Синтез бензаннелированных гетероциклических систем на основе каскадных превращений орто-метиленхинонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

СЬяЛсии

Осянин Виталий Александрович

СИНТЕЗ БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ КАСКАДНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ ор/ио-МЕТИЛЕНХИНОНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Самара-2014

005557794

005557794

Работа выполнена на кафедре органической химии федерального бюджетного государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный технический университет».

Научный консультант:

Климочкин Юрий Николаевич доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Ненайденко Валентин Георгиевич

доктор химических наук, профессор, ИО заведующего кафедрой органической химии ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова»

Островский Владимир Аронович доктор химических наук, профессор, профессор кафедры химии и технологии органических соединений азотг ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Аксенов Александр Викторович доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой химии ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет»

Ведущая организация:

ФГБУН «Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН», г. Москва

Зашита состоится 23 декабря 2014 г. в 13 часов 00 мин. на заседании диссертационного Совета Д 212.217.05 при ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» по адресу: 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244, ауд. 200.

Отзывы по данной работе в двух экземплярах, заверенные гербовой печатью, просим направлять по адресу: Россия, 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244, СамГГУ, Главный корпус, на имя ученого секретаря диссертационного совета Д 212.217.05; тел./факс: (846) 3335255, e-mail: kinterm@samgtu.ru. В отзыве просим указывать почтовый адрес, номер телефона, электронную почту, наименование организации и должность.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» (ул. Первомайская, 18) и на сайте диссертационного совета Д 212.217.05 ЬИр:/АШ221705.5атей1.щ.

Автореферат разослан « 2014 г.

г.

Учёный секретарь

диссертационного совета Д212.217.05, кандидат химических наук, доцент

Саркисова В. С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Разработка эффективных методов синтеза и выявление закономерностей построения аннелированных кислородсодержащих гетероциклов приобрели несомненную актуальность и в настоящее время являются важной фундаментальной проблемой. Усилия синтетиков направлены, с одной стороны, на поиск таких условии реакций, при которых выход на каждой стадии стремился бм к количественному, а с другой - х минимизации числа отдельных стадий. Этот факт нашел отражение в использовании каскадных реакций в синтезе гетероциклических конденсированных соединений. Так как за одну стадию происходит значительное усложнение молекулы без дополнительной очистки и выделения промежуточных продуктов и добавления дополнительных реагентов или катализаторов, это дает преимущества как с экономической, так и экологической точек зрения.

Другой ключевой проблемой молекулярного дизайна новых гетероциклических систем была и остается проблема выбора доступного субстрата, обладающего большими препаративными возможностями. о-Метиленхиноны (о-МХ), имея несколько реакционных центров, являются ценными интермедиагами в синтезе бензконденсированных кислородсодержащих систем, представляющих интерес в качестве фотохромных материалов и икгеркалирующих агентов. Наличие в структуре о-МХ фрагмента с закрепленной цисоидной конформацией 1-оксабугадиена и образование стабильных ароматических продуктов из них обуславливают высокую активность о-МХ по отношению к широкому кругу диенофилов и нуклеофилов.

Реакции, включающие промежуточное образование о-МХ, широко используются при синтезе функционально замещенных фенолов, в том числе природного происхождения. Однако синтетический потенциал о-МХ применительно к построению бензконденсированных гетероциклических систем до настоящего времени далеко не раскрыт, что связано с нестабильностью и высокой реакционной способностью о-МХ, а также несовместимостью во многих случаях условий генерирования о-МХ с устойчивостью образующихся продуктов. Настоящее исследование направлено, главным образом, на разработку одностадийных методов синтеза полиядерных гетероциклических соединений различных классов на основе каскадных превращений о-МХ. Очевидную ценность приобретают в этом плане синтонные подходы, открывающие путь к новым типам гетероциклических систем.

Сведения ках о возможных маршрутах протекания реакций о-МХ с нуклеофильными агентами и диенофилами, так и о деталях механизма этих превращений на сегодняшний день фрагментарны и противоречивы. В ряде случаев спорным остается вопрос, протекают ли подобные реакции через гидроксибензильный карбокатион, либо через о-МХ Практически неизученной остается реакция о-МХ с гетеродиенофилами. Реакционная способность о-МХ, содержащих элекгроноакцепгорные группы, исследована в значительно меньшей степени, чем о-МХ с элекгронодонорными заместителями. В то же время неослабевающий интерес вызывает разработка новых методов генерирования о-МХ из доступных предшественников. Таким образом, создание новых подходов к синтезу бензаннелированных гетероциклических систем и полифункциональных соединений фенольного ряда на основе каскадных превращений о-МХ является важной задачей как в химии фенолов, так и в химии гетероциклических соединений. Внедрение подобных реакций в промышленные синтетические схемы позволит в будущем значительно сокращать количество стадий, а следовательно, и вредные выбросы в окружающую среду, что полностью согласуется с концепцией «зеленой химии».

Цель и задачи исследования. Цель работы заключалась в изучении методов построения пяти- и шесгичленных бензконденсированных гетероциклических систем на основе каскадных превращений о-МХ в реакциях с Ы-, С- и Б-нуклеофилами, а также электронообогащенными карбо- и гетеродиенофилами.

В соответствии с поставленной целью решались следующие осколныг задачи:

- разработка и усовершенствование методов генерирования о-МХ, в том числе гетероциклического ряда, из стабильных предшественников;

- создание простого и эффективного метода введения о-гидроксибекэильной группы б структуру 1#-азоло® и индолов;

- разработка новых каскадных реакций с участием о-МХ и создание на их основе г/репаративных методов синтеза азолоаинелированных 1,3-оксазинов, конденсированных с ядрами бензола, нафталина, пиридина, индола, карболина, бензофурана;

- разработка удобных однореакторных методов синтеза конденсированных пиранозых и фурановых систем на основе реакций о-МХ с С-иуклеофилами - малононитрилом, илидами лиридиния, триннтрометанид-ионом;

- изучение синтетеческого потенциала предшественников о-МХ в реакциях с пуш-цульними олефинами и иминососдинениями;

- исследование превращений стер л чески нагруженных предшественников о-МХ в условиях термолиза при отсутствии активных нуклеофилов и диенофилов;

- изучение возможности применения синтетических методов на основе превращений о-МХ к получению природных соединений;

- изучение противовирусной активности синтезированных соединений.

Научная новизна. Создана общая методология построения пяти- и шесгичленных гетероциклических систем на основе каскадных превращений о-МХ. Предложены новые методы получения азоло-1,3-оксазинов (производных 1,2,4-триазола, пиразола, имидазола и бензимидазола), индоло[2,1-2>][1,3]бензоксазинов, 4#-1,3-бензоксазинов, 1Я-нафт[1,2-е][1,3]оксазинов, хромено[2,3-6]пиридинов, 2Я-хромено[2,3-сЧпиримидиндионов, 2,3-дигидрофуро[3,2-А]хинолинов, 7,14-дигидродибеюо[а/|акридинов и различных бензконденсированных гетероциклических систем, содержащих только атомы кислорода (2-нитро-1Я-бензо[/]хроменов, хромено[2,3-6]хроменов, 2,3,4,9-тетрагидро-1Я-ксантен-1-онов, 2-амино-4Я-хромен-3-карбоншрилов, 14Я-дибензо[а^]ксат:енов, 2-шггроаренофуранов).

Разработаны новые методы термического генерирования о-МХ: в кипяшем ДМФА, в формамиде, в ацетонитриле в присутствии карбодиимидов из салициловых спиртов и при действии ИВи на диацетаты салициловых спиртов.

Впервые обнаружено, что БВи в реакции с о-МХ выступает в роли С-нуклеофила.

На примере реакции арилимидатов с 2-нафтолом и ароматическими альдегидами показана возможность получения 1Я-нафт[1Д-е][1,3]оксазинов в трехкомпонентном варианте.

Найдены новые каскадные реакции с участием о-МХ: аза-реакция Михаэля/внутримолекулярное нуклеофильное замеще]ще и реакция МихаэляУТорпа-Циглера/Дильса-Альдера.

Впервые показана возможность использования 2-амино-4Я-хромен-3-карбонитрилов в качестве диенофилов.

Установлено, что в реакциях о-МХ с пуш-пульными олефинами последние формально выступают в качестве диенофилов.

При взаимодействии 2-(2-гидроксифенил)-2-адамантанола с нитрилами в условиях реакции Ритгера синтезированы 4-(адамантил-2'-спиро)-4Я-1,3-бензоксазииы.

Разработан оригинальный способ получения 1,2-дигадронафто[2,1-6]фуранов и 2,3-дигидробензоВДфуранов.

Обнаружена новая каскадная реакция, инициируемая восстановлением, -перегруппировка 2-ароил-1,2-дигидронафто[2,1-6]фуранов и 2-ароил-2,3-дигидробензо[Ь]фуранов в арил(бензо)хромены.

Предложено использование 1,1-бис(морфолино)этилена в качестве бис-аннелирующего агента доя синтеза симметричных хромено[2,3-й]хроменов.

На основе реакций 5-[(диметиламино)метил]-6-гидрокси-23,4,9-тетрапздро-1Я-^-карболш-1-она и 2,5-бис[(диметиламино)метил]гидрохинона с З-диметиламино-2-

циклсгексен-1-она:.:а синтезированы гетероциклические системы 1,5,6,7,9,10,1 i, 12-октатадрохромено[3,2-е]пиридо|3,4-£]индола и 23,4,7.9,10,11,14-охтагидрохромено[2,3-¿¡ксантенг.

При взаимодействии 6-мегокси-4,9-дигидро-ЗЯ-р-карболина с основаниями Манниха нафталинового ряда получена 1чтерощгклическая система 7.8,П,136-тетра™дро-5Я-нафгго[ГД":5',6'][1,3]оксазино!3',2,:1,2]пкридо[3,4-4-]индола.

Показано, что в реакциях с о-МХ тринитрометанид калия выступаег в качестве синтетического эквивалента 1,1-дипольного одноуглеродного сингона или динитрокгрбена.

Разработан метод получения 4Я-1,ЗД-бензоксап:афосфинин-2-сульфкдов из 2-гидроксибензиловых спиртов.

Найден первый пример селективного образования продукта тримеризацни о-МХ при термолизе четвертичной аммониевой соли.

Впервые показана возможность замещения метилсульфанильной группы во 2-ом положении бешимидазола под действием О-нуклеофилов в нейтральней среде.

Практическая значимость работы. Разработаны эффективные некаталитические методы введения о-гидроксибензилыюй группы в Itf-азолы и индолы, которые вследствие своей высокой региоселекгавности, использования доступных исходных веществ, хороших выходов и высокой атомной экономии могут быть использованы в синтезе более сложных соединений, в том числе используемых в качестве промежуточных продуктов в фармацевтической промышленности.

Выявлены критерии, позволяющие идентифицировать 1,5- и 2,5-дизамещенные N-бензилтетразолы на основе рутинных спектров ЯМР 'н и 13С.

Разработаны способы получения четырех природных соединений: (±)-шеффлона, эспинтанола, увариндола А и метил-(±)-7-метоксианодендроата.

Методом тестирования in vivo установлено, что некоторые бензимидазо[2,1-¿][1,3]бензоксазины, тетрагидро-Ш-ксантен-1-оны и 1-адамантал-2,3-

дигидробензо[£]фуран-2-илметаноны проявляют умеренную активность в отношении вируса осповакцины, а среди адамангилзамещеиных триазоло[5,1-6][1,3]бензоксазинов обнаружены соединения, эффективные в отношении вирусов гриппа А, герпеса и лимфошггарного хориоменингита. В результате выявлены перспективные группы веществ для последующей оптимизации структур с целью более детальных исследований противовирусных свойств.

Положения, выносимые на защиту.

- комплекс методов получения предшественников о-МХ и особенности термического генерирования о-МХ из них;

-результаты исследований по гидроксибензилированию 1Я-азолов и индолов;

-подходы к синтезу азолоаннелированных 1,3-оксазинов;

- синтез гетероциклических систем на основе реакций предшественников о-МХ с иминодиенофилами и пуш-пульными олефинами;

- закономерности взаимодействия о-МХ с С-нуклеофилами: малононитрилом, илидами пиридиния, тринитрометанид-ионом;

- данные по молекулярному строению и противовирусной активности синтезированных соединений.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликованы 48 статей в рецензируемых российских и зарубежных изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и 1 патент на изобретение. Материалы диссертации были доложены на конференциях: XVth International Conference «Heterocycles in Bio-organic Chemistry» (Рига, Латвия, 2013), Кластер конференций по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), 13 Tetrahedron Symposium «Challenges in Bioorganic & Organic Medicinal Chemistry» (Амстердам, Нидерланды, 2012), 7Л Eurasian Meeting on Heterocyclic chemistry (Стамбул, Турция, 2012), Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012), XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), International Congress on Organic Chemistry (Казань, 2011), Всероссийская научная

конференция «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011), Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2(Х19; Железноводск, 2011; Пятигорск, 2013), III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений» (Москва, 2010), Международная конференция «Современные аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2010).

Вклад автора. Выбор темы, формулировка цели, задач исследования и основных выводов, обработка и анализ результатов эксперимента. Все результаты, приведенные в диссертации, получены либо самим автором, либо под его руководством.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного использованию о-МХ в каскадных гетероциклизациях, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 458 страницах, содержит 15 таблиц и 15 рисунков. Список цитируемой литературы включает 622 источника.

Работа выполнена при следующей финансовой поддержке: !рант Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых -кандидатов наук (свидетельство МК-3368.2011.30), грашг РФФИ (13-03-97005_р_поволжье_а), ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг (г/к П1104).

Поиск новых синтонов для целенаправленного синтеза гетероциклических соединений остается актуальной задачей. В этой связи весьма перспективным представляется направление, связанное с использованием для построения и функционализации гетероциклов реакционноспособных соединений - о-метиленхинонов (о-МХ). Поскольку большинство о-МХ соединения нестабильные, ключевую роль в успехе дальнейшего превращения с их участием играет выбор предшественника и условия генерирования. В данном исследовании генерирование о-МХ проводилось в основном термолизом салициловых спиртов 1-19, под которыми далее подразумеваются любые о-гидроксибензиловые спирты, фенольных оснований Манниха 20—36 и их иодметилатов 37—54, оснований Манниха нафталиновой серии 55,57—72, иодида ЛГ-(2-гидрокси-1 -нафтил)метил-Л'',ЛУ/-триметиламмония 56

1-19: (1); К'=К02 (2); К'=Вг (3); Я'=Ас (4); (5); Р.3=РЬ (6); ЯЧ^РН (7); Я'=Ме, Я:=1-Ас1 (8); Р.'=К2=/-Ви (9); 11'=1Г=Вг (10); КЧ-Аа, К2=Вг (11); Я2-(-Ви, РО-Ме (12); 113=|-Рг(13); Я'=М02, К3-Ме (14); И2=ГО2, Я3=Ме (15); К'=/-Ви, Я2=СН2ОН (17); Я'=МеО, Л2-СН2ОН (18); Я2=С.Н,ОИ (19). 20-29, 32: Я'-МеО (20); Я^Ас

(21); Я'СОзМе (22); К=1-А<1 (23); И^И'-Ме (24); Кч-2-Лё (25); К'=К3=/-Ви (26); R'=r■Bu, Я3=1-АЛ (27); Аа, И5=Ь'02 (28); К'=1-А(1, Я'-Вг (29); я'=Ме, Л3=1-Аа (32). 37-46,48-54: Я'=МсО (37); Я'=Ас (38); Я'^С02Ме (39); ЯЧ-Аа (40); И'-^-Ме (41); Я3=2-А<1 (42); Я'=Ш2 (43); ЯЧ-Ви (44); ЯЧ-Аа, Я3=Ы02 (45); Я'»1-Аа, Я'=Вг (46); К'СНО, Я3=МеО (48); Я'-Ме, Я3=1-Аа (49); К'=С02Ме, Я3=МеО (50); Я'=Вп (51); Я2=С02Ме (52); Я'-С1 (53); Я'-лВо, Я3=Ш2 (54). 55, 57-72: (55); КМ-Ас1 (57); Я2=Я3=1-А(1 (58); К'=РЬ (59); Я^З-МОгОН,

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

(60); RM-CIQK« (61); Р.'-г-СЮбНд (62); R-2-FCyt, (63); RW-MeOQH, (<>'), R^J^KMeObQsHj (65); R'=2-MeOCsH! (66); К'=3.4ЛМеО!,СбНг (67); R'= I _3-6сюодиоксал-5-ил (6S); К'-2-гиенил (69); R!=2,2'-6iR4eH-5-»i (70); я'^Д-пиридал (71); R1- 1-6ензил-1Я-кмидазол-5-ил (72). Везде неуказанные R" - атомы водорода.

а также оснований Манниха гетерощнснпеского рада 73-79 и некоторых других производных фенола 80-88 (структуры указаны далее по техсту автореферата).

1. Взаимодействие о-метиленышоаов с 1//-азолаии

Наличие электрофапьного и нуклеофильного центров в структуре о-МХ определяет их ценность как исходных реагентов в процессах гетероциклизации. При этом движущей силой реакций является образование стабильных ароматических систем за счет 1,4-присоединения нуклеофильных агентов в условиях реакции Михаэля. При наличии хороших уходящих групп первоначально образующиеся аддукты могут подвергаться дальнейшей циклизации с образованием бензконденсированных гетероциклических систем. Подобные каскадные превращения с участием о-МХ, включающие аза-реакцию Михаэля и последующее внутримолекулярное нуклеофильное замещение, до настоящего исследования описаны не были.

реакция Михаэля /

циклизация

:х> ♦ а

1.1. Синтез 2-(азолилалк1<л)феиолов

Первым этапом работы явилось систематическое исследование аза-реакции Михаэля с участием МН-азолов (имидазолов, бензимидазолов, 1,2,4-триазолов, бензогриазолов, пиразолов и тетразолов) и с- д,н, и;

МХ поскольку данное превращение является ключевым и п Т -но"

определяющим для получения ряда Ы,0-содержащих У^4—'он 2 гетероциклических систем и, кроме того, представляет собой хорошую модель для разработки новых методов генерирования о-МХ. Несмотря на значительное различие в нуклеофильности, все перечисленные гетероциклы вступают в

реакцию с салициловыми спиртами, что объясняется, по-видимому, высокой электрофильностью образующихся о-МХ. В качестве модельной реакции изучено взаимодействие нитросалицилового спирта 2 с имидазолом в различных условиях. Наилучшие результаты получены при использовании методов А и Б. Выбор субстрата 2, содержащего сильную акцепторную группу, обусловлен трудностью генерирования из него о-МХ

Для оценки относительной реакционной способности различных азолов по отношению к салициловому спирту в условиях кинетического контроля методом конкурирующих реакций было определено соотношение продуктов в реакции салицилового спирта с парами различных азолов. Соотношение продуктов определяли по отношению интегральных интенсивностей сигналов протонов метиленовых групп методом ЯМР 'Н. На основании полученных данных рассматриваемые

Q

N0, 99

метод А: 160-165 °С, без растворителя, 20 мин 77%

метод Б: ДМФА, 153 ° С, 5 ч 70%

метод В: CH3CN, 81 *С, ДЦК, 6 ч 40%

метод Г; HCONHy 70 'С, 12 ч 54%

азолы мслио вытроить в следующий ряд по уменьшению реакционной способности по отношению х салициловому спиргу.

Ск. > О

N Н

Ф > аь -??

о-

о

П~ N

о

Ö-,

Следует также отметить, что соотношение азолилметплфенолсв в каждой паре со временем изменяется. Следовательно, реакция азолов с о MX является обратимой и первоначально образующийся продукт присоединения с более нуклеофильным азолом (продукт кинетического контроля) постепенно превращается в более стабильный аддукт. Кроме того, нагревание азолилметилфенолов в присутствии других азолов приводит в итоге к смеси 2-х продуктов N-гндроксибензилирования, например:

Таким образом, сами азолилметилфенолы при высокой температуре могут быть предшественниками о-МХ. Следствием большей стабильности аддуктов с менее нуклеофильными азолами выходы в реакциях с их участием часто оказываются выше.

В условиях термического генерирования о-МХ из салициловых спиртов проведено N-гидроксибензилирование различных 1Я-азолов. Важным преимуществом метода, помимо возможности проведения реакции в нейтральной среде, хороших выходов для субстратов с донорными и акцепторными заместителями, является полное отсутствие продуктов кватернизации пиридинового атома азота. В случае 1,2,4-триазола и бензотриазола образуются продукты 1Я-алкилирования 153—155 и 157—161. В то же время гидрокснбензилирование 4,5,6,7-тетрагидроиндазола протекает неселективно и в примерно равном количестве образуются оба возможных изомера 170 и 171. В реакции бензимидазол-2-тиона с нитросалициловым спиртом 2 образуется только продукт N-гидроксибензилирования 146.

Зсхн

R'=RJ=H (79%, 153), R'-NOj, R2=H (81%, 154), R'-NOj, R2-Me (74%, 155)

157-161

но

R-Ph (80%, 165), Me(78%, 166)

Я" (з порядке увеличения п), вахэд (метод). Нмидазолы: Н, Н, Н, Н, Н, 65% (Л), 66% (Я), 52% (В) (105); /-Р1, Н, Н, Н, Н, 82% (В) (106); Н, Н, Н. Н, Вг, 72% (Л), 82% (¿1 (107); Ме, Н, Н, Н, М32, 79% (В) (108); Н, Ы02. Н, Н, Н, 69% (£) (109); Н, РЬ, Н, Н, N02, 79% (Б) (ПО); Н, Н, Н, 1-АА Ме, 81% (Б) (111); Н, Н, Н, 2-Ла, Н, 69% (й) (112); Н, С1, С1. Н, Н, 68% (Б) (122); Н, О, С1. Н, Вг, 56% (Я) (123); Н, С1, С1, Н, N0^, 60% (Б) (124).

Бегаимвдазолы Н, Н, Н, Н, 69% (А), 55% (Б) (127), Ме, Н, Н, Н, 66% (А), 59% (Б) (128); СН:ОН. Н, Я, Н, 64% (А) (129); СНгОН, Н, Н, Вг, 70% (Б) (130); СР3, Н, Н, Н, 69% (А), 70% (Б), 52% (В) (131); СР,, Н, Н, Вг, 73% (А) (132); Ме, Н, Н, N02, 71% (А) (133); и-СЛ,, Н, Н, ЫС2, 72% И (134); С:Н3, Н, Н, КО:, 80% (Б) (135); Вп, Н, Н, Н, 82% (Б) (136). 35% (В); Н, Я2+К'-0СН2СН20, Н, 47% (Я) (137); Н, Я21Я]=0СН2СИ20, N02, 8) % (Б) (13$); N112, Н, Н, II, 68% (Б) (141).

Бешотряамяы: Н, Н, Н, 77% (А), 62% (Б) (157); N02, Н, Н, 86% 04) (158); N02, Н, Ме, 69% (А) (159); Вг, Н, Н, 72% (А) (160); Н, N02, Ме, 68% (А) (161).

Рис. 1. Строение соединения 116 В реакцию с азолами может быть введен и по данным РСА

пространственно затрудненный 2-(2-гидроксифенил)-2-

адамантанол 16. Строение производного имидазола 116 подтверждено РСА (рис. I). Преимущественное образование 2Я-изомера 1646 в случае бензотриазола можно объяснить большей стерической доступностью атома азота в положении 2.

О О

но

Х=г=СН, (74%, 116) Х=Ы, У=г=сн (85%, 168) У=СН (75%, 156)

164а

Помимо о-бензохинонметидов большой интерес представляют о-МХ пиридинового ряда 109, которые изучены крайне слабо. Акцепторное влияние пиридинового атома азота затрудняет их генерирование и для достижения приемлемых выходов продуктов обычно требуются более жесткие условия.

58% 163

Я1>Я2=К3=Н(72%к148)

Е'=Вп, ЯМУ=Н(61%, 149)

И>Н, кг+К'=ОСНгСН;0 (66%, 150)

Л'^К^Н (55%, 118) К1=РЬ, Я2-Н (70%, 119) Я'=К!=РЬ (56%, 120)

При взаимодействии бис-основания МаннихаЗЗ с бензимндазолом (в соотношении 1:2) получен продукт 139 как результат двухкратного последовательного генерирования о-МХ и присоединения по Михаэлю. Интересным примером является использование 2,6-бнс(п1дроксиметил)-3-гидроксипиридина 147 как предшественника одновременно и о- и п-МХ.

L Jl ДМФА, д

R'-R^H (82%, 151) 69% 139

r' R'+R^OCHjCHjO (73%, 152)

В реакциях с азолами могут быть использованы и четвертичные соли 37, 48. В случае й»с-иодметилата 47 макроциклический диимидазол 125 получен с использованием техники высокого разбавления.

При взаимодействии салицилового спирта с 5-арилтетразолами образуются смеси 1Н-(172а-177а) и 2Я-изомеров (172&-1776), которые препаративно разделяли колоночной хроматографией. Во всех случаях стерический фактор благоприятствует образованию 2Н-изомеров. При наличии в арильном фрагменте сильных электроакцепторных групп (CF3, N02) содержание ¡//-изомера снижается. В случае замещенных о-гидроксибензиловых спиртов и 5-фенилтетразола были выделены только 2,5-дизамещенные продукты 178-181.

nVjí. rYt он V N-N VN

f , V _ (fV^OH

R1 HO"^ HO-^^

178.181 1МСТ0Д ' 172a-177a 1726-1776

Ar (препаративные выходы а; б; соотношение а:б по данным ЯМР 'Н): Ph (172а, 15%; 1726 65%' 14) 2-СН3С6Н4 (173а, 22%; 1736, 51%; 1:2.7), 4-ВгС6Н< (174а, 14%; 1746, 69%; 1:4.9), 2-C1QR, (175а, 28%' 1756 57%-1:1.9), 4-CF3C6H4 (176а, 8%; 1766, 71%; 1:5.3), 4-N02C6R, (177а, -; 1776, 82%; 1:15.7). R, R1, R2, выход: Н, »-Bu, ' i-Bu, 55% (178); Н, Вг, Вг, 56% (179); Н, Н, Вг, 65% (180); Ph, Н, Н, 53% (181).

Полученные спектральные характеристики для тепразолилметилфенолов позводчют заключить, что в случае 2//-изомера атом углерода гетразольного цикла, связанный с арильным заместителем, в спектрах ЯМР 13С проявляется в более слабом поле з области 162.7-165.6 м. д., а для 1-замещенных 5-арштгетразолов значение химического сдвига составляет 152.8-154.8 м. д, что является доегсточно надежным критерием, позволяющим идентифицировать 1,5- и 2,5-дизамещенныс К-бепзилтетразолы, не прибегая к двумерным спектрам ЯМР.

Таким образом, разработанные некаталитические методы гидроксибензилирования азолов вследствие достаточно высокой региоселеюгивности, использования доступных исходных веществ, хороших выходов, простоты обработки и высокой атомной экономии могут бьггь применены в синтезе более сложных соединений, в том числе используемых в качестве промежуточных продуктов в фармацевтической промышленности.

Исследование реакций предшественников о-МХ с простейшими азолами, разработка оптимальных условий генерирования о-МХ из них стали отправной точкой для дальнейшего изучения синтетического потенциала о-МХ в построении гетероциклов.

1.2. Синтез конденсированных азоло-13-океззннов 1.2.1. Получение аннелированных 1Д,4-триазоло-13-оксазинов

Использование 3,5-дибром-1,2,4-триазола или 3-хлор-1,2,4-триазола в качестве доноров Михаэля в реакциях с предшественниками о-МХ обеспечивает подход к получению 1,2,4-триазоло[5,1-6][1,3]бензоксазинов 189-203. В качестве прекурсоров о-МХ могут быть использованы четвертичные соли фенольных оснований Манниха 37, 40-42, 44, 49, 51, салициловые спирты 1,6,16 и некоторые другие производные фенолов.

R', R2, R5, выход (Х=Вг): Me, Me, Н, 82% (193); i-Bu, Н, Н, 77% (194); Bn, Н, Н, 69% (195); 1-Ad, Н, Н, 80% (196); MeOjC, Н, Н, 24% (197); МеО, Н, Н, 72% (198), Me, Н, 1-Ad, 84% (199); Н, Н, 2-Ad, 79% (200).

R1, R2, R\ выход (Х=Н): Me, Н, 1-Ad, 70% (201).

В реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазола и 2,6-бис(гидроксиметил)фенолов 17, 19 вследствие тандемного генерирования о-МХ образуются 2-бром-5-[(3,5-дибром-1Я-1Д,4-триазол-1-илмегил]-9Я-[1,2,4]триазоло[5,1-г>][1,3]бензоксазины 204, 205. Реакция представляет собой каскадный процесс, включающий 5 стадий (две реакции дегидратации, две реакции присоединения по Михаэлю и одну реакцию нуклеофильного замещения). Образование подобных продуктов свидетельствует о большей скорости 1,4-присоединения

нежели дальнейшего внутримолгхулярнсго нуклеофилького замещения в отсутствие основания.

м-1

О

но'

0Н ДМФА, А

-«Р

К

17,19

л>

он

Вг N

н

Вг

Л1

У

Вт

N—г^

Вг

Ц

■у V

Я=С1 (55%, 204), <-Ви (65%. 205)

Метод применим к получению более сложнопостроенных гетероциклических систем -производных нафталина 206,207, индола 208 и быс-триазолооксазина 209.

39% 208

Х-ММе3Г. К=Н— 55%, 206 Х-КМе^ К-1-Аа— 81%, 207

33 ДМФА, К2С03, л

Н50ССЙ-

72% 209

В более мягких условиях реакцию удается остановить на стадии продуктов аза-реакции Михаэля 210-212, которые в апротонных диполярных растворителях в присутствии основания далее подвергаются циклизации в конденсированные 1,2,4-триазоло-1,3-оксазины 198,206.

87% 206

-^й О 59% 212

Следует отметить, что ни в одном случае не было обнаружено образование ни продуктов 4Я-алкилирования, ни продуктов их последующей циклизации в 5 Я-[1Д,4]триазоло[3,4-^][1,3]бещоксазины. Данный факт можно объяснить большей нуклеофильностью атома азота в положении 1 за счета-эффекта.

1.2.2. Синтез ксндеисироганиых пиразпло-1,3-оксазинов

В реакции 3,4,5-трибромпиразола с основаниями Манниха нафталинового ряда или салициловыми спиртами а присутствии К2СО3 образуются представители новых гетероциклических систем бензо[е]пиразоло[5,1-6][1гЗ]оксазина 216-219 и нафго[1,2-е]пиразоло[5,1-^][!,3]оксазина 220-222. Наличие К2С03, с одной стороны, приводит к увеличению нуклеофильности пиразола за счет депротонирования, а с другой стороны, ускоряет превращение промежуточно образующихся 3,4,5-трибром-Ш-пиразол-1-илметилфенолов и нафголов в пиразоло[5,1-4][1,3]оксазины. В случае З-гидрокся-2-[(диметиламино)метил]пиридина 76 синтезирован первый представитель трициклической системы 9Я-пиразоло[5,1-й]пиридо[2,3-е][1,3]оксазина 227. В отсутствие основания селективно образуются 2-(1Я-пиразол-1-илметил)фенолы 223, 224 и 2-(1Я-пиразол-1-илметил)пиридин-3-ол 228.

ДМФА, KjC03 .. „

-7--- II I />—Вг

ОН Вг Л

52% 228 75% 227

R=H (63%, 223), Вг (74%, 224)

R', R3, выход: Н, Н, 82% (216); Н, Вг, 85% (217); Вг, 1-Ad, 53% (218); СН2ОН, ОМе,65% (219); Н, Н, 68% (220); Н, 1-Ad, 55% (221); 4-MeOQH,, Н, 70% (222).

Из 3,5-дибром-4-нитропиразола и

салициловых спиртов 1, 3 или оснований Манниха, производных 2-нафтола 55, 64,

R-H (80%, 229), Вг (75%, 230)

Я-Н (65%, 231), получены бензо[1,2- «-млед, (53%, 232) е] пиразо ло[5,1 -6] [ 1,3]оксазины 229, 230 и 12Я-нафто[1,2-е]пиразоло[5,1-г>][1,3]оксазины 231, 232. Причем наличие основания для протекания гетероциклизации в данном случае не требуется из-за увеличения подвижности атомов брома, обусловленного акцепторным влиянием нитрогруппы.

1.23. Синтез нмидазо- и бензимидазо-1,3-бензоксазннов

При взаимодействии 2-бром-4,5-дифенилимидазола с салициловыми спиртами 1-1, 8, 12, 14, 15 получены представители неизвестной ранее гетероциклической системы 5Я-имидазо[2,1-Ь][1,2]бензоксазина 233-240, а из 2-хлорбензимидазола и 5,6-динитро-2-хлор-бензимцдазола синтезированы 12Я-бензимидазо[2,1-Ь][1,3]бензоксазины 241-245,248.

1-4, 8, Li, 14,15 233.240 R-

R1, R2, R3,R4, выход: H, a H, H, 70% (233); H, Br, H, H, 91% (234); H, NO;, H, H, 80% ('235); H, COMe, H, H, 67% (236); 1-Ad, Me, H, H, 69% (237); N02, H, H, Me, 87% (238); H, N02, H, Me, 90% (239); f-Bu, H, Me, H, 75% (240).

sco

0;N" NX

°2N 68% 248

ДМФА. Д

R1, R2, R3. выход: H, H, H, 68% (241); H, N02, H, 77% (242); H, 1-Ad, H, 82% (243); 1-Ad, Me, H, 84% (244);

H, NO2, Me, 85% (245).

Структура 7-н1ггро-2,3-дифенил-5#-имидазо[2,1-6][1,3]бензоксазина 235 подтверждена методом РСА (рис. 2).

Из аммониометилфенолята 80 и 2-бром-4,5-дицианоимидазола 250 или диметилового эфира 2-бромимидазол-4,5-дикарбоковой кислоты 251 в водном ацегонитриле получены 5#-имидазо[2,1-Ь][1,3]бензоксазины 252, 253. Следует отметить, что реакции этих имидазолов с другими предшественниками о-МХ (салициловыми спиртами, фенольными основаниями MaifflHxa и их иодметилатамн) при кипячении в водном ацегонитриле не

4.

cmte* ат.[

: сро)

WiГ„.

0(2)

.■I

* / i- ,

jam <

стГ од ад

0(4 с<Д

од

протекают,

H

250,251

Рис. 2. Строение соединения 235 по данным РСА

а в кипящем ДМФА приводят к сложной смеси неидентнфицированных

продуктов.

Интересной особенностью (бенз)ими-дазобензоксазинов 233-245 является крайне низкая нуклеофильность пиридинового атома азота, обусловленная, вероятно, реализацией только -/-эффекта атома кислорода. Данные гетероциклы не алкилируются бензил- и

80

Br CH3CN-H20, 0

so°c

R=CN (47%, 252), С02Ме (57%, 253)

алкилгалогенидами, однако кватернизацию удается провести под действием такого высоко электрофильного агента как

метилфторсульфонат («магический метил»).

Из 2-метилсульфанилбензимидазола 258 и салициловых спиртов 1, 2, 4 с хорошими выходами могут быть получены 12Я-бензимидазо[2,1-6][1,3]бензоксазины 241, 242, 259, что является первым примером замещения метилсульфанильной группы во 2-ом положении бензимидазола под действием О-нуклеофилов в нейтральной среде. При использовании аммониометилфенолята 80 в более мягких условиях метилсульфанильная группа

244

85%

254

сохраняется.

N0.

--«Цг

Л_ V СН3СК, 80 с

32% 260

V- 5Мг 1,2,4 ш

} ДМОА.Д

258

241,242,259

Я=Н (56%, 241); N0: (66%, 242); СОМс (74%, 259).

При взаимодействии 2-метилсульфанилбензимидазола 258 и 5-бромсалицнлоаого спирта 3 из реакционной массы, кроме соединения 262, были выделены 4-бром-2-[(2-метилсульфаннл-1Я-бензимидазол-1-ил)метил]фенол 263 и 1,3-бис(5-бром-2-гидроксибензнл)-1,3-дипщро-2Я-бензимидазол-2-он 264.

СО-'-

СН Ох,

н 258

ДМФА.Л

НО'

Вг +

31% 262

15% 263

НО^^ 25%

В случае оснований Манниха нафталинового ряда 55, 57, 59, 64 образуется новая гетероциклическая система 14Я-нафто[1',2':5,6][1,3]оксазино[3,2-а]бензимидазола 267-270, а из прекурсоров о-МХ пиридинового 76, индольного 74 и карболинового 75 ряда получены представители новых поликонденсированных систем 27Х-273.

267-270

47% 272

Я1, Я2, выход: Н, Н, 67% (267); РЬ, Н, 75% (268); 4-МеОСЛ, Н, 60% (269); Н, 1-Ас1, 88% (270).

Из 4-иод-2-метил-5-нитроимидазола 274 и салициловых спиртов 2, 3 осуществлен синтез производных новой гетероциклической системы - 9Я-имидазо[5,1-6][1,3]бензоксазина 275,276.

2,3

1 н

Ме -"¡О

Я-Вг (66%, 275), N0, (51%, 276)

2. Взаимодействие о-гидрокспбензиловь^ спиртов с индолами

Одним из методов введения с-гадроксибензильной группы в кндолы может служить их прямее алкилирсвание под действием о-МХ. Для сценки влияния заместителей на направление алюиглрования индолов предпринята попытка более детального изучения реакции между индолами и предшественниками о-МХ 1-3,39.

2-(Ш-Индол-3-илметил)фенолы 287-298 получены с выходами до 80% после хромато графической очистки, причем в случае предшественников о-МХ с акцепторными группами 2, 3, 39 выход индолнпмстилфенолов как правило выше благодаря большей

метод А: 160-165°С, 20 мин, без растворителя метод Б: ДМФА, д, 6-8 ч

R' R2 R' R'.метод выход: Н,Н, Н, Н,Л, 41% (287); Н, Н, F, Н,Л, 29%(288); Н, I, Н, Вг.Б, 51% (289); 1-Ad, Н, н,'н А 37% (290)" 1-Ad H,H,Br,£,60%(291); 1-Ad, Н, Н, N02, Б, 57% (292); 1-Ad, Н, Н, С02Ме, Б, 64% (293);

1-ÄdMe Н,Н Б 51%(294);lAd,Me0,H,N02,£,57%(295);l-Ad,H,Me0,N02,£, 18%(296); 1-Ad, МеО, МеО, N02, Б, 21% (297); <-Bu, Н, Н, N02, Б, 80% (298).

Ожидаемое образование циклической системы 5а,6,10Ь,11-тетрагидрохромено[23-frjиндола 307 отмечено не было. Кроме того, благодаря более низкой основности и нуклеофильности индолы оказались менее активны в реакциях с о-МХ по сравнению с большинством 1Я-азолов.

В случае 3-замешенных индолов (скатола и 3,3-бисиндола) алкилирование протекает по 2-ому положению. При взаимодействии скатола и нитросалицилового спирта 2 наряду с продуктом С(2)-алкилирования 314 выделен и продукт алкилирования по атому азота 315.

Несколько гидроксибензильных групп в молекулу индола в отсутствие катализатора даже при использовании значительного избытка салицилового спирта ввести не удается. В то

же время подобное превращение имеет г.р&ктичегкий тггерес н саязи с синтезом алкалоидов увариндолов (иуагш<)о1е5). Оказалось, что использование 3 экв. безводного гпС1г, 3 экв. салицилового сиирта и I экв. индола в кипящем диоксане приводят к образованию продукта быс-гидроксибекзидирог^ния 315 с выходом 35%. При этом образование целевого продукта - увариндола А 282, содержащего три гидроксябензильные группы, - не наблюдается. В связи с этим увариндол А 282 получен в три стадии из индола по следующей схеме:

05

ДМФА. ЫаН

Л'

(3 экв.)

гпС13(3 экв.), диоксан, Д

75% 317

011 ВВгР С1ЦС1; „

79% увариндол А 282

57% 318

При наличии хорошей уходящей группы в молекуле индола в а-положении к N11-группе возможно протекание дальнейшей гетероциклизации 2-(индолилметил)фенолов. При взаимодействии 2-бром- 319 и 2,4-диброммелатонинов 320 с четвертичными солями 37, 41, 49 получены замещенные индоло[2,1-6][1,3]бекзоксазины 321-323.

МеО

КНСОМе

-Вг 37.41.49__

К^СОз.ДМФА, Д

319,320

МеО

МНСОМе

321-323

адхгса^са

я'. Я2, Я3, Я4, выход: Н, Н, Н, ОМе, 54% (321); Вг, Н, Ме, Ме, 43% (322); Вг, 1-А<3, Н, Ме, 63% (323).

3. Взаимодействие о-метиленхинонов с иминосоединениями. Синтез арепокоидененрованных 1,3-оксазинов

Все перечисленные выше методы получения конденсированных 1,3-оксазинов основаны на реакциях

сопряженного присоединения к о-МХ с последующей циклизацией. Принципиально другим способом построения подобного типа систем

может быть циклоприсоединение между о-МХ и иминодиенофилами.

3.1. Реакции с 6,7-диметокси-3,4-дигндроизохинолином и 6-метокси-4,9-дигидро-ЗЯ-Р-карболином

При взаимодействии оснований Манниха нафталинового ряда с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином 338 выделены 9Д0-диметокси-12,13-дигияро-7аЯ,15Я-нафго[1',2':5,6][1,3]оксазино[2,3-а]изохинолины 339-345, представляющие интерес в качестве структурных аналогов некоторых изохинолиновых алкалоидов.

55,59,60,63,64,69,72

ССг°

YT'i

338 О

339-345

К=Н (66%, 339); РЬ (73%, 340); 4-01,00,1!, (75%, 341); 2-ГС6Н. (56%, 342); З-ОД^СбН, (78%, 343);

2-тненил (81%, 344); 1-беюил-1Я-имидазол-5-ил (65%, 345).

Образование циклической системы 12,13-дигидро-7аЯ,15Я-нафто[Г,2';5,6][1гЗ]-оксазино[2,3-а]изохинолина можно интерпретировать как результат реакции [4+2]-циклоприсоединения с обращенными электронными требованиями, в которой 6,7-д1шетохси-3,4-дигидроизохннолин выступает в роли гетеродиенофила. Образование транс-изомера является результатом г-эндо-циклоприсоединения более стабильного о-МХ Ъ-конфигурации. 7/«гнс-конфигурация изохинолина 345 подтверждена РСА (рис. 3).

¿"-конфигурация

Z-конфигурация

В реакции 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина 338 с салициловыми спиртами 1,3 в среде кипящего о-ксилола вместо ожидаемых продуктов циклоприсоединения выделены 2-[(6,7-диметокси-3,4-дигндро-2(1Я)-изохинолинил)меп1л]фенолы 347,348.

ГШ

Рис. 3. Строение соединения 345 по данным РСА

Я=Н (347,42%), Вт (348,49%)

Можно было бы предположить, что в кипящем о-ксилоле сначала протекает диспропорционирование 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина на 6,7-

диметоксиизохинолин 349 и 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 350. Последующее взаимодействие полученного in situ 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина 350 с о-МХ приводит к образованию фенолов 347, 348. Однако длительное нагревание 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина 338 в о-ксилоле в отсутствие 2-гидроксибензиловых спиртов не приводит к его диспропорционированию.

347,348

По-видимому, маршрут реакции включает кватернизацию 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолика, вследствие чего повышается его электрофильный характер и облегчается миграция водорода, формально отвечающая процессу межмолекулярного гидридного переноса, что приводит к образованию фенолов 347, 348 и 6,7-диметоксиизохинолина 349. Ме0

Фенолы 347, 348 были получены с мео-^^^^ I Т 1

более высокими выходами из 6,7- 1| • Т 1 _. ысо "^""^ ^

диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолииа °-кс™ол г^Т0"

350 и 2-гидрсксибензиловых спиртов 1,3. Г \

Из 6-метокси-4,9-дигидро-ЗЯ-В- 350

карболина 363 и основании Манниха К-Н (347,62%), Вг <348, 69%)

нафталинового и карболинового ряда получены представители новых

поликонденсированных гетероциклических систем 356-359 и 360. МсОч

360 66%

МсО. МсО

I I 55,59, 69,72

N Н

363

аон, д

Я=Н (67%, 356); ]-бензил-1#-имидазол-5-ил (63%, 357); 2-тиенил (78%, 358); РЬ (72%, 359).

32. Реакции с нминоэфирами

Ретросинтетический анализ 1,3-бензоксазинов показывает, что их можно рассматривать как продукты [4+2]-циклоприсоединения между

о-МХ и нитрилами. Однако нитрилы, как ;';* '"•"] Г;

правило, являются плохими диенофилами, а нестабильные о-МХ выступают в роли гетеродиенов обычно только с электронообогащенными олефинами.

Использование в данной реакции иминоэфиров в качестве синтетических эквивалентов нитрилов позволяет обойти эти затруднения.

Нагревание арилимидатов с основаниями Маншгха нафталинового ряда 55,59,61,64-68 приводит к 1#-нафг[1,2-е][1,3]оксазинам 369382. Следует подчеркнуть, что хорошие выходы нафтоксазинов достигаются уже при использовании 1 экв. иминодиенофила, тогда как обычно для достижения приемлемых

"ССХ^ХХ*! I Ц

"ее- Л

результатов ь реакциях о-МХ с электронообогащенными диенофилами требуется большой избыток последних.

ДМФА

\ / \--л.

1-А.К ^ ^ х-"^"-^ оме л ^

85% 382 55,59,61,64-68 ~~ 369-381

Я, я', выход: Н, Н, 90% (369); Н, Вг, 85% (370); Н, СЬ, 65% (371); РЬ, Н, 76% (372); РЬ, В г, 80% (373); 4-С1С6Н4. Н. 74% (374); 4-МеОСбН,. Н, 71% (375); 4-С1СбН4, Вг, 76% (376); 4-МеОС6Н4, Вг, 88% (377); 3,4-(МеО);С6Н5, Вг, 85% (378); 1,3-беюодиоксол-5-ид, Вг, 67% (379); 2-МеОС6Н„, СН3, 80% (380); 3,4,5-(МеО))С6Н2, Н, 85% (381).

Данная реакция была распространена на основания Манниха 1етероциклического ряда (производные пиридина 76, хинолина 77, 78, индола 73 и Р-карболина 75).

Я-Н, 37% (383), Я=РЬ, 76% (384)

О.

с

56% 386

На примере иминоэфира 388 показано, что в реакцию могут быть введены не только аршгамидаты. мн

Попытки получения 1 Я- д-гц —

нафт[1,2-е] [1,3]оксазинов 372, 390, Л оа I °МдаФА О

391 трехкомпонентной реакцией Н Т I + \/ | -(| | ^^

между 2-нафтолом, ароматическим ^

55

388

альдегидом и иминоэфиром давали менее удовлетворительные

результаты. Продукты требовали очистки колоночной хроматографией.

Аг\ ^ОН

са°н

68% 389

372,390,391

Аг, Аг\ выход: РЬ, РЬ, 61% (372); 3-Ш2С6Н4, РЬ, 24% (390); РЬ, 4-СН3С6а,, 47% (391).

Трехкомпонентная конденсация, по-видимому, включает первоначальное гидроксиалкилирование 2-нафтола под действием ароматического альдегида с образованием неустойчивого спирта А, при дегидратации которого генерируется о-нафгометиленхинон В.

Последующее циклопрнсоединсние 1: нему имииээфира и элиминирование молекулы спирта приводит к 1Я-нафт[1.2-е][1,3]оксазичам.

Предшественники о-бекзохинонметидов (салициловые спирты 5, 6 и фенольные основания Манниха 20,22-24,26,27) также могут быть введены в реакцию с иминоэфнрами.

R1, RJ, R\ R4, выход: Н, Me, Me, Br, 57% (392): Н, Me, Me, CF,, 56% (393); H, H, OMe, H, 44% (394);

/-Bo, H, f-Bu, Br, S0% (395); ¡-Ad, H, 1-Bu, II, 86% (396); H, H, C02Me, H, 59% (397); H, H, 1-Ad, H, 76% (398).

33. Реакции с 1,1,3,3-тетраметш1гуанндином

Тетраметилгуанидин (TMG) широко применяется в синтетической органической химии в качестве сильного ненуклеофильного основания и потенциально мог бы использоваться для ускорения образования о-МХ из различных предшественников. Однако TMG в реакциях с о-МХ, которые генерировали in situ из салициловых спиртов (в случае 413, 415-417) или оснований Манниха (для 412, 414), выступает формально в роли иминодиенофила. Первоначально образующиеся циклоаддукты 411 стабилизируются за счет элиминирования диметиламина в 2-диметиламино-4Я-1,3-бензоксазины 412-417.

Me,N'

NH

Л

NM.

ДМФА, Л

411

COU —-r OCX

412-417

Я

х=он, ЫМе,

Реакция протекает с более высокими выходами при использовании стерически нагруженных предшественников о-МХ:

O^NMe,

O-^Nl

!Me,

ph pi

cô

!

"O^TJMe,

R=l-Ad (88%, 412), /-Bu (85%, 414) 81% 413 88% 415 79% 416 71"/» «7

При использовании четвертичных аммониевых солей реакцию можно проводить в более мягких условиях, что было кн

показано на примере получения ^Ц^ бензоксазина 418.

Метод синтеза 2-диметиламино-4Я-1,3-бензоксазинов был распространен на производные нафталинового ряда. 1Я-Нафто[1,2-е][1,3]оксазины 419-425 получены с выходами до 92%.

41, CH3CN, А

Me.N- ^NMc,-NMe^ -TMG-ГП ^ ^

",CTY1

410

62% 418

X

MtjN NMe,

419-425

R'=H: R=H (419, 80%), Ph (420,87%), 4-C1QR, (421,92%), 2-ОСбН. (422,37%), 4-СНэООН, (423,85%), 1-беюил-Ш-имидазол-5-ил (424,62%). R'=l-Ad, R=H (425,61%).

В случае оснований Манниха пиридинового 76, индольного 73 и карболинового 75 ряда синтезированы представители новых гетероциклических систем 426-428. Последовательное генерирование о-МХ из бнс-основа:шй Манниха 33,35 приводит к бензоксазкнам 429 и 430.

Г

ДМФА, А

О ММе, 35% 426

67% 427

56% 429

3.4. Взаимодействие 2,4-ди-/яре/л-бутил-6-[(диметиламино)метил]фенала с диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном и предшественников о-метиленхинонов с фталазин-

1(2Д)-оном

В литературе описшю несколько примеров, когда ОВи выступает в качестве Ы-нуклеофила. Однако примеры реакций БВи с предшественниками о-МХ, в которых он вьшолняет роль С-нуклеофила, не известны. При кипячении 2,4-дн-трет-бушл-б-[(димегиламино)метил]фенола 26 с избытком (100 моль. %) ЭВи в ДМФА с выходом 57% выделен продукт а-алкилирования к иминному атому углерода 408, а не продукт присоединения по связи С=1\т. Структура 408 подтверждена данными РСА (рис. 4).

Рис. 4. Структура соединения 408 по данным РСА

При взаимодействии предшественников о-бензо- и нафтохинонметидов с фталазин-1(2Я)-оном 361 образуются не продукты гетеро-реакции Дильса-Альдера по связи С=К 362, а продукты аза-реакции Михаэля - 2-(2-гидроксибензил)фталазин-1(2Д)-оны 366-368 и 2-[(2-гидрокси-1-нафгил)метш1]фталазин-1(2Я)-оны 363-365.

Я=Н (46%, 366), Вг (65%, 367), СОМе (59%, 368)

Я=И (40%, 363), РЬ (53%, 364), 4-С1С6Н4 (44%, 365)

4. Синтез конденсированных пирановых систем

Одним из направлений стабилизации о-МХ в присутствии олефинов является [4+2]-циклоприсоединение с

обращенными электронными требованиями, что является удобным и общим методом синтеза хроменовых и хромановых систем. Кроме того, данные гетероциклы могут быть получены в результате сочетания реакции Михаэля и нуклеофильного присоединения.

4.1. Взаимодействие о-метиленхинопов с пуш-пульнымп олефинами

/ССС-—ССУ

ОС

С0й

о-МХ, которые как и пуш-пульные олефины являются амбифильными реагентами, могут реагировать с последними по механизму присоединения-отщепления. Причем первая реакция может протекать либо как согласованное [4+2]-циклоприсоединение, либо постадийно через образование цвиттер-ионного интермедиата, который в результате 6-экзо-триг-циклизации и элиминирования фрагмента Н-ЕШ превращается в производное бензопирана.

В реакциях с предшественниками о-МХ в качестве пуш-пульных олефинов были выбраны несколько ациклических ¡5-нитровиниламинов 434-436 и циклических карбонилсодержаших соединений (енамины на основе 1,3-циклогександионов 437, 438, 6-амино-1,3-диметилурацил 439,6-хлорурацил 499).

Хш

МсБ N

N0,

N0,

X

434

Мев N. -РЬ

435

Ме,!. а

Я=Н (437), Ме (438)

4.1.1. Реакции оснований Маппиха нафталинового рада с Р-нитровиниламинами

При взаимодействии основания Манниха 55 с нигровиниламинами 434, 435 получены первые представители 2-нитро-1Я-бечзо[/]хромен-3-аминоа 440, 441, незамещенных по

В случае 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола 55 и 1,1-бис(метилтио)-2-нитроэтилена 442 при проведении реакции в кипящем ДМФА вместо ожидаемого 3-(мегилтио)-2-нитро-1//-бензо[/]хромена 443 выделен 2-[(2-гидрокси-1-нафтил)метил]-ЗЯ-бензо[/]хромен-3-он 444.

Замещенный бензокумарин 444 образуется в результате присоединения второй молекулы 1,2-нафтохинон-1 -метида к 2-нитробензохромену 443, который также можно рассматривать как пуш-пульный олефин, последующего раскрытия одного из дигидропирановых циклов хромено[2,3 -6]хромена 445 и элиминирования азотистой кислоты.

Нагревание в среде уксусного ангидрида 4-(2-нитровинил)морфолина 436 с основаниями Манниха нафталиновой серии приводит к 2-шпро-1Я-бензо[/]хроменам 446-

454.

(60%,'446); РЬ (75%, 447); гашения (85%, 448); 4-МеОСбН4 (80%, 449); 4-С1С6Н, (61%, 450); 3-К02С6Н4 (32%, 451); 3,4<МеО)2СбН3 (60%, 452); 3,4,5-(МеО)зСбНг (45%, 453); 1,3-бензодиоксоЛ-5-ил (46%, 454),

4.1.2. Синтез 2г?,4,9-тетрггидро-1//-ксаптен-1онов и родственных систем

При взаимодействии о-МХ, генерируемых из салициловых спиртов (в случае 460-463), оснований Манниха (для 464, 465, 469) и четвертичных аммонийных солей (для 466-468, 477), с енаминами 437,438 на основе 1,3-циклогександионов образуются 2,3,4,9-тетрагидро-1Я-хсантен-1-оны 460-469, 477, а при использовании оснований Манниха нафталинового ряда - 8,9,10,12-тетрап1дро-1Я-бензо[а]ксантен-11-оны 470-473. Во всех случаях термолиз предшественников о-МХ проводился в кипящем ДМФА.

И, Я', И2, выход: Н, Н, Н, 75% (460); Н, Н, Вг, 55% (461); Ме, Н, Н, 53% (462); Ме, Н, СОМе, 56% (463);

Ме, ЫОз, 1-А4 81% (464); Ме, Вг, 1-А<1, 82% (465); Ме, Н, 1-А<1.60% (466); Ме, Н, г-Ви, 59% (467);

Ме, 1-АЛ, Ме, 60% (468); Ме, (-Ви, Г-Ви, 52% (469); Ме, Н, Ш2,68% (477).

Я', Я2, выход: Н, Н, Н, 89% (470); Н, 1-А<1. Н, 91% (471); Н, !-А4 1-А<1,86% (472); РЬ, Н, Н, 90% (473).

Промежуточное генерирование о-МХ подтверждается тем фактом, что при добавлении в реакционную массу Ы-винилпирролидона, который часто используется в качестве диенофила в реакциях с электронодефицитными диенами, в небольшом количестве образуются продукты [4+2]-циклоприсоединения с о-МХ. В реакции С основанием Манниха 26 в отсутствие енамина

соответствующий аддукт 480 выделен в качестве о

основного продукта с выходом 72%. 72%

Разработанная методика получения тетрагидроксантенов была расширена на предшественники о-МХ более сложного строения. В результате были получены представители ряда новых поликонденсированных систем: 1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-декагидрохромено[ЗД-с]ксангена 481, 2,3,4,7,9,10,11,14-октагидрохромено[2,3-6]ксантена 482, 483, 2,3,4,7,8,9Д0ДЗД4,15Д6Д8-додекап1дро-1Я,6ЯД2Я-дихромено[2,3-а:2,3-с]ксангена 484, 485, 7,9Д0,11-тетрагидро-8Я-хромено[ЗД-й]хинолина 486, 487, 1,5,6,7,8,9Д0Д1,12,13-декап1дрохромено[ЗД^]Р-карболина 488 и 7,8,9,11-тетрагидро-10Я-фуро[ЗД-о]ксантена 489.

Метод совместим с широкими структурными вариациями в предшественниках о-МХ и позволяет получать тетрагидроксантены с электронодонорными, элекгроноакцепторными и, в ряде случаев, объемными заместителями. Кроме того, высокие выходы продуктов циклоприсоединения о-МХ и легко доступного 3-диметиламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она 438 позволяют рекомендовать последний в качестве «ловушки» для о-МХ самого разнообразного строения.

R=H(4&4, 52%). Ms (485,63%)

R-H (486,64%), Me (487, 75%)

489,60%

4.13. Реакции 6-хлорурацила и 6-амино-1,3-диметилурацпла с о-мстиленхпнонами

На основе каскада реакций [4+2]-циклоприсоединение/элиминирование разработан

метод получения 2Я-хромено[2,Зч/]пиримидиндионов 494-498, 507-512. В качестве

исходных соединений использовали 6-хлорурацил (в кипящем ДМФА) или 6-амино-1,3-

диметилурацил (в кипящей уксусной кислоте) и предшественники о-бензохинонметидов -

салициловые спирты, фенольные основания Манниха и их иодметилаты.

о

494-498

507-512

X=OH, NMej, NMe,I

r" выход: 45% (494); R3=Br, 64% (495); R3=N02,82% (496); R'-Me, R3=N02,75% (497); R3=COMe, 71% (498); R'=R¡=Ph, 85% (507); R'=í-Pr, 54% (508); R'HPh, 81% (510); RJ=Me, R'-I-Ad, 77% (512) [Х=ЮН]. R", выход: R3=R"=Me, 38% (511)'[X=NMe3I]. R", выход: R3=(-Bu, Rs«l-Ad, 69% (509) [X=NMeJ. Везде неуказанные R" -

атомы водорода.

Из оснований Манниха, производных 2-нафтола, получены 8,12-дищдро-9Я-бе1По[5,6]хромено[2,3-^пиримидин-9,11(10Я)-дионы 500-506.

D Ш, 1"Г Г

V/

501-506

56% 500

R=Ph (82%, 501); 4-С1СбН4 (77%, 502); 2-тиенил (56%, 503); и-бензодиоксол-5-ил (62%, 504); 3,4-(МеО)зСбНэ (55%, 505); 4-МеОС6Н, (63%, 506).

4.2. Взаимодействие оснований Манниха с 1,!-бие(морфолино)зтмленом

В реакциях с предшественниками о-МХ 1,1-бис(морфолино)этилен 513 может выступать в качестве бис-аннелирующего агента, что приводит к образованию симметричных хромено[2,3-6]хроменов. Реакция представляет собой каскадный процесс, включающий промежуточное генерирование о-МХ, последующее [4+2]-циклоприсоединение 1,1-бис(морфолино)этилена, элиминирование молекулы морфолина. приводящее к образованию бензохромеьа 515, к которому далее присоединяется вторая молекула о-МХ.

ДМФА. Л

даме

59, 55

/~Л - ич о

Рис. 5. Структура соединения 520 по данным РСА

М>Ь (43%, 516), Н (41%, 520)

¡/ис-Конфигурация атома Н-15а и морфолинового цикла обусловлена стереоспецифичностью реакции Дильса-Альдера и подтверждена (на примере соединения 520) данными РСА (рис. 5).

Вид спектров ЯМР 'Н и |3С соединения 516 существенным образом зависит от температуры. При 17 °С ряд пиков сильно уширен, что свидетельствует о наличии обменного процесса вблизи температуры коалесценции. При -62 "С все сигналы узкие, а их количество значительно превышает ожидаемое значение. При 55 "С уширенными остаются только сигналы протонов морфолинового фрагмента в спектре ЯМР 'Н, а общее их число (и в спектре ЯМР 'Н, и в спектре ЯМР С) соответствует ожидаемому при условии отсутствия динамического обмена, который, по-видимому, связан с инверсией двух дигидропирановых циклов в г/ис-конденсированной системе хромено[2,3-6]хромена относительно связи С-7а-С-15а (структуры С и Б), поскольку сигналы этих атомов углерода не удваиваются при низкой температуре в спектре ЯМР |3С. В то же время общий сигнал метановых атомов углерода С-15 и С-16 при низкой температуре расщепляется. Кроме того, на данное конформационное превращение накладывается затрудненное вращение относительно связи С-7а-К При -62 "С атомам углерода морфолинового цикла отвечает 4 сигнала вместо 2-х при 55 °С. При

комнатной температуре в спектре ЖИР 13С ряд пиков также плохо идентифицируются из-за сильного ушкрения сигналов.

При взаимодействии основания Манниха 61 с 1,1-бис(морфолино)этиленом 513 помимо целевого хромено[2,3-й]хромена 517 были выделены диметиламинопроизвсдное 518 и морфолннсвое основание Манниха 519.

Образование диметиламинопроизводного 518, по-видимому, обусловлено переаминированием кетенаминаля диметиламином, выделяющимся при

термической деградации нафтольного основания 513 _ïi_,

Манниха. «мфа, а

Из основания Манниха фенольного ряда 26 и 1,1-бис(морфолино)этилена 513 получен тетрациклический хромено[2,3-6]хромен 521.

43. Синтез 14#-днбешо[ау]ксантенов

Бензаннелированные пирановые системы могут быть получены исключительно из предшественников о-МХ. Примером подобной реакции является образование 14Я-дибензо[йу]ксантенов 522-526 из оснований Манниха нафталинового ряда в уксусной кислоте.

К. ,КМс,

Д

о

522-52«

R=Ph (36%, 522); 2-таенил (45%, 523); 4-McOQR, (41%, 524); 4-CIQH4 (50%, 525); 3-N02CeH4 (44%, 526).

Часть основания

Манниха в кислой среде, по-видимому, подвергается ретро-реакции Манниха с образованием 2-нафггола. Из другой части генерируется о-МХ, к которому по Михаэлю присоединяется 2-нафтол. Умеренные выходы продуктов свидетельствуют о том, что эти два процесса протекают в разной степени. Последующая циклодегидра-тация приводит к дибензоксантенам. Следует отметить, что дибензоксан-тены можно получить с более высоким выходом при нагревании в уксусной кислоте

эквимолярной смеси 2-нафтола и основания Манннха нафталинового ряда. В случае ксангена 525 выход достигает 87%.

4.4. Реакции прекурсоров о- метиленхинонов с малононитрилом 4.4.1. Синтез 2-амино-4Я-хромен-3-карбонитрилов и 3-амипо-1Я-бензо[/]хромен-2-

карбонитрилов

При взаимодействии малононитрила с предшественниками о-МХ в присутствии основания (DBU или NaOH) образуются 2-амино-4Я-хромен-3-карбонитрилы. В случае четвертичных аммониевых солей максимальные выходы хроменов 532-540 обычно достигаются уже после кипячения в течение 1—5 мин эквимолярной смеси реагентов в этаноле, воде или в отсутствие растворителя при комнатной температуре.

52% 547

И-6-МеО (88%, 532); 641-Ас!) (80%, 533); 6-Ме-8Ч1-А<1) (69%, 534); 6-(г-Ви) (82%, 535); б-МсС^С (74%, 536); 7-МеОгС (74%, 537); 6,7-<Ме),(82%, 538); 6-Вп (85%, 539); 6-а (61%, 540).

Реакции четвертичных солей, содержащих электроноакцепторные (такие как СОгМе, С1) (хромены 536, 537, 540) или объемные (1-А(1) (хромен 534) группы, протекали несколько медленнее и с более низким выходом, чем с солями, содержащими электронодонорные группы (такие как мегокси- и алкильные группы).

При взаимодействии четвертичной соли на основе метилового эфира феруловой кислоты 541 с эквимолярным количеством малононигрила в присутствии БВи двойная С=С связь в боковой цепи не затрагивается (соединение 542). Двухкратное последовательное генерирование о-МХ из четвертичной соли 47 приводит к бис(2-амино-4Я-хромен-3-карбонитрилу) 543. Попытки введения в реакцию четвертичной соли на основе 2-[(диметиламино)метил]-4-юпрофенола 43 не привели к успеху. Однако из аммониомегилфенолята 80, который является более реакционноспособным предшественником о-МХ, соответствующий хромен 547 получен с выходом 52%.

Каскадный процесс, по-видимому, включает генерирование о-МХ при термическом разложении четвертичной аммониевой соли. Последующее присоединение по Михаэлю аниона малононитрила приводит к 2-гидроксибензилмалононитрилу, который в результате циклизации по Торпу-Циглеру (или реакции Пиннера во внутримолекулярном варианте) и таутомерного превращения промежуточно образующегося имина дает 2-амино-4Я-хромен-3-карбонитрил:

•оме

Следует отмегить, что данный метод кмеет некоторые ограничения. Не удается получить хромен 544 из четвертичной соли на основе 2-[(диметил~ амино)мешл]-4,6-ди-»гре/я-бутилфенола 26. Однако соединение 544 было выделено с низким выходом (9%) из реакции мапононитрила и

основания Манниха 26 при медленном добавлении малоношггрила к смеси 26 и ЭВи в кипящем ДМФА, Кроме того, были выделены 2,4-диамино-7,9-дн-трете-бутнл-5#-хрсмено[2,3-6]пиридин-3-карбонитрил 545 (25%) и в качестве основного (48%) продукт формального [4+2]-циклоприсоединения между соединением 544 и соответствующим о-МХ - хромено[2,3-6]хромен 546. Образование хромена 544, по-видимому, является лимитирующей стадией в этом процессе. Это предположение подтверждается тем фактом, что при одновременном добавлении основания Манниха 26 и мапононитрила в присутствии БВи образуются только хромснопиридин 545 и продукт 546.

" 544,9% 545.25% 544,48%

Также была проведена попытка замены малононитрила на этилцианоацетат, который является менее реакционноспособной метиленовой компонентой по сравнению с малононитрилом. В результате производное хромена 548 было получено со значительно более низким выходом. В то же время потенциально возможное образование 2-амино-4Я-хромена 549 отмечено не было, что, по-видимому, объясняется большей электрофильностью карбонильного атома углерода сложноэфирной группы по сравнению с атомом углерода нитрильной.

Основания Манниха фенольного ряда не реагируют с малононитрилом даже при длительном кипячении в этаноле. В то же время по сравнению с неконденсированными метиленхинонами о-МХ нафталинового ряда могут быть генерированы в значительно более мягких условиях.

37

—х- КС' ови

ОМс 549

548,22% ОМс

550-559

К'=Н: Я=Н (550,76%), РЬ (551, 90%), 4-МеОСЛ (552, 72%), З-ОгИОД (553, 79%), г-ГСЛ (554, 89%), 4-Гофидял (555, 85%), 2-тиенил (556,79%), 1-бегаил-5-имидазолил (557, 84%), 4-С1С6Н, (558, 79%);

К'=1-А(1, Я=Н (559,74%).

Образование 3-амино-1Я-бензо[/]хромен-2-кар(юнитрилов 550-559 протекает с высоким выходом в отсутствие какого-либо основания. Выделяющийся при термолизе основания Манниха диметиламин способствует депротонирозанию малононитрила.

4.4.2. Саптез 5Я-хромено[2,3-Л]пирпдин-3-карбонитрилов и 9,11-Диамино-12Я-бензо[5,6]хромено[23-Л]пириднн-10-карбонитрилов

При нагревании четвертичных аммониевых солей 37,4!, 53 с избытком матононитрила в присутствии ЫаОН 2,4-диамино-5Я-хромено[2,3-А]пиридин-3-карбонитрилы 560, 565, 566 образуются с умеренными выходами (30-51%). Вероятно, реакция протекает через промежуточное образование 2-амино-4Я-хромен-3-карбонитрилов, которые реагируют со вторым эквивалентом малононитрила с образованием хромено[2,3-6]пиридинов. он

¿Р^

я 37,41,53

СН.(СМ):

СНг(СЫ)г

N3011

СОТ

Я = 7-МеО (560,5!%), 7,8-(Ме)2 (565,43%), 7-С1 (566, 30%)

55,57

Я=Н (83%. 568), 1-А<1 (68%, 569)

Незамещенный в бензольном кольце 2,4-диамино-5Я-хромено[2,3-6]пиридин-3-карбонитрил 567 (Я=Н) получен при кипячении в воде смеси салицилового спирта 1 и малононитрила в присутствии ОВи. Данный факт

свидетельствует о возможности генерирования о-МХ из

салицилового спирта в присутствии основания уже при 80-100 °С.

В случае производных нафталина 55, 57 образование 9,11-диамино-12Я-бензо[5,6]хромено[2,3-6]пиридин-10-карбонитрилов 568, 569 протекает в более жестких условиях.

4.4.3. Синтез хромено[2гЗ-А]хроменов из 2-[(диметиламино)метил]фенолов и

малононитрила

Термолиз 2-[(димегиламино)метил]фенолов в кипящем ДМФА в присутствии малононитрила и ОВи в соотношении 2:1:1 с выходами 37-49% приводит к 5а-амино-5аЯ,11Я-хромено[2,3-6]хромен-11а(12Я)-карбонитрилам 573-577.

3

Я

КМе2

СЩС*),

ови

573: Я'=Я2=Ме, Я3=Н (44%); 574: Я'-ОМе, Я2=Я3=Н (37%); 575: Я'"1-А(1, Я!-Я3=Н (46%); 576: Я'=/-Ви, Яг=Н, Я5=> 1 -Ас! (49%); 577: Я'=Я3-Н, Яг=СОгМе (39%).

Реакция явля-угся каскадной и вклюмаегг следующие основные стадии: термическое генерирование из фенольного основания Мпнниха о-МХ Е, 1,4-приеоедииение к нему аниона малононитрила с последующей циклизацией через стадию кмина в 2-амико-4Я-хромен-3-карбснитрнл Г Последующее циклоприсоединение к аминонитрилу Р второго эквивалента о-МХ Е приводит к хромено[2,3-6]хрсменам 573-577 в виде индивидуальных уыс-изомеров. Данная реакция является первым примером, когда электронообогащенные (V-енаминонитрилы выступают в роли даенофилов. Невысокий выход хромено[2,3-й]хроменов объясняется образованием побочных 2,4-диамино-5Я-хромено[2,3-6]пиридин-3-карбонитрилов из-за присоединения второй молекулы малононитрила к 2-амино-4Я-хромен-3-карбонитрилам ^

Следует отметить, что нагревание эквимолярной смеси основания Манниха 24 или 26 и предварительно полученных 2-амино-4Я-хромен-3-карбоншрилов 538 или 544 в кипящем ДМФА без катализатора также приводит к соответствующим хромено[2,3-6]хроменам 573 и 576.

,NMe,

R' ^ CN R" —^

CN

573, 576, 578-580

573- r'=r2=r!=r6=Me rj=r4=h (51%), 576: r^r^r^R'-f-Bu, R3=R5- H (37%); 578: r'=R3-(-Bu, r2_r4=r5=H, R'=Bn (18%); 579: P.'-R'-R'^-Bu, r3=r'=rS=H (20%); 580: r'=r3=(-Bu, RJ=RMt, R'=R.*=Me (-).

24,26

535,538,539,544

Попытки получения несимметричных хромено[2,3-Ь]хроменов дают менее

удовлетворительные результаты. Так, из 2-амино-6-бензил-4Я-хромен-3-карбонитрила 539 и основания Манниха 26 в кипящем ДМФА соответствующий хромено[2,3-й]хромен 578 был выделен с выходом 18%, а для 2-амино-6-трет-бугил-4Я-хромен-3-карбонитрила 535 выход хромено[2,3-6]хромена 579 составил 20%.

В случае 2-амино-6,7-диметил-4Я-хромен-3-карбонитрила 538 выделить продукты в индивидуальном виде не удалось. Однако данные хромато-масс-спектрометрии показали, что смесь

содержит три хромено[2,3-й]хромена: два симметричных 546, 573 и один несимметричный 580. По-видимому, несимметричный хромено[2,3-6]хромен претерпевает распад на новый о-МХ и 2-амино-6,8-ди(/кре/п-бутил)-4Я-хромен-3-карбонитрил 544. Первый из них вступает во взаимодействие с еще непрореагировавшим 2-амино-6,7-диметил-4Я-хромен-3-карбонитрилом 538, а второй - с о-МХ, генерируемым из исходного основания Манниха.

Данные РСА для соединения 546 подтверждают предполагаемую цис-конфигурацию амино- и нитрильной групп относительно связи С(5а)-С(11а) (рис. 6).

Рис. 6. Структура соединения 546 по данным РСА

5. Синтез конденсированных фурановых систем

Каскадное превращение с участием о-МХ, основанное на комбинации реакции Михаэля и последующего внутримолекулярного нуклеофильного замещения, может являться одним из эффективных методов построения бензо- и нафтофурановых систем.

5.1. Диастересселекпшиый синтез 1,2-дигидронафто[2Д-/1]фуранов

14+1]

5»3

сн-

я 584

О

585

Ретросинтетнческий анализ 2-ацил-1,2-дигидронафго[2,1 -4] фуранов

583 показывает, что они могут быть получены из о-МХ и ацилкарбенсв

584 в результате формального [4+1]-циклоприсоединения. В качестве синтетических эквивалентов ацилкарбенов могут выступать илиды пирщшния 585, которые генерируют из соответствующих солей в присутствии основания.

При взаимодействии оснований Манниха, производных 2-нафтола, с солями 2-

оксоэтилпиридиния с хорошими выходами (в среднем 70%) и высокой транс-

диастереоселективностью образуются 1Д-дигидро[2,1-6]нафтофураны 587, 602-636.

Незамещенные по первому положению 1,2-дигидронафто[2,1-6]фураны 587, 602-612 могут

быть получены и в отсутствие дополнительного основания, в качестве которого выступает

диметиламии, выделяющийся при термическом разложении основания Манниха. Однако в

случае пиридиниевых солей с плохой растворимостью добавление основания не только

сокращает время реакции, но и увеличивает выход продукта. Использование в данной

реакции в качестве основания Манниха 8-гидрокси-7-пиперндинометилхинолина

позволяет получать 1,2-дипщрофуро[3,2-Л]хинолины 653-655.

1

77

тмо, сн,сч Я3=1-Ви (42%, 653), Л 1-Ас! (55%, 654), цнклопропил (34%, 655)

БВи, ТМб или без основания СН3СЫ или ЕЮН, д 3-12 ч

587,602-636

Я" Я2, выход: Н, 4-ВгСЛ, 82% (587); Н, 4-К02С6114,34% (602); Н, 4-РС611,, 79% (603); Н, 4-МеС6Н4,81% (604); Н 1-нафтил, 72% (605); Н, 1-А4 77% (606); Н, РЬ, 73% (607); Н, 3-НО-1-А<1, 64% (608); Н, 4-ОСУ1,, 74% (609); Н, /-Ви, 55% (610); Н, 4-ЕЮЙ114, 72% (611); Н, 4-МеОС<,Н4, 62% (612); РЬ, РЬ, 71% (613); РЬ, 4-ВгСбН,, 89% (614)' РЬ 1-нафгал, 90% (615); РЬ, /-Ви, 80% (616); РЬ, цихлопропил, 75% (617); РЬ, 1-М 84% (618); 4-МеОСбН,, 4-С1С6Н4, 72% (619); 4-МеОСЛ, 1-М 63% (620); 4-С1С(>Н4, 4-С1С6Н,, 88% (621); 4-С10.Н,, /-Ви, 72% (622); 4-С1ОД, 1-М 78% (623); 4-С1С6Н,, 4-РС<,Н4,84% (624); 4-00(1!, 4-МеС<,Н4,71% (625); 2-тиенил, /-Ви, 84% (626); 2-тиснил, РЬ, 82% (627); 2-тиенил, 1-А4 80% (628); З-ЫОАНь 1-М 61% (629); 2-РС<Д,, 1-А4 69% (630); 4-гофидил. 1-АсЗ, 81% (631); 5,4-(МеО№ РЬ, 64% (632); 3,4,5-(МеО>АН2, РЬ, 66% (633); З^^МеО^ОЙ, 3,4,5-{МеО}2С(,Н2, 62% (634); 2,2'-6итаен-5-ил, РЬ, 84% (635); Н, ИН,, 69% (636).

Интересно отметить, что соль 2-бромпиридиния 644 в присутствии тризтиламииа или ОВи не реагирует с 1,2-нафтохинон-1 -метилом, генерируемым из основания Манниха 59, а подвергается циклизации в соль оксазоло[3,2-а]пиридиния 645.

сви

ch.cn. д

645 В?

Вместо карбошшетабилизированных илидов в данной каскадной реакции могут быть использованы арилметилиды пиридиния, содержащие в бензольном кольце акцепторные заместители. Этим способом 2-арил-1,2-дигидронафто[2,1-6]фураны 648-650 получены из

основания Мгн>:лха 55, 59. Реакция была распространена и т гетероциклические предшественники о-МХ. Из оснований Манниха 73, 79 системы 1,6-дигидро-2//-фуро[3,2-е]индола 651 и 7,8-дагнгрофурано[3,2-е][1]бензофурана 652 получены с умеренными выходами.

1,2-Дигидронафто[2,1-£>]фураны легко подвергаются ароматизации в соответствующие

R'"3-NÛ;, R:-1 -Ad (656, 70%); R'=4-C1, RM-MeQHi (657, 65%); R'=H, Я2=1-нафтнл (653,81%); R'=4-C1, RM-FCjH, (659,74%).

Основные стадии образования дигидронафто[2,1-й]фуранов можно представить следующим образом. Сначала образуется два реакционных интермедиата: о-МХ С генерируется при термическом разложении основания Манниха, а илид Н при депротонировании пиридиниевой соли. Вторая стадия - присоединение по Михаэлю илида пиридиния к элекгронодефицитному о-МХ, что приводит к образованию цвитгер-ионного интермедиата I, который подвергается циклизации в результате внутримолекулярного нуклеофилыгаго замещения.

^КМс, О г^

5.2. Синтез 2г3-дигадробензо1й]фуранов

Попытки ввести в реакцшо с солями пиридиния фенольные основания Манниха давали менее удовлетворительные результаты. Основание Манниха 26 не реагировало с бромидом N-(1-адамантилкарбонил)метшширидиния 592 в

R=i-Bu, R'-l-Ad (664,58%) R-l-Ad, R'-Ph (665,60%)

кипящем этаноле. При более высокой температуре (кипячение в ДМФА) 2,3-дигидробензофуран 664 был получен с выходом 58%. Аналогичное превращение удалось осуществить с солью фенацилпиридиния 593 и основанием 27.

При действии на пиридиниевую соль 592 производного ацетофенонз 30 выделен 2,3-дип1дробензо[4]фуран 666. Таким образом, только один о-МХ Л генерируется из основания Манниха 30.

1-А<1

1-Ас1

666, 68%

В реакции четвертичной аммониевой 37 и пиридиниевой 592 солей в присутствии ОВЦ было выделено два продукта. Один из них оказался 2,3-дигидробензофураном 669, а второй - пиридиниевой солью 670. Соль 670 не превращается в дигидробензофуран 669 при хроматографировании на силикагеле. Возможность образования дигидробензофурана 669 в результате термического превращения соли 670 в кипящем ацетонитриле в присутствии ОВи была также изучена Однако образование дигидробензофурана 669 не наблюдалось. Вероятно, соль 670 образуется в результате миграции аципьной группы к атому кислорода в интермедиате Ь.

Я=1-А<1 (670,14%), 4-ВгС6Н„ (671,61%), 4-МеС6Н4 (672,34%)

В реакции четвертичной аммониевой соли 37 с фенацилпиридинийбромидами 586 и 590 пиридиниевые соли 671 и 672 были выделены в качестве основных продуктов.

В случае других четвертичных аммониевых солей в реакции с ацилметилидами пиридиния были выделены только 2,3-дигидробензофураны 674-679.

я' - к-

+

—РВЦ О К^) СН,СК,Д Вт

Я', К2, Я3, Я', выход: СНО, Н, ОМе, 4-В1С(,!1,, 71% (674); К02, Н, Н, 4-В10Н4, 51% (675); СО->1с, Н, МеО, 4-ВгСбН,, 69% (676); Н, СО,Ме, Н, Ме, 52% (677); МсСО, Н, Н, Ме, 61% (678); Ме, Ме, Н, 1-Аа, 81% (679).

Вместо оснований Манниха и их солей в качестве предшественников о-МХ могут быть использованы 2-аЦетоксибензилацетаты 84-86,88 и аммониометилфенолят 80.

R CHjCN-HJO,

R=l-Ad(667,46%), SOC /-Bu (668, 52%)

R, R', R\ R3, R\ выход: I-Ad, H, H, H, 75% (680); 1-Ad, Ph, H, H, 73% (683); 1-Ad, H, Br, Br, 82% (684); Ph, Ph, H, H, 54% (685); 4-МсСбНч, Ph, H, H, 61% (686); 4-CIC6H,, Ph, H. H, 76% (687); Ph, H, Cl, H, 52% (688);

4-MeOCJÎ,, H, Cl, H, 73% (689).

Предполагаемый механизм генерирования o-MX из 2-ацетоксибензилацетатов в присутствии DBU можно представить следующим образом:

Разработанный метод был использован при синтезе метил-(±)-7-метоксианодендроата 690 (methyl (±)-7-methoxyanodendroate), выделенного из Zanthoxylum wutaiense и обладающего высокой антитуберкулезной активностью. Рацемический дигидробензофуран 690 получен в две стадии из четвертичной аммониевой 50 и пиридиниевой 673 солей с суммарным выходом 54%.

,NMe3 I

Me

McOjC

CHjCN, Л

О McMgBr

Me

673

Поскольку нам удалось существенно повысить доступность 2-ароил-1,2-дигидронафто[2,1-£>]фуранов, представлялось интересным исследовать пути их дальнейшей модификации. Было обнаружено, что при восстановлении цинком в кипящей уксусной кислоте 2-ароил-1,2-дигидронафто[2,1-6]фураны перегруппировываются в 3-арил-1#-бензо[/]хромены 693-707.

691

ОМс 690

■Г

о

Zn

АсОН, Д

"О' 693-707

[R2»!!] R, R", выход: H, Ph (693,77%), H, 4-McQIL, (694,72%); H, 4-FQH4 (695,72%); H, 4-EtC6H4 (696, 66%); H, 4-МеОС.Д, (697, 37%); H, I-нафтал (698,71%); Ph, Ph (699,90%); 3,4-(MeO)2C6H3, Ph (700, 83%)- 3 4 5-(MeObQH2, Ph (701,66%); 3,4,5-(MeO)jC«H,, 3,4,5-(MeO),C6H2 (702, 68%); 2-таенид, Ph (703,88%); 2,2'-битиен-5-ил, Ph (704,81%); 4-ClCtIt,, 4-CIQH4 (705, 83%); 4-C1QH,, 4-МеВД, (706, 88%) [R2=l-Ad] R=H, R'=Ph (707,79%).

Вместо цинка в уксусной кислоте для синтеза бензохроменов можно использовать смесь TiCb и цинковой пыли в кипящем диоксане. Таким способом получен 3-фенил-1Я-бензо[/]хромен 693 с выходом 73%.

Восстановительная нерехруппирозка можгт бьпъ осуществлена и для 2-ароилдигидробензофуранов, что было продемонстрировано на примере получения 2-арил-4//-хроменов 709-711.

¡-да

Аг

Аг«РЬ(76%,709}, 4-С1С6И4 (76%, 710)

Комбинация восстановления дигидронафтофурана в цинковый енолят, последующего внутримолекулярного нуклеофилыюго присоединения по карбонильной группе и дегидратации приводит к 3-арил-1#-бензо[/)хроменам. Данная реакция является примером весьма редко встречающихся каскадных процессов, инициируемых восстановлением.

И«]

С учетом того, что арилацетштены, как правило, не активны в реакциях с о-МХ, предлагаемая двухстадийная схема получения хроменов может служить хорошей альтернативой существующим методам.

Перегруппировка незамещенных 2-ароилдишдронафтофуранов может осложняться конденсацией цинкового енолята с нафтопирилиевой солью, образующейся при окислении хромена кислородом воздуха или за счет диспропорционирования. В результате был выделен бензохромен 717 с выходом 36%.

53. Синтез 2-нитроаренофурапов

Тринитрометанид калия часто используется для введения тринитрометильной группы в органические субстраты. В то же время неизвестны реакции, в которых он выступает в роли 1,1-амбифильного реагента и в которых только атом углерода вовлекается в образование гетероциклической системы.

о-МХ реагируют с тришлрометанидсм калия +

по атому углерода как мягкому нуклесфильному —уь°г _- ¡Г^Г™1 ' с *

центру. При этом трипитрометанид калия Ч^о^ш, - f * N0,

выступает в качестве синтетического эквивалента » ° м

1,1-дипольного одноуглеродоого сшгтсна М или || } или

дикитрокарбена N. Оптимизация условий реакции __

показала, что наибольший выход 2- (| [ Т + -с

IJUAOJOJIO, ¡ ÍÍJ tianwjioiiinn DDUWM || I \\_NQ í I

нитробензофуранов 718-731 достигается при ' ^^^o

t

nno>

использовании четвертичных аммониевых солеи в качестве предшественников о-МХ, 3 экв. тринигрометанида калия и 3 экв. триэтиламина в г^^т^^х

кипящем ацетонитриле. Попытки распространить |1 + КС(К0Л

метод получения 2-шпробензофуранов на он

фенольные основания Манниха не дали положительных результатов, что связано с их более высокой термической стабильностью. В то же время оказалось, что вместо солей могут быть использованы 2-ацетоксибеюилацетаты, а 2,5-динитробензофуран 727 был также получен из аммониометилфенолята 80.

727 46% R = Н (46% 736), Вт (51%, 737)

R= 5,6-(МеЬ (79%, 718); 6-Ме02С (51%, 719); 5-МеО (59%, 720); 5-(г-Вц) (36%, 721); 5-(I-Ad) (61%, 722); Вп (68%, 723); 5-а (57%, 724); 5-MeOzC (62%, 725); 5-СОМе (68%, 726); 5-N02 (50%, 727); 5<í-Bu), 7-N02 (39%, 728); 5-Ме, 7-(l-Ad) (73%, 729); 5-СНО, 7-МеО (59%, 730); 5-С02Мс, 7-МеО (60%, 731)

Предполагаемый механизм реакции включает первоначальное элиминирование триметиламина из аниона четвертичной аммониевой соли, которое приводит к генерированию электрофильного о-МХ. Последующее присоединение по Михаэлю тринитрометанвд-аниона, внутримолекулярное нуклеофильное замещение и элиминирование нитрогруппы приводят к 2-нитробензофуранам. Триэтиламин способствует генерированию о-МХ и дальнейшей ароматизации промежуточно образующихся дигидробензофуранов.

KC(NOj)¡

" NHEty - NO,

В некоторых случаях промежуточные тринитроэтильные производные и 2,2-динтро-2,3-дигидробензофураны могут быть выделены. Фенолы 732, 733 получены из 2-хлормстилфенолов 82, 83 и тринитрометанида калия в среде ацетонтрила. В растворе ДМСО тринитроэтильные производные 732, 733 подвергаются циклизации в 2,2-динтро-2,3-дигидробензофураны 734, 735.

КС^'О^.СН^ комн. т-ра -КС1

ДМСО

- шо,

К=Ж)2 (50%, 732), СОМе (71%, 733) R=N02 (43%, 734), СОМе (40%, 735)

Реакция была распространена на производное 2-нафтола 56 и на гетероциклические предшественники о-МХ. Из оснований Манниха 73, 75, 79 гетероциклические системы бензо[1,2-6:4,3-6']дифурана 742, фуро[3,2-е]индола 743 и фуро[3,2-е]пиридо[3,4-6]индола 744 были получены с умеренными выходами.

79

56

КССМО,),

Е13Н СН3СЫ, Д

0,ы

N0,

41% 743

39% 744

6. Другие превращения с участием о-метиленхинонов 6.1. Реакции 2-гидроксибензиловых спиртов с реагентом Лауссона

В случае полифункциональных субстратов, содержащих два нуклеофильных или один нуклеофильный и один электрофильный центры, при

взаимодействии с реагентом Лауссона возможно введение не отдельного атома серы, а образование Р,8-содержащих гетероциклических систем. В реакции салициловых спиртов с реагентом Лауссона

745 образуются 4Я-1,3,2-бензоксатиафосфи-нин-2-сульфиды 746-754 как результат 1,4-присоединения мономерной формы реагента Лауссона к о-МХ с последующей гетероциклизацией. В случае 4-тре/и-бутил-2,6-бис(гидроксиметил)фенола 17 помимо образования цикла происходит тионирование гидроксиметильной группы (соединение 754). Строение соединения 746 подтверждено данными РСА (рис. 7).

Рис. 7. Строение соединения 746 по данным РСА

753 34%

ОМс

746-752

К, й', выход: Н, Н, 35% (746); Вт. Н, 51% (747); С1, Н, 44% (74в); (-Вц, (-Ви, 31% (749); Ы02, Н, 56% (750); Ме, 1-Аа, 60% (751); 1-Ай, Вг, 49% (752).

6.2.2-(2-Гидроксифенил)-2-адамантанол в реакции Риттера

В условиях кислотного катализа из о-гидроксибензиловых спиртов и нитрилов могут быть получены как 2-замещенныс 4#-1,3-бензоксазины, так и классические продукты реакции Риттера - вторичные амиды. Сведения о факторах, влияющих на направление таких превращений, крайне ограничены.

В качестве исходного 2-гидроксибензилового спирта выбран стерически нагруженный 2-(2-гидроксифенил)-2-адамантанол 16, который в кислой среде способен образовывать о-гидроксибензильный карбокатион 759, находящийся в протолитическом равновесии с соответствующим о-МХ 760. Для всех используемых нитрилов (за исключением ацетонитрила и трихлорацетонитрила) выделены 2-замещенные 4-{адамантил-2'-спиро)-4Л-1,3-бензоксазины как результат 6-эндо-диг-тклизати.

а.

Рис. 8. Строение молекулы 762 по данным РСА

РЬ (67%, 761), 2-МеСЛ (57%, 762), 4-ВгС6Н, (60%, 763), 4-02ЫС6Н4 (58%, 764), 4-ЕЮ2СС6Н1 (55%, 765), СН2С02Е1 (62%, 766)

Строение соединения 762 подтверждено рентгеноструюурным анализом (рис. 8). Данная реакция может быть с успехом применена и к стерически нагруженным нитрилам с фрагментом адамантана, в том числе а,|3-непредельным. При взаимодействии 2-(2-гидроксифенил)-2-адамантанола 16 с пивалоилацетонитрилом 775 также был выделен соответствующий 1,3-бензоксазин 776, который в хлороформе существует в енольной форме, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью.

CH,CN CF,COOt! - HO

1. H,0

2. NH;H_,O

r

f'

HO 51% 778

_x

COC1,

51% 781

В случае ацетонитрила методом хромато-масс-

спектрометрии было

зафикс1фовано образование 1,3-бензоксазина 777, однако в кислой среде он

гидролитически неустойчив и единственным выделенным соединением оказался

вторичный амид 778 -классический продукт реакции Ритгера. В случае

трихлорацетонитрила амид 779 удается выделить только, если

исключить водную обработку реакционной массы. В кислой среде и амид 779 оказывается гидролитически нестабильным и быстро превращается в 2-(2-амино-2-адамантил)фенол 780. Последний при обработке раствором фосгена в толуоле циклизуегся в 3,4-дигидро-2#-1,3-бешоксазин-2-он 781.

При попьпке получения 2-незамещенного 1,3-бензоксазина из спирта 16 и синильной кислоты, генерируемой из цианида натрия и трифторуксусной кислоты, был выделен только нитрил 767, который также был получен при действии на спирт 16 избытка NaCN в кипящем ДМФА. В кислой среде нитрил 767 подвергается циклизации в бензофуран-2(ЗЯ)-он 786 через промежуточное образование 2-иминобензофурана 785.

0^,0.

КВфдУАсОН '

CN ОН

16

NaCN + CF^COjH или NaCN, ДМФА, Л

80% 767

78S J

65% 786

63. Синтез 7,14-дигидродибензо[а1/]акридинов

Основания Манниха, производные 2-нафтола, могут бьггь использованы и в синтезе гетероциклов, не содержащих кислород, что было показано на примере их реакции с 2-

нафгиламином, приводящей к 7,14-д11га^родибсизо[аи>]акридимам 787—793. Предполагаемый механизм включает михаэлевское присоединение нафтиламина к генерируемому in situ о-МХ. Поскольку 2-нафгпшамин является амбидеигным нуклеофилом, возможно также, что первой стадией является аза-реакция Михаэля, приводящая к образованию продукта N-бензилировзния, а затем быстро протекает перегруппировка Гофмавд-Марциуса. Основания Манниха фенольного ряда в данное превращение не вступают.

787-793

Ar=Ph (33%, 787); 4-МеОСД, (20%, 788), 2-ас<Д4 (39%, 789); 4-С1С.Н, (25%, 790); 3-N02C(H, (29%, 791); 2-гиенил (40%, 792); 1,3-бензодиоксол-5-ил (48%, 793).

6.4. Олигомеризация о-метилеихинонов

При отсутствии активных нуклеофилов и диенофилов основные превращения о-МХ связаны с их олигомеризацией по механизму реакции Дильса-Альдера, а также с О- и С-бензилированием исходных предшественников. Эти потенциально возможные побочные процессы необходимо учитывать при проведении синтеза. В то же время в случае пространственно затрудненных субстратов появляется возможность селективного получения индивидуальных димеров и тримеров о-МХ.

Термолиз в кипящем ДМФА четвертичной соли 49 приводит к продукту тримеризации 794 соответствующего о-МХ (О) за счеттандемного [4+2]-циклоприсоединения.

дмфа, л

-McjNHI

Аналогичный подход был использован при синтезе тримерного монотерпеноида (±)-шеффлона 798 (всЬеШопе), выделенного из Шапа .■¡сИеЛТег!. Ретросшггетический анализ шеффлона показывает, что его можно рассматривал, как тример соответствующего о-МХ - 3-изопропил-2,4-диметокси-6-метиленциклогекса-2,4-диенона 799. Генерирование о-МХ осуществлено окислительным методом из эспинтанола 81 (сэр^ало!) под действием А в кипящем хлороформе, в результате чего

+ [OI

шеффлои был получен с выходом 76%. Исходный эспинтанол 81 синтезирован из основания Манниха 31, термолиз которого не приводит даже к следовым количествам тримера 798.

МеО'

Ме ОМе

.КВПд

К'гВНдСЫ. (-ВЮН М - Вн.N11

Ад,О. СНС1--Ад, - Н;0

(+)-шеффлон 793

81

31

+ 799

X дмфаа

(+>шеффлон 798

Ме'

МеО'

799

802

Иначе протекает разложение стерически нагруженного 2-(2-гидроксифенил)-2-адамантанола 16, которое приводит к продукту формального [4+4]-циклоприсоединения соответствующего о-МХ (Р) - 6Я,12Я-дибензо[&1/][1,5]диоксоцину 803.

В случае перициклического процесса термическое [4+4]-циклоприсоединение без нарушения прав!Щ Вудворда-Хоффмана возможно только по [,45 + ,4,]-пути. Однако данный механизм исключается на основе стереоэлектронных соображений. В связи с этим, реакция, по-видимому, протекает через образование димерного цвитгер-ионного интермедиата О.

Полученные вещества были испытаны на активность в отношении вируса осповакцины, вируса диареи крупного рогатого скота в ГНЦ ВБ "Вектор". Вирусингибирующее действие оценивалось на культурах клеток Уего по отношению к вирусу осповакцины (штамм ЛИВП), применяемый для вакцинации населения, и культуре клеток КгСТ по отношению к вирусу диареи крупного рогатого скота (штамм БТ-1). Испытания показали, что некоторые азоло-1,3-бензоксазины (бензимидазо[2,1-А][1,3]беизоксазины 243, 245, триазоло[5,1-6][1,3]бензоксазин 205), тетрагидро-1Я-ксантен-1-оны 460, 464, 1-адамантил-2,3-дигидробензо[Ь]фуран-2-илметйноны 667, 669, 679, а также дигидродибензо^Лакридин 788 проявляют умеренную активность в отношении вируса осповакцины, а теграгидро-1Я-ксантен-1-оны 460,461 активны в отношении вируса диареи крупного рогатого скота.

Полученные вещества испытывались на экспериментальных моделях вирусов герпеса простого I типа (штамм 1 С), гриппа А (НШ1, НЗМ2, Н7Ы1) и лимфоцитарного хориоменингита в Республиканском научно-практическом центре эпидемиологии и микробиологии Минздрава Республики Беларусь (г. Минск). Из исследованных соединений умеренную активность в отношении большинства перечисленных вирусов показали адамантилзамещенные триазоло[5,1-6][1,3]бензоксазины 200,201,204.

Обнаруженные противовирусные свойства полученных соединений свидетельствуют об актуальности дальнейших исследований в выбранном синтетическом направлении.

7. Изучение противовирусной активности синтезированных соединений

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Сформулировано научное направление, которое можно охарактеризовать как «синтез бензконденсированных кислородсодержащих гетероциклических систем на основе каскадных превращений о-метилснхинопов в реакциях с нуклеофилами и диенофилами»,

2. Разработаны эффективные некаталитические методы введения о-гчдроксибензильной группы в 1 Я-азолы и индолы на основе предложенных способов термического генерирования о-метиленхинонов.

3. Найдена новая каскадная реакция в ряду о-металенхинонов - аза-реакция Михаэля/внутримолекулярное нуклеофильное замещение, на основе которой создан метод получения азолоаннелированных 1,3-оксазинов. Получены молекулярные ансамбли, содержащие комбинацию нескольких азот- и кислородсодержащих гетероциклов: ареноконденсированные 1,2,4-тригзоло-, пиразоло-, имидазо-, бензимидазо-1,3-оксазины, 12Я-пиридо[2',3';5,6][1,3]оксазино[3,2ч»]бензимидазолы и 5Я-пиразоло[5,1-6]пиридо[2,3-е][1,3]оксазины.

4. Определены направления превращений индолов в реакциях с салициловыми спиртами. В условиях термического генерирования о-метиленхинонов образуются термодинамически более устойчивые 2-(1Я-индолилметил)фенолы. При наличии во втором положении индола атома галогена протекает дальнейшая гетероциклизация с образованием индоло[2,1-6][1,3]бензохсазинов. Осуществлен синтез алкалоида увариндола А.

5. На основе каскада реакций, включающего гетеро-реакцию Дильса-Альдера и элиминирование, разработаны методы получения ареноконденсированных 1,3-оксазинов из иминосоединений и предшественников о-метиленхинонов. Показана возмоашость использования иминоэфиров и тетраметилгуанидина как синтетических эквивалентов нитрилов и ДМ-диметилцианамида в реакциях циклоприсоединешш с участием о-метиленхинонов.

6. На примере реакций пуш-пульных олефинов с о-мегиленх!шонами продемонстрирована эффективность подхода, основанного на сочетании двух комплементарных амбифильных синтонов, для получения конденсированных пиранов. Разработаны методы синтеза 2-нитро-1Я-бензо|/1хроменов, 2,3,4,9-тетрагцщ>о-1Я-ксантенов, хромено[2,3-сАпиримидиндионов. Показана возможность использования 3-диметиламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она в качестве универсальной «ловушки» различных о-метиленхинонов.

7. Установлено, что при взаимодействии о-метиленхинонов с малононитрилом в зависимости от соотношения реагентов и условий реакции могут быть получены 2-амино-4Я-хромен-3-карбонитрилы, 2,4-диамино-5Я-хромено[2,3-6]пиридин-3-карбонитрилы и 5а-амино-5аЯ,ПЯ-хромено[2,3-й]хромен-11а(12Я)-карбонигрилы как результат каскада реакций Михаэля/Торпа-Циглера/ Дильса-Альдера

8. Показано, что карбонилстабилизированные илиды пиршшния в реакциях с о-метиленхинонами выступают в роли синтетических эквивалентов ацилкарбенов. Разработан новый диастереоселективный метод получения тра«с-2-ацил-1,2-дигидронафто[2 Д -6]фуранов, а также 1,2-дигидрофуро[3,2-Л]хинолинов и 2,3-дигидробензо[А]фуранов. Данный подход применим и к синтезу 2-арил-1,2-дигидроаренофуранов при использовании арилметилидов пиридиния. Обнаружена новая трансформация в ряду 2-ароил-1Д-дигидронафто[2,1-Ь]фуранов и 2-ароил-23-Дигидробензо[6]фуранов: восстановительная перегруппировка в арил(бензо)хромены.

9. Установлено, что триннтрометанид-ион может выступать в качестве синтетического эквивалента 1,1-дипольного одноуглеродного синтона или динитрокарбена в реакциях с о-метиленхинонами. Разработан новый метод получения 2-нитроаренофуранов из тринитрометанида калия и четвертичных солей оснований Манниха или диацетатов о-гидроксибензиловых спиртов.

10, Показано, что термолиз стернчески нагруженные предшественников о-мстиленхинонов может приводить как к продуктам тримеризации в результате каскада из двух реакций Дильса-Альдера, так и продукту формального [4+4]-ци;сяоприсоединения — дибензо[6;/][1,5]дцоксоцину. Осуществлен синтез тримерного монотерпеноида (±)-шеффлона.

11. Изучение биологической активности синтезированных веществ еыявило соединения, обладающие умеренной активностью в отношении вирусов осповакцины, диареи крупног о рогатого скота, гриппа А, герпеса и лимфоцитарного хориоменинптта.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Osyanin У. A., Osipov D. V., Demidov М. R, Klimochkin 1м. N. Potassium trinitromethanide as a 1,1-ambiphilic synthon equivalent: access to 2-nitroarenofurans II J. Org. Chem., 2014, V. 79, P. 1192-1198.

2. Осянин В. А., Осипов Д. В., Павлов С. А., Климочкин Ю. Я. Новый метод синтеза 1,5-дигидро-2Я-хромеко[2,3-</]пиримидин-2,4(ЗЯ)-днонсв IIХГС, 2014, № 8, 1293-1296.

3. Осянин В. А., Павлов С. А., Осипов Д. В., Ктшочкин Ю. Н. Новый метод синтеза 7,14-дигидродибензо[а^]акридшюв ИХГС, 2014, № 8, 1296-1300.

4. Osyanin V. A., Osipov D. У., Klimochkin Yu. N. Reactions of .э-quinone methides with pyridinium methylides: a diastereoselective synthesis of 1,2-dihy dronaph!ho[2,1 -b]furans and 2,3-dihydrobenzofurans II J. Org. Chem., 2013, V. 78, P. 5505-5520.

5. Осипов Д. В., Осянин В. А., Климочкин Ю. Н. Новый метод синтеза 3-амино-1Я-бензо[/]хромен-2-карбонитрилов //ЖОрХ, 2013, Т. 49, К» 3, С. 412-415.

6. Осянин В. А., Осипов Д. В., Борисов Д. Д., Ктшочкин Ю. Я Синтез хромено[2,3-6]хроменов из 2-диметиламинометилфенолов и малононитрила // ХГС, 2013, № 5, С. 732738.

7. Osipov D. К, Osyanin У. A., Klimochkin Y. N. Easy access to (±)-schefflone and espintanol // Synlelt, 2012, V. 23, P. 917-919.

8. Osyanin V. A., Osipov D. У., Klimochkin Yu. N. Convenient one-step synthesis of 4-unsubstituted 2-amino-4//-chromene-2-caibonitriles and 5-unsubstituted 5Я-сЬготепо[2,3-b]pyridine-3-carbonitriles from quaternary ammonium salts // Tetrahedron, 2012, V. 68, P. 56125618.

9. Osyanin У. A., Ivleva E. A., Klimochkin Y. N. A facile approach for the synthesis of 2,3,4,9-tetraliydro-^-xanthen-l-ones and 8,9,10,12-tetrahydro-ll#-benzo[a]xanthen-ll-ones via trapping of o-quinone methides I/Synth. Commun., 2012, V. 42, P. 1832-1847.

10. Osyanin V. A., Sidorina N. E., Klimochkin Y. N. Convenient synthesis of 1Я-benzotriazolylalkylphcnols // Synth. Commun., 2012, V. 42, P. 2639-2647.

11. Осянин В. А., Осипов Д. В., Климочкин Ю. Я. Новый метод синтеза 2,3-дигидрофуро[ЗД-А]хинолннов II ХГС, 2012, Ла 7, С. 1069-1072.

12. Осянин В. А., Ивлева Е. А., Климочкин Ю. Я. Взаимодействие 6-метокси^},9-дигидро-ЗЯ-Р-карболина с основаниями Манниха II ХГС, 2012, № 5, С. 855-858.

13. Осянин В. А., Осипов Д. В., Климочкин Ю. Н. Синтез новой гетероциклической системы 14Я-нафш[1'^':5,6][1,3]оксазино[ЗД-а]бензимидазола II ХГС, 2011, № 1, С. 136140.

14. Осянин В. А., Сидорина Н. Е„ Климочкин Ю. Я. Реакции индолов е 2- и 4-гидроксибензиловыми спиртами//Ж)Х, 2011, Т. 81,№ 1,С. 119-124.

15. Osyanin К A., Popova Y. К, Rybakov У. В., Klimochkin Yu. N. 2-[2-( 1 Я-Imidazol-1 -yl)-2-adamantyljphenol И Acta Crystallogr., 2011, Е67, P. о396.

16. Osyanin У. A., Ivleva Е. A., Rybakov У. В., Klimochkin Yu. N. 2-(4-Methoxyphenyl)-4tf-1,3,2-benzoxathiaphosphinine 2-sulfide II Acta Crystallogr., 2011, E67, P. o388-o389.

17. Осянин В. А., Климочкин Ю. H. 3-(Диметиламино)-2-циклогексен-1-оны в реакции с 2,4,6-трис(дибензиламинометил)флороп1юцином II ХГС, 2011, № 2, С. 301-304.

18. Остин В. А., Попова 10 В., Климочкин Ю. И. Термолиз иодида 3-(1-эдамантил)-2-гидрокси-5-мегилбензил(триме-тл)аммония ИЖОрХ, 2011, Т. 47, № 6, С. 939-940.

19. Осянин В. А., Нсгугинов В. Ю., Климочкин Ю. Н. Синтез нафто[1,2-е]пиразоло[5,1-61[1,3]оксазинсв ИХГС, 2011, № 6, С. 913-917.

20. Осянин В. А., Мелева Е. А., Осипов Д. В., Климочкин Ю. Я. Реакции 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина с я-метиленхинонами // ХГС, 2011, № 7, С. 1032-1038.

21. Осянин В. А., Инлева Е. А., Климочкин Ю. И. Реакции 2-гидроксиметидфенолов с реагентом Лауссона // ХГС, 2011, № 7, С. 1096-1101.

22. Осянин В. А., Осипов Д. В., Климочкин Ю. Я. Синтез 9,11-диамино-12Я-бензо[5,6]хромено[2,3-А]пирпдин-10-карбонигрилоз И ХГС, 2011, Л» 11, С. 1750-1752.

23. . Осянин В. А., Ивлееа Е. А., Климочкин Ю. Н. 2-(2-Гидроксифенил)-2-адамантанол в реакции ?vmepall ЖОрХ, 2011, Т. 47, № 11, С. 1654-1657.

24. Осянин В. А., Осипов Д. В., Климочкин Ю. Я. Синтез 7,9,10,11-тетрагидро-8Я-хромено[3,2-й]хинолин-8-онов // ХГС, 2011, № 12, С. 1907-1909.

25. Осянин В. А., Осипов Д. В., Климочкин Ю. Я. Синтез новой гетероциклической системы нафго[1Д-е][1,2,4]триазоло[5,1-6][1,3]оксазина // ХГС, 2011, № 12, С. 1913-1915.

26. Климочкин Ю. Я., Осянин В. А., Сидорина Я. Е. Синтез 1Я-1,2,4-триазол-1-илапкилфенолов // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология, 2011, Т. 54, К» 6, С. 18-20.

27. Klimochkin Yu., Osyanin V., Sidorina N.. Leonova M., Belanov E., Serova O., Balakhnin S., Bormotov N. Identification and characterization of azolo-1,3-benzoxazines and condensed benzopyrans as potent non-nucleoside inhibitors of orthopoxviruses // Antiviral Res., 2011, V. 90, N 2, P. A50.

28. Осянин В. А., Накушнов В. Ю., Осипов Д. В., Климочкин Ю. Я. Новый подход к синтезу беизо[е]пиразоло[5,1-й][1,3]оксазинов // ХГС, 2010, № 8, С. 1266-1268.

29. Осянин В. А., Ивлееа Е. А., Климочкин Ю. Я. Синтез 2-(2-гидроксибеизил)фтглазин-1(2Я)-онов ИХГС, 2010, № 11, С. 1737-1739.

30. Пурыгин П. П., Кузьмина В. Е., Осянин В. А. Синтез гидразидов 4-{1Я-азол-1-илметил)бензойной кислоты и их влияние на лейкоцитарную систему крыс // Хим.-фарм. журн., 2010, Т. 44, № 6, С. 19-21.

31. Осянин В. А., Ивлееа Е. А., Климочкин Ю. Я. 2,5-Бис[(диметиламино)метил]-гидрохинон в реакции с 34диметиламино)_2-циклогексен-1ч)нами // ХГС, 2010, № 8, С. 1251-1253.

32. Осянин В. А. Осипов Д. В., Климочкин Ю. Я. Синтез 1,2,4-триазоло[5,1-Ь][1,3]бензоксазиновИХГС, 2010, № 3, С. 469-471.

33. Осянин В. А., Попова Ю. В., Климочкин Ю. Н. Синтез 6,12-ди(адамантан-2'-спиро)-6Я,12Я-дибензо[6/|[1,5]диоксоцинаИЖОрХ, 2010,Т. 46,№2, С. 304-305.

34. Осянин В. А., Климочкин Ю. Я. Синтез новой гетероциклической системы индоло[2,1-Ь]бензоксазина // ХГС, 2009, № 7, С. 1050-1054.

35. Belanov Е., Leonova М., Osyanin V., Krasnikov P., Kuznetsov S„ Shiraev A., Golovin £., Serova O., Bormotov N„ Balakhnin S., Klimochkin Yu. The Activity of new cage compounds against avian influenza virus (H5N1) // Antiviral Res., 2009, V. 82, N 2, P. A32-A33.

36. Balakhnin S„ Belanov E., Golovin E., Klimochkin Y„ Krasnikov P., Kuznetsov S., Leonova M., Osyanin V., Shiraev A. The Activity of new cage compounds against influenza virus H5N1 and orthopox viruses // Drugs Future, 2008, V. 33, P. 61-62.

37. Белоусова 3. П., Осянин В. А., Кленова Я. А. Гемолитическая активность 4-(1Я-бензимидазол-1-илметил)- и 4-(2-метил-1Я-беизимидазол-1-илметил)фенолов и их гликозидов // Хим.-фарм. журн., 2007, Т. 41, № 12, С. 16-17.

38. Сидорина Я. £., Осянин В. А. 1Я-Азолы в реакции с 2-гидроксибензиловыми спиртами // ХГС, 2007, № 8, С. 1256-1263.

39. Осянин В. А., Сидорина Я. Е., Голуб Е. Л. Исследование взаимодействия 6-хлорурацила с гидроксибензиловыми спиртами // Вестник СамГУ - Естественнонаучная серия, 2006, Xs 6/1, С. 195-200.

40. Осянин В. А., Сидорина Н. Е. Масе-сиехтрометрическсе исследование раепзда некоторых 1Я-1Д,3-бензслриазол-1-илалкилфенолов // Вестник СамГУ Естественнонаучная серия, 20G6, № 6/1, С. 185-194.

41. Осянин В. А., Сидорина Я Е. Синтез новой гетероциклической системы имидазо[5,1-6][1 Дбензоксазша//ДГС, 2006, № 11, С. 1741-1742.

42. Сидорина Я, Е., Осянин В. А. Синтез некоторых гдамантилзамещенных 2-гидроксибензиловых спиртов и 12Я-бензимидазо[2,1-6][1,3]бензоксазинов на их основе // Язе. ВУЗов. Химия и хим. технология, 2006, Т. 49, № 6, С. 91-93.

43. Осянин В. А., Сидорина Я. Е. Синтез имидазо[2,1-Л][1,3]бензоксазинов на основе 2-галогенимидазолов и салициловых спиртов // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология, 2005, Т. 48, №10, С. 83-85.

44. Осянин В. А., Пурыгин П. П., Белоусова 3. П. Синтез гадразидов 4-(1Я-азол-1-илметил)бепзойных кислот и некоторых ациклических и гетероциклических производных на их основе IIЖОХ, 2005, Т. 75, № 1, С. 123-129.

45. Сидорина Я. Е., Осянин В. А. Новый подход к синтезу имидазо[2,1-b][ 1,3]бензоксазипов // ХГС, 2005, № 9, С. 1406-1407.

46. Осянин В. А. Пурыгин П. П., Белоусова 3. П. Взаимодействие салицилового спирта с азолами II Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология, 2003, Т. 46, № 6, С. 23-24.

47. Осянин В. А., Пурыгин П. П., Белоусова 3. П., Красников П. Е. Синтез и гликозилирование 4-(1Я-азол-1-клметил)фенолов // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. 2003, Т. 46, № 1,С. 138-141.

48. Осянин В. А , Селезнева Е. С., Белоусова 3. П., Зарина J1. Ф., Крель Н. Е., Пурыгин П. П. Синтез и анализ генотоксичносги 4-(1Я-ямидазол-1-илметил)- и 4-(1Я-1,2,4-триазол-1-илметил)фенолов // Хим.-фарм. эк}рн„ 2003, Т. 37, № 9, С. 30-31.

49. Осянин В. А., Осипов Д. В., Климочкин Ю. Я. Способ получения 2-(1-адшангилкарбонил)-1,2-дигидронафто[2,1-4]фуранов // Патент РФ на изобретение № 2495033. Опубликовано 10.10.2013. Бюл. № 28.

50. Осянин В. А., Осипов Д. В., Климочкин Ю. Я. 1,2,4-Триазоло[5,1-6][1,3]бензоксазины // В серии монографий «Химия гетероциклических соединений. Современные аспекты», Москва, 2014, Т. 2, С. 377.

51. Осянин В. А., Осипов Д. В., Климочкин Ю. Н. о-Хинонметиды в синтезе конденсированных фуранов и пиранов (Тез. докл.) // 3-я Международная научная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Пятигорск, 1721 сентября 2013, С. 98 (устный доклад).

52. Osyanin V. A., Osipov D. V., Klimochkin Yu. N. Novel method for synthesis of 2-nitroarenofurans (Тез. докл.) // XVth International Conference «Heterocycles in Bio-organic Chemistry», Riga, Latvia, May 27-30,2013, P. 106.

53. Осипов Д. В., Осянин В. А., Климочкин Ю. Я. Взаимодействие о-хинонметидов с иминоэфирами (Тез. докл.) // Кластер конференций по органической химии «ОргХим-2013», 17-21 июня 2013, Санкт-Петербург, С. 216-217.

54. Osipov D. V., Osyanin V. A., Klimochkin Y. N. Synthesis of condensed pyrans and furans based on cascade transformations of the ortho-quinone methides (Тез. докл.) // 13й1 Tetrahedron Symposium «Challenges in Bioorganic & Organic Medicinal Chemistry», Amsterdam, The Netherlands, 26-29 June, 2012, P. 1.26.

55. Osyanin V. A., Osipov D. К Klimochkin Y. N. Sterically hindered ortfto-quinone methides as Michael acceptors (Тез. докл.) // 7й1 Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, Istanbul, Turkey, June 17-21,2012, P. 47.

56. Осянин В. А., Осипов Д. В., Климочкин Ю. Я. Новые превращения о-метиленхинонов в реакциях с нуклеофилами и диенофилами (Тез. докл.) // Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология», Екатеринбург, 4-8 июня 2012, С. У35 (устный доклад).

57. Klimochkin Yu., Leonova М, Osyanin V., Golovin E., Belanov E., Balakhnin S., Serova O.,

Bormetav N. The Activity of new adamantar.e derivatives against the orthopoxviruses (Тез. докл.) // The Twenty-Fifth International Conference on Antiviral Research (ICAR), Sapporo, Japan, April 16-19,2012, P. 137.

58. Осипов Д. В., Осянин В. А., Климочкин Ю. Н. Синтез гетероциклических систем на основе о-метиленхинонон (Тез. докл.) // Вторая Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Железноводск, 25-30 апреля 2011, С. 203 (устный доклад).

59. Осянин В. А.. Осипов Д. В., Накуищов В. Ю„ Климочкин Ю. Н. о-Метиленхиноны -универсальные строительные блоки в синтезе азэпоаннелированных 1,3-бензоксазинов (Тез. докл) // Всероссийская научная конференция с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 18-22 апреля 2011, С. 39 (устный доклад).

60. Осянин В. А., Ивлева Е. А., Климочкин Ю. Н. Синтез 4#-1,3,2-бензоксагиафосфинин-2-сульфидов (Тез. докл.) // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 25-30 сентября 2011, С. 326.

61. Osyanin V. A., Osipov D. V., Klimochkin Y. N. Pyridinium yiides in the synthesis of 2-acyl-substitated condensed dihydrofurans (Тез. докл.) // International Congress on Organic Chemistry, Kazan, Russia, September 18-23 2011, P. 170.

62. Осянин В. А., Ивлева E. А., Осипов Д. В., Климочкин Ю. Н. Синтез конденсированных дигидро-1,3-бензоксазинов (Тез. докл.) // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста, Москва, 18-21 октября 2010, С. 154.

63. Осянин В. А., Ивлева Е. А., Осипов Д. В., Климочкин Ю. Н. Пространственно затрудненные о-метиленхиноны в синтезе гетероциклов (Тез. докл.) // Международная конференция «Современные аспекты химии гетероциклов», Санкт-Петербург, 2-6 asiycra 2010, С. 444-446.

64. Осянин В. А., Туманин А. Н„ Климочкин Ю. Н. о-Метиленхиноны в построении азотсодержащих конденсированных систем (Тез. докл.) // Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Кисловодск, 3-8 мая 2009, С.

Автор выражает глубокую благодарность всем сотрудникам и студентам кафедры органической химии СамГТУ, принимавшим участие в проведении экспериментальных исследований: к. х. н. Сидориной И. £., к. х. н. Ивлевой Е. А., асс. ОсиповуД. В., асс. Головину Е. В., асс. Баймуратову М. Р., к. х. н. Леоновой М. В., к. х. н. Красникову П. Е., Демидову М. Р., Хайсановой Г. Д., Гвоздеву А. В., НакушновуВ. Ю., Борисову Д. Д.

406.

Автореферат отпечатан с разрешения диссертационного Совета Д 212.217.05 ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» (протокол № 13 от 16.09.2014 г. Заказ Хг^^Тираж 100 экз.

Формат 60x84/16. Отпечатано на ризографе.

ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» Отдел типографии и оперативной печати 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244