemethide transformations // Abstracts. International conference "Current topics in organic chemistry". Novosibirsk. 2011.P.167.

15. Осянин B.A., Ивлева E.A., Климочкин Ю.Н. Синтез 4#-1,3,2-бензоксатиафосфинин-2-сульфидов II Тезисы докладов. XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Волгоград. 2011. С. 326.

Автореферат отпечатан с разрешения диссертационного совета Д 212.217.05 ФГБОУ ВПО «СамГТУ» (протокол № 13 от 28 мая 2013 г.)

Заказ №7/7 Тираж 100 экз.

Отпечатано на ризографе. ФГБОУ ВПО «СамГТУ» Отдел типографии и оперативной печати 443100 г. Самара ул. Молодогвардейская, 244

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Ивлева, Елена Александровна, Самара

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный технический университет»

Синтез бензконденсированных кислородсодержащих гетероциклических систем на основе превращений 0-метиленхиионов

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители

доктор химических наук, профессор

Климочкин Юрий Николаевич

кандидат химических наук, доцент Осянин Виталий Александрович

Самара - 2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 4

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 8

1.1 Строение, стабильность и характеристики о-метиленхинонов 9

1.2 Особенности генерирования о-метиленхинонов 19

1.3 Реакционная способность о-метиленхинонов 27

1.3.1 Реакционная способность о-метиленхинонов в отношении 28 нуклеофилов

1.3.2 Реакционная способность о-метиленхинонов в отношении 37 диенофилов

1.4 о-Метиленхиноны в синтезе кислородсодержащих бензконден- 42 сированных систем

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 45

2.1 Синтез прекурсоров о-метиленхинонов 45

2.2 Изучение синтетического потенциала предшественников 49 о-метиленхинонов

2.2.1 Синтез 2,3,4,9-тетрагидро-Ш-ксантен-1-онов и 8,9,10,12- 49 тетрагидро-11//-бензо[а]ксантен-11-онов

2.2.2 Взаимодействие предшественников о-метиленхинонов 56 с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином

2.2.3 Синтез конденсированных 1,3-оксазинопиридо[3,4-6]индолов 62

2.2.4 Синтез 2-(2-гидроксибензил)фталазин-1(2//)-онов 64

2.2.5 Взаимодействие о-гидроксибензиловых спиртов 66 с реагентом Лауссона

2.2.6 2-(2-Гидроксифенил)-2-адамантанол в реакции Риттера 70

2.3 Изучение биологической активности ряда 74 синтезированных соединений

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 76

3.1 Реагенты и оборудование 76

3.2 Синтез исходных соединений 77

3.2.1 Синтез 2-гидроксибензиловых спиртов 77

3.2.2 Синтез оснований Манниха 82

3.2.3 Синтез четвертичных аммониевых солей 86

3.3 Синтез диенофилов и нуклеофилов 89

3.4 Синтез 2,3,4,9-тетрагидро-1//-ксантен-1-онов 91 и 8,9,10,12-тетрагидро-11//-бензо[я]ксантен-11-онов

3.5 Взаимодействие предшественников о-метиленхинонов 100 с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином

3.6 Синтез конденсированных 1,3-<эксазинопиридо[3,4-6]индолов 107

3.7 Синтез 2-(2-гидроксибензил)фталазин-1 (2//)-онов 111

3.8 Взаимодействие 2-гидроксибензиловых спиртов 112 с реагентом Лауссона

3.9 2-(2-Гидроксифенил)-2-адамантанол в реакции Риттера 117 ВЫВОДЫ 123 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 124 ПРИЛОЖЕНИЕ 1 142 ПРИЛОЖЕНИЕ 2 146 ПРИЛОЖЕНИЕ 3 151

ВВЕДЕНИЕ

Важной проблемой при построении сложных молекул является выбор доступного субстрата, обладающего большими препаративными возможностями. о-Метиленхиноны, имея несколько реакционных центров, являются ценными интермедиатами в синтезе бензконденсированных кислородсодержащих систем. Наличие в структуре о-метиленхинонов фрагмента с закрепленной цисоидной конформацией 1-оксабутадиена обуславливает высокую активность этих производных по отношению к широкому кругу диенофилов, а высокий электрофильный характер о-метиленхинонов обуславливает легкость взаимодействия с нуклеофилами, которое протекает исключительно как 1,4-присоединение с полным отсутствием продуктов 1,2-присоединения. Однако, по сравнению с и-метиленхинонами, широко известными в качестве ценных интермедиатов в ряде химических превращений, синтетический потенциал о-метиленхинонов изучен в меньшей степени, что свидетельствует о

необходимости разработки новых методов их генерирования и получения различных кислородсодержащих гетероциклических систем на этой основе.

Цель и задачи исследования. Целью работы является изучение препаративных возможностей реакций о-метиленхинонов с нуклеофильными агентами и диенофилами в осуществлении направленного синтеза аннелирован-ных гетероциклов.

Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих

задач:

- изучить реакции предшественников о-метиленхинонов с енаминами и азометинами гетероциклического ряда;

- исследовать реакции 2-гидроксибензиловых спиртов с реагентом Ла-уссона и нитрилами;

- изучить противовирусную активность синтезированных соединений.

Научная новизна. Предложен новый и достаточно универсальный одностадийный метод синтеза производных 2,3,4,9-тетрагидро-1 //-ксантен-1 -онов и 8,9Д0,12-тетрагидро-11//-бензо[а]ксантен-11-онов.

На " основе реакций 5-диметиламинометил-6-гидрокси-2,3,4,9-тетрагидро- 1//-/?-карболин-1 -она и 2,5-бис[(диметиламино)метил]гидрохи-нона с 3-диметиламино-2-циклогексен-1-онами синтезированы гетероциклические системы 1,5,6,7,9,10,11,12-октагидрохромено[3,2-е]пиридо[3,4-6]индола и 2,3,4,7,9,10,11,14-октагидрохромено[2,3-6]ксантена.

Взаимодействием 6-метокси-4,9-дигидро-3//-/?-карболина с основаниями Манниха нафталинового ряда получена гетероциклическая система 7,8,13,13 6-тетрагидро- 5//-нафто [ 1" ,2 ": 5 ',6'] [ 1,3 ] оксазино [3 ',2': 1,2] пиридо [3,4-Ь] индола.

Показана возможность использования 2-гидроксибензиловых спиртов для синтеза 4//-1,3,2-бензоксатиафосфинин-2-сульфидов.

Взаимодействием 2-(2-гидроксифенил)-2-адамантанола с нитрилами в условиях реакции Риттера синтезированы 4-(адамантил-2'-спиро)-4#-1,3-бензоксазины.

Практическая значимость. На основе широкого ряда различных предшественников о-метиленхинонов разработаны удобные препаративные методики синтеза бензконденсированных кислородсодержащих гетероциклических систем.

Методом тестирования in vivo, проведенного в ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор», установлено, что 7-(1-адамантил)-5-нитро-2,3,4,9-тетрагидро-1//-ксантен-1-он проявляет умеренную активность в отношении вируса осповак-цины, 3,6-ди-( 1 -адамантил)-9,9-диметил-8,9,10,12-тетрагидро-11//-бензо[<я]-ксантен-11-он - в отношении вируса гриппа H5N1, а 2,3,4,9-тетрагидро-1//-ксантен-1-он и 7-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1//-ксантен-1-он - в отношении вируса диареи крупного рогатого скота.

На защиту выносятся следующие положения:

- новый подход к построению бензконденсированных систем 2,3,4,9-тетрагидро-1#-ксантен-1-она и 8,9,10,12-тетрагидро-11//-бензо[а]ксантен-11-она на основе взаимодействия предшественников о-метиленхинонов с ена-минами;

- синтез гетероциклических систем на основе реакций предшественников о-метиленхинонов с азометинами;

- результаты исследования взаимодействия 2-гидроксибензиловых спиртов с реагентом Лауссона и нитрилами;

- данные по молекулярному строению и противовирусной активности синтезированных соединений.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на конференциях: XI Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008 г.), Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского

РАН. (Москва, 2009 г.), Международная конференция «Современные аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2010 г.), XIII молодежная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010 г.), III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2010 г.), Международная научно-техническая конференция «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2011 г.), XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011г.).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 3 рисунка, состоит из введения, 3 глав: литературного обзора, посвященного изучению строения, стабильности, особенностям генерирования и реакционной способности о-метиленхинонов, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части; выводов, списка литературы, включающего 173 наименования, и 3 приложений

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Особенности генерирования и реакционной способности

0-метиленхинонов

о-Метиленхиноны являются постоянным предметом исследований современной органической химии, развитие ряда проблемных разделов которой тесно связано с изучением различных способов их получения и стабилизации. С синтетической точки зрения метиленхиноны являются ценными исходными соединениями в синтезе конденсированных гетероциклических систем и функционально замещенных фенолов, однако, возможность их использования изучена недостаточно. Исследования свойств этих веществ интенсивно развиваются в последнее десятилетие, что, прежде всего, связано со специфичностью их строения, высокой реакционной способностью и ролью во многих химических и биохимических реакциях [1]. Метиленхиноны входят в состав растительных пигментов, участвуют в метаболизме природных соединений, они используются в медицине, обладают способностью ингиби-ровать процессы термоокислительной деструкции полимеров [2].

Несмотря на наличие нескольких обзоров по способам генерирования, химическим и биологическим свойствам метиленхинонов [3-5] и монографии [6], литературные сведения по изучению строения, стабилизации и реакционной способности подобных структур носят в основном частный характер и не систематизированы. В данном обзоре подробно рассмотрены строение, механистические аспекты генерирования и реакционная способность о-метиленхинонов по отношению к нуклеофилам и диенофилам.

1.1 Строение, стабильность и характеристики о-метиленхинонов

Простейшие о-метиленхиноны - обычно нестабильные соединения. В момент образования при отсутствии внешних нуклеофилов и диенофилов они вступают в реакции олигомеризации, либо взаимодействуют с преобладающей нуклефильной частицей реакционной среды.

Их высокая реакционная способность, прежде всего, обусловлена особенностями строения. Анализ расчетных данных о структуре простейших метиленхинонов и их ближайших аналогов - хинонов и хинодиметанов показывает, что основное состояние метиленхинонов может быть как синглет-ным, так и триплетным. Триплетные состояния о-хинодиметанов и о-метиленхинонов представляют собой бирадикалы дибензильного или гид-роксибензильного типа с бензоидным ароматическим кольцом, а также цвит-тер-ионы, в которых атом углерода несет положительный заряд, а атом кислорода - отрицательный. В связи с этим можно говорить об основном син-глетном (хиноидном) состоянии этих сопряженных соединений и об их переходном триплетном (бензоидном) состоянии.

Расчеты синглетного и триплетного состояний проведены только для молекулы о-хинодиметана и показывают [7], что в первом случае она диамагнитна и имеет хиноидное строение, в то время как во втором состоянии молекула должна быть парамагнитна и иметь бензоидную структуру. Разность в энергиях синглетного и триплетного состояний о-хинодиметана составляет около 40 кДж/моль. Это говорит о том, что в синглетном состоянии о-хинодиметан может существовать только при низких температурах. Напротив, о-бензохинон, как показывают расчеты [8], существует практически в синглетном состоянии.

Возможность перехода о-метиленхинонов в бирадикал гидроксибен-зильного типа при отсутствии факторов, стабилизирующих хиноидную систему связей, достаточно велика. Именно этим и объясняется то, что простейший (незамещенный) о-метиленхинон (I) при обычных условиях не существует и легко олигомеризуется в процессе его получения [9]. Однако, образование о-метиленхинона простейшего строения (I) было зафиксировано с помощью лазерного флэш-фотолиза [10,11] и при низкихтемпературах (6,5 -8,0 К) методом матричной изоляции [12-14]. Фотоэлиминированием гидрок-сибензиловых спиртов, оснований Манниха и четвертичных аммониевых солей был получен широкий спектр о-метиленхинонов, образование которых было зафиксировано с помощью метода лазерного флэш-фотолиза (таблица 1).

Таблица 1

Условия генерирования и времена жизни некоторых о-метиленхинонов

№ Структура о-МХ Растворитель "к шах, нм Время жизни Литературный источник

I ¿г ацетонитрил -вода 400 ~3 мкс [15]

II ¿Г" ацетонитрил -вода 345, 450 5-10 с [16]

III О РИ ацетонитрил -вода 450 >0,1 с [17]

IV ¿г1'- ацетонитрил -вода 400 0,35 с [18]

V еж я = н, сн3 ацетонитрил-вода >400 3 - 8 мс [19]

VI ацетонитрил -вода 380, 400 0,55 с [18]

продолжение таблицы 1

VII и рН = 6,8 500-550 5 мкс [20,21]

VIII ацетонитрил -вода 410, 700 34 мкс [22]

IX О сб ацетонитрил -вода 340 16 мкс [22]

X циклогексан 560 5 мкс [23]

XI вода 380 5 мкс [24]

XII ацетонитрил -вода 450-800 5-10 с [25]

XIII гО О ацетонитрил 339, 455 34,9 мин [26]

Естественно предположить, что чем больше время жизни, тем стабильнее о-метиленхинон. Стабильность о-метиленхинонов существенно возрастает при пространственном экранировании одного из реакционных центров, например, атома углерода метиленового звена. Сравнивая о-метиленхиноны, генерированные из прекурсоров фенольного строения, следует отметить, что о-метиленхинон простейшей структуры (I) является наиболее нестабильным.

Определяющее влияние на стабильность о-метиленхинонов оказывает природа функциональных групп в их структурах. Так, стабильность о-метиленхинона V на три порядка выше, чем у о-метиленхинона I. о-Метиленхинон X весьма нестабильный из-за быстро протекающей внутримолекулярной циклизации, приводящей к восстановлению двух ароматических фрагментов.

До сих пор научными коллективами ведется дискуссия по методам синтеза и выделения подобных нестабильных интермедиатов. Нами были найдены данные о спектральных характеристиках некоторых о-метиленхинонов. Эти параметры удалось зарегистрировать при пониженных температурах (таблица 2). Для о-метиленхинонов I, XIV и XIX в литературе описаны ИК спектры, а для XV-XVIII - ЯМР'Н спектры. В ИК спектрах присутствуют полосы поглощения в области 1650-1668 см"1, отвечающие колебаниям связей С=0.

Таблица 2

Спектральные характеристики некоторых о-метиленхинонов

№ Структура Спектральные характеристики Литературный источник

I ¿г ИК спектр, V, см"1: 1657, 1560, 1138, 859. [27]

XIV ИК спектр, V, см"1: 1668, 1569, 1059, 849. [28]

продолжение таблицы 2

XV Ме Спектр ЯМР'Н, 5, м. д.: 1,94 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 3,56 (с, ЗН), 5,95 (д, <7=3 Гц, 1Н), 6,1 (д, .7=10,1 Гц, 1Н), 6,84 (дц, 7=10,1 Гц, 7=3 Гц 1Н). [29]

XVI Ме^ О Ме кХ0о Спектр ЯМР'Н, 5, м. д.: 2,15 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 5,63 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 6,24 (дд, 7=10,1 Гц, 7=2,4 Гц 1Н), 7,1 (д, 7=10,1 Гц, 1Н). [29]

XVII Ме о о (X Ме Спектр ЯМР1^ 8, м. д.: 2,17 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 6,26-6,59 (м, ЗН). [29]

XVIII '¿а 1 С16Н33 Спектр ЯМР'Н, 5, м. д.: 2,08 (ЗН), 2,15 (ЗН), 2,60 (2Н), 5,71 (2Н0_МХ). [30]

XIX О СР, Я я1 = сн3, я = н я1 = я = н Я'=Я = С1 ИК спектр, V, см"1: 1650-1660 (для всех соединений) [31]

Несмотря на то, что о-метиленхиноны являются высокореакционными интермедиатами, зафиксировать образование которых весьма затруднительно, в литературе имеются сведения о стабильных о-метиленхинонах. Получают их олефинированием о-хинонов (1,2-бензохинонов, 9,10-фенатрохинона). И хотя олефинирование не нашло широкого применения в практике органического синтеза, с помощью данного метода было получено

несколько о-метиленхинонов, которые удалось выделить в кристаллическом виде и охарактеризовать.

Одним из успешных случаев олефинирования является взаимодействие 9,10-фенантрохинона с илидом фосфора с образованием стабильного о-метиленхинона XX в виде смеси диастереомеров [32]:

Другим примером реакции олефинирования является конденсация 3,5-ди-гарега-бутил-о-бензохинона с 1-арил-2-(диалкиламино)ацетиленами, приводящая к образованию стабильных о-метиленхинонов ХХ1-ХХШ [33]:

ОМе

.О

О О- снег

+ Аг—С==С—N1^, -1

.О

XXI: Я = Е^ Аг = РЬ XXII: Я = ;-Рг, Аг = Р