Синтез пиразино[1,2a]индолов и их конденсированных аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ЦЕНТР ПО ХИМИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ — ВСЕСОЮЗНЫЙ

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. С. ОРДЖОНИКИДЗЕ

На правах рукописи

УДК 547.751

ЗАЙЦЕВ Сергей Анатольевич

СИНТЕЗ ПИРАЗИНО[1,2-а]ИНДОЛОВ И ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ АНАЛОГОВ

02.00.03 — Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ¡ученой степени кандидата химических наук

Москва — 1990

Работа выполнена в Центре по химии лекарственных средств— Всесоюзном ордена Трудового Красного Знамени научно-исследо вательоком химико-фармацевтическом институте им. С. Орджони кидзе в лаборатории синтеза антибактериальных средств.

Научный руководитель: академик АМН СССР, профессор Р. Г. Глушков

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор М. Н. Преображенская, доктор химических наук, профессор Н. Н. Суворов

Ведущее предприятие — Институт фармакологии АМН СССР.

Защита состоится ^й^зТ 1990 г. в "^час.

в аудитории на заседании Специализированного совета К 098.05.01 при ЦХЛС-ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе по адресу: 119815, г. Москва, Зубовская ул., д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦХЛС-ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе.

Автореферат разослан 1990 г.

Ученый секретарь Специализированного совета

Л. А. Савельева I

Актуальность проблемы. В последние годы, в связи с воз-

росшим^числом нервно-психических заболеваний, особенно свя-заных с депрессивными состояниями, поиск новых лекарственных средств психотропного действия занимает одно из ведущих мест в фармацевтической химии. В числе наиболее перспективных направлений по поиску новых антидепрессантов является изучение различных азаконденсированных индолов.1 В частности, к этой группе психотропных препаратов принадлежат антидепрессанты пиразидол, инказан, тетриндол, азепиндол, которые в своей структуре имеют фрагмент пиразино- или 1,4-диазепино[1,2-а]-индола. Вместе с тем, наряду с прогрессом достигнутым в области синтеза этих групп соединений, многие вопросы, связанные с выявлением зависимости структура-биологическая активность, изучены в недостаточной степени» В связи с этим разработка методов получения новых аналогов инказана и пирази-дола с целью изучения влияния структурных факторов на биологическую активность является актуальной задачей.

Цель работы. Разработать методы синтеза производных I-имино-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола (п), представляющих собой трициклические аналоги препарата инказан (I), у которых сохранена амидиновая группа, но раскрыто пиридиновое кольцо "С" и, в связи с этим, отсутствует фрагмент триптамина, а также их азаконденсированных аналогов. м«о>

Научная новизна и практическая ценность. Изучена внутримолекулярная циклизация различных производных индола, содер-

зкащих вмидную к аминовтильнув Функции, под действием Р0С1дг Показана возможность такой циклизации гидразонов 1-оксо-10-формил-1,2,3,4-тетрагидропиразино [1,2-а] индола. Изучены реакции влектрофильного замещения я 1-оксо- и 1-имино-1,2,3,4-тетрагидропиразино [1,2-а] индолах.

Разработан ряд новых методов синтеза азаконденсировая-ных индолов, в том числе и представителей новых гетероциклических систем. В процессе проведенного исследования получены неизвестные ранее производные 1шразино[1,2,3-£,т]-_^-карбо-лина, фармакологическое изучение которых позволило сделать выводы о зависимости структура-биологическая активность среди аналогов применяющегося в медицинской практике препарата инказан. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества с высокой антидепрессивной активностью, по некоторым показателям не уступающие инказану? .

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 3 статьи. Результаты исследования представлялись на У Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу (Москва, 1988). • " •

Объем диссертации и структура. Диссертация изложена на ' 132 стр. машинописного текста и состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. В гл; I дан обзор лиге- . ратурных данных по методам синтеза азино[а]индолов. Глава 2 посвящена обсуждению подученных результатов. Глава 3 - экспериментальная часть работы, йгасок литературы содержит 93 наименования;

-з-

Содержания работы I. Синтез 1-имино-1,2,3,4-тетрагидрошгразино[1.2-а]-индолов

В качестве основного метода получения указанных соединений (П) Haj.ni была выбрана внутримолекулярная циклизация алкил-амидов 1-(2-диалкилшяшоэтил)индол-2-карбоновых кислот (Ш) под действием РСХЛ3. Амиды И синтезировали из соответствующих этиловых эфиров индол-2-карбоновых кислот СГУ) двумя путями:

и^Д-М-^СООЙ

кАД

соыня

Ж

н

'N1?

III

г н

ш

се

НаН

се

'тхг*' 2

я"ынг

й'^Ме

МФК

I

ТО СОЫНЙ'

П,Ш а 5=н'=И, к"=н'"=г/е; б Я =Н, К в Я=МеО,

й'-Н, к" ч7е; г К=,'еО, в! =Я."=Ян'=.\!е; д Я=МеО, Р.' =РЬ, е Я=ЧеО, я'=Пе, Я'=Я"'=СН2?Ь; 1У а Я=Я=Н; б Я=МеО, я'=Н; з Я=МеО, Я' г Я=МеО, я' ; 7 а К=я'=Н, я"=>\!е; б Я=МеО, я'=Н, я"='е; з К=г!еО. Я' =Я"-''е; г Я^ЧеО, я'оМе, я"=СН2РЬ; У1 а Я^Я'=Н, я"=Ме; б ЙчМеО, я'-Н, Н'"=СН2РЬ; в Н^'еО, я'=РЬ, г Я=МеО, я' =Ме,

н'"=ск2?н.

Вариант синтеза' Ш через амида У является более универсальным, так как дибензиламиноэтильные производные ефиров индол-2-карбоновой кислоты (У, ^"«¡СН^РЮ в реакцию с первичными аминами не вступают, по-видимому из-за пространственных препятствий. Аминоэтиламиды Ш при кипячении в растворе РОСЯ3 с удовлетворительными выходами превращаются в 1-имино-1,2,3,4-тет-рагидропиразино[1,2-а] индолы (П).-

Однако, таким методом трудно получить производные П, не имеющие алкильных заместителей у атомов азота амидинового фрагмента. Поэтому для синтеза 2-незамещенных 1Г (IX) в качестве ключевого соединения был выбран лаптам УП, образующийся при гидрогенолизе эфира У1б. Ранее подобные лактамы получали восстановлением этиловых эфиров 1-цианметилиндол-2-карбоновой кислоты. Однако, в препаративном отношении применение дибен-зидаминоэтильного производного удобнее, ввиду возможности проведения процесса гидрирования при атмосферном давлении; Лактимный эфир УШ, полученный из УП реакцией с тетра&торбо-ратом триэтилоксония, при нагревании в спиртовом растворе с первичными аминами превращается в IX. При взаимодействии лак-тама УП с гидрохлоридами оЭ-хлорвтил- или пропиламинов образуются тетрациклические соединения X. 1-Гидразино-8-метокси-3,4-дигидропиразино [1,2-а]индол (1Ха) при диазотировании или при кипячении в муравьиной кислоте превращается, соответственно, в тетразоло- (Па) иди 1,2,4-триазоло- (Х1б) конденсированные производные П;

Строение всех синтезированных и ранее неописанных соединений (П,1У-Х[) подтверждено данными ИК- и ПМР -спектроскопии;

Ч^Ы-^СООЙ 2. Д Ч^Ы-^0

уц С^ЯН

у; ^ к^м(сн2РН)2

Иео

% а г\-{; 5 П'2

5) нсоон

_ I | и

хТ к^м-х а Х = Н5 £х=сн

12$ к^м

2. Синтез новых производных пиразиноГ1,2,3-1,т1 -Л-• карболина

Применение дибензиламиноэтилхлорида, как удобного реагента для введения аминоэтильной группы, позволило получить ряд неизвестных ранее и интересных с биологической точки зрения производных пиразино£1,2,-^-карболина (Ш), в том-.числе дезметилинказан и изостер. инказана (ХПа,б).

При изучении процесса гидрогенолиза, на примере 9-(2-ди-бензилаыиноэтил)-б-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-у^-кар-болина (Х1Уа) было установлено, что при 20°С гидрогенолизу подвергается только одна бензильная группа, в то время, как при 50°с протекает полное дебензилирование с образованием аминоэтильных производных (ХУ). Гидрохлорида ХУ при кипячении

ХП-ХУ а И-МеО, е'-й; б ИЛеО, я'-Ме; в 1?»циклогексил,

и'-а.

в растворе РОС1д превращаются в пкразюю[1,2,3-£,т] -/5-карболит ХП. В аналогичных условиях, как ХУ1 так и НУа дает один и тот ае продукт циклизации ХУЛ» Получить аналоги инка-зана ХПа,б гидрогенолизом соответствующих бензильных производных (ХУЛ и амиднниевой соли. ХУШ, образующейся при метилировании ХУЛ) нам не удалось, в этих случ-аях были выделены исходные соединения. При обработке соли ХУШ щелочами было установлено, что гидролиз протекает селективно с раскрытием пиридинового цикла и образованием XIX, при этом альтернативный продукт реакции - 9-(2-<5ензиламинсютид)-2-ыетил-6~!1-?,гоксК'-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-^-карболин не образуется;

МеО

МеО

ИНМв

Аминозтильные производные уЗ-карболина можно рассматривать как ключевые вещества для получения новых аналогов инна-зана с различными заместителями в положении 4, которые трудно синтезировать другими путями, например XX. В этом случае возможным ограничением метода является лишь доступность соответствующего альдегида или кетона;

МеО

XX

3. Реакции электротильного замещения в производных 1,2,3,4-тетрагидропиразиноГI,2-а]индола

Реакционная способность пиразино[1,2-а]индолов изучена недостаточно. В основном в литературе имеются сведения об ал-килировании производных 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]га-дола по атому азота и практически нет данных о реакциях С-за-мещения в этой гетероциклической системе; В связи с этим нами изучено поведение таких соединений в реакциях бромирования и Вильсмайера.

На примере 2-ыетил-1-метилимино-8-метокси-1,2,3,4-тетра-гидропиразино[1,2-аЗ индола (Пв) было установлено, что вти соединения не вступают в реакции характерные для большинства производных индола - Вильсмайера, амино- и цианмехилирования. В случае же применения более сильных электрофильных реагентов, например В^, Пв подвергается замещению, однако реакция протекает не по положению 3 индольного фрагмента, а в бензольное кольцо с образованием XXI.

__ МеО_

Вг2

—— ММе

16

Ме

В отличие от этого лактам УП и триазол Х1б вступают в реакцию Вильсмайера с образованием продуктов формилирования по положениям 10 и 12 соответственно (ХХП, ЗИП).

Не О

МеО,

СНО

£>МФА рои3

£>М<РА росе3

МеО

да

Такое различие в реакционной способности может быть объяснено тем, что при проведении реакции в кислой среде, вследствие протонирования сильноосновной амидыновой группы в соединении

Пв резко уменьшается электронная плотность в положении 10, что приводит к понижению его реакционной способности. .Пактам УП, в котором протонирование крайне затруднено, и триазол Х1б, где основность амидинового фрагмента сильно понижена вследствие включения его в гетероароматическую систему, реагируют аналогично большинству производных индола.

Строение соединений ХХ1-ХХШ доказано методом ПМР спектроскопии.

4.' Синтез 1,3,4,6а- и 243,4,6а-тетраазафлуорантенов

Следующим этапом работы явилась разработка.способов синтеза I- и 2-азааналогов гетероциклической системы пиразино-£1,2,3--^-карболина. В качестве основного метода получения этих соединений также использовалась внутримолекулярная циклизация И-аминоэтильных замещенных конденсированных индолов. *

Синтез производных 1,3,4,ба-тетрааз&флуорантена (ХХГУ, ХХУ) осуществлен по'схеме, представленной на стр. 10.

Получить ключевое соединение ХХУШ непосредственным алки-лированием 2,4-диоксо.-1,2,3,4-тетрагидропиримидо[5,4- ^индола диметиламиноэтилхлоридом в присутствии МаН или в условиях мекфазного катализа не представлялось возможным, так как в этом случае наиболее вероятным направлением реакции является ' замещение по атомам азота в пиримидиновом кольце.

При обработке хлорпроизводного ХХГУ различными нуклеофиль-ныыи реагентами (Ме^Н, Ме^НН^, MeONa, Н^СТ^СНзОН) образуются соответствующие 2-замещенные 1,3,4,ба-тетраазафлуорантена

_лнсоом, се-^ЫНег

н

XXV.!

ш -

XXVIII

^•МИв.

к 0

П и 1

11 чЛ*"

ХХУ а Е-ЫЫе2; б Я-СМе; а 1^ШСН2СН20Н

СХХУ), причем ХХУа является продуктом реакции ХХХУ как с ди-метиламином, так и с N. N -диметилгидразином. В последнем случае процесс протекает, по-видимому, через промежуточное образование гидразиниевого соединения XXIX, которое в щелочной среде расщепляется по М-М связи.

При попытках осуществить синтез производных 2,3,4,6а-тет-рааза&луорантена по аналогичной схеме было установлено, что циклизации под действием Р0С1д подвергается только 3-фенил замещенное 5-аминоэтил-4-оксо-3,4-дигидропиридазино[4,5-У-индола (ХХХШ), а ХХХПа и ХХХШа в реакцию не вступают. Это объясняется промкжуточным образованием в последнем случае

лорпиридазинового производного, обладающего ароматическим арактером, реакционной способности которого недостаточно для 1заимодействия с аминогруппой боковой цепи. В случае ХХХПИ одвижность атома хлора в промежуточном соединении (ХШУ) ¡ущественно увеличивается из-за наличия катионного центра в юложении 3, благодаря чему становится возможной циклизация ) образованием ХХХУ.

НвО.^_у оно се^.ы(сн2рь)2 —Ст

-I II II

Ш

Г Гт —

т ^(сн^

Нгиння _МгО.

XXXII

N т Я

_О

росе3

(Ч=РЬ)

М<?0

—-

XXXV

ШП,ШЗ аМ; б К=РН.

другим способом получения соединений пота.XXX/ является ¡гмыкание на последней стадии нэ пиразинового, а пиридазино-юго цикла путем взаимодействия с Р0С1з гидразонов 8-метокси->оксо-10-фор.1ил-1,2,3,4г-тетрагидропиразино[1,2-а]1шдола (ХХХУ1) , [ри этси, в случае па полностью замещенных гидразонов (ХХХУ1а,б)

от промежуточного продукта XXXIX отщепляется протон и образуются тетрациклические соединения ХХХУ и ХХХУП. В случае же дизамещенного гидразона (ХХВДв) на стадии образования четвертичной соли XXXIХв происходит разрыв по Ы-N связи и продуктом реакции является нитрил ХХХУШ.

ХХХУ1, XXXIX а К=К*=Н; б И=Н, и' =РЬ; в =Ме.

Методами ИК и ПМР спектроскопии показано, что 2,3;4,6а-тетраазафлуорантены ХХИГ и ХХХУП существуют только в тетра-циклической форме и не претерпевает таутомерного превращения . в соединения типа ХХХУШ;'

5? Результаты биологического изучения синтезированных соединений

Биологическое изучение полученный в настоящей работе новых соединений проводилось в лаборатории фармакологии БШШИ им, С.Орджоникидзе (акад. АМН СССР М.Д.Мал1Ковский, докт. мед. наук Н.И.Андреева);

Результаты исследования антидепрессивной активности различных аналогов инказана показали, что наибольшей активностью, выше чем у инказана и при меньшей токсичности, обладают 10-циклогексильные производные пиразино[1,2,3-?,шЗ -^-карболи-на (Л1в,г). Дезметилинказан (ХПа) и.3-метилизостер инказана (ХПб) по биологической активности и токсичности близки к ин-казану, а 4-циклогексильный (XX) и 4-бензильный (Ш1) аналоги являются практически неактивными.

РХ^я

О

ХП а 1?=Н; б .К=Ме; в Я-Н; т ХУЛ К=С%РЬ; XX К=

циклогексил

На основании этих данных ложно сделать вывод о том, что для высокой биологической актизности производных 4Н-1,2,5,6-тетрзгидропиразино[1,2,3-£,и1'] -_/3-карболина необходимо наличие в структуре этого тетрациклического соединения липофиль-ного заместителя в положении 10 и отсутствие (либо наличие

низшего) углеводородного радикала у атомов азота амидинового Фрагмента.

Соединения П и X по активности уступают инказану и вместе с тем более токсичны. 2-Незамещенные производные 1,2,3,4-тетрагидропиразино["1,2-а]индола fix), хотя и менее активны, чем инказан, но и менее токсичны.

£ О . . '

Это свидетельствует о том, что наличие пиридинового коль ца "С" в молекуле инказана, по-видимому, является существенным для антидепрессивной активности. К этому следует добавить, что менее замещенные по атомам азота амидинового фрагмента соединения этого класса являются и менее токсичными. Шесте с тем, раскрытие пиридинового цикла в меньшей степени сказывается на биологической активности, чем раскрытие пиразиново-го кольца Чр" в молекуле инказана.

Таким образом, ряд полученных производных пиразино["1,2-а"] индола и пиразинор,2,3-£,т} -,/3-карболина проявляют выраженную антидепрессивную активность, а некоторые из них даже превосходят по некоторым показателям применяющийся в медицинской практике препарат инказан. Хотя общий уровень активности этих соединений и не является достаточным для применения их в качестве лекарственного средства, результаты биологического

изучения показали целесообразность продолжения поиска в этом ряду новых соединений, обладающих психотропной активностью,

ВЫВОДЫ

1,' С целью установления влияния структурных факторов на антидепрессивную активность производных пиразино[1,2,-уЗ -карболина синтезирована новая группа 1-алкилимино-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а"]индолов - аналогов препарата шказан, сохраняющих в своей структуре амидиновую функцию, но не имеющих кольца "С". Указанные соединения получены двумя методами: из гидрохлоридов алкиламидов 1-диалкиламиноэтил-2-карбоновых -кислот путем внутримолекулярной циклизации последних под действием хлорокиси фосфора, а также реакцией 1-эток-си-8-метокси-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индола с аминами. На основании результатов биологического изучения полученных веществ показано, что раскрытие кольца "С" в структуре инказана приводит к снижению антидепрессивной активности.

2. Разработан метод синтеза незамещенных у циклического пипе-разинового атома азота производных 1-алкилиминопиперазино-

^ 1,2-а"]индолов и пиперазино[1,2,3-£,"1]-^5-карболинов путем алкилирования алкиламидов индол-2-карбоновых кислот или 1-оксо-1,2,3,4-тетратидро-уЗ-карболинов М,Ы -дибензиламиноэтилхло-ридом, гидрированием образующихся алкиламидов I-(2-дибензил-£1сиоэтил)индол-2-карбоновых кислот и 9-(2-дибёнзиламиноэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-^3-карболинов до алкилагящов 1-(2- . аминоэтил)шдол-2-карбсчоакх кислот и 9-(2-аминоэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрага~ро~у? -глрболгаов и циклизацией последних хлор-окисью фосфора ¿.о 1-:л::и.т.с,змо-1,2,3,4-тетрагидропиразино-

[1,2-а]индолов и 4Н-1,2,5,6-тетрагидропиразино[1,2,3-^т|-^-карболинов.

Биологическое изучение полученных соединений показало, что наиболее высокой антидепрессивной активностью обладают производные 4Н-1,2,5,6-тетрагидропиразино [1,2,3- (?, ш] ^?-карб олина, имеющие в положении 10 липофильную группу, например, циклогек-сильный фрагмент.

3. С целью выяснения влияния на биологическую активность положения амидиновой двойной связи в структуре пиразино-уЗ-кар-болинов синтезирован изостер инказана - З-метил-10-метокси-ЭД-Г.г.б^-тетрагидропиразино^г.З-^жЗ-у^-карболин - по следующей схеме: 2-метил-6-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-уЗ-карболин алкилируют 2-д/бензиламиноэтилхлоридоы, образующееся 9-дибензиламиноэтильное производное дебензилируют над Р<1-ка-

• тализатором и полученное 9-аминоэтильное производное цикли-зуют обработкой хлорокисью фосфора до целевого соединения. На примере изостера инказана показано, что изменение положе-• ния амидиновой двойной связи, то есть перевод ее из кольца "С" в кольцо "Д)", не оказывает существенного влияния на биологическую активность производных пиразино[1,2,3-карболина.

4. Осуществлен синтез производных новой гетероциклической системы индоло[3,2,1-с!,е]птеридина (1,3,4,6а-тетраазафлуорангена) из 5-диметиламиноэтил-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагид-ропиримидо["5,4-£[индола путем его циклизации при действии хлорокиси фосфора. При обработке получащегося 4-метил-10-мет-окси-2-хлор-4Н-5,6-дигидроиндоло[3,2,1-с1, е]птеридина нуклео-

фильными агентами синтезированы различные 2-замещенные индоло-[3,2,1-<1,е]пгериднны.

5;' С целью получения производных новой гетероциклической системы - пиразино[1',2'-а; 3',21:3,4]пиридазино[4, 5- индола ("2,3,4,ба-тетраазафлуорантена) изучена циклизация производных 5-аминоэтил-4-оксопиридазино[4,5-£]пндола под действием хлор-окиси фосфора. Установлено, что этот процесс протекает лишь при наличии заместителя у атома азота в положении 3.

6. В результате исследования взаимодействия различных гидра-з онов 8-мет окси-1-оке о-10-формил-1,2,3,4-тетрагидропиразино-^1,2-а]индола с хлорокисью фосфора показано, что в случае незамещенного или монозамещенного гидразонов продуктами реакции являются производные пиразино[1 ',2'-а; 3 ',2':3,4]пирида-зино[4,5-^/индола, в то время как из М,М-даметилгидразона ' образуется 1-дгалетиламино-8-метокси-10-циано-3,4-дигидро-пиразино[1,2-а]индол.

7. Установлено, что при взаимодействии 8-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидрошфазино[1,2-аЗиндола с гидрохлоридами 2-аыиноэтил- и 3-амшопропилхяоридов в растворе хлорокиси фосфора образуются 10метокси-2,3,5,6-тетрагидроимидазо- и 11-мет-окси-2Н-3,4,б,7-тетрагидропиримидо[2',I':3,4]пиразино[I,2-а]-индолы соответственно.

8. При изучении взаимодействия производных Г-оксО- и 1-имино-1,2;3,4-тетрагидропир&зино£[,2-а]индола с электрофильными реагентами установлено, что 1-оксо- и 1,2,4-триазоло[3',4 :3,4]-пиразинор, 2-а]индолы подвергаются формилированию по Вильсмай-еру с образованием продуктов замещения по положению 3 индоль-

ного фрагмента. Более основные I-иминопроизводные в аналогичную реакцию не вступают, но реагируют с бромом. В этом случае замещение происходит но по положению 3 индольного фрагмента, а в бензольное кольцо.

9. В результате биологического исследования синтезированных веществ выявлен ряд соединений, обладающих выраженной психотропной активностью; при этом отдельные соединения по характеру антидепрессивого действия по некоторым показателям не уступают применяющемуся в медицинской практике препарату инказан.

Основное содержание диссертации наложено в следупцих печатных работах:

1. Глушков Р.Г,, Зайцев С.А., Ыашковский М.Д., Андреева H.H. Синтез трициклических аналогов инказана.//Хим.-фарм. журн;-1988.4-9 9.-C.I060-I063.

2. Глушков Р.Г;, Зайцев С.А. Общий метод синтеза конденсированных индолов,//У Всесоюзный сишозиум по органическому синтезу. Тезисы докладов.-Москва.-1988.-С.I27-i28.

3;' Глушков Р.Г., Зайцев С.А.. Взаимодействие гидразонов З-формил-2-а.мидокарбонилиндолов с хлорокисью Фосфора.//Хим.-фарл. журн.-1989.-4Р 8.-C.I002.

4. Зайцев С.А., Глушков Р.Г., Маяковский М.Д., Андреева Н.И. Синтез и фармакологическая активность производных 1-ижшо-1,2,3,4-тетрагидррпиразино[1,2-а]индола.//Хкм.-фарм. аурн,-.

1989.-Р 10.-С.I20I-I203;