Синтез новых фосфорорганических аминов, фенолов, полифенолов, содержащих 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные фрагменты

Шаехов, Тимур Рашитович

Синтез новых фосфорорганических аминов, фенолов, полифенолов, содержащих 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные фрагменты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

Шаехов, Тимур Рашитович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.08 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез новых фосфорорганических аминов, фенолов, полифенолов, содержащих 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные фрагменты»

Автореферат диссертации на тему "Синтез новых фосфорорганических аминов, фенолов, полифенолов, содержащих 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные фрагменты"

ШАЕХОВ ТИМУР РАШИТОВИЧ

СИНТЕЗ НОВЫХ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ АМИНОВ, ФЕНОЛОВ, ПОЛИФЕНОЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ 3,5-ДИ-77,£Т-БУТИЛ-4-ГИДРОКСИБЕНЗИЛЬНЫЕ ФРАГМЕНТЫ

02.00.08 — Химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

3 МАЙ 2012

Казань-2012

005016159

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Бурнлов Александр Романович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» Гуревич Пётр Аронович

доктор химических наук, доцент, ведущий научный сотрудник ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН Милюков Василий Анатольевич

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров»

Защита диссертации состоится 16 мая 2012 года в 14 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 022.005.02 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук.

Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах просим направлять по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Автореферат разослан апреля 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Торопчина А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Фенольные (полифенольные) соединения выполняют ключевую роль в системе естественной антиоксидантной защиты живых организмов и используются в качестве средств профилактики и лечения заболеваний, сопряженных с развитием окислительного стресса. Исследования последних лет показали, что применение природных антиоксидантов (токоферолы, флавоноиды, коэнзимы, кумарины и др.) имеет свои ограничения. В низких дозах они проявляют антиоксидантную активность, а в высоких - выступают в роли прооксидантов, что может усугубить пероксидацию. С другой стороны, важной отличительной особенностью перекисного окисления липидов (ПОЛ) является быстрое накопление гидропероксидов и поэтому эффективное ингибирование процесса, путем использования антиоксидантов исключительно антирадикального действия, не может быть достигнуто. Вместе с тем, применяемые в медицинской практике природные и синтетические фенольные антиоксиданты (ФАО), по существу, являются антирадикальными ингибиторами и не проявляют противопероксидной активности. Поэтому важной задачей является создание перспективных высокоэффективных соединений с антиоксидантной активностью, обладающих комплексом защитных свойств. Конструирование соединений такого типа: полифункциональных («гибридных») антиоксидантов основано на сочетание в одной молекуле пространственно-затрудненной фенольной и фосфорильной группы. Присутствие в молекуле нескольких реакционных центров, обеспечивает ингибирование окислительных процессов по различным механизмам: пространственно-затрудненный фенольный (ПЗФ) фрагмент осуществляет антирадикальную защиту, а фосфорильный фрагмент отвечает за ингибирование в реакциях безрадикального разрушения гидропероксидов. Перспективными реагентами для получения фенольных, полифенольных соединений, содержащих фосфорильные, пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, являются высоко реакционно-способные а-фосфорилированные 2,6-ди-т/>ет-бутил-4-метилен-2,5-

циклогексадиеноны (ФОС-метиленхиноны). Кроме того, другим способом повышения антиоксидантной активности является введение фосфорилированного пространственно-затрудненного фенола в различные азотсодержащие соединения. В связи с этим актуальной и важной задачей является создание нового типа фосфорсодержащих полифункциональных ФАО, обладающих полным спектром свойств (антирадикальных, противопероксидных, транспортных) для использования в биологии, медицине, в частности, в терапии заболеваний, связанных с развитием окислительного стресса.

Целью настоящей работы является синтез новых фосфорорганических аминов, фенолов, полифенолов, содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, исследование их структуры и антиоксидантной активности и выявление среди них веществ с полезными для практического использования свойствами.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

• синтез о-фосфорилированных 2,6-ди-/яреот-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов (ФОС-метиленхинонов);

• взаимодействие ФОС-метиленхинонов с С-, М-нуклеофилами;

• исследование антиоксидантных свойств синтезированных соединений;

• целенаправленный синтез биологически активных соединений комбинированного («гибридного») действия.

Научная новизна работы. В результате реакции окисления фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов гексацианоферратом (III) калия в щелочной среде синтезированы новые а-фосфорилированные метиленхиноны (ФОС-метиленхиноны), содержащие ди-к-бутил- и дифенилфосфонатные фрагменты. Нами показано, что дн-н-бутил(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диенилиденметил)фосфонат, в отличие от других гомологов, самопроизвольно димеризуется при хранении, в то же время, в растворе не претерпевает изменений в течение длительного времени.

Впервые проведено исследование реакций а-фосфорилированных (ФОС-метиленхинонов) с С-нуклеофилами фенольного ряда (фенол, резорцин, пирокатехин, гидрохинон, 2-метилрезорцин, пирогаллол, 1,3-диметоксибензол), позволяющее получать новые фосфорилированные полифенольные соединения, содержащие в составе пространственно-затрудненные фенольные фрагменты с высокими выходами.

Обнаружено, что в результате реакции ФОС-метиленхинонов с 25,26,27,28-тетрагидроксикаликс[4]ареном, калике[4]резорцинами образуются новые соединения электрофильного замещения состава 1:4. Показано, что в ряду каликс[4]резорцинов эти соединения при нагревании отщепляют алкокси(фенокси)группу и превращаются в стабильные продукты циклического строения.

Впервые проведено исследование реакций ФОС-метиленхинонов с N-нуклеофилами алифатического, ароматического, гетероциклического рядов, приводящие к образованию продуктов 1,6-нуклеофильного присоединения. Установлено новое направление реакции ФОС-метиленхинонов с мета-фенилендиамином, 2,6-диаминопиридином, позволяющее получать соединения ароматического электрофильного замещения с высоким выходом. Показано, что при взаимодействии Дифенил-3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-

диенилиденметилфосфоната с орто-фенилендиамином реализуется необычное направление реакции, приводящее к образованию с высоким выходом комплекса производного бензимидазола с фосфористой кислотой состава 2:1.

Взаимодействием диметил-3,5-ди-тяре/я-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-

диенилиденметилфосфоната с моно- и тетра-аминопорфиринами получены первые представители фосфорилированных порфиринов, содержащие в составе одновременно пространственно-затрудненный фенольный и фосфорильный фрагменты.

Методом циклической вольтамперометрии установлено, что все синтезированные соединения проявляют высокие антиоксидантные свойства (в области 0.02-1.45 В, относительно Ag/0.01M Ag+). Обнаружено, что введение фосфонатных групп в фенольные и N-содержащие соединения приводит к незначительному снижению антиоксидантной активности по сравнению с промышленно используемыми (ионол, диафен ФП) антиоксидантами; к стабилизации интермедиатов и конечных продуктов процессов окисления (феноксильного радикала). Показано, что фосфорилированные ^-содержащие производные ПЗФ обладают более низкими значениями потенциалов окисления по сравнению с аналогичными фенольными производными, а фосфорилированные каликсарены, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, занимают промежуточное положение.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований реакций ФОС-метиленхинонов с С-, Л'-нуклеофилами разработан метод синтеза 62 новых фосфорорганических ароматических аминов, фенолов, полифенолов,

содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, обладающих высокой антиоксидантной активностью. Синтезированы первые представители новых биологически активных соединений комбинированного («гибридного») действия на основе ФОС-метиленхинонов с использованием фосеназида и изониазида. Обнаружено, что введение а-фосфорилированного пространственно-затрудненного фенола в молекулу изониазида в пять раз снижает токсичность (ЛД50 ~1000 мг/кг; ЛД50 (изониазид) ~200 мг/кг) препарата при сопоставимой активности (0.025-0.05 мкг/мл). Осуществлен целенаправленный синтез нового адресно-ориентированного митохондриального соединения на основе диметил-3,5-ди-/и/?ети-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диенилиденметилфосфоната и 4-аминобутилтрифенилфосфоний бромида.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на V-th International Symposium «Supramolecular Systems in Chemistry and biology» (Ukraine, Kyiv, 2009), XLVII международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2009), V-th International Symposium «Design and Synthesis of Supramolecular Architectures» (Russia, Kazan, 2009), XIII Молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010), XVIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «JIOMOHOCOB-2011» (Москва, 2011), XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), International Congress on Organic Chemistry (Russia, Kazan, 2011), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012), XIX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ-2012» (Москва, 2012).

Личный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач исследования, проведении экспериментов, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке научных выводов, написании и оформлении статей.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 183 страницах машинописного текста содержит 2 таблицы, 39 рисунков и 2 приложения. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы, включающая 210 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов. В первой главе представлен обзор литературных данных посвященный синтезу, строению и химическим свойствам функционально-замещенных пространственно-затрудненных метиленхинонов. Во второй главе обсуждены результаты собственных исследований реакций ФОС-метиленхинонов с C-,N-нуклеофилами различного ряда, исследованию антиоксидантной и биологической активности синтезированных соединений. В третьей главе представлены экспериментальные данные проведенных исследований.

Работа выполнена в лаборатории Элементоорганического синтеза Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук. Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты № 08-03-00512-а, № 11-03-00416-а) и при финансовой поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (ГК № П837).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез диалкил(арил)(3,5-ди-от/7е/м-бутил-4-оксоцнклогекса-2,5-диенилиденметил)фосфонатов (ФОС-метиленхинонов)

Одним из широко применяемых методов получения ФОС-метиленхинонов является окисление соответствующих фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов соединениями металлов переменной валентности.

Окисление фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов 1а-г гексацианоферратом (III) калия в щелочной среде приводит к ФОС-метиленхинонам 2а-г с высокими выходами. Соединения 2в,г получены впервые.

/-Ви

П^оя

101

■СП—р.'

1а-г

2а-г

Я - Ме(а), Е1(б); Ви(в); РЬ(г)

ФОС-метиленхиноны 2а,б,г - желто-оранжевые кристаллические вещества, обладающие высокой стабильностью при хранении. Исключение составляет лишь соединение 2в, представляющее собой масло красного цвета, которое в процессе хранения в отсутствии растворителя димеризуется с образованием бис-фосфорилированного пространственно-затрудненного фенола 3. В то же время, в растворе оно не претерпевает изменений в течение длительного времени.

/-Ви

-ГУ

<-Ви

сн—к

/-Ви

2в 8р 15 мл.

Ви-/

/-Ви ВиО ОВи

ОН

Ви-/

3 27 мл.

Рис. 1. Структура молекулы 2г р„с. 2. Структура молекулы 3

Строение соединений 2а-г доказано методами спектроскопии ЯМР ('Н, 31Р, С), ИК-спектроскопии, состав - данными масс-спектрометрии (МАЬОЬТОР) и элементного анализа. Структуры соединений 2г (рис. I) и 3 (рис. 2) подтверждены методом РСА.

2. Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с С-нуклеофилами

Создание высокоэффективных соединений с антиоксидантной активностью, обладающих комплексом защитных свойств, основано на сочетании в одной молекуле пространственно-затрудненной фенольной и фосфорильной групп. С целью синтеза производных такого типа исследовано взаимодействие ФОС-метиленхинонов с С-нуклеофилами фенольного ряда, полифенолами.

2.1 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с фенолами

Нами впервые показано, что ФОС-метиленхиноны 2а,г реагируют с фенолом в присутствии кислотного катализатора при комнатной температуре с образованием продуктов электрофильного замещения 4а,г с высокими выходами.

11+

Г-Ви

4а,г

25 мл.

доказано 31 - ИК-

Строение соединений 4а,г методами спектроскопии ЯМР ('Н, 31Р), спектроскопии, состав подтвержден данными масс-спектрометрии (МА1Л31-ТОР) и

элементного анализа.

Установлено, что длительное кипячение соединений 4а,г в диоксане в присутствии соляной кислоты приводит к гидролизу эфирной связи с образованием фосфоновой кислоты 5, структура которой подтверждена методом РСА (рис. 3).

ФОС-метиленхиноны 2а-г реагируют с двухатомными фенолами, такими как резорцин, пирокатехин и гидрохинон, в соотношении 2:1 с образованием продуктов электрофильного замещения с высокими выходами.

Рис. 3. Структура молекулы 5

Соединения ба-г, 7а,б,г и 8а,г представляют собой смеси диастереомеров, что следует из удвоения всех сигналов в спектрах ЯМР (31Р ,'Н ,3С). Их строение и состав подтверждаются данными ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии (МАЬВ1-ТОР), элементного анализа. Строение соединений 6а (рис. 4) и 7а (рис. 5) установлено методом РСА.

Взаимодействие ФОС-метиленхинонов 2а,г с 2-метилрезорцином, пирогаллолом в соотношении 2:1 в присутствии каталитических количеств трифторметансульфоновой кислоты приводит к продуктам циклического и ациклического строения. Использование колоночной хроматографии для разделения реакционных смесей оказалось неэффективным, поэтому был осуществлен их гидролиз, позволивший выделить в индивидуальном виде соответствующие фосфоновые кислоты 9д,е.

ХГ

2а,г

R = Мф); Ph(r) R1 - Clljü); Oli(f)

Rl™ 3,5-ao-m/>c/w-6jTU.T-l-riupowcin£inii.i

R> \ 10 -63%

»M S, —25 hL3 7ШК

Структура соединения 9д подтверждена методом РСА (рис. 6). При взаимодействии ФОС-метиленхинона 2г с 2-метилрезорцином в соотношении 1:1 удалось в индивидуальном виде выделить с выходом 63% циклический продукт 10. В спектре ЯМР 31Р соединения 10 присутствуют два сигнала в области 40.7 м.д. и 42.1 м.д., соответствующие двум диастереомерам. Реакция ФОС-метиленхинонов 2а,г с 1,3-диметоксибензолом в соотношении 2:1 протекает с высокой скоростью при комнатной температуре (в присутствии каталитических количеств трифторметансульфокислоты). В результате с количественным выходом получены продукты электрофильного замещения 11а,г.

Рис. 6. Структура молекулы 9д

хг

CFJSOJH

2а,г

МеО.^ч^^ОМе

ич I 1

pR OR

11а 29 м.д.

Иг % 21 м.д. -96%

R - Ме(а); Ph(r)

R1 = З^-дн-трг/л-бутил-4-гндроксифенил

Эти соединения представляют несомненный интерес для создания на их платформе новых структур, содержащих два ФОС-метиленхиноновых фрагмента. С этой целью было проведено окисление производного 1,3-диметоксибензола 11а гексацианоферратом (III) калия в щелочной среде и получено соединение 12.

Строение соединений 9д,е, 10, 11а,г, 12 доказано методами спектроскопии ■ЯМР ( Н, С, 31Р), ИК-спектроскопии, состав - масс-спектрометрии (МЛЬБ1-ТОР) и элементного анализа.

Таким образом, нами впервые показано, что ФОС-метиленхиноны с высокой скоростью реагируют с С-нуклеофилами фенольного ряда в условиях кислотного катализа с образованием новых типов фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов, являющихся потенциальными антиоксидантами.

Важной задачей создания новых типов антиоксидантов является синтез структур, содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, имплантированные в каликсареновую матрицу.

Впервые было осуществлено взаимодействие ФОС-метиленхинонов 2а,в,г с каликс[4]ареном 13 в соотношении 1:4 в присутствии каталитических количеств трифторметансульфоновой кислоты. Реакция протекает с образованием продуктов электрофильного замещения 14а,в,г состава 1:4 с высокими выходами.

В отличие от классических каликсаренов, взаимодействие ФОС-метиленхинонов 2а,г с каликс[4]резорцинами протекает с отщеплением алкокси(фенокси)-групп и образованием новых соединений циклического строения 18а,г, 19а, 20а.

2.2 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с каликсаренами

Ыл.в 28м.д. иг Ь,- 21 м.л.

15-17 И-МеСа); РЬ(г)

В1 -С,Н^15,18): С5Н„(16,19) ; С,Н15<ПД0)

18а-20а, 18г 8, ~ .15 мл.

8(Ь85%

Химические сдвиги в спектре ЯМР 3,Р в области 42-45 м.д. характерны для циклических продуктов. Строение синтезированных соединений 14а,в,г, 18а-20а, 18г доказано методами спектроскопии ЯМР 'Н, 31Р, ИК, состав подтвержден данными масс-спектрометрии (МАЦ)1-ТОР) и элементного анализа.

3. Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с ТУ-нуклеофилами

Введение пространственно-затрудненных фенольных фрагментов в азотсодержащие соединения может быть перспективным способом создания веществ, обладающих высокой антиокислительной активностью. Для синтеза соединений такого типа было изучено взаимодействие ФОС-метиленхинонов с аминами ароматического, алифатического рядов, азотсодержащими гетероциклами и порфиринами.

3.1 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с ароматическими диаминами

Впервые осуществлено взаимодействие ФОС-метиленхинонов 2а,г с ароматическими диаминами. Реакции протекают в диоксане в отсутствии катализатора. Установлено, что независимо от соотношения исходных реагентов, взаимодействие ФОС-метиленхинонов с аминами дианилинового ряда, пара-фенилендиамином приводит с высокими выходами к продуктам нуклеофильного присоединения 21, 22а,г-24а,г состава 1:2. Аналогично протекает взаимодействие ФОС-метиленхинона 2а с ер/яо-фенилендиамином с образованием продукта нуклеофильного присоединения 25 состава 1:2. Строение соединения 25 подтверждено методом РСА (рис. 7).

НхН-О"^®-"1*1

«¡м-^^-мн,

Н^ 1ЧН, в

он

/ о 21 Ц,25>и.п-0(11-М|:) ° \ -'5%

ИО ' с ОН

22а (л-1), 23а (п«2) йр 26-27 и

22г (п-1), 23г (п«2) ^ 16-17 мл.

"О — ,Ви.

-О

"Т° »"¿Г

24г 8р16 мд. НО В и-/ 1-Ви ОН

—О Q О)-N1] 1Ш-^

О^Г™ -98 МеО оме

25 Йр 26 мл.

Рис, 7. Структура молекулы 25

ph07\

PhO О

H,N

2г

При взаимодействии ФОС-метиленхинона 2г с орто-фенилевдиамином реализуется необычное направление реакции, приводящее к образованию с высоким выходом производного бензимидазола комплекса 26 с фосфористой кислотой состава 2:1. Структура соединения 26 доказана методами ЯМР 'Н, 31Р, |3С, ИК-спектроскопии, состав - данными масс-спектрометрии (МАЫ)1-ТОР, Е1) и элементного анализа.

он

■/2н3ро3

6,1.8 мл. Урн 630 Гц

65-85 %

На основании экспериментальных данных мы предполагаем следующую реакции: на первом этапе реализуется нуклеофильное присоединение

схему орто-

Ж [--------J — - —-- 0> —• w »^/HVV/V^IlliVlltlV

фенилендиамина к ФОС-метиленхинону 2г с образованием продукта 27 состава 1:1 Его окисление с образованием интермедиатов 28а или 286 и последующая нуклеофильная атака по второй амино-группе приводят к отщеплению молекулы дифенилфосфита и образованию бензимидазола 26. Дальнейшее нагревание реакционной смеси сопровождается гидролизом дифенилфосфористой кислоты до фосфористой кислоты.

NH,

NHj О"-

МН2 ОГЬ

-(Ph0)jP(0)H

ин

"Y*

\j 26

• ШНзГОз

Из литературы известно два классических метода получения бензимидазолов, основанных на именных реакциях Вайденхагена и Филлипса-Ладенбурга. Необходимость использования высокой температуры и низкие выходы продуктов ограничивают использование данных реакций в классическом варианте. Таким образом, взаимодействие ФОС-метиленхинона 2г с орто-фенилендиамином может стать перспективным способом получения новых типов производных бензимидазолов, содержащих пространственно-затрудненную фенольную группу.

Другое направление реакции реализуется при взаимодействии ФОС-метиленхинонов 2а,г с .ие/ш-фенилендиамином. Показано, что независимо от соотношения исходных реагентов, реакция ФОС-метиленхинонов 2а,г с мета-фенилендиамином приводит к продуктам электрофильного замещения 29а,г состава 1:1с высокими выходами. Это первый пример реализации реакции электрофильного замещения с ароматическими аминами в отсутствии катализаторов.

Интересным представляется взаимодействие ФОС-метиленхинонов с аминофенолами, в молекуле которых имеется два различных нуклеофильных центра. При взаимодействии ФОС-метиленхинонов 2а,г с орто- и .меотя-аминофенолом, кроме образования продуктов нуклеофильного 1,6-присоединения 30а,г-31а,г. реализуется минорное направление реакции с образованием продуктов электрофильного замещения 32а,г-33а,г.

2а,г

95-98 %

К = Ме (а) ; РЬ (г)

ОН

29а 8,- 29 м.д. 29г 6Р~ 21 м.д.

во оно'

32а,г (Я1 = о-ГШ2)

2а,г

Л-»1о(«);Р|1(г) К1 . (I ОН; .'/-О Н

30а,г (II1« о-ОН) 31а,г(К1=л-ОН>

34 8,- 24»!.»

При длительном выдерживании реакционной смеси ФОС-метиленхинона 2г и мета-аминофенола при комнатной температуре в результате гидролиза с выходом 10% образуется бетаин 34 - продукт электрофильного замещения. На основании данных спектроскопии ЯМР 13С было установлено, что элекгрофильное замещение осуществляется в орто-положение по отношению к гидроксильной группе. В спектре ЯМР ПС соединения 34 атом углерода С1 имеет химический сдвиг 155.5 м.д., который расщепляется с константой ССВ /Ср = 8.5 Гц, а сигнал атома углерода С3 (146.9 м.д.) не претерпевает расщепления.

^Строение синтезированных соединений 29а,г-31а,г установлено методами ЯМР H, Р, ИК-спектроскопии, состав подтвержден данными элементного анализа. Строение соединения 30а подтверждено методом РСА (рис. 8).

3.3 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с гетероциклическими соединениями

Взаимодействие ФОС-метиленхинона 2а с пиперазином и морфолином приводит с высоким выходом к продуктам нуклеофильного присоединения 35, 36. Реакции соединений 2а,г с 2,6-диаминопиридином протекают аналогично реакциям с л(еота-фенилендиамином с образованием продуктов электрофильного замещения 37а,г состава 1:1.

Рис. 8. Структура молекулы 30а

-i5 ,

HN NH

2а,г

R = Me (а) ; РЬ (г)

25 м.д.

МеО-/^ МеО

36 8„- 24 >

хг

37а йр~ 29 м.д. 37г 6р~ 19 ид.

Строение соединений 35, 36, 37а,г доказано методами спектроскопии ЯМР ('Н, 31Р), ИК-спектроскопии, состав подтвержден данными масс-спектрометрии (МАЫЗКГОР) и элементного анализа.

Одним из подходов к созданию новых эффективных антиоксидантов -биомиметиков природных соединений - является сочетание в одной молекуле нескольких биологически активных центров. В качестве подобных соединений могут выступать порфирины, в состав молекул которых будут входить антиоксидантные фрагменты 2,6-ди-/лр<г/и-бутилфенола, обладающие антирадикальной активностью и фосфорильные группы, которые могут участвовать в процессах разрушения гидропероксидов. С целью синтеза соединений такого типа нами впервые осуществлено взаимодействие ФОС-метилехинона 2а с монозамещенным аминопорфирином 38. Реакция протекает в диоксане с образованием продукта 39 по схеме нуклеофильного 1,6-присоединения.

тЛ: 956.7 [М]+ - 75%

39 6,-26 ма.

Необычное протекание реакции наблюдается при взаимодействии метиленхинона 2а с л<езо-тетракис(и-аминофенил)порфирином 40. Наряду с образованием продукта нуклеофильного 1,6-присоединения 41 наблюдается образование димера 42, структура которого подтверждена методом РСА (рис. 9).

- -

.. 1 ° I ом*

ОМ« 42 йр- 30 м.д.

т'1 ■. 654.8 -10%

т?г: 1979.4 (МГ - 40 %

6,-Миа

К * ЗЗ-дн-тргльбутч-^пирокхпфеш!.!

Строение соединений синтезированных 39, 41, 42 доказано методами ЯМР !Н, 31Р, ИК-спектроскопии, состав подтвержден данными масс-спектрометрии (МАЬ01-Т0Р) и элементного анализа.

3.4 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с алифатическими аминами

Реакции ФОС-метиленхинонов с алифатическими аминами с длинноцепным Рис. 9. Структура молекулы 42 алкильным заместителем позволит увеличить

общую липофильность молекулы (важнейший фактор, определяющий биологическую активность), что является важным при создании новых типов лекарственных препаратов, биоантиоксидантов. Предполагается, что подобная структура антиоксиданта будет эффективно взаимодействовать с липидным бислоем клеточных мембран, которые нуждаются в антиоксидантной защите для поддержания нормального ПОЛ. С этой целью осуществлено взаимодействие соединений 2а,г с додециламином, 1,12-диаминододеканом, приводящее к образованию продуктов нуклеофильного 1,6-присоединения 43а,г, 44а,г с высокими выходами.

44а ¡г 27 м.д. _ 95% 44г 5,- 17 м.д.

Строение синтезированных соединений 43а,г, 44а,г доказано методами ЯМР 'Н, 31Р, ИК-спектроскопии, состав подтвержден данными масс-спектрометрии (МА1ЛЭ1-ТОР) и элементного анализа.

3.5 Создание биологически активных веществ «гибридного» типа

Актуальной задачей является создание препаратов комбинированного действия («гибридных»), то есть соединений, содержащих в своей структуре фрагменты с различным типом биологической активности. Для конструирования «гибридных»

Рис. 10. Структура молекулы 45а

структур в качестве фармакофорных групп мы использовали гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) и [2-

(дифенилфосфорил)ацетогидразид] (фосеназид), а в качестве антиоксидантных групп - а-фосфорилировапиые пространственно-

затрудненные фенолы. Установлено, что взаимодействие изониазида и фосеназида с ФОС-метиленхинонами 2а,г приводит к продуктам нуклеофильного 1,6-присоединения 45а,г, 46а,г. Строение соединения 45а подтверждено методом РСА (рис. 10).

/^о

2а,г к-Ме(я); РЬ(г)

О ^

N—'

п,\'

НУ

им

оОС

КА £

46а 25 мл 46г 5,| 15 мл 5р130м.д. 5р130мл

Тестирование противотуберкулостатической и токсикологической активности соединения 45а показало, что в отношении штамма микобактерий Нз71*у она осталась на уровне изониазида (0.025-0.05 мкг/мл) при пятикратном снижении токсичности (ЛД50 -1000 мг/кг; ЛД50 (изониазид) -200 мг/кг). Данное соединение может представлять интерес для дальнейшего исследования.

Другое направление нашего исследования связано с адресной доставкой биоантиоксиданта в митохондрии. С этой целью нами в результате много стадийных реакций был синтезирован 4-аминобутилтрифенилфосфоний бромид 47. Взаимодействие 4-аминобутилтрифенилфосфоний бромида с ФОС-метиленхиноном 2а приводит к продукту нуклеофильного 1,6-присоединения 48 с высоким выходом.

47 5, 25 м.д.

2а

СН2С12 <к„.ш.°С

Ме07< й

МеО О

48 5р1 25 м.д. "95% йр: 27 мл.

Строение соединений 45а,г-46а,г, 48 доказано методами ЯМР 'Н, 31Р, ИК-спектроскопии, состав - данными масс-спектрометрии (МАЬГЛ-ТОР) и элементного анализа.

4. Электрохимическое окисление синтезированных соединений методом циклической вольтамперометрии

Одним из перспективных и доступных способов определения антиокислительной активности потенциальных антиоксидантов являются электрохимические методы. Сравнение антиокислительной активности полученных соединений проводилось с широко используемыми антиоксидантами (диафен ФП, ТБ-3, ионол, Л/Д-диметил-(3,5-ди-;яре/и-бутил-4-гидроксибензил)амин) методом циклической вольтамперометрии. На диаграмме 1 представлены данные электрохимического окисления соединений азотсодержащего ряда, данные фенольных производных - на диаграмме 2.

Диаграмма 1, Данные ЦВА электрохимического окисления соединений 1-18 в среде МеСИ / 0.1М Ви4ЫВГ4 на стеклоуглеродном электроде (СУ с/= 3.4 мм). Электрод сравнения Ag/0.01MAgNOз в МеС№

в 1

и 0,8 5

я з

Н 0.4 О

12 3 4 5

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

К» соединения

№ Струю-ура № Структура

1 Диафен ФП 10

2 11

3 12 ЙА ¡-ж жГ°

4 13

5 14

6 15 п.а ^^

7 н,с—н / V 16 -чу "" к

8 я »«-/л ш/\ 17 ТБ-3

9 к I мй 18 Ионол

К = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил

Методом циклической вольтамперометрии установлено, что все синтезированные соединения проявляют высокие антиоксидантные свойства (в области 0.02-1.45 В, относительно электрода сравнения А^0.01 М Ag+). Обнаружено, что введение фосфонатных групп в фенольные и азотсодержащие соединения приводит как к незначительному снижению антиоксидантной активности [по сравнению с широко используемыми антиоксидантами (ионол, диафен ФП)], так и к стабилизации интермедиатов и конечных продуктов процессов окисления (феноксильного радикала).

Диаграмма 2. Данные ЦВА электрохимического окисления соединений 1-13 в среде МеСК / 0.1М Ви4ЫВР„ на стеклоуглеродном электроде (СУ с1 = 3.4 мм). Электрод сравнения / 0.01М А§М03 в МеСК

О 0.8

X 0,6

№ Структура

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1В

№ соединения

РНО-Т^о РЬО

на он

I /л:,.

Ионол

Структура

Н, Н^ОРЬ

Л с~р~

ТБ-3

И = З^-ди-трет-бутил^-гияроксифенил

Показано, что фосфорилированные азотсодержащие производные ПЗФ обладают более низкими значениями потенциалов окисления по сравнению с аналогичными фенольными производными, а фосфорилированные каликсарены, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, занимают промежуточное положение. Установлено, что в щелочной среде происходит инверсия антиоксидантной активности как для азот-, фосфорсодержащих производных пространственно-затрудненных фенолов, так и для производных каликс[4]резорцинов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые в результате реакций ФОС-метиленхинонов с С-нуклеофилами фенольного ряда (фенол, резорцин, пирокатехин, гидрохинон, 2-метилрезорцин, пирогаллол, 1,3-диметоксибензол), получены новые фосфорилированные полифенольные соединения, содержащие в составе пространственно-затрудненные фенольные фрагменты.

2. Показано, что взаимодействие ФОС-метиленхинонов с 25,26,27,28-тетрагидроксикаликс[4]ареном, каликс[4]резорцинами приводит к образованию новых продуктов электрофильного замещения состава 1:4. В случае каликс[4]резорцинов эти соединения неустойчивы и в результате отщепления алкокси(фенокси)групп превращаются в стабильные продукты циклического строения.

3. Впервые получен широкий круг производных а-аминофосфонатов, имеющих в составе пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, взаимодействием

ФОС-метиленхинонов с Af-нуклеофилами алифатического, ароматического, гетероциклического рядов. Обнаружено ранее неизвестное направление реакции ФОС-метиленхинонов с л/еиа-фенилендиамином, 2,6-диаминопиридином, приводящее к образованию продуктов ароматического электрофильного замещения. На основе реакции дифенил-3,5-ди-/яреот-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диенилиденметилфосфоната с о/даю-фенилендиамином разработан новый метод синтеза бензимидазола, содержащего 3,5-ди-/ирет-бутил-4-гидроксифенильный фрагмент.

4. Установлено, что реакция диметил-3,5-ди-/я/>ет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диенилиденметилфосфоната с моно- и тетра-аминопорфиринами позволяет получать функционализированные порфирины нового типа, имеющие в составе одновременно пространственно-затрудненный фенольный и фосфорильный фрагменты.

5. На основе ФОС-метиленхинонов, с использованием фосеназида и изониазида, синтезированы новые биологически активные соединения комбинированного («гибридного») действия. Обнаружено, что введение а-фосфорилированного пространственно-затрудненного фенола в молекулу изониазида в пять раз снижает токсичность (ЛД50 -1000 мг/кг; ЛД50 (изониазид) -200 мг/кг) препарата при сопоставимой активности (0.025-0.05 мкг/мл).

6. Методом циклической вольтамперометрии показано, что полученные соединения обладают высокими антиоксидантными свойствами, что подтверждается величинами их потенциалов окисления (в области 0.02-1.45 В, относительно Ag/0.01M Ag+). Установлено, что а-аминофосфонаты, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, обладают более низкими значениями потенциалов окисления по сравнению с аналогичными фосфорилированными фенольными производными, а фосфорилированные каликсарены, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты занимают промежуточное положение.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Шаехов Т.Р., Касымова Э.М., Криволапов Д.Б., Бурилов А.Р., Бухаров C.B., Мукменева H.A. Синтез пространственно-затрудненных фосфорсодержащих фенолов // Вестник Казанского Технологического Университета. 2011. № 3. С. 23-28.

2. Шаехов Т.Р., Гибадуллина Э.М., Воронина Ю.К., Сякаев В.В., Шарафутдинова Д.Р., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Синтез новых фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов реакцией дифенил(3,5-ди-/яре/я-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диенилиденметил)фосфоната с фенолами // Изв. АН. Сер. хим. 2011. № 10. С. 1964-1967.

3. Kasymova Е.М., Shaekhov T.R., Burilov A.R., Pudovik M.A., Konovalov A.I. New phosphorylated calix[4]resorcinoles containing the sterically hindered phenol // V-th International Symposium "Supramolecular Systems in Chemistiy and biology", Kyiv, 2009. P. 118.

4. Шаехов T.P. Синтез новых фосфорилированных каликс[4]резорцинов, содержащих пространственно-затрудненные фенолы // Материалы XLVII международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс", Новосибирск, 2009. С. 70.

5. Kasymova E.M., Shaekhov T.R., Burilov A.R., Pudovik M.A., Konovalov A.I. Synthesis of new phosphorylated calix[4]resorcinoles containing the sterically hindered phenols // V-th International Symposium "Design and Synthesis of Supramolecular Architectures", Kazan, 2009. P. 108.

6. Шаехов T.P., Касымова Э.М., Криволапое Д.Б., Шарафутдинова Д.Р., Бурилов А.Р. Синтез новых фосфорилированных ароматических аминов, полифенолов, содержащих пространственно-затрудненные фрагменты // XIII Молодежная школа-конференция "Актуальные проблемы органической химии", Новосибирск, 2010. С. 78.

7. Шаехов Т.Р., Касымова Э.М., Бухаров C.B., Бурилов 'А.Р. Новые фосфорилированные ароматические амины, полифенолы, содержащие пространственно-затрудненные фрагменты // Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи "Актуальные проблемы органической химии", Казань, 2010. С. 73.

8. Бадртдинов А.К., Шаехов Т.Р., Гибадуллина Э.М. Новые фосфорилированные ароматические амины, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты // XVIII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "ЛОМОНОСОВ-2011", Москва, 2011. С. 25.

9. Шаехов Т.Р., Гибадуллина Э.М., Криволапое Д.Б., Воронина Ю.К., Шарафутдинова Д.Р., Бурилов А.Р. Синтез новых фосфорорганических аминов, фенолов, полифенолов, содержащих пространственно-затрудненные фенолы // Материалы XIV Молодежной конференции по органической химии, Екатеринбург, 2011. С. 271-272.

10. Бадртдинов А.К., Шаехов Т.Р., Гибадуллина Э.М., Бурилов А.Р. Синтез и реакционная способность метил-3,5-ди-/ире;я-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфоната // Материалы XIV Молодежной конференции по органической химии, Екатеринбург, 2011. С. 303-304.

11. Shaekhov T.R., Gibadullina Е.М., Krivolapov D.B., Voronina J.K., Sharafutdinova D.R., Burilov A.R. New phosphorylated phenols, polyphenols, containing sterically hindered fragments // International Congress on Organic Chemistry, Kazan, 2011. P. 182.

12. Гибадуллина Э.М., Шаехов T.P., Воронина Ю.К., Бурилов А.Р., Пудовик М.А., Синяшин О.Г. Новые азот-, фосфорсодержащие антиоксиданты с пространственно-затрудненными фенольными фрагментами // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011.Т. 1. С. 53.

13. Бадртдинов А.К., Шаехов Т.Р., Бурилов А.Р. Фосфорорганические ароматические амины, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты // VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012», Санкт-Петербург, 2012. С. 163-164.

14. Бадртдинов А.К., Шаехов Т.Р., Гибадуллина Э.М. Синтех новых фосфорорганических ароматических аминов, содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты // XIX Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "ЛОМОНОСОВ-2012", Москва, 2012. С. 315.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 2А, оф.022

Тел: 295-30-36, 541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 13.04.2012 г. Печ.л. 1,0 Заказ Л« К-7139. Тираж 120 экз. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать - ризографам.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Шаехов, Тимур Рашитович, Казань

61 12-2/538

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТА ОРГАНИЧЕСКОЙ И ФИЗИЧЕСКОЙ ХИМИИ

им. А.Е. АРБУЗОВА КазНЦ РАН

На правах рукописи

ШАЕХОВ ТИМУР РАШИТОВИЧ

СИНТЕЗ НОВЫХ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ АМИНОВ, ФЕНОЛОВ, ПОЛИФЕНОЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ 3,5-ДИ-ГР£Г-БУТИЛ-4-ГИДРОКСИБЕНЗИЛЬНЫЕ ФРАГМЕНТЫ

02.00.08 - Химия элементоорганических соединений

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: Д.х.н., профессор Бурилов А.Р.

Казань-2012

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ......................................................................................................................2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................,........................................4

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................5

Глава 1. ПРОСТРАНСТВЕННО-ЗАТРУДНЕННЫЕ МЕТИЛЕНХИНОНЫ. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА (литературный обзор)...............................................12

1.1 Стабильность метиленхинонов................................................................12

1.2 Синтез пространственно-затрудненных метил енхинонов...............................15

1.2.1 Синтез метиленхинонов разложением

функционализированных фенолов....................................................................................15

1.2.2 Синтез метиленхинонов окислением 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси бензильных производных....................................................................................................19

1.2.3 Специфические методы получения метиленхинонов.............................................22

1.3 Химические свойства пространственно-затрудненных метиленхинонов...............27

1.3.1 ос-Алкилметиленхиноны............................................................................................33

1.3.2 Функционально-замещенные метиленхиноны.......................................................36

1.3.2.1 а-Функционально-замещенные метиленхиноны.................................................37

1.3.2.2 а,а-Функционально-замещенные метиленхиноны..............................................43

1.3.2.3 а-Фосфорилированные пространственно-

затрудненные метиленхиноны...........................................................................................47

1.4 Применение пространственно-затрудненных метиленхинонов...............................54

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ НОВЫХ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ АМИНОВ, ФЕНОЛОВ, ПОЛИФЕНОЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ 3,5-ДИ-7Р£Г-БУТИЛ-4-ГИДРОКСИ-БЕНЗИЛЬНЫЕ ФРАГМЕНТЫ (обсуждение результатов)..........................................60

2.1 Синтез диалкил(арил)-3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диенилиденметилфосфонатов (ФОС-метиленхинонов)..................................................62

2.2 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с С-нуклеофилами.....................................66

2.2.1 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с фенолами..............................................67

2.2.2 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с каликсаренами.....................................81

2.3 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с vV-нуклеофилами.....................................85

2.3.1 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с ароматическими диаминами..............85

2.3.2 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с гетероциклическими аминами...........97

2.3.3 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с алифатическими аминами................102

2.4 Создание биологически активных веществ «гибридного» типа............................103

2.5 Электрох! мическое окисление синтезированных соединений методом циклической вольтамперометрии....................................................................................110

2.5.1 Электрохимическое окисление /V-со держащих и фенольных производных фосфорилированных ПЗФ................................................................................................110

2.5.2 Электрохимическое окисление производных каликс[4]аренов и

каликс[4]резорцинов.........................................................................................................123

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................................................................126

3.1 Физико-химические методы исследования..............................................................126

3.2 Использованные вещества и материалы...................................................................128

3.3 Экспериментальная часть к Главе 2..........................................................................128

3.3.1 Синтез ФОС-метиленхинонов................................................................................128

3.3.2 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с С-нуклеофилами................................130

3.3.3 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с jV-нуклеофилами................................141

3.4. Исследование биологической активности...............................................................156

3.4.1 Испытание противотуберкулостатической активности.......................................156

3.4.2 Испытание токсикологической активности..........................................................156

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ....................................................................157

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................................................159

ПРИЛОЖЕНИЕ 1..............................................................................................................180

ПРИЛОЖЕНИЕ 2..............................................................................................................183

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АО - антиокс вдант

ФАО - фенольный антиоксидант

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ФОС-метиленхинон - диалкил(арил)(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-

диенилиденметил)фосфонат

ПЗФ - пространственно-затрудненный фенол

Ионол - 2,6-ди-т/?ет-бутил-4-метилфенол

Диафен ФП -Л^-фенил-Ж-изопропил-яа/?а-фенилендиамин

ТБ-3 - 4-((3,5-ди-т/?еот-бутил-4-гидроксибензилтио)метил)-2,6-ди-т/?ет-бутилфенол

NBS - ТУ-бро» сукцинимид

TER - триэтилфосфит

ВНТ - 2,6-ди-трет-бутилфенол

BHT-QM - 2,6-ди-ш/>ет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиснон

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

РСА - рентгеноструктурный анализ

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЭПР - электронный парамагнитный резонанс

MALDI - матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация

ИК-спектр -1 нфракрасный спектр

DMSO - диметилсульфоксид

dppe - 1,2-бис(дифенилфосфонио)этан

tmeda - N, N,NN '-тетраметилэтилендиамин

ЦВА - циклическая вольтамперометрия

СУЭ - стеклоуглеродный электрод

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В современном производстве синтетических материалов, а также пищевых продуктов, косметических и лекарственных средств широко используются добавки антиоксидантов (АО), способствующих увеличению срока службы и хранения товаров, а также улучшению их потребительских качеств. Среди современных ингибиторов свободно-радикального окисления органических и биоорганических субстратов ведущие позиции занимают антиоксиданты фенольного типа: пространственно-затрудненные фенолы.

В последние 20-30 лет основной тенденцией мирового производства антиоксидант чых добавок явилось расширение ассортимента за счет получения их смесевых композиций. Такой подход позволял добиваться усиления антиокислительной активности за счет синергического эффекта. Другой вариант повышения антиокислительной активности связан с созданием полифункциональных («гибридных») антиоксидантов. Молекулы этих соединений содержат несколько реакционных центров, способных ингибировать окислительные процессы по различным механизмам и проявлять внутримолекулярный синергический эффект. Среди небольшого количества «гибридных» антиоксидантов подробно изучены и используются на практике преимущественно тио(амино)производные 3,5-ди-трет-бутил-4-гидр< »ксибензильного ряда и серосодержащие эфиры 3-(3,5-ди-тре/«-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты. Однако данные ингибиторы имеют недостаточную термическую и гидролитическую устойчивость, изменяют окраску стабилизируемых материалов в процессе их переработки, что существенно уменьшает область их практического использования

Другой важный аспект практического значения фенольных антиоксидантов

(ФАО) связан с их биологической активностью. Фенольные (полифенольные)

соединения выполняют ключевую роль в системе естественной антиоксидантной

защиты живых организмов и используются в качестве средств профилактики и

лечения заС олеваний, сопряженных с развитием окислительного стресса.

Исследования последних лет показали, что применение природных антиоксидантов

(токоферолы, флавсноиды, коэнзимы, кумарины и др.) имеет свои ограничения. В низких дозах они проявляют антиоксидантную активность, а в высоких - выступают в роли прооксидантов, что может усугубить пероксидацию. С другой стороны, важной отличительной особенностью перекисного окисления липидов (ПОЛ) является быстрое накопление гидропероксидов и поэтому эффективное ингибирование процесса, путем использования антиоксидантов исключительно антирадикального действия, не может быть достигнуто. Вместе с тем, применяемые в медицинской практике природные и синтетические ФАО, по существу, являются антирадикальными ингибиторами и не проявляют противопероксидной активности. Поэтому важной задачей является создание перспективных высокоэффективных соединений с антиоксидантной активностью, обладающих комплексом защитных свойств. Конструирование соединений такого типа: полифункциональных («гибридных») антиоксидантов основано на сочетании в одной молекуле пространственно-затрудненной фенольной и фосфорильной группы. Присутствие в молекуле нескольких реакционных центров, обеспечивает ингибирование окислительных процессов по различным механизмам: пространственно-затрудненный фенольный фрагмент осуществляет антирадикальную защиту, а фосфорильный фрагмент отвечает за ингибирование в реакциях безрадикального разрушения гидропероксидов. Перспективными реагентами для получения фенольных, полифенольных соединений, содержащих фосфорильные, пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, являются высоко реакционно-способные а-фосфорилированные 2,6-ди-т/?ет-бутил-4-метилен-2,5-

циклогексадиеноны (ФОС-метиленхиноны). Наряду с этим, другим способом повышения антиоксидантной активности является введение фосфорилированного пространственно-затрудненного фенола в различные азотсодержащие соединения. В связи с этим актуальной и важной задачей является создание нового типа фосфорсодержащих полифункциональных ФАО, обладающих полным спектром свойств (антирадикальных, противопероксидных, транспортных) для использования в биологии, медицине, в частности, в терапии заболеваний, связанных с развитием окислительного стресса.

Научная новизна работы. В результате реакции окисления фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов гексацианоферратом (III) калия в щелочной среде синтезированы новые а-фосфорилированные метиленхиноны (ФОС-метиленхиноны), содержащие ди-к-бутил- и дифенилфосфонатные фрагменты. Нами показано, что ди-я-бутил(3,5-ди-т/»ет-бутил-4-оксо:диклогекса-2,5-диенилиденметил)фосфонат, в отличие от других гомологов, самопроизвольно димеризуется при хранении, в то же время, в растворе не претерпевает изменений в течение длительного времени.

Обнаружено, что в результате реакции ФОС-метиленхинонов с 25,26,27,28-тетрагидроксикаликс[4]ареном, каликс[4]резорцинами образуются новые соединения электрофилыюго замещения состава 1:4. Показано, что в ряду каликс[4]резорцинов эти соединения при нагревании отщепляют алкокси(фенокси)группу и превращаются в стабильные продукты циклического строения.

Впервые проведено исследование реакций ФОС-метиленхинонов с 7У-

нуклеофилами алифатического, ароматического, гетероциклического рядов,

приводящие к образованию продуктов 1,6-нуклеофильного присоединения.

Установлено новое направление реакции ФОС-метиленхинонов с мета-

фенилендиамином, 2,6-диаминопиридином, позволяющее получать соединения

ароматического электрофильного замещения с высоким выходом. Показано, что при

взаимодействии дифенил-3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-

Взаимодействием диметил-3,5-ди-т/>еш-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-

Методом циклической вольтамперометрии установлено, что все синтезированные соединения проявляют высокие антиоксидантные свойства (в области 0.02-1.45 В, относительно Ag/0.01M Ag+). Обнаружено, что введение фосфонатных групп в фенольные и Ж-содержащие соединения приводит к незначительному снижению антиоксидантной активности по сравнению с промышленно используемыми (ионол, диафен ФП) антиоксид антами; к стабилизации интермедиатов и конечных продуктов процессов окисления (феноксильного радикала). Показано, что фосфорилированные ^-содержащие производные ПЗФ обладают более низкими значениями потенциалов окисления по сравнению с аналогичными фенольными производными, а фосфорилированные каликсарены, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, занимают промежуточн >е положение.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований

реакций ФОС-метиленхинонов с С-TV-нуклеофилами разработан метод синтеза 62

новых фосфорорганических ароматических аминов, фенолов, полифенолов,

содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, обладающих

высокой антиоксидантной активностью. Синтезированы первые представители новых

биологически активных соединений комбинированного («гибридного») действия на

основе ФОС-метиленхинонов с использованием фосеназида и изониазида.

Обнаружено, что введение а-фосфорилированного пространственно-затрудненного

фенола в moj екулу изониазида в пять раз снижает токсичность (ЛД50 -1000 мг/кг;

ЛД50 (изониазид) -200 мг/кг) препарата при сопоставимой активности (0.025-0.05

мкг/мл). Осуществлен целенаправленный синтез нового адресно-ориентированного митохондриального соединения на основе диметил-3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диенилиденметилфосфоната и 4-аминобутилтрифенилфосфоний бромида.

Апробация работы и публикиции. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на V-th International Symposium «Supramolecular Systems in Chemistry and biology» (Ukraine, Kyiv, 2009), XLVII международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2009), V-th International Symposium «Design and Synthesis of Supramolecular Architectures» (Russia, Kazan, 2009), XIII Молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010), XVIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ -2011» (Москва, 2011), XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), International Congress on Organic Chemistry (Russia, Kazan, 2011), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012), XIX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ-2012» (Москва, 2012).

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 2 статьях, опубликованных в центральных российских научных журналах, рекомендованных ВАК, а также тезисах 12 докладов международных и всероссийских конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 183

страницах машинописного текста содержит 2 таблицы, 39 рисунков и 2 приложения.

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка

литературы, включающая 210 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов. В первой главе представлен обзор литературных данных по синтезу, строению и химическим свойствам функционально-замещенных пространственно-затрудненных метиленхинонов. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, посвященных синтезу новых типов диалкил(арил)(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диенилиденметил)фосфонатов, изучению их реакций с С- уУ-нуклеофилами различного ряда, исследованию антиоксидантной и биологической активности синтезированных соединений. В третьей главе представлены экспериментальные данные проведенных исследований.