Производные индола с пространственно затрудненными фенольными фрагментами

Тагашева, Роза Геннадьевна

Производные индола с пространственно затрудненными фенольными фрагментами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Тагашева, Роза Геннадьевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Производные индола с пространственно затрудненными фенольными фрагментами»

Автореферат диссертации на тему "Производные индола с пространственно затрудненными фенольными фрагментами"

00348У гаэ

ТАГАШЕВА РОЗА ГЕННАДЬЕВНА

На правах рукописи

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА С ПРОСТРАНСТВЕННО ЗАТРУДНЕННЫМИ ФЕНОЛЬНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ: СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 о ДЕК 2009

Казань - 2009

003487785

Работа выполнена на кафедре технологии основного органического и нефтехимического синтеза Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Казанский государственный технологический университет".

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Бухаров Сергей Владимирович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Никитина Лилия Евгеньевна, кандидат химических наук, доцент Соловьева Светлана Евгеньевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Казанский государственный

университет имени В.И. Ульянова-Ленина»

Защита состоится 23 декабря 2009 года в 16 часов на заседании диссертационного совета Д 212.080.07 при Казанском государственном технологическом университете по адресу: 420015, Казань, ул. К.Маркса, 68, А-330.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного технологического университета.

Электронный вариант автореферата размешен на сайте Казанского государственного технологического университета: 1шр:/'/уу\ууу.к8Ш.ги/

Автореферат разослан « 21» ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент

Захаров В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одним из актуальных направлений в химии стабилизаторов полимерных материалов является создание полифункциональных антиоксидантов или «гибридных молекул», способных к проявлению эффекта «внутримолекулярного» синергизма. Нахождение разных функциональных групп в непосредственной близости друг к другу существенно повышает вероятность дезактивации активных частиц, участвующих в процессах старения полимеров.

Пространственно затрудненные фенолы являются высокоэффективными ингибиторами свободно-радикальных процессов, что позволяет их использовать в качестве антиоксидантов различных полимерных материалов, жиров и масел предохраняющих их от окислительной и термической деструкции. Кроме того, пространственно затрудненные фенолы применяются как корректоры оксидантных патологий в живых биологических системах. Они являются компонентами ряда лекарственных препаратов, применяемых при лечении различных вирусных заболеваний; псориаза, сахарного диабета.

Производные индола и изатина также проявляют антиоксидантные свойства в полимерных материалах и смазочных маслах. При этом некоторые из них являются лекарственными препаратами и биологически активными соединениями, в частности, противовирусное лекарство - М-метил-р-тиосемикарбазон изатина.

«Гибридные структуры» на основе пространственно затрудненных фенолов и производных индола в литературе практически не описаны. Поэтому синтез и исследование свойств пространственно затрудненных фенольных производных индола является актуальной задачей, имеющей как теоретический, так и прикладной характер.

Цель диссертационной работы заключалась в синтезе производных индола, триптофана, изатина, содержащих пространственно затрудненные фенольные фрагменты, а также в исследовании антиокислительной и биологической активности полученных соединений.

В руководстве работой принимала участие к.х.н. Нугуманова Г.Н.

Научная новизна работы. В работе предложен новый способ получения 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата ацилированием 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилдиметиламина кетеном, а также показана возможность использования кетена как ацилирующего агента в синтезе пространственно затрудненного фенольного стабилизатора -2,4,6-трис(3\5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксибензил)мезитилена (Агидола-40).

Впервые синтезированы производные индола, триптофана и изатина, содержащие 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные фрагменты. Изучена возможность получения указанных соединений при различных способах активации бензилирующего агента - 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата. Установлено, что бензилирование индола протекает лишь при ионизации 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокеибензилацетата по механизму алкильного расщепления в простейших спиртах. Бензилирование триптофана протекает в ходе кислотной диссоциации 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата в диполярных апротонных растворителях (ДМСО, ДМФА). Для бензилирования изатина можно применять все известные способы активации 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата.

Впервые получены основания Шиффа (тиосемикарбазон, фенилгидразон, ацилгидразоны) на основе изатина, содержащего 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильный фрагмент. Синтезированы комплексы тиосемикарбазона бензилированного изатина с Со(П) и Cu(ll).

Практическая значимость работы. Разработаны методы бензилирования индола, триптофана, изатина с использованием 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата.

Показана высокая активность пространственно затрудненных фенольных производных индола как стабилизаторов при термоокислительной деструкции галоидированных бутилкаучуков.

Компьютерный биопрогноз с использованием программы PASS обнаружил высокую вероятность проявления следующих видов активности у синтезированных соединений: антивирусная, антитуберкулезная, противоопухолевая. Для некоторых производных индола с пространственно затрудненными фенольными фрагментами обнаружена бактериостатическая и антимикотическая активности.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях:

научные сессии КГТУ (Казань 2007, 2008), научная конференция «Современные проблемы химии и зашиты окружающей среды» (Чебоксары, 2007), X Молодежная конференция по органической химии (Уфа, 2007), XII Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии - 2008» (Волгоград, ВолгГТУ, 2008), 12-ая Международная конференция молодых ученых, студентов и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений - IV кирпичниковские чтения» (Казань, КГТУ, 2008).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, а также 6 тезисов докладов в материалах различных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 144 страницах, содержит И таблиц, 22 рисунка. Состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 110 ссылок на отечественные и зарубежные работы. В литературном обзоре рассмотрены методы введения^пространственно затрудненных фенольных фрагментов в молекулы органических соединений с использованием 3,5-ди-трет-бутил-4-

гидроксибензилацетата; азометины и гетероциклы, содержащие пространственно затрудненные фенольные фрагменты. Во второй главе приведены результаты собственного исследования, по синтезу и структуре производных индола со стерически затрудненными фенольными фрагментами. Приведены результаты исследования антиокислительной и биологической активности синтезированных соединений. Третья глава включает описание проведенных экспериментов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Одним из приемов синтеза различных соединений с пространственно затрудненными фенольными фрагментами является введение этих фрагментов в реакциях соединений с 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильными производными 1а-е. В подавляющем большинстве случаев применение этих производных основано на их способности выступать в качестве предшественников бензильного карбокатиона А и 2,6-ди-трет-бутилметиленхинона 2 (Схема Г).

1-Ви 1-Ви

у*

1-Ви

Ыин,/

Н0-( >-СН2Ми + НА

ЬВи

Х= Иа1 (1а), ОН (16), ОН (1в), ЫМе2 (1г), ЗС(5)ЫР!2 (1д), ОС(0)СН3 (1е)

Схема 1

Среди используемых для этой цели бензильных производных, бензилацетат 1е является активным предшественником, как катиона А, так и метиленхинона 2.

Ацетилирование 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилдиметиламина кетеном

В литературе описан метод получения бензилацетата 1е из промышленно доступного основания Манниха 1г в его реакции с уксусным ангидридом.

Ввиду того, что в настоящее время 70-80% уксусного ангидрида в промышленности получают по реакции кетена с уксусной кислотой, нами была изучена возможность ацетилирования основания Манниха 1г непосредственно кетеном.

Генерирование кетена осуществлялось на установке, разработанной на кафедре ТООНС КГТУ, пиролизом ацетона над вольфрамовой спиралью.

Хроматографический анализ продуктов ацетилирования амина 1г кетеном в среде водного ацетона показал, что содержание бензилацетата 1е в них достигает 80-85%. Зафиксировано также наличие 1,2-бис(3,5-ди-/и/;<гяг-бутил-4-гидроксифенил)этана 3 и ряда других продуктов. Превращения, протекающие в системе: амин 1г, кетен, водный ацетон, могут быть представлены схемой 2.

1-Ви

НО-( //-СНгКСНз^ + 2СНг=С=0 ЬВи

}-Ви

НО- СН2ОССН3

М(СНэ)2

1е

1г

-СН3СООН

1/4 ! НО-Ч

-СН2г

1-Ви

^Ви

Схема 2

Для предотвращения распада бензилацетата 1е в присутствии амина 1г дальнейшие опыты проводились в среде уксусной и муравьиной кислот. При 5 часовом барбатировании кетена в раствор амина 1г в уксусной кислоте при комнатной температуре из реакционной смеси с 90%-ным выходом выделен продукт, содержащий по данным спектроскопии ЯМР 'Н 78% бензилацетата 1е и 22% дифени.тзтапа 3. Сигналы бензилацетата 1е в спектре (СОС13, 8, м.д.): 1.46 с (18Н, СМе3), 2.10 с (ЗН, СН3), 5.03 с (2Н, СН2), 5.29 с (1Н, ОН), 7.19 с (2Н, АгН). Сигналы дифенилэтана 3 в спектре ЯМР'Н (СЭС13, 8, м.д.): 1.46 с (36Н, СМе3); 2.72 с (4Н, СН2); 5.29 с (2Н, ОН), 7.19 с (4Н, АгН). Таким образом, в среде уксусной кислоты все же имеет место разложение бензилацетата 1е под действием свободного амина 2.

В более сильной муравьиной кислоте содержание свободной формы амина 1г минимально, что приводит, с одной стороны к существенному замедлению процесса ацетилирования амина 1 г, а с другой стороны - к отсутствию в реакционной смеси продуктов щелочного разложения бензилацетата 1е.

При 15 часовом барбатировании кетена в раствор амина 1г в муравьиной кислоте при комнатной температуре образуется смесь, содержащая по данным спектроскопии ЯМР 'Н 69% 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилформиата 5 и 31% бензилацетата 1е. Сигналы

бензилацетата 1е и бензилформиата 5 в спектре ЯМР'Н (СОС13, 8, м.д.): 1.48 с [18Н, СМе3, (1е)]; 1.48 с [18Н, СМе3, (5)]; 2.10 с [ЗН, СН3, (1е)]; 5.05 с [2Н, СН2, (1е)]; 5.15 с [2Н, СН2, (5)]; 5.32 с [1Н, ОН, (1е)]; 5.35 с [111, ОН, (5)]; 7.32 с [2Н, АгН, (1е)]; 7.32 с [2Н, АгН, (5)]; 8.20 с [1Н,

НС=0, (5)]. Полученная смесь без разделения может быть

использована в качестве бензилирующего агента в синтезе фенольных стабилизаторов.

Нами осуществлен синтез известного фенольного стабилизатора 2,4,6-трис(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксибензил)мезитилена (Агидола-40) 6 в системе: основание Манниха 1г, кетен, мезитилен в среде муравьиной кислоты без выделения бензилирующего агента (схема 3): (-Ви СН3

НО-\ СН2М(СНЭ)2 + сн2=о=о

ЬВи

1 г

сн3

1-Ви

—сн2-^У-он

ЬВи 6

Схема 3

При 6 часовом барбатировании кетена в раствор амина 2 и мезитилена в муравьиной кислоте при 45-50°С из раствора с 40%-ным выходом выделен осадок трисфенола 6. Сигналы фенола 6 в спектре ЯМР'Н (СЮС13), б, м.д.: 1.35 с [54Н, СМе3]; 2.29 с [9Н, СН3]; 4.06 с [6Н, СН2]; 5.00 с [ЗН, ОН]; 6.96 с [6Н, АгН]. Фильтрат по данным спектроскопии ЯМР 'Н содержит бензилацетат 1е и бензилформиат 5 в соотношении 23.8 и 74.2 % и может быть использован в повторной реакции для увеличения выхода трисфенола 6.

Таким образом, нами показана возможность реакции ацилирования амина 1г кетеном как с целью получения бензилирующих агентов, таких как бензилацетат 1е и бензилформиат 6, так и в синтезе пространственно-затрудненных фенольных стабилизаторов, например, Агидола-40.

Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибеюильных производных индола, триптофана, изатина

В литературе описаны методы активации бензилацетата 1е в реакциях со слабыми нуклеофилами. Они основаны на кислотной диссоциации бензилацетата 1е под действием оснований или в растворах диполярных апротонных растворителей (ДМФА, ДМСО) с последующим образованием высокореакционноспособного' метиленхинона 2. в растворах простейших спиртов (метанол, этанол) и

муравьиной кислоты имеет место ионизации бензилацетата 1е по механизму алкильного расщепления с образованием метиленхипона 2 и бензильного карбокатиона А (схема 4).

он

1-В1К -А^-Ви

сигос;сНз 6

>в

сн,

он

СИ?

1-Ви

Ьч

н о-\ ¡>-сн2ыи

1-Ви

Схема 4

Мы установили, что склонность индола к полимеризационным Процессам в кислой среде препятствует получению продукта его взаимодействия с бензилацетатом 1е через бензильный карбокатион (А). Также не увенчались успехом все попытки получить продукт конденсации индола с бензилацетатом 1е в присутствии оснований и в растворах диполярных апротонных растворителей. По-видимому, вследствие низкой основности (рКа -2.4) и, следовательно, нуклеофильности, индол обладает малой реакционной способностью по отношению к метиленхинону 2. При указанных способах генерирования метиленхипона 2 из бензилацетата 1е основными компонентами получаемой реакционной смеси являются продукты побочных превращений метиленхипона 2 - соединения 3 и 4 (схема I).

В растворах простейших спиртов бензилацетат 1е находится в равновесии с метиленхиноном 2, содержание которого в этом случае можно регулировать изменением концентрации и температуры раствора. Действительно, при перемешивании в течение 24 часов при температуре 50°С 0,025 молярного раствора бензилацетата 1е и индола (в соотношении 3 моль:1 моль, соответственно) в метаноле, из реакционной смеси дробной кристаллизацией с 15% выходом по индолу был выделен 4-[3,3-бис-(3,5-ди-трет-бутид-4-гидроксибензил)-ЗН-индол-2-илметилен]-2,6-ди-»?/?е/я-бутил-цикдогек.са-2,5-диенон 7, а также 2,6-ди-т)?ст-бутил-4-метоксиметилфенол 8 с 20% выходом по бензилацетату 1е. Смолистый остаток по данным спектроскопии ЯМР !Н содержит эфир 8, следы индола и продукта 7, а также неиденгифицированные продукты.

он

1-Ви^ ¿-.Л-Ъм

Ч,-

сн2о^сн3

1е

ОН 1-Ви

МеОН^ -МеСООН

1-Ви у 1?Ч-Ви О

ОН

СН2ОСН3

Схема 5

Состав и строение соединения 7 доказаны методами одно- и двумерной спектроскопии ЯМР 'Н и 13С и ИК-спектроскопии. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР 'Н и ,3С проводилось с учетом данных 2 Э спектров НМВС и НБС^С растворов соединения 7 в СОС13, (СОз)2СО, С606. На положение метиленхиноидного фрагмента во втором (у С2-атома), а не в третьем (у СЗ-атома) положении пятичленного гетероцикла соединения 7 указывает эквивалентность двух метиленовых групп АгСНг-фрагментов в спектрах ЯМР 'Н [одна АВ-система] и ,3С [синглет, 43.2 м.д.] и отсутствие кросс-пиков Нмепшовый <-> С19 и Нметилен08ые <-> СЮ, а также отсутствие кросс-пиков На а' <-» СЗ при наличии кросс-пиков Не СЗ в 2 О спектрах НМВС. Молекулярная и кристаллическая структура полученного продукта 7 установлена также методом рентгеноструктурного анализа. На рис. 1 показана геометрия молекулы соединения 7 в кристалле.

Таким образом, в метаноле происходит исчерпывающее бензилирование индола,

сопровождающееся окислением одного из пространственно затрудненных фенольных фрагментов.

! I V

' V

"/О-,

Оч;С(

V/' ' ..,

Рис. 1. Геометрия молекулы соединения 7 в кристалле.

Триптофан реагирует с бензилацетатом 1е в растворе ДМСО в мягких условиях с образованием продуктов присоединения по первичной амино-группе.

,„,. 0Н ,„„ СН2СНСООН СН2-СНСООН ,1-Ви

*Н2 ДМСО ^ЧгЧ \ /-Ч

и I + Г ! > —-Р [ > НЫСНг-Ч ' ОН

• • ЧН -МеСООН :

СН,ОССНз Ч-Ви

' к

1 0 9

1е

Схема 6

Строение соединения 9 доказано методами одно- и двумерной спектрометрии ЯМР'Н и С. Наличие в 2В спектре НМВС кросс-пиков между сигналами метиленовых протонов Аг-СН; -групп и метановым углеродом и, соответственно, между метановым протоном и

метиленовым углеродом Аг-СН2-группы однозначно указывает на положение пространственно затрудненного фенольного фрагмента в молекуле 9.

Реакция изатина 11с бензилацетатом 1е протекает с образованием соединения 12. В этом случае активацию бензилацетата 1е можно проводить как диполярными апротонными растворителями (ДМСО, ДМФА), так и кислотными агентами, в частности, муравьиной кислотой.

О он о

;! I + II___ £ т >=о л-ви

" V -МеСООН " N И

СН2ОССНэ СИ2~\ сн

6 Ч-Ви

11 1е 12

Схема 7

Поскольку нуклеофильные свойства аминогруппы в изатине 11 еще менее выражены, чем в индоле, можно предположить, что его реакция с метиленхиноном 2 в растворе ДМФА начинается с протонирования карбонильной группы метиленхинона 2 кислым КН-протоном.

Синтез и строение оснований Шиффа на основе бензилированного

изатина

Замещенный изатин 12 является удобным промежуточным продуктом для получения соответствующих гидразонов и тиосемикарбазонов, представляющих интерес в плане изучения их

физиологической активности, а также в качестве полифункциональных стабилизаторов.

В связи с этим нами были получены основания Шиффа 13-21 (схема 8). Азометины 13-21 получены кипячением спиртовых растворов эквимолекулярных количеств исходных компонентов в течение 4-6 часов. Для получений соединений 16-19 и 21 необходимо использование кислотного катализатора (уксусной кислоты). Азометины образуются с выходами 60-90%. Строение продуктов доказано методами одно- и двумерной спектроскопии ЯМР ' Н и ЬС.

Для ацилгидразонов, согласно литературным данным, характерны cis/trans-изомерия амидной группы, геометрическая изомерия (E/Z) при двойной связи C=N и заторможенное вращение вокруг N-N связи. В последнем случае обычно реализуется EN.N конфигурация. Ацилгидразон 15 кристаллизуется в виде двух форм 15а и 156, имеющих одинаковый элементный состав, но различающихся растворимостью, температурой плавления и величинами Rf.

По данным РСА (рис. 2) ( соединение 15а представляет

ч„ с°бой mN.C(0), Eon ~и30меР и

ico имеет ^-конфигурацию относи-

тельно N-N связи. Соединение 156, по-нашему мнению, является Z-изомером относительно связи Рис.2. Геометрия молекулы c=N. соединения 15а в кристалле.

В спектрах ЯМР 'Н и '3С индивидуальных изомеров ацилгидразонов 15 и 16 присутствуют сигналы как mN_c(0), так и transN. счо) форм этих соединений.

Ацилгидразоны 17, 17', 18, 19 также получены в виде смеси Zc=n и £с>n изомеров. Кипячение в этаноле смеси изомеров соединений 15-19 приводит к изомеризации £c=n изомеров в Zc=n изомеры.

Бис-ацилгидразоны 20 и 21 получены в виде смеси изомеров, имеющих Ес=ы или ZC=N конфигурацию гидразонных фрагментов в различных сочетаниях.

H2NNH—4 -н20

H2NNH^NH2

-H,о

NNM /

p-Vo

R 13

NNHCNH,

R 14

t-Bu

HO—^ )-CH2CH2CjNHNH2 t-Bi/ 0 .

-H20

t-Bu

I НО Ч )^sch2cnhnh2

t-Bu

11,12 R= H 11, 15, 17*, 18 ,.t-Bu

/=K 12,13,14,

R=CH2-4 f- OH 16 17 19

^.-Bu 2021

- H20

t-Bu—i )-OCH2Cj!NHNH2

nnh¿ch2ch2-

tVo

15,16

NNriCCrfjS

>=0 -N

R i*

17, 17'

,t-Bu

)-0H 't-Bu

t-Bu

V-OH

't-Bu

-H20

NNbCCHjO

Vо

-N

R 18,19

-t-Bu

I NH2NHp-yC7Hl4 j NNHC---- C;H

О A

-гига

' NH2NHpCH2CH2rS О '2

• I L >-°

■'2

-2H20

N R

NNHCCHJCHJ-

;/ '

>=o /

Схема 8

* - соединение 17' описано в литературе.

Металлокомплексы тиосемикарбазона бензилированпого

изатина

Известно, что хелатные металлокомплексы, часто обладают более высокой биологической активностью по сравнению с исходными лигандами.

Нами синтезированы металлокомплексы тиосемикарбазона бензилированного изатина 14 с СиС12 и (СНзСОО)2Со.

§ (сн3соо)2со Комплексы 22 и 23 получены

вон ^ 22 прямой реакцией между тиосемикарбазоном 14 и солями металлов в спиртах СиС12 . меон ПрИ КИПячении (схема 9).

МНС1\1Н2

2 Г^Т >=0

сн2-14

1-Ви

■О-®"

\-Ви

Схема 9

Строение комплексного соединения 22 было установлено методом РСА (рис. 3). Тиосемикарбазон 14 в комплексном соединении 22 ведет себя

как тридентатный 0,1\',5-лиганд с координацией через атом кислорода карбонильной группы, атом азота азометиновой группы и атом серы. Необходимо отметить, что образование комплекса протекает с монодепротонированием лиганда 14.

Рис. 3. Геометрия молекулы соединения 22 в кристалле.

По данным элементного анализа комплекс 23 имеет состав: СиЬС1. С диамагнитным характером меди в составе комплекса 23 согласуется отсутствие сигналов в ЭПР и наличие удовлетворительного спектра ЯМР 'Н. Сравнение ИК-спектров комплекса 23 и исходного тиосемикарбазона 14 показало сохранение всех N4 и >}Н2 групп и следующие смещения сигналов полос поглощения: Таблица 1. Частоты (см"1) характеристических колебаний в

1 ЧОН) Уа*(МН2) \'5(Ш2) \'(ЫН) у(С=0) | у(С=Ы) \'(С=Б)

3624 3409 3264 3179 1688 ! 1465 ! 1148

23 3628 3329 3232 3151 1698 1466 | 1132

Отсутствие смещения полосы у(С=Ы) свидетельствует о неучастии этой группы в комплексообразовании. Смещение полосы поглощения у(С=0) в высокочастотную область может быть вызвано ослаблением ВВС ЫН...О= в комплексе 23. Сравнение спектров ЯМР 'Н лиганда 14 и его медного комплекса 23 подтверждает координационную связь 1\1Н2 группы с металлом. Вследствие возникающего при этом дезэкранирования М-}2 протонов их сигналы смещены в область слабого поля на 0.2 м.д. Следует при этом отметить, что сигнал ЫН протона претерпевает аналогичное смещение лишь на 0.025 м.д. Приведенные данные указывают на образование молекулярного хелата, в котором атом одновалентной меди связан с атомами серы тиокарбонильных групп и атомами азота ЫН2 фрагмента.

Аптиокислителышя и биологическая активность пространственно затрудненных фенольных производных индола Антиокислительная активность синтезированных производных исследовалась в хлор- (ХБК) и бромбутилкаучуках (ББК). Определялась тенденция к выделению галогенводорода при термоокислительной деструкции галоидированных бутилкаучуков (ГБК) (при температуре 170°С) на основе метода «Конго красный» (ГОСТ 14014-91) (ИСО 182/1-90). Ингибирующий эффект, оказываемый изучаемыми соединениями, оценивали по величине индукционного периода (время до начала выделения хлористого водорода или бромистого водорода).

Таблица 2. Время до начала выделения галогенводорода (т, мин)

ри термоокислительной дест рукции Г БК.

Соединение ХБК ББК Соединение ХБК ББК

Без стабилизатора 79 43 14 164 62

Ирганокс-1010 120 56 15а 80 56

индол 89 56 156 120 56

7 153 58 16 105 73

изатин 95 55 17 132 48

12 139 56 17' 127 48

9 ИЗ 51 18 82 43

13 167 70 19 163 55

Как видно из таблицы введение пространственно затрудненного фенольного фрагмента практически во всех случаях приводит к увеличению индукционного периода дегидрохлорирования. Индукционные периоды дегидрохлорирования образцов ХБК, стабилизированных соединениями 7, 12-14, 156, 17 и 19, находятся на уровне и выше образца, содержащего промышленный стабилизатор Ирганокс-ЮЮ.Следует отметить, что соединение 15 было исследовано в виде двух индивидуальных изомеров Е- и Z- относительно связи C=N. При этом была обнаружена значительная разница в стабилизирующей активности двух изомеров.

Процесс дегидробромирования ББК характеризуется гораздо меньшими индукционными периодами по сравнению с дегидрохлорированием ХБК вследствие меньшей прочности связи С-Вг. В условиях дегидробромирования ББК пространственно затрудненные фенольные производные индола 7, 12, 13, 14, 16, 19 оказывают стабилизирующее действие, сравнимое с таковым для промышленного стабилизатора Ирганокс-1010. Отличия в эффективности ингибирующего действия Z- и /Г-изомеров ацилгидразонов 15 не отмечаются.

В лаборатории Химико-биологических исследований Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова было исследовано антимикробное действие синтезированных производных индола, с использованием следующих культур микроорганизмов: St. aureus 209р, В. cereus 8035. В качестве эталона был взят широко используемый в медицине антибиотик - линкомицин. Антибактериальная активность указана в мг/мл.

Таблица 3. Антимикробное действие пространственно затрудненных фенольных производных индола и вещества-сравнения (активность указана в мг/мл).__

9 14 23 15а 156 16 13 18 21 Линкомицин

St. aureus 0.125 0.5 0.5 0.5 1 1 1 1 1 0.01

В. sereus 0.125 0.5 0.5 0.5 1 1 1 1 1 0.5

Бактериостатическая активность пространственно затрудненных фенольных производных индола проявляется в концентрациях 0.125-0.5 мг/мл (соединения 9, 14, 15а, 23). Для ацилгидразонов 15а и 156, которые являются геометрическими изомерами Е- и 2- при двойной связи С=М, антибактериальная активность различна: для ¿'-изомера (соединение 15а) она проявляется при концентрации 0.5 мг/мл, а для 1-

изомера (соединение 156) - I мг/мл. Необходимо также отметить, что бактериостатическая активность соединения 9 в отношении В. сегеив 8035 выше, чем у вещества-сравнения - линкомицина.

В лаборатории Казанского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии ФГУМ была изучена бактериостатическая и фунгистатическая (антимикотическая) активность соединений 7, 12 и 14. Результаты испытаний представлены в таблице 4.

Таблица 4. Бактериостатическая и фунгистатическая активность соединений 7, 12 и 14

Соединение-Концентрация, Золотистый стафилоккок Протей Синегнойная палочка Грибы кандиды рода

мг/мл Разбавление - Разбавление Разбавление Разбавление

порядок порядок порядок порядок

1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

7- 1 - t ± £ £ £ £ Л- £ £ + + + + +

12-0.1 £ •f + + £ £ ± £ £ £

14-1 £ + £ - - - + + - - £ £ £ - - + + 4- £ £

Соединения 7, 12, 14 обладают антибактериальной активностью в отношении золотистого стафилоккока, синегнойной палочки. Кроме того они проявили высокую противогрибковую активность в отношении грибов рода Candida albicans.

ВЫВОДЫ

1. Впервые показана возможность реакции ацилирования 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилдиметиламина кетеном как с целью получения бензилирующих агентов - 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилформиата, так и в синтезе пространственно затрудненного фенольного стабилизатора - 2,4,6-трие(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксибензил)мезитилена (Агидола-40).

2, Впервые синтезированы 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные производные индола, изатина и триптофана. Установлено, что бензилирование индола 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетатом протекает лишь при ионизации последнего по механизму алкильного расщепления в простейших спиртах. Показано, что бензилирование триптофана протекает по первичной амногруппе в ходе кислотной диссоциации 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата в диполярных апротонных растворителях (ДМФА, ДМСО). Бензилирование изатина протекает при различных способах активации 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата: как в ходе его кислотной диссоциации под

действием оснований или диполярных апротонных растворителей, так и в результате ионизации по механизму алкильного расщепления в растворе муравьиной кислоты.

3. Впервые синтезированы азометины (фенилгидразон, тиосемикарбазон, ацилгидразоны) на основе изатина, содержащего 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные фрагменты. Синтезированы комплексы Cu(II) и Со(П) с тиосемикарбазоном бензилированного изатина.

4. Установлена высокая стабилизирующая активность пространственно затрудненных фенольных производных индола и изатина при термоокислительной деструкции галоидированных бутилкаучуков. Среди полученных соединений найдены вещества, обладающие антибактериальной и антифунгицидной активностью.

Основное содержание диссертационной работы изложено в

следующих публикациях:

Статьи:

1. Тагашева Р.Г. Взаимодействие 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилдиметиламина с кетеном [Текст] / Р.Г. Тагашева, C.B. Бухаров, Ф.Р. Гариева, Г.Н. Нугуманова // Вестник Казан, технол. ун-та. -2007.-№1.-С. 35-39.

2. Нугуманова Г.Н. Синтез пространственно затрудненных фенольных соединений на основе индола и его производных [Текст] / Г.Н. Нугуманова, C.B. Бухаров, Р.Г. Тагашева, М.В. Курапова, В.В. Сякаев, H.A. Мукменева, П.А. Гуревич, А.Р. Бурилов // ЖОрХ, - 2007. - Т. 43.-Вып. 12.-С. 1796-1801.

3. Нугуманова Г.Н. Стабилизация галобутилкаучуков пространственно затрудненными фенольными производными индола [Текст] / Г.Н. Нугуманова, Р.Г. Тагашева, Д.А. Фаткулина, C.B. Бухаров, H.A. Мукменева, П.А. Гуревич // Вестник Казан, технол. ун-та. - 2009. - № 1. -С. 33-35.

4. Нугуманова Г.Н. Синтез и строение ацилгидразонов изатина с пространственно затрудненными фенольными фрагментами [Текст] / Г.Н. Нугуманова, Р.Г. Тагашева, C.B. Бухаров, Д.Б. Криволапое, И.А. Литвинов, В.В. Сякаев, H.A. Мукменева, А.Р. Бурилов // Известия РАН. Серия химическая. - 2009. - № 9. - С. 1873-1877.

Тезисы докладов:

1. Тагашева Р.Г. Синтез 2,4,6-трис(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксибензил)мезитилена из 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилдиметиламина и мезитилена в присутствии кетеиа [Текст] / Р.Г. Тагашева, C.B. Бухаров, Ф.Р. Гариева, Э.З. Зарипова // Научная сессия КГТУ. - Сборник аннотаций сообщений. - Казань. КГТУ. - 2007. - С. 42.

2. Тагашева Р.Г. Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензиловых эфиров уксусной и муравьиной кислот в реакции 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилдиметиламина с кетеном [Текст] / Р.Г. Тагашева, C.B. Бухаров, Ф.Р. Гариева, Г.Н. Нугуманова // Тезисы докладов научной конференции «Современные проблемы химии и защиты окружающей среды». - Чебоксары. - 2007. - С. 64.

3. Тагашева Р.Г. Синтез и строение ацетилгидразонов изатина с пространственно-затрудненным фенольным фрагментом [Текст] / Р.Г. Тагашева, Г.Н. Нугуманова, C.B. Бухаров, H.A. Мукменева // Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии. - Уфа: изд-во «Реактив». - 2007. - С. 281.

4. Тагашева Р.Г. 3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные производные индола и изатина. Синтез, строение и свойства [Текст] / Р.Г. Тагашева, Г.Н. Нугуманова, C.B. Бухаров, H.A. Мукменева, Д.А. Фаткулина // Научная сессия КГТУ. - Сборник аннотаций сообщений. - Казань. -КГТУ. - 2008. - С. 40.

5. Тагашева Р.Г. Фенольные антиоксиданты на основе производных индола [Текст] / Р.Г. Тагашева, Г.Н. Нугуманова, C.B. Бухаров, H.A. Мукменева // Наукоемкие химические технологии - 2008: Тезисы докладов XII Международной научно-технической конференции. -Волгоград. - ВолгГТУ. - 2008. - С. 143.

6. Тагашева Р.Г. Пространственно затрудненные фенольные производные индола и изатина: синтез, строение, свойства [Текст] / Р.Г. Тагашева, Г.Н. Нугуманова, C.B. Бухаров, H.A. Мукменева // Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений - IV кирпичниковские чтения: тезисы докладов 12 международ, конф. молодых ученых, студентов и аспирантов. - Казань. - КГТУ. - 2008. - С.97.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПДМ7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 20.11.2009 г. Усл. п.л 1,1 Заказ М К-6796. Тираж 100 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Тагашева, Роза Геннадьевна

Введение

Глава 1 Синтез полифункциональных пространственно затрудненных фенольных стабилизаторов (литературный обзор)

1.1 Радикально-цепной окислительный процесс и механизмы действия 8 некоторых антиоксидантов

1.2 Синтезы пространственно затрудненных фенольных 16 стабилизаторов на основе 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата

1.3 Азометины, содержащие пространственно затрудненные 27 фенольные фрагменты

1.4 Гетероциклические соединения с пространственно затрудненными 31 фенольными фрагментами

Глава 2 Пространственно затрудненные фенольные производные индола: синтез, строение, антиокислительная и биологическая активность (обсуждение результатов)

2.1 Ацетилирование 3,5-ди-трет-бутил-4- 41 гидроксибензилдиметиламина кетеном

2.2 Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильных производных 52 индола, триптофана и изатина

2.3 Синтез и строение оснований Шиффа на основе бензилированного 66 изатина

2.4 Металлокомплексы тиосемикарбазона бензилированного изатина

2.5 Антиокислительная и биологическая активность пространственно затрудненных фенольных производных индола

2.5.1 Антиокислительная активность пространственно затрудненных 97 фенольных производных индола

2.5.2 Биологическая активность пространственно затрудненных 104 фенольных производных индола

Глава 3 Экспериментальная часть

Выводы

Введение диссертация по химии, на тему "Производные индола с пространственно затрудненными фенольными фрагментами"

Пространственно затрудненные фенолы являются высокоэффективными ингибиторами свободно-радикальных процессов, что позволяет их использовать в качестве антиоксидантов различных полимерных материалов, жиров и масел предохраняющих их от окислительной и термической деструкции. Кроме того, пространственно затрудненные фенолы применяются как корректоры оксидантных патологий в живых биологических системах. Они являются компонентами ряда лекарственных препаратов, применяемых при лечении различных вирусных заболеваний, в том числе псориаза, сахарного диабета.

Производные индола и изатина также проявляют антиоксидантные свойства в полимерных материалах и смазочных маслах. При этом некоторые из них являются лекарственными препаратами и биологически активными соединениями, в частности, противовирусное лекарство - ]ч[-метил-|3-тиосемикарбазон изатина.

Гибридные структуры» на основе пространственно затрудненных фенолов и производных индола в литературе практически не описаны. Поэтому синтез и исследование свойств пространственно затрудненных фенольных производных индола является актуальной задачей, имеющей как теоретический, так и прикладной характер.

Научная новизна работы. В работе предложен новый способ получения 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата ацилированием 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилдиметиламина кетеном, а также показана возможность использования кетена как ацилирующего агента в синтезе пространственно затрудненного фенольного стабилизатора - 2,4,6-трис(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксибензил)мезитилена (Агидола-40).

Впервые синтезированы производные индола, триптофана и изатина, содержащие 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные фрагменты. Изучена возможность получения указанных соединений при различных способах активации бензилирующего агента - 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата. Установлено, что бензилирование индола протекает лишь при ионизации 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил ацетата по механизму алкильного расщепления в простейших спиртах. Бензилирование триптофана протекает в ходе кислотной диссоциации 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата в диполярных апротонных растворителях (ДМСО, ДМФА). Для бензилирования изатина можно применять все известные способы активации 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата.

Впервые получены основания Шиффа (тиосемикарбазон, фенилгидразон, ацилгидразоны) на основе изатина, содержащего 3,5-ди-третI бутил-4-гидроксибензильный фрагмент. Синтезированы комплексы тиосемикарбазона бензилированного изатина с Со(И) и Си(П).

Компьютерный биопрогноз с использованием программы PASS обнаружил высокую вероятность проявления следующих видов активности у синтезированных соединений: антивирусная, антитуберкулезная, противоопухолевая. Для некоторых производных индола обнаружена бактериостатическая и антимикотическая активность.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: научные сессии КГТУ (Казань 2007, 2008), научная конференция «Современные проблемы химии и защиты окружающей среды» (Чебоксары, 2007), X Молодежная конференция по органической химии (Уфа, 2007), XII Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии - 2008» (Волгоград, ВолгГТУ, 2008), 12-ая Международная конференция молодых ученых, студентов и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений - IV кирпичниковские чтения» (Казань, КГТУ, 2008). По теме диссертационной работы опубликовано 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 144 страницах, содержит 11 таблиц, 22 рисунка. Состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 110 ссылок на отечественные и зарубежные работы. В литературном обзоре рассмотрены методы введения пространственно затрудненных фенольных фрагментов в молекулы органических соединений с использованием 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата, азометины и гетероциклы, содержащие пространственно затрудненные фенольные фрагменты. Во второй главе

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Впервые показана возможность ацилирования 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилдиметиламина кетеном как с целью получения бензилирующих агентов - 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилформиата, так и в синтезе пространственно затрудненного фенольного стабилизатора - 2,4,6-трис(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксибензил)мезитилена (Агидола-40).

2. Впервые синтезированы 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные производные индола, изатина и триптофана. Установлено, что бензилирование индола 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетатом протекает лишь при ионизации последнего по механизму алкильного расщепления в простейших спиртах. Показано, что бензилирование триптофана протекает по первичной аминогруппе в ходе кислотной диссоциации 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата в диполярных апротонных растворителях (ДМФА, ДМСО). Бензилирование изатина протекает при различных способах активации 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил ацетата: как в ходе его кислотной диссоциации под действием оснований или диполярных апротонных растворителей, так и в результате ионизации по механизму алкильного расщепления в растворе муравьиной кислоты.

3. Впервые синтезированы азометины (фенилгидразон, тиосемикарбазон, ацилгидразоны) на основе изатина, содержащего 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные фрагменты. Синтезированы комплексы Си(П) и Со(П) с тиосемикарбазоном бензилированного изатина.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Тагашева, Роза Геннадьевна, Казань

1. Горбунов Г.Н. Химия и технология стабилизаторов полимерных материалов / Б.Н. Горбунов, Я.А. Гурвич, И.П. Маслова. М.: Химия, 1981. -368 с.

2. Эммануэль Н.М. Химическая физика молекулярного разрушения и стабилизации полимеров / Н.М. Эммануэль, A.JL Бучаченко. М.: Наука, 1988. - С. 258-259.

3. Химические добавки к полимерам (справочник). М.: Химия, 1973. С. 83.

4. Pat. 4659762. USA (1987). Tris(substituted hydroxyphenylthio) trithioorthoester stabilizers for polymers / Jenkins L.A. // РЖ Химия. 1988. - 2H140n.

5. Pat. 87981. CPP (1985). Aditiv antioxidant pentru uleiuri lubrifiante si proceden pentru obtinerca acestnia (Антиоксидант для смазочных масел и способ его получения) / Luca М. С. // РЖ Химия. - 1988. - 4П384п.

6. Гурвич Я.А. Структура и антиокислительная активность некоторых бис- и трисфенолов / Я.А. Гурвич, И.Г. Арзаманова, Г.Е. Заиков // Химическая физика. 1996. - Т.15. - № 1. - С. 23-42.

7. Кузнецов A.A. Взаимодействие 4,4'-дитиобис(2,6-ди-треш-бутилфенола) с серой, содержащей ее полимерную модификацию / A.A. Кузнецов, O.A. Куликова, А.Н. Попов // ЖОХ. 2001. - Т.71. - Вып.4. - С. 701-702.

8. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты. М.: Наука, 1988. 247 с.

9. Пинко П.И. Получение и исследование антиокислительной активности сложных тиоэфиров на основе со-(3,5-ди-трте-бутил-4-гидроксифенил)алкантиолов / П.И. Пинко и др. // Журнал прикладной химии.-2001.-Т. 74. Вып. 11.-С. 1843-1846.

10. Сторожок Н.М. Взаимосвязь строения и ингибирующего действия производных фенозана / Н.М. Сторожок и др. // Кинетика и катализ. -2004.- Т. 45. №6,- С. 863-871.

11. Shanina E.L. Peculiarities of inhibiting the autooxidation of solid polypropylene with 4,4'-bis(2,6-di-tert-butilphenol) / E.L. Shanina, G.E. Zaikov, N.A. Mukmeneva//Polym. Degrad. Stab. 1996. - V.51. - P. 51-56.

12. Shanina E.L. Studies of the inhibition of autooxidation of polypropylene with 4,4'-bis(2,6-di-tert-butilphenol) / E.L. Shanina, G.E. Zaikov, N.A. Mukmeneva // Quant. Aspects Polym. Stab. 1996. - P. 81-90.

13. Грасси H. Деструкция и стабилизация полимеров/ Н. Грасси , Дж. Скотт. -М.: Мир, 1988. 246 с.

14. Едимечева И.П. Взаимодействие пространственно экранированных фенолов и хинонов с органическими радикалами / И.П. Едимечева и др. // ЖОХ. 2005. - Т.75. - Вып. 4. - С. 632-635.

15. Фойгт И. Стабилизация синтетических полимеров против действия света и тепла. JL: Химия, 1972. - 544 с.

16. Михальчук В.М. Стабилизация эпоксидных полимеров синергическими смесями фенольных антиоксидантов и соединений металлов / В.М. Михальчук, Т.В. Крюк, А.Н. Николаевский // Журн. прикл. химии. 1996. - Т. 69.-№8.-С. 1354-1358.

17. Синтез и исследование стабилизирующей эффективности координационных соединений азотсодержащих лигандов. Тематический обзор. М.: ЦНИИТЭХим., 1977. 35 с.

18. Милаева Е.Р. Синтез тетразамещенных ациламинофталоцианинов кобальта / Е.Р. Милаева, С.Д. Колнин, B.C. Петросян // Изв. АН. Сер. хим. -1996.-№ 8.-С. 2133-2134.

19. Тюрин В.Ю. Фосфорсодержащие производные 2,6-ди(трет-бутил)фенола: антиоксидантная активность и свойства соответствующих феноксильных радикалов / В.Ю. Тюрин и др. // Известия АН. Сер. Химич. 2007. - № 4. -С. 744-750.

20. Ehrhardt D. Каликс(4)аренполиолы. Новая группа противостарителей для эластомеров // Gummi, Fasern Kunststoffe 1992. - Bd.45, N5. - S. - 231-239. Экспресс информация Шинная промышленность. М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1993.-Вып. 6.-С. 5-13.

21. Ehrhardt D. Калекс(4)аренполиолы. Новая группа противостарителей для эластомеров. Часть II/ D. Ehrhardt // Gummi, Fasern Kunststoffe. 1992,- Bd. 45.-№7.-Р. 358-361/

22. Бухаров C.B. Необычная реакция тетраметилкаликс4.резорцинарена с 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетатом / С.В. Бухаров [и др.] // ЖОХ.2002. Т. 72. - Вып. 8. - С. 1405-1406.

23. Бухаров С.В. Взаимодействие тетраметилкаликс4.резорцинарена с 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетатом / С.В. Бухаров, [и др.] // ЖОрХ.2003. Т. 39. - Вып. 5. - С. 735-737.

24. Ершов В.В. Пространственно-затрудненные фенолы / В.В. Ершов, Г.А. Никифоров, A.A. Володькин,- М.: Химия, 1972. 328.

25. Володькин A.A. Стабильные метиленхиноны / A.A. Володькин, В.В. Ершов // Успехи химии. 1988. Т.57. № 4. С.595-624.

26. Бухаров С.В. Новые методы синтеза и свойства пространственно затрудненных фенольных стабилизаторов: дисс. .докт.хим.наук / С.В. Бухаров. Казань, 2004.- 332 с.

27. Мукменева H.A. О некоторых реакциях 3,5-ди-га/7ега-бутил-4-гидроксибензилацетата / H.A. Мукменева и др. // Журн. общ. химии.- 1996.-Т.66,- Вып.10.- С.1725-1727.

28. Гурвич Я.А. Новые бис- и трис-фенолы стабилизаторы резин / Я.А. Гурвич и др. // Каучук и резина. - 1985. - № 5. - С. 23-24.

29. Бухаров C.B. Синтез пространственно затрудненных фенольных соединений на основе 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата / C.B. Бухаров и др. // ЖОрХ. 2004. - Т. 40. - Вып. 3. - С. 327- 334.

30. Бухаров C.B. Взаимодействие 3,5-ди-гарея?-бутил-4-гидроксибензилацетата с аминами / C.B. Бухаров, Г.Н. Нугуманова, H.A. Мукменева//Журн. общ. химии.- 1998.- Т.68.- Вып. 10.- С. 1678-1681.

31. Гурвич Я.А. Агидолы высокоэффективные стабилизаторы полимеров / Я. А. Гурвич, С .Т. Кумок // Каучук и резина. - 1985. -№ 6. - С. 12-14.

32. Бухаров C.B. Реакции 3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксибензилацетата со слабоосновными нуклеофилами / C.B. Бухаров, Г.Н. Нугуманова, H.A. Мукменева//Журн. общ. химии.- 2003.- Т.73.- Вып.З, С.437-441.

33. Сигов О.В. Стабилизация бутадиен-нитрильных каучуков химически связанным антиоксидантом / О.В. Сигов и др. // Каучук и резина. 1992. -№ 5. - С. 20-22.

34. Заявка на пат. 61-148247. Япония (1986). Резиновая смесь, содержащая антиоксидант / Накамура И., Мори К., Сираиси М. // РЖ Химия. 1987. -9У28.

35. Кривенко JI.B. Тиомочевины в реакциях ингибирования окисления органических субстратов / JLB. Кривенко, Е.Н.Черезова, H.A. Мукменева // ЖПХ. 2000. - Т. 73.-Вып. 7.-С. 1193-1197.

36. Глебова Е.В. Синтез и исследование антиокислителей типа карбамидных производных 2,6-ди-трет-бутил-фенола / Е.В. Глебова и др. // Нефтехимия. 1982.-Т. 22. -№1. - С. 82-85.

37. Бухаров С.В. Сольволиз 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата в спиртовых растворах / С.В. Бухаров и др. // ЖОХ. 2002. - Т.72. - Вып. 6. -С. 988-991.

38. Марч Дж. Органическая химия. Т. 2 / Дж. Марч. М.: Мир, 1988. - С. 75.

39. Брук Ю.А. Азометины производные 3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензальдегида / Ю.А. Брук и др. // ЖОХ. - 1972. - Т. 42. - Вып. 7. - С. 1603-1608.

40. Абу-Аммар В.М. Моно- и полиядерные гетероциклические соединения с фрагментами экранированного фенола. Синтез и применение: автореф. дисс. . .докт.хим. наук / В.М. Абу-Аммар. Москва, 2007. - 49 с.

41. Atul Raja. Studies in antioxidants. Part II: Melt stabilization of isotactic polypropylene with thiosemicarbazones / Atul Raja и др. // Polymer Degradation and Stability 1994. - 44. - P. 1-7

42. Банников Г.Ф. Некоторые гетероциклические производные пространственно затрудненных фенолов / Г.Ф. Банников, В.В. Ершов, Г.А. Никифоров // Известия АН. Сер. Химич. 1996. - № 2. - С. 426-429.

43. Келарев В.И. Синтез и свойства производных сш-ш-триазина / В.И. Келарев и др.//ХГС. 1986. - № 1.-С. 107-113.

44. Келарев В.И. Синтез и исследование сульфидов ряда сгшл/-триазина в качестве полифункциональных присадок к смазочным маслам / В.И. Келарев и др. // Нефтехимия. 2004. - Т. 44. - № 4. - С. 313-317.

45. Силин М.А. Стабилизация гидрогенизационных реактивных топлив амино- и тиопроизводными сшш-триазина, содержащими фрагменты экранированного фенола / М.А. Силин и др. // Нефтехимия. 2000. - Т. 40. -№ 3. - С. 235-240.

46. Белостоцкая И.С. Новые возможности реакции Даффа / Белостоцкая И.С. и др. // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. - Вып. 5. - С. 718-721.

47. Белостоцкая И.С. Окислительная гетероциклизация 6-бром-2,4-ди-трет-бутилфенола / И.С. Белостоцкая и др. // Известия АН СССР. Сер. Химич. -1986. -№3.~ С. 703-706.

48. Вольева В.Б. Дегидратация 2,2'-дигидрокси-3,3',5,5'-тетра-трет-бутилфенила под действием молекулярного брома новый путь к производным дибензофурана / В.Б. Вольева, Белостоцкая И.С., Ершов В.В. // Известия АН. Сер. Химич. - 1996. - № 3. - С. 784-785.

49. Вольева В.Б. Твердофазное бромирование пространственно затрудненных фенолов / В.Б. Вольева и др. // Известия АН. Сер. Химич. 1996. - № 3. - С. 1310-1312.

50. Вольева В.Б. Синтез и структура ангидродимеров салициловых альдегидов / В.Б. Вольева и др. // Известия АН. Сер. Химич. 1995. - № 8. -С. 1549-1551.

51. Вольева В.Б. Взаимодействие изомерных 3,6- и 3,5-ди-трет-бутил-орто-бензохинонов с аммиаком / В.Б. Вольева и др. // Известия АН. Сер. Химич. 1995.-№ 9.-С. 189-1793.

52. Белостоцкая И.С. Гетероциклы на основе пространственно затрудненных фенолов и их производных / И.С. Белостоцкая, В.Б. Вольева, H.J1. Комиссарова // ХГС. 2002. - №10. - С. 1323-1338.

53. Келарев В.И. Влияние производных Д2-имидазолина и тиазолидин-4-она, содержащих фрагменты экранированного фенола, на термоокислительную стабильность синтетических масел / В.И. Келарев и др. // Нефтехимия. -2000. Т. 40. - № 1. - С. 53-57.

54. Мукменева H.A. Синтез и строение 1Ч-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил)бензотиазол-2-тиона / H.A. Мукменева H.A. и др. // ЖОрХ. -1990. Т.26. - Вып. 12. - С. 2493-2497.

55. Силин М.А. Ингибирующее действие производных 2,6-ди-трет-бутилфенола и 2-меркаптобензтиазола при высокотемпературном окисленииминерального масла / М.А. Силин и др. // Нефтехимия. 2000. - Т. 40. - № 5.-С. 392-396.

56. Глазунова Н.А., Маслова И.П., Кочина В.М. и др. Стабилизаторы поливинилхлорида и сополимеров винилхлорида: Тематич. обзор. М.: ЦНИИТЭХим., 1968. 96 с.

57. Жунгиету Г.И. Изатин и его производные / Г.И. Жунгиету, М.А. Рехтер. -Кишинев: Штиинца, 1977. 225 с.

58. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных препаратов / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. М.: Химия, 2001.- 192 с.

59. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. М.: Медицина, 1978. - Т. 2. С. 322.

60. Краф М. Я.// ЖВХО. 1965. - Т.40. - Вып. 4. - С. 630.

61. Иоффе И.С., Томчин А.Б., Добрего В.А., Этевциан JI.H. // Хим.-фарм. Ж. 1973.-Т. 7. -№8. -С. 2.

62. Giselle Cerchiaro. Oxindoles and copper complexes with oxindole-derivatives as potential pharmacological agents / Giselle Cerchiaro, M. da Costa Ferreira // J. Braz. Chem. Soc. 2006. - Vol. 17. - No. 8. - p. 1473-1485.

63. Гуля А.П. Сульфаниламидсодержащие координационные соединения меди (II) с p-тиосемикарбазонами изатина и N-метилизатина / А.П. Гуля и др. // ЖОХ. 2006. - Т. 76. - Вып. 9. - С.1521-1526.

64. Пат. 5237070 США МКИ5 С07 Д 257/04, А 61 К 31/41. Замещенные ди-трет-бутилфенолы. Substituted di-t-butylphenols / Scherrer Robert A.; Riker lab. Inc. № 701676; заявл. 16.05.91; опубл. 17.08.93 // РЖ Химия 1994.23.0 27П

65. Никифоров Г.А. Замещенные диалкиламинометилфенолы в обменной реакции с ангидридами карбоновых кислот / Г.А. Никифоров и др. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1989. - № 12. - С.2765-2770.

66. К. Weissermel, H-J. Arpe. Industrielle Organische Chemie. Bedentende Vor und Zwischenprodukte. VCH Verlagsgesell-schaft mbH, B-6940 Weinheim (Bundesrepublik Deutschland), 1988. S. 192 (485 s.).

67. Жукова И.В. Лабораторная установка получения кетена / Жукова И.В., Гариева Ф.Р. // В матер. I Форума молодых ученых и специалистов РТ, Казань 2001. -С.44.

68. Володькин A.A. Стабильные метиленхиноны / A.A. Володькин, В.В. Ершов // Успехи химии. 1988. Т.57. № 4. С.595-624.

69. Кнунянц И.Л. Успехи органической химии. М.: Мир, 1964. Т.2. 477 с.

70. Химические добавки к полимерам (справочник). М.: Химия, 1973. С. 83.

71. Гурвич Я.А., Золотаревская Л.К., Кумок С.Т. Фенольные стабилизаторы. Тематический обзор. М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1978. - 81 с.

72. Кочетков H.A. Общая органическая химия. Ред. Кочетков H.A. М.: Химия, 1985.-Т. 8. С. 515.

73. Химическая энциклопедия. М.: Советская энциклопедия, 1990. Т. 2. С. 456.

74. Химическая энциклопедия. Ред. Зефирова Н.С. М.: Изд-во Большой Российской энциклопедии, 1999. Т. 5. - С. 5.

75. Флегонтов С.А. Пространственное строение бензоилгидразонов ароматических альдегидов / С.А. Флегонтов и др. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1976. - № 3. - С. 559-565.

76. Литвинов И.А. Молекулярная и кристаллическая структура ароил- и ацетилгидразонов уксусного и бензойного альдегидов / И.А. Литвинов и др. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1991. № 1. С. 75-81.

77. Флегонтов С.А. Строение ароилгидразонов, содержащих внутримолекулярную водородную связь / С.А. Флегонтов и др. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1979. № 5. С. 1014-1019.

78. Syakaev V.V. NMR study of conformation and isomerization of aryl- and heteroarylaldehyde 4-tert-butylphenoxyacetylhydrazones / V.V. Syakaev и др. // J. Mol. Struct. 2006. - 788- p. 55-62.

79. U. Himmerlreich, F. Tschwatschal, R. Borsdorf, Monatsh. Chem., 1993, 124, 1041.

80. Stothers J.B. ,3C-NMR Spectroscopy / J.B. Stothers. Academic Press, New York, 1972 - 559 c.

81. Келарев В.И. Синтез и исследование антиокислительной активности производных гидразида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбутилфенил-тиоуксусной кислоты и азотсодержащих гетероциклов на его основе / Келарев В.И. и др. //Изв. ТулГУ,- 2004.-вып.4,- С. 68 82.

82. Rodriguez-Arguelles М.С. Transition-metal complexes of isatin-P-thiosemicarbazone. X-ray crystal structure of two nickel complexes / M.C. Rodriguez-Arguelles и др. // Journal of Inorganic Biochemistry. 1999. - 73. - p. 7-15

83. Konstantinovic S.S. Antimicrobal activity of some isatin-3-thiosemicarbazone complexes / S.S. Konstantinovic, B.C. Radovanovic, S. P. Sovilj, S. Stanojevic // Journal of the Serbian Chemical Society. 2008. - 73. - p. 7-13.

84. Присакарь В.И. Синтез и противомикробная активность координационных соединений меди с тиосемикарбазонами замещенных салицилового альдегида / В.И. Присакарь и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2005. - Т. 39. - № 6. - С. 30-32.

85. Garg R. Synthetic, spectral and antimicrobial aspects of biologically relevant coordination compounds of dioxomolybdenum (VI) and oxovanadium (V) / R. Garg, N. Fahmi, R.V. Singh // Координационная химия. 2008. - Т. 34. - №3. -С. 203-208.

86. Иванов В.Е. Комплексные соединения Cu(II) и Cu(I) с тиосемикарбазонами изатина / В.Е. Иванов, Н.Г. Тихомирова, А.Б. Томчин // ЖОХ. 1988. - Т. 58. - Вып. 12. - С. 2737-2743

87. Самусь Н.М. Координационные соединения меди (И), никеля (И) и кобальта (II) с |3-тиосемикарбазонами изатина и N-метилизатина / Н.М. Самусь, В.И. Цапков, А.П Гуля // ЖОХ. 2004. - Т. 74. - Вып. 9. - С. 15391543.

88. Пат. 1298192 Великобритания МКИ5 C07D 27/40, А61 К27/00. Isatin thiosemicarbazones / Dennis John Bauer, Anthony John Everett. Заявл. 01.04.1969. Опубл. 29.11.1972.

89. Шмарик B.C. Синтез, свойства и применение модифицированных бутилкаучуков / B.C. Шмарик и др.. М.: Мир. 1973. - 260с.

90. Энциклопедия полимеров/ Под ред. Карнягина В.А. М.: Советская энциклопедия, 1972. 362 с.

91. Pat. 4659762. USA (1987). Tris(substituted hydroxyphenylthio) trithioorthoester stabilizers for polymers / Jenkins L.A. // РЖ Химия. 1988. -2H140n.

92. Schulz M. New aspects in the activity of nitrogen-containing antioxidants / M. Schulz и др. // J. Polymer Sci. 1976. - Symposium No. 57. - p. 329-342.

93. Глазунова H.A., Маслова И.П., Кочина B.M., Байракова Р.С. Стабилизаторы поливинилхлорида и сополимеров винилхлорида. Тематический обзор. М.: ЦНИИТЭХим. 1968. 96 с.

94. Старение и стабилизация полимеров/ Под ред. Неймана М.Б. М.: Наука, 1964.332 с.

95. Rodriguez-Argiielles М.С. Synthesis, characterization and biological activity of Ni, Cu and Zn complexes of isatin hydrazones / M.C. Rodriguez-Argiielles и др. // Journal of Inorganic Biochemistry. 2004. - 98. - p. 313-321.

96. Синтетические каучуки / Под ред. Гармонова И.В. М.: Химия, 1976. -С. 618-650.

97. Темчин И.Ю. Роль совместимости антиоксиданта с полимером в ингибированном термооксислении / И.Ю. Темчин и др. // Высокомол. соед. 1972.-А 14, N8.-С. 1689-1693.

98. Четкина JI.A. Строение фенольных стабилизаторов полимеров. II. Структура кристаллов 2,2'-метилен-бис(4-метил-6-трет-бутилфенола) / JI.A. Четкина, В.Е. Заводник, В.К. Вельский // Журн. структурной химии. 1984. -Т.25, N 6. - С. 109-113.

99. Гурвич Я.А. О некоторых причинах различной стабилизирующейактивности 2,2'-бисфенолов / Я.А. Гурвич и др. // Каучук и резина. 1987. -N2. - С. 32-33.

100. Четкина J1.A. Структура кристаллов 2,4,6-три-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)мезитилена / JT.A. Четкина и др. // Докл. АН СССР. 1978. -Т. 242, N1. С. 103-106.