Электрофильное замещение в пирроло[1,2-a]пиразинах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В. ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

003053075

БУТКЕВИЧ МАРИЯ АНАТОЛЬЕВНА

ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ В ПИРРОЛО[1 ¿-а] ПИРАЗИН АХ.

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах рукописи

О.

Москва-2007

003053075

Работа выполнена на кафедре органической химии в лаборатории биологически активных органических соединений химического факультета Московского государственного университета им. М.ВЛомоносова.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Теренин Владимир Ильич.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Варламов Алексей Васильевич (Российский университет дружбы народов),

доктор химических наук, профессор Пржевальский Николай Михайлович (Московская сельскохозяйственная академия им. К.А. Тимирязева).

Ведущая организация:

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Защита состоится 23 марта 2007 года в 11.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М.В.Ломоносова по адресу: 119992, ГСП, Москва, В-234, Ленинские горы, МГУ, Химический факультет, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова.

Автореферат разослан 22 февраля 2007.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, I

кандидат химических наук, ст.н.с. // ^ Кардашева Ю.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Большинство ароматических азолоазинов, содержащих мостиковый атом азота, довольно редко встречается в природе, однако их широко изучают с практической точки зрения в качестве потенциально биологически активных веществ. Многие замещенные индолизины и азаиндолизины являются объектами интенсивных исследований в области биологии, медицины, фотографии, лакокрасочной и пищевой промышленности. Таким образом, синтез и свойства данных конденсированных систем и их аналогов представляют все более возрастающий интерес для исследователей.

К числу подобных структур относится бициклическая ароматическая система пирроло[ 1,2-а]пиразина, содержащая как зс-электроноизбыточное пиррольное ядро, так и тг-электронодефицитный пиразиновый цикл. Из-за относительной труднодоступности пирроло[1,2-а]пиразинов и неоднозначности протекания многих реакций в их ряду в литературе имеются лишь ограниченные сведения относительно синтеза и реакционной способности данных веществ. Поэтому актуальным является изучение закономерностей протекания реакций в ряду пирроло[1,2-я]пиразинов, а также установление структур получаемых функционально замещенных соединений на основе анализа спектров ЯМР *Н и 13С, масс-спектров и данных рентгено-структурного анализа.

Цель работы. Целью данной диссертационной работы является изучение реакционной способности алкил-, арил- и гетарилзамещенных пирроло[1,2-а]пиразинов в реакциях с различными электрофильными агентами и установление структурных факторов и условий, влияющих на электрофильное замещение.

Научная новизна и практическая значимость. Найдены и разработаны синтетические подходы к функционально замещенным алкил-, арил- и гетарилпирроло[1,2-а]пиразинам. Синтезированы разнообразные нитро-, ацил- и формилпроизводные пирроло[1,2-я]пиразинов, содержащие функциональные группы как в пирролыюм кольце гетероцикла, так и в арильном кольце заместителя. Получены не известные ранее продукты конденсации двух молекул 1-метилзамещенных пирроло[1,2-а]пиразинов в процессе ацилирования. Проведен тщательный анализ ЯМР 'Н спектров всех вновь синтезированных соединений, который позволил установить закономерности смещения характерных сдвигов протонов в зависимости от введения функциональных групп в различные положения гетероциклической системы. Полученные пирролопиразины с электроноакцепторными заместителями являются потенциальными субстратами в реакциях с различными нуклеофилами, что открывает доступ к другим гетероциклическим системам.

Публикации и апробации работы. По материалам диссертационной работы

опубликовано 4 статьи и 4 тезисов на международных конференциях. Результаты работы докладывались на международных конференциях:

1. Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2004", Москва, 2004 г.

2. Четвертая международная конференция молодых ученых по органической химии "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования", Санкт-Петербург, 2005 г.

3. Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, Москва, 2005 г.

4. Международная конференция "Органическая химия от Бутлерова и Белыптейна до современности", Санкт-Петербург, 2006 г.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертационная работа изложена на ш странице машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения; содержит-4?таблиц, ¿рисунков и список цитируемой литературы из ¿^наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Данная работа является частью исследования, проводимого в последние годы в нашей лаборатории, и посвящена всестороннему изучению реакционной способности пирроло[1,2-а]пиразинов.

Синтез исходных моделей - алкил-, арил- и гетарилзамещенных пирроло[1,2-а]пиразинов 2a-i - был осуществлен взаимодействием производных 2-ацилфурана или сильвана с этилендиамином и последующей ароматизацией образующихся 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов la-i в присутствии палладиевой черни:

NHjOH* НС1 SOCI^ f^

Oy+ О

О

.R2 (СНзМНА

3

2a-i

la,2а) R'=H, R2=Me; Ib,2b) R'=H, R2=Et, le,2c) R'-II, R2=i-Pt, ld,2d) R'=H, R2=Pr; le,2e) R'=Me, RJ=Me; lf,2f) R-Me, R2=Et; lg,2g) R'=H, R2=Ph; lh,2h) R'=H, R2=CH2Ph; li,2i) R'=H, Я2=2-тиенил

1.1 Пирроло[1,2-а]пиразины.

Изучено нитрование пирроло[1,2-а]пиразинов и их 3,4-дигидроаналогов нитрующей смесью, ацетилнитратом и тетрафторборатом нитрония. Как показали полученные результаты, значительное влияние на протекание реакции оказывает природа заместителя в положении 1 гетероцикла и природа реагента.

При нитровании 1-метил- (2а), 1-этил- (2Ь) и 1-изопропил- (2с) пирроло[1,2-а]пиразинов нитрующей смесью (НЫОз, <1 = 1,35 г/мл) с суммарными выходами 71-73% было выделено в каждом случае по три вещества - 6-нитро- За-с, 8-нитро- 4а-с, и 6,8-динитропроизводные 5а-с. Проведение реакций с более концентрированной азотной кислотой (с! = 1,42 г/мл) приводит к образованию только динитропирроло[1,2-а]пиразинов 5а-с:

2а-5а) Я = Ме; 2Ь-5Ь) Я = Е1; 2с-5с) И = г-Рг Нитрование 1-пропилпирроло[1,2-я]пиразина (2(1) при использовании азотной кислоты любой концентрации приводит только к 6,8-динитро-1 -пропилпирроло[ 1,2-<з]пиразину (5с1):

1. Нитрование.

2а-с

За-с

4а-с

/1

СНз

ныо3

НзЭО^, конц.

2(1

5(1

НЫОз (</= 1,35 г/мл)-61% Н140з (</=4,42 г/мл)-84% При нитровании ацетилнитратом пирроло [ 1,2-а]пиразинов, не имеющих заместителя в положении 6 гетероцикла, суммарный выход продуктов снижается до 4-14%, но образуются монозамещенные ггирроло [ 1,2-а]пиразины:

N0,

нмо,

(СНзС0)20

N,

2а,М За,Ь,а

2а-4а) Я = Ме, 2Ь-4Ь) И = Е:; 2(1-4(1) И = Рг

п

л*

4а,Ь,(1

Соединение 11!Ч0з (</=1^5 г/мл)+ Н2804 ШО, (4=1,42 г/мл)+ Н2804 Ацетилиитрат

За 17% - 7%

4а 37% - 6%

5а 18% 50% -

ЗЬ 6% - 4%

4Ь 4% - 14%

5Ь 63% 59% -

Зс 4% - -

4с 12% - -

5с 55% 65% -

за - - 4%

4а - - 13%

В том случае, когда а-положение пиррольного кольца занято метильным заместителем, атака электрофила идет как по пиррольному кольцу, так и по заместителю в а-положении пиррольного кольца. Так, при нитровании 1,6-диметилпирроло[ 1,2-а]пиразина (2е) нитрующей смесью с азотной кислотой любой концентрации наряду с ожидаемым 8-нитро-1,6-диметилпирроло[1,2-а]пиразином (6) был выделен 1-метил-8-нитро-6-формилпирроло[1,2-а]пиразин (7):

Соединение НМОз(<*=1,35 г/мл)+Нг804 НРТОз (</=1,42 г/мл)+Н2504

6 13% 17%

7 10% 3%

В случае соединения 7, вероятно, с начала идет образование продукта нитрования по метальной группе в положении 6, который затем под действием концентрированной серной кислоты превращается в альдегид (аналогично реакции Нефа).

При замене метальной группы в положении 1 исходного гетероцикла на этильную (соединение 21) в результате нитрования также образуется 8-нитропроизводное 8 с выходом 70% (НШз, й= 1,35 г/мл). При проведении реакции с концентрированной азотной кислотой 1,42 г/мл), выход соединения 7 снижается почти в пять раз, помимо этого с выходом 9% образуется продукт окисления метальной группы в а-положении - (8-нитро-1 -этилпирроло[ 1,2-а]пиразин-6-ил)метанол (9):

Соединение НГТО3(<*=1,35 г/мл)+Н2504 НГЧОэ(^=1,42 г/ш1)+Н^04

8 70% 15%

9 - 9%

В отличие от пирроло[1,2-а]пиразинов со свободным а-положением, нитрование ацетилнитратом 1,6-диметилпирроло[1,2-<г]пиразина (2е) и 6-метил-1-этилпирроло[1,2-а]пиразина (2Г) протекает селективно и с хорошими выходами образуются исключительно 8-нитропроизводные 6 и 8 соответственно. Наибольший выход (92%) для 8-нитро-1,6-диметалпирроло[1,2-о]пиразина (6) был достигнут при нитровании концентрированной азотной кислотой ((¡~ 1,42 г/мл) без каких-либо добавок:

1сЛ 6,8

I_1

ШО, (а-1,42 г/мл) 2е, 6) Я = Ме, 2Г, 8) Я = Ы 7

Соединение Ацетилнитрат НГЮ3 (¿=1,42 г/мл)

6 44% 92%

8 31% 65%

Нитрогруппы в 8-нитро-1,6-диметилпирроло[1,2-а]пиразине (6) и 6-метил-8-нитро-1-этилпирроло[1,2-а]пиразине (8) были восстановлены до аминогрупп никелем Ренея в присутствии гидразингидрата или же дитионитом натрия в щелочной среде'

N0,

Н,с

,№12

л

К'

6,8

кн2мн2*н2о

Н3С-

Л

V

10,11 \

ЫаОН толуол, нр

6,10) Я = Ме; 8, И) Я = Е1 В случае, когда в положении 1 гетероцикла имеется арильный заместитель, а а-положение пиррольного цикла свободно, атаке электрофила подвергается как пиррольное кольцо гетероциклической системы, так и арильный заместитель. Так, 1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин (2й) нитруется с образованием 6- и 8-нитропроизводных, также при этом замещается атом водорода в -мета-положении бензольного кольца:

13

14

Соединение ШОДЫДО г/мл)+Н280, НГТО3(</=1,42 г/мл)+Н2304

12 6% -

13 17% -

14 49% 31%

В результате взаимодействия 1-бензилпирроло[1,2-а]пиразина (2Ь) с нитрующей смесью (НМОз, <1 = 1,42 г/мл) из реакционной смеси было выделено три соединения: с наибольшим выходом - (18%) - 8-нитро-1-(4-нитробензил)пирроло[1,2-а]пиразин (16), а также 6-нитро-1-(4-нитробензил)пирроло[1,2-а]пиразин (15) с выходом 13% и 6,8-динитро-1-(4-

нитробензил)пирроло[1,2-а]пиразин (17) с выходом 11%:

конц

Ш03 02К

+

2Ь

15

N0.

N0.

1б

17

В случае 1-фенилпирроло[1,2-а]пиразина (2g) и 1-бензилпирроло[1,2-а]пиразина (2Ь) нитрование ацетилнитратом удовлетворительных результатов не дало, т.к. образуются смеси большого количества продуктов нитрования и ацетилирования по пиррольным кольцам гетероциклов и бензольным кольцам заместителей, которые не удается разделить.

Нитрование 1-(2-тиенил)пирроло[1,2-а]пиразина (21) нитрующей смесью с азотной кислотой различной концентрации также приводит к смеси нескольких продуктов, которые при попытке их разделить подвергаются деструкции на носителе.

Введение электроноакцепторного заместителя - нитрогруппы - могло бы способствовать рециклизации пирроло[1,2-а]пиразинов в индолизины по реакции Коста-Сагитуллина. Первоначально проводились попытки рециклизовать некватернизованные основания под действием спиртового раствора метиламина, но удовлетворительных результатов не было получено.

Для повышения ^-дефицитности пиразинового ядра были синтезированы соли пирролопиразиния 18 и 19, которые затем вводили в реакцию:

Наличие акцепторных заместителей затрудняет кватернизацию; с удовлетворительным выходом удалось получить лишь соли пирроло[ 1,2-а] ггаразинов, содержащих только одну нитро-группу в пиррольном кольце.

В отличие от рециклизации солей пирроло[1,2-а]пиразинов, не имеющих акцепторных заместителей в пиррольном кольце, перегруппировка йодида нитропирролопиразиния не требует нагревания до 100-180°С, а идет уже при комнатной температуре. Для увеличения выходов

6,8

18,19

I-

6,18)а = Ме; 8,19)Я = Е1

продуктов реакции достаточно нагревания до 50-60°С; при температуре же 100-140°С происходит осмоление реакционной массы.

Нагреванием йодида 2,6-диметил-8-нитро-1-этилпирроло[1,2-йг]пиразиния (19) с 36%-ным спиртовым раствором метиламина в запаянной ампуле в течение 6 часов при 50°С был получен 3,7-диметил-8-метиламино-1-нитроиндолизин (20) с выходом 45%, кроме этого с выходом 16% был получен продукт, которому на основании ЯМР !Н и масс-спектрометрии (m/z 206) было приписано строение 3,7-диметил-1-нитроиндолизин-8-ола (21):

^AAs^CH, -*

CHj "сн3

1 19 20 21

45% 16%

Образование 3,7-диметил-1-нитроиндолизин-8-ола (21) является первым примером замещения метиламиногруппы на гидроксигруппу в процессе рециклизации пирроло[1,2-а]пиразинов. Для пирроло[1,2-а]пиразинов, не содержащих акцепторных заместителей в пиррольном кольце, подобные продукты получены не были.

Нагреванием йодида 8-нитро-1,2,6-триметилпирроло[1,2-я]пиразиния (18) со спиртовым раствором метиламина в запаянной ампуле при 60°С в течение 10 часов был получен З-метил-8-метиламино-1-нитроиндолизин (22) с выходом всего 9%. Образование продукта обмена метиламиногруппы на гидроксигруппу в этом случае не наблюдалось:

N02

„3C^fl.CH3 ^NHCH3

^^ СНз 18 22

Таким образом, было показано, что рециклизация четвертичных солей пирроло[1,2-а]пиразинов с алкильньм заместителем в положении 1 и акцепторным заместителем в пиррольном кольце приводит к образованию 8-аминоиндолизина и 8-гидроксииндолизина, при этом реакция идет в значительно более мягких условиях, чем для солей пирроло[ 1,2-я]пиразинов без акцепторных заместителей.

1.2 3,4-Д игидропирроло [1,2-а] пиразины

Более реакционноспособные по сравнению с ароматическими пирроло[1,2-а]пиразинами 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразины нитруются менее селективно. При нитровании алкил-, арил-и гетарилзамещенных 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов бьши получены продукты

замещения по положению 7, в отличие от ароматических пирроло[1,2-а]пиразинов, которые вступают в данную реакцию по положениям 6 и 8 гетероциклической системы. Так, нитрование нитрующей смесью 1 -фенил-3,4-дигидропирроло[ 1,2-я]пиразина приводит к 7-нитро-1-(3-нитрофенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразину (23) и 6,7-динитро-1-(3-нитрофенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразину (24). Аналогично ароматическому 1-фенилпирроло[1,2-а]пиразину (2g), бензольное кольцо заместителя также подвергается нитрованию по мета-положению:

Соединение НЖ)з(*/=1,35 г/мл) + Н2804 НГЮ} ((/=1,42 Г/ил)+Н2804 субстра г-реагент 1:3 Н1ЧОз(<£=1,42 Г/МЛ)+Н2804 субстрат-реагент 1:10

23 - 21% -

24 41% 21% 71%

В случае 1-(2-тиенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина (И) при нитровании нитрующей смесью тиофеновое кольцо, аналогично пиррольному, нитруется как по а'-, так и по Р'-положениям с образованием, в зависимости от концентрации используемой азотной кислоты, 7-нитро-Н5-нитро-2-тиенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-о]пиразина (25), 7-нитро-1-(4-нитро-2-тиенил)-3,4-дигидропирроло[ 1,2-о]пиразина (26), 6,7-динитро-1 -(5-нитро-2-тиенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-о]пиразина (27) и 6,7-динитро-1-(4-нитро-2-тиенил)-3,4-

дигидропирроло[1,2-а]пиразина(28):

((N(>,(¡1-1,42) Н3804

Соединение №Ч03(<*=1,35 г/мл) + Н2804 NN03 (¿=1,42 г/мл^Н^О, субстрат-реагент 1:10

25 32% -

26 22% -

27 - 14%

28 - 10%

Когда в молекуле 3,4-дигидропирроло[1,2-в]пиразина вместо фенила или тиенила содержится алкильный или бензильный заместитель, при нитровании образуются смеси большого количества веществ с низким суммарным выходом. Только при нитровании 1-этил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина (1Ь) с выходом всего 4% удалось выделить 1-[1-(гидроксиимино)этил]-6,7-динитро-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин (29):

1Ь 29

В том случае, когда в а-положении пиррольного кольца находится метальный радикал, замещение идет по свободным Р- и р'-положениям пиррольного кольца. Так при взаимодействии 1,6-диметил-3,4-дигидропирроло[1,2-й]пиразина (1е) с нитрующей смесью образуются два продукта замещения пиррольного кольца - 1,6-диметил-7,8-динитро-3,4-дигидропирроло[1,2-а] пиразин (31) (выход 24%) и продукт монозамещения 30 (выход 10%), в котором положение нитрогруппы не удается определить однозначно:

10% 24%

Чтобы увеличить выходы продуктов, а возможно и изменить направление реакции, нами в качестве нитрующего реагента также был использован тетрафторборат нитрония. При нитровании тетрафторборатом нитрония соединений в качестве продуктов реакции

образуются четвертичные иминиевые соли 32а-е, то есть атаке электрофила подвергается исключительно пиразиновый атом азота в положении 2:

К1"

I1

Л2

СНзСЫ

К1-

V

Я'

+ж

32а-е

1Ь, 32а) Я1 = Н, Я2 = Е1; 1е, 32Ь) Я1 = Ме Я2 = Ме; 32с) Я1 = Н, Я2 = РЬ, 1Ь, зга) Я1 = Н, Я2 = СН2РЬ, 11,32е) я' = Н, Я2 = 2-тиенил

Соединение Выход

32а 93%

32Ь 75%

32с 76%

32(1 78%

32е 76%

2. Ацилированис.

Ранее бьшо установлено, что ацетилирование 3,4-дигидропирроло[1,2-о]пиразинов уксусным ангидридом (в присутствии перхлората магния как кислоты Лыоиса) протекает селективно по пиразиновому атому азота N(2) и с выходами 25-87% образуются № ацилзамещенные продукты реакции [1].

В отличие от гидрированных, ацилирование ароматических пирроло[1,2-о]пиразинов идет по свободному а-положеншо пиррольного кольца. При кипячении пирроло [ 1,2-а] пиразинов 2а,Ь^ с уксусным ангидридом в присутствии хлорида олова(1У) или перхлората магния реакция протекает селективно и образуются продукты монозамещения 33-35, однако выходы ацильных производных в данной реакции не превышают 14%:

Я\ ^ (СНзС0)20 *

К

8ПС14 О I

N или

МЕ(СЮ4)2

2а,Ь^ 33.35

2а, 33) а = Ме; 2Ь, 34) К = 2%, 35) Я = РЬ В аналогичных условиях 1 -пропилпирроло[ 1,2-а]пиразин (2(1) реагирует с образованием смеси двух продуктов с низким суммарным выходом (10%) - 6-ацетил-1-пропилпирроло[1,2-а] пиразина (36) и 6,8-ди ацетил-1 -пропилпирроло[ 1,2-<з]пиразина (37):

1. Теренин В.И., Кабанова Е.В, Целищева НА, Ковалкина М.А, Плешкова А.П Ацилирование 3,4-дигадропирроло[1,2-а]пиразинов. // ХГС-2004 -№ 3-р. 431-442

V

сн,

(СН3С0)20

БпС1,

Н,С

¥ и о I II

сн,

2(1

36

37

С целью увеличения выходов продуктов реакции нами в качестве ацилирующего агента был использован ацетилхлорид в присутствии хлорида алюминия. При ацетилировании 1-этил-(2Ь), 1-изопропил- (2с), 1-фенил- (2|»), 1-бензил- (2Ь) и 1-(2-тиенил)пирроло[1,2-«]пиразина (20 с выходами 33-74% были получены ожидаемые продукты ацетилирования по а-положению пиррольного цикла:

~ Н,С

(/1

№

Я

СН3СОС1 А1С13 СН,С12

О

у

34,35,38-40

21), 34) Я= Е1; 2с, 38) Я = /-Рг; 2g, 35) Я = РЬ, 2Ь, 39) Я = СН2РЬ; 21,40) Я = 2-тиенил

Соединение Выход

34 74%

35 45%

38 51%

39 33%

40 51%

На примере наиболее реакционноспособного 1-этилпирроло[1,2-о]пиразина (2Ь) было исследовано ацилирование хлорангидридами бензойной, коричной и 2-тиофенкарбоновой кислот. Найдено, что во всех случаях реакция протекает селективно с образованием исключительно 6-ацил-1-этилпирроло[1,2-о]пиразинов 41-43, однако выходы продуктов снижаются до 8-29%:

РЬСОС!

СИ,

РКЛ1СНСОС1

А1С1,

СНРг

2-П1СОС1 А1С1, СН,С1,

43

8%

42

29%

При ацилировании 1-метилпирроло[1,2-а]пиразина (2а) ацетилхлоридом, помимо продуктов замещения пиррольного кольца по а- и р'-положениям 33 и 44, неожиданно был выделен с выходом 4% продукт конденсации двух молекул гетероцикла 45:

о

О

к

СН, СН-СОС1

А1С1,

НзСч~Л/

сн,

2а

33

49%

Н,С

сн3

45

4%

Спектр ЯМР 'Н соединения 45 содержит удвоенный набор сигналов пиррольного и пиразонового колец, четыре синглета протонов метальных групп и два дублета при 3.60 м.д. и 4.32 м.д. с КССВ 13.20 Гц, принадлежащие двум протонам при мостиковом атоме углерода. Пик молекулярного иона т/г 390 соответствует молекулярной массе продукта 45.

Спектр ЯМР 13С показал наличие сигнала атома углерода в положении Г при 152.77 м.д. (./= 4.13, J = 10.98 Гц), представляющего собой дублет триплетов, на основании которого был сделан вывод, что молекулы соединяются через метальный заместитель в первом положении молекулы гетероцикла. Строение полученного продукта было также подтверждено данными рентгено-структурного анализа:

Рис. 1. Данные РСА для соединения 45.

Образование продукта 45 может протекагь по следующей схеме:

сир, Ч>уСН' ^

2а О

Для подтверждения данной схемы был получен продукт ацетилирования по атому азота N(2) 46 действием ацетилхлорида в ацетонитриле на 1-метилпирроло[1,2-о]пиразин (2а).

Полученная четвертичная соль далее вводилась в присутствии хлорида алюминия в реакцию с исходным 1 -метилпирроло[ 1,2-я]пиразином (2а) в соотношении 1:1:

"ДО1. ^ ^

I и СНзСЫ

2а

46

С1 СН,

т

о

2«

А1С1, СН2С12 нагревание

47

Как и следовало ожидать, после нагревания в течение нескольких дней в спектре ЯМР *Н реакционной смеси, помимо основных сигналов протонов 1-метилпирроло[1,2-я]пиразина (2а), были зафиксированы сигналы продукта реакции 47 с набором сигналов и КССВ, характерных для продуктов конденсации двух молекул пирролопиразинов.

Похожая картина наблюдается и при ацетилировании ацетилхлоридом 1,6-диметилпирроло[1,2-а]пиразина (2е): образуется смесь двух продуктов - 8-ацетил-1,6-диметилпирроло[1,2-я]пиразина (48) (выход 26%) и пирролопиразина 49 (выход 3%). Снижение суммарного выхода реакции можно объяснить тем, что Р'-положение пиррольного кольца менее реакциошюспособно в реакциях ацилирования, а а-положение уже занято метальным заместителем:

о

-СП,

^СНз н,с-

43

26%

н,с-

ХН, СН3СОС1 НС А1С1, СНр2

Образование конденсированных продуктов наблюдается только в том случае, когда в положении 1 пирроло[1,2-я]пиразина находится метальный заместитель и когда в качестве ацилирующего агента используется ацетилхлорид. При ацилировании в аналогичных условиях 1-метилпирроло[1,2-й]пиразина (2а) пропионилхлоридом образуется исключительно продукт замещения а-положения пиррольного кольца 50 с выходом 43%:

П\ ™ сэдсоа н.с-ч/1

А1С13 СЬ^СЦ

сн,

2а

50

43%

Ацетилирование 6-метил-1-этилпирроло[1,2-а]пиразина (2^ ацетилхлоридом, в отличие от 1,6-диметилпирроло[1,2-я]пиразина (2е), приводит только к 8-ацетилпроизводному 51:

3. Формилирование.

Изучено формилирование пирроло[1,2-а]пиразинов диметилформамидом в присутствии хлорокиси фосфора по методу Вильсмайера-Хаака.

В случае 1-замещенных пирроло[1,2-а]пиразинов селективно формилируются только 1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин (2g) и 1 -(2-тиенил)пирроло[ 1,2-а]пиразин (21). Реакция протекает с образованием соответствующих 6-формилпроизводных 52 и 53:

2&1

РОС1,

н.

ДМФА 0-20°С

52,53

2g, 52) Я = РЬ, 21,53) Я = 2-тиенил

Соединение Выход

52 72%

53 66%

При замене фенильной или тиенильной группы в положении 1 гетероциклической системы на этильную даже при использовании эквимолярных количеств реагента образуется смесь продуктов 54 и 55 в соотношении 1:3. Помимо а-положения пиррольного кольца гетероцикла, атаке электрофила подвергаются метиленовая группа этильного заместителя и пиразиновый атом азота:

2Ь

СН,

ДМФА

Р0С1,

54

55

Разделить 1,2-дигидро-2,б-диформил- 1-этилиденпирроло[ 1,2-а]пиразин (54) и 1,2-дигидро-1 -(1 -метил-2-оксоэтилиден)пирроло[ 1,2-а]пиразин (55) не удалось и их строение было установлено на основании данных спектров ЯМР 'Н.

1-Изопропилпирроло[1,2-а]пиразин (2с), аналогично 1-фенил- и 1-(2-тиенил)пирроло[1.2-а] пиразину, селективно формилируется по а-положению пиррольного цикла при проведении реакции при комнатной температуре в течение суток с образованием 1-изопропил-6-формилпирроло[ 1,2-я] пиразина (56). Однако при увеличении времени реакции до двух суток или при нагревании образуется исключительно диформильное производное 57:

При формшшровании 1-метилпирроло[1,2-я]пиразина (2а) в условиях, аналогичных пирроло[1,2-а]пиразинам 2g и 21, в присутствии пятикратного избытка хлорокиси фосфора продукты формилирования не образуются. При использовании эквимолярных количеств реагента, а также при двухкратном избытке хлорокиси фосфора образуется смесь двух веществ в соотношении 8:1. В спектре ЯМР *Н данной смеси наблюдаются удвоенные сигналы всех протонов для каждого из компонентов. На основании спектра мажорному соединению нами была приписана структура 58:

РОС13

56

72%

57

О

34%

н ^О

2а

Минорный компонент, видимо, также представляет собой продукт конденсации двух молекул пирролопиразина, однако из-за практически одинаковой хроматографической подвижности выделить и определить его точную структуру не удалось.

В том случае, когда в а-положении пиррольного кольца находится метальный заместитель, формильные производные пирроло[1,2-а]пиразинов в условиях реакции Вильсмайера-Хаака не образуются.

1,6-Диметилпирроло[1,2-а]пиразин (2е) при проведении реакции с пятикратным избытком хлорокиси фосфора образует неразделимую смесь большого количества продуктов. При использовании же исходного соединения и реагента в соотношении 1:1 или 1:2 практически сразу образуется гигроскопичный осадок, который хорошо растворяется в воде и моментально темнеет на воздухе. В спектре ЯМР 'Н данного соединения наблюдаются только слабопольные сдвиги сигналов всех протонов по сравнению с исходным соединением. Кроме того, данный спектр идентичен спектру ЯМР 'Н гидрохлорида 1,6-диметилпирроло [ 1 ,2-й] пиразина (59), полученного действием раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане на 1,6-диметилпирроло[1,2-а]пиразин (2е):

В случае 6-мстил-1 -этилгшрроло[ 1,2-а] пиразина (21) в условиях реакции Вильсмайера-Хаака из реакционной смеси было выделено только непрореагировавшее исходное соединение. Использование в качестве растворителя хлористого метилена и варьирование температурного режима также не привело к положительным результатам. Только при проведении реакции методом обратного порядка прибавления реагентов, при котором электрофильное замещение идет в условиях избытка субстрата и недостатка реагента, с очень низким выходом (4%) был получен продукт окисления этильной группы в положении 1 гетероцикла 60:

2е

59

С1"

НС1

I

1,4-диоксан

0-20 ° С

2Г

60

выводы.

1. Систематически исследована реакционная способность алкил-, арил- и гетарилзамещенных пирроло[1,2-а]пиразинов в реакциях электрофильного замещения.

2. Изучено нитрование пирроло[1,2-а]пиразинов и их 3,4-дигидроаналогов в различных условиях (нитрующей смесью, ацетилнитратом и тетрафторборатом нитрония). Показано, что нитрование пирроло[1,2-а]пиразинов, не содержащих заместителей в пиррольном ядре, идет по положениям 6 и 8, т.е. по а- и Р'-положениям пиррольного ядра. Нитрование пирроло[1,2-я]пиразинов с арильными и аралкильными заместителями идет как по пиррольному кольцу гетероцикла, так и по бензольному кольцу заместителя. Установлено, что при наличии в а-положении пиррольного цикла метального заместителя, при нитровании происходит его частичное окисление. В случае алкил-, арил- и гетарил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов при нитровании нитрующей смесью получены продукты замещения р-положения пиррольного кольца.

3. На примерах 1,6-диметил-8-нитропирроло[1,2-а]пиразина и 6-метил-8-нитро-1-этилпирроло[1,2-а]пиразина осуществлена циклотрансформация пирроло[1,2-я]пиразинов, содержащих акцепторные группы в пиррольном ядре, в нитроиндолизины. Показано, что введение нитрогруппы в гетероароматическое ядро позволяет провести перегруппировку в мягких условиях.

4. Исследовано ацилирование пирроло[1,2-а]пиразинов такими ацилирующими агентами, как уксусный ангидрид, ацетилхлорид, хлорангидриды бензойной, коричной и 2-тиофенкарбоновой кислот. Показано, что пирроло[1,2-а]пиразины селективно ацилируются по а-положению пиррольного кольца в том случае, когда оно свободно. Впервые получены продукты конденсации 1-метилзамещенных пирроло[1,2-а]пиразинов в условиях реакции ацетилирования. Строение одного их них подтверждено данными рентгено-структурного анализа.

5. Изучено поведение пирроло[1,2-а]пиразинов в условиях реакции Вильсмайера-Хаака. Селективно по а-положению пиррольного кольца формилируются 1-фенил- и 1-(2-тиенил)пирроло[1,2-а]пиразин. В случае 1-алкилпирроло[1,2-я]пиразинов атаке электрофила подвергается также и атом азота пиразинового цикла.

6. Проведен подробный анализ спектров ЯМР 'н ряда замещенных пирроло[1,2-я]пиразинов и установлена закономерность смещения характерных сигналов протонов в зависимости от введения функциональных групп в различные положения гетероциклического ядра.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. В.И. Теренин, М.А. Буткевич. Окисление боковой цепи при нитровании 1,6-замещенных пирроло[1,2-а]пиразинов. // ХГС-2005-№ 2-е. 300-301.

2. В.И. Теренин, М.А. Буткевич, А.П. Плешкова. Нитрование пирроло[1,2-о]пиразинов. // ХГС-2005-№ 10-е. 1579-1586.

3. В.И. Теренин, М.А. Буткевич. Нитрование 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов. // Вестн. Моск. Ун-та. Сер.2. Химия.-2005-т. 46, № 5-е. 340-344.

4. В.И. Теренин, М.А. Буткевич, A.C. Иванов. Димеризация 1-метилзамещенных пирроло[1,2-я]пиразинов в процессе ацетилирования. // ХГС-2006-№ 8-е. 1265-1267.

5. М.А. Буткевич. Нитрование пирроло[1,2-я]пиразинов. // Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2004"-Москва 2004-е. 46.

6. М.А. Буткевич. Необычное нитрование 3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразинов. // Четвертая международная конференция молодых ученых по органической химии "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования"-Санкт-Петербург 2005-е. 118.

7. М.А. Буткевич, В.И. Теренин. Синтез нитрозамещенных пирроло[1,2-а]пиразинов и их 3,4-дигидроаналогов. // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста.-Москва-2005-с. 37.

8. М.А. Буткевич, A.C. Иванов, В.И. Теренин. Ацилирование пирроло[1,2-д]пиразинов. И Международная конференция "Органическая химия от Бутлерова и Белыптейна до современности"-Санкт-Петербург-2006-с. 245.

Подписано в печать 14.02.2007 Формат 60x88 1/16. Объем 1.5 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 603 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119992 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. А-102

/ i/

I. Введение.

II. Электрофилыюе замещение конденсированных гетероциклов с мостиковым атомом азота {Литературный обзор).

IIA. Конденсированные гетероциклы с одним атомом азота.

7.1.1. Индолизин.

7.1.2. Бензо[2,3]индолизин.

771.3. Индоло[2,1-д]изохинолин.

II. 1.4.5,6-Дигидроиндоло[2,1 -а]изохинолин.

112. Конденсированные гетероциклы с двумя атомами азота.

7.2.1. Пирроло[1,2-а]пиразин.

II. 2.2.3,4-Дигидропирроло[1,2-я]пиразин.

11.23. Пирроло[1,2-6]пиридазин.

72.4. Пирроло[ 1,2-с]пиримидин.

72.5. Пирроло[1,2-а]пиримидин.

77.2.6. Дипирроло[1,2-а:2',Г-с]пиразин и 5,6-дигидродипирроло[1,2-а:2',1'-с]пиразин.

II. 2.7. Пиразоло[1,5-а]пиридин.

II. 2.8. Имидазо[1,5-а]пиридин.

7.2.9. Имидазо[1,2-а]пиридин.

73. Конденсированные гетероциклы с тремя атомами азота.

7/.3.1. Имидазо[1,2-а]пиримидин, имидазо[1,2-я]пиразин, имидазо[1,2-с]пиримидин, имидазо[1,2-&]пиридазин.

73.2. Имидазо[1,5-о] пиримидин, имидазо [ 1,5 -а] пиразин, имидазо[1,5-с]пиримидин, имидазо[1,5-6]пиридазин.

73.3. Пиразоло [ 1,5-а] пиримидин, пиразоло[1,5-а]пиразин, пиразоло [ 1,5-с]пиримидин, пиразоло[1,5-^]пиридазин.

II.4. Прочие гетероциклические системы.

4.1. Нитрование.

4.2. Формилирование.

II. 4.3. Галогенирование.

74.4. Ацилирование. Реакции электрофильного замещения пирроло[1,2-а]пиразинов (Обсуждение результатов).

7.1. Нитрование.

III. 1.1. Пирроло[1,2-а]пиразины.

III. 1.2. 3,4-Дигидропирроло[1,2-а]пиразины.

III.2. Ацилирование.

III. 3. Формилирование.

IV. Экспериментальная часть.

V. Выводы.

Конденсированные гетероароматические полициклические системы с общим мостиковым атомом азота, содержащие пиррольное ядро, представляют интерес прежде всего вследствие их разнообразной биологической активности. К числу подобных структур относится бициюшческая ароматическая система пирроло[1,2а]пиразипа, содержащая как л-электроноизбыточное пиррольное ядро, так и лэлектронодефицитный пиразиновый цикл. В последние годы в нашей лаборатории проводится исследование, посвященное всестороннему изучению реакционной способности пирроло[1,2-а!]пиразинов и их 3,4-дигидроаналогов. Из-за относительной труднодоступности пирроло[1,2-а]пиразинов и неоднозначности протекания многих реакций в их ряду в литературе имеются лишь ограниченные сведения относительно синтеза и свойств данных веществ. Поэтому актуальным является изучение а закономерностей установление протекания реакций в структур вновь ряду пирроло[1,2-а]пиразинов, также получаемых соединений на основе анализа наиболее доступных и информативных спектров ЯМР Н Настоящая диссертационная работа посвящена изучению реакционной способности алкил-, арил- и гетарилзамещенных пирроло[1,2-а]пиразинов в реакциях с различными электрофильными агентами, установлению структурных факторов и условий, влияющих на электрофильное замещение, а также разработке методик, позволяющих получать функционально замещенные пирролопиразины. Больщое внимание уделено анализу спектров ЯМР Н всех вновь синтезированных соединений, установлению закономерности смещения характерных сдвигов протонов в зависимости от введения функциональных групп в различные положения гетероциклической системы. Полученные пирролопиразины с электроноакцепторными заместителями являются потенциальными субстратами в реакциях с различными нуклеофилами, что открьшает доступ к другим гетероциклическим системам.Больщинство ароматическнх азолоазинов, содержащих мостиковый атом азота, довольно редко встречается в природе, одпако их широко изучают с практической точки зрения в качестве потенциально биологически активных веществ. Многие замещенные индолизины и азаиндолнзины являются объектами интенсивных исследований в области биологии, медицины, фотографии, лакокрасочной и пищевой промьппленности [1-5]. Таким образом, синтез и свойства данных конденсированных систем и их аналогов представляют исследователей. Электрофильное замещение является важным способом функционализации молекул, позволяющим получать различные классы соединений. Поэтому данный литературный обзор посвящен реакциям электрофильного замещения в сопряженных гетероциклических системах, содержащих пятичленное кольцо и мостиковый атом азота в нем: все более возрастающий интерес для 1. Конденсированные гетероциклы с одним атомом азота. 1.1 Индолизин. Индолизин I и его аза-аналоги представляют собой Ю-я-электронную систему, состоящую из 71-избыгочного азольного и 7г-дефицнтного азинового колец. Эта молекула изоэлектронна нафталину или индолу и принадлежит к группе гетероциклических соединений, структурно относящихся к пуринам. Будучи электроноизбыточной системой, индолизин, главным образом, вступает в реакции электрофильного замещения. Исследования показьшают [6], что протонирование индолизина идет преимущественно по атому углерода С(з) и только частично по атому C(i) в некоторых 3-алкилиндолизинах: R Alk R=H Таким образом, можно ожидать, что электрофильное замещение в системе индолизина должно протекать преимущественно по а-положению пиррольного кольца, соседнему с атомом азота, и только когда оно блокировано, атака пойдет по атому углерода C(i). 4 получить его "о Авторы не дают рационального объяснения результату данной реакции. 4Нитрофенилгруппа в положении 2 должна дезактивировать пиррольный фрагмент замещенного индолизина X для атаки электрофила. Именно поэтому не удается ацильные ироизводные при проведении стандартных реакций ацилироваиия уксусным ангидридом или ацетилхлоридом, а трифторацетилироваиие ведет к смеси 1- и 3-трифторацетилиндолизинов [16]. Для иолучения 3-арил- и гетарилпроизводных индолизина известно довольно много методов, однако все они связаны с теми или иными трудностями, такими как дорогостоящие исходные соединения, долгое время реакции и низкие выходы конечных продуктов [17,18]. Геворгян с коллегами [19] разработал прямой способ арилирования индолизинов с помощью арил- и гетарилгалогенидов в присутствии PdCl2(PPh3)2 при нагревании. В этих условиях различные индолизины селективно вступают в реакцию с эквимолярным количеством арил- и гетарилгалогенидов, образуя С(3)-арил или гетарилпроизводиые XII с выходами 51-96 АгВг КОАс НзО, NMP 100 С XII Механизм электрофильного замещения дайной реакции был подтвержден авторами на основании экспериментальных и расчетных данных. 1.2 Бензо[2,3]индолизин. Учитьюая аналогичность строения индолизина I и бензо[2,3]индолизина (XIII), следует ожидать, что в реакциях электрофильного замещения данные системы должны проявлять похожие свойства, т.е. реакции такого типа будут протекать по пятичленному циклу, что и было подтверждено на примерах ацетилирования, бензоилирования и формилироваиия соединения XIII [20]: ххп Следует отметить, что ацетилирование уксусным ангидридом в кислоте оказалось более препаративным (выход 70%), чем по Шоттен-Бауму (выход 38%), что, по-видимому, связано с гомогенностью системы в первом случае. Авторами также бьшо изучено восстановительное С-алкилирование индоло[2,1а]изохинолина над Re2S7 в спиртовой среде. [22]. Возможность алкилирования замещенных пиридинов при их гидрировании над Re2S7 в спирте свидетельствует о том, что катализатор проявляет свойства кислоты Льюиса. В качестве алкилирующих агентов использовались алифатические спирты метанол, этанол, к-бутанол и изопропанол. При этом установлено, что в первых двух случаях образуется с высоким общим выходом смесь 5,6-дигидроиндоло[2,1- а]изохинолина (XXVII) и 12-алкил-5,6-дигидроиндоло[2,1-а]изохинолинов (XXVI): XVI XXVII R Н, СНз, С3Н7 10 Гидрирование в н-бутаноле приводит к образованию с высоким вькодом (81%) только 12-бутилпроизводного, В среде вторичного спирта (пропанола-2) алкилирования не происходит, а образуется лишь 5,6-дигидроиндоло[2,1-а]изохинолин (XXVII). Следует отметить, что введение в положение C(i2) алкильных заместителей не приводит к гадрированию пиррольного цикла. Увеличение относительного выхода продуктов С-алкилирования коррелирует с уменьшением кислотности использованных первичных алифатических спиртов. Проведение реакции с л<-крезолом, моно- и триэтаноламинами в бензоле не приводит к образованию продуктов алкилирования из реакционной смеси был вьщелен во всех случаях лишь 5,6-дигидроиндоло[2,1а]изохинолин (XXVII). 1.4 5,6-Дигидроиндоло[2,1-а]изохинолин. 5,6-Дигидроиндоло[2,1-а]изохинолин (XXVII) аналогичен 1,2-дизамещенному индолу, имеющему одно свободное Р-положение в пиррольном ядре. Для данной системы также бьши исследованы реакции электрофильного монозамещения [23] галоидирование, ацилирование, азосочетание и алкиламинометилирование, которые проводились по методикам, описанным в применении к полностью ароматическому индоло[2,1-а]изохинолину. При йодировании комплексом К1з и бромировании бромной водой были получены 12-йод- (XXIX) и 12-бром-5,6-дигидроиндоло[2,1-а]изохинолин (XXVIII). 12-Формил- (XXX) и 12-ацетил-5,6-дигидроиндоло[2,1-а]изохинолин (XXXI) были также получены авторами по методикам, описанным в их более ранней работе [21]. 5,6-Дигидроиндоло[2,1-о]изохинолин, в отличие от своего ароматического аналога, не ацетилируется хлористым ацетилом в растворе водной щелочи, но при действии уксусного ангидрида в уксусной кислоте ацетилирование протекает количественно. Азосочетание с солями фенил- и 4-нитрофенилдиазония с хорощими выходами приводит к производным XXXII по атому C(i2) пиррольного кольца. В отличие от индоло[2,1-а]изохинолина, его 5,6-дигидропроизводное легко вступает в реакцию алкиламинометилирования по Манниху. При этом образуются 12(диалкиламино)метил-5,6-дигидроиндоло[2,1-а]изохинолины XXXIII [23]: 11

1. Flament I., Sonney P., Ohloff G. Ueber den Geruch von Gebrayenem rindfleisch.

2. Pyrrolo[l,2-a]pyrazine, Identifizierung und synthese. Helv, Chim. Acta.-1977.-vol, 60-№6-p. 1872.

3. Nasir A.I., Gundersen L.-L., Rise F., Antonsen 0., Kristensen Т., Langhelle В., Bast A., Custers I., Haenen G.R.M.M., Wikstrom H. Inhibition of lipid peroxidation mediated by indolizines. //Bioorg. Med. Chem. Lett.-1998.->ro 8-p. 1829-1832.

4. Jergensen A.S., Jacobsen P., Christiansen L.B., Bury P.S., Kanstrup A., Thorpe S.M., Nasrum L., Wassermann K. Synthesis and estrogen receptor binding affinities of novel pyrrolo[2,l,5-C6(]indolizine derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett.-2000.№10-p. 2383-2386.

5. Gundersen L.-L., Malterud K.E., Negussie A.H., Rise F., Teklu S., 0stby O.B. Indolizines as novel potent inhibitors of 15-Lipoxygenase. Bioorg. Med. Chem.2003.-№ll-p. 5409-5415.

6. Gueiffier A., Lhassani M., Elhakmaoui A., Snoek R., Andrei G., Chavignon 0., Teulade J.-C, Kerbal A., Essassi E.M., Debouzy J.-C, Witvrouw M., Blache Y., Balzarini J., De Clercq E., Chapat J.-P. Synthesis of acyclo-C-nucleosides in the imidazo[l,2-a]pyridine and pyrimidine series as antiviral agents. J. Med. Chem.1996.-№39-p. 2856-2859.

7. Fraser M., Melara A., Malloy В., Reid D. Nuclear magnetic resonance. Part I. The structure of indolizinium sahs. //J. Chem. Soc.-1962.-p. 3288-3294.

8. Borrous E.T., Holland D.O., Kenyon J. The chemistry of the pyrrocolines. Part III. Nitration. //J. Chem. Soc.-1946.-p. 1077-1083.

9. Hickman J.A., Wibberley D.G. Indolizines. Part V. The synthesis of 3-amino and 3acetamidoindolizines and their precursors, the 3-azo, -nitroso-, nitro- and -acetylindolizines. //J. Chem. Soc. Perkin Trans. l-1972.-p. 2954-2958.

10. Scholtz M. tJber die natur des picolids und pyrrocolins. Chem. Ber.-1912.-vol.45p. 1718-1725.

11. Rossiter E.D., Saxton J.E. Studies in the pyrrocoline series. J. Chem. Soc.-1953.p. 3654-3659. ll.Fuentes 0., Paudler W.W. Some fomylation rections of imidazo[l,5-fl]pyridine and pyrrocoline. J. Heterocycl. Chem.-1975.-vol. 12-p. 379-383.

12. Holland D.O., Nayler J.H. С The chemistry of the pyrrocolines. Part VII. Further experiments with 2-methylpyn-ocoline. J. Chem. Soc.-1955.-p. 1504-1511. 126

13. Простаков Н.С, Солдатенков А.Т., Багдади М.В., Бриндха О.С., Кузнецов В.И., Резаков В.А., Фомичев А.А. Взаимодействие индолизинов с элементарной серой.//ХГС-1984.-№ 10-р. 1371-1375.

14. Babaev E.V., Pasichnichenko K.Yu., Rybakov V.B., Zhukov S.G., Efimov A.V. Heterocycles with a bridged nitrogen atom. 13. An anomalous example of the sulfonating action of dimethyl sulfonate during an attempt at the methylation of 5aminoindolizine. Crystal structure of methyl 5-morpholyl-2-(p-nitrophenyl)indolizine1-sulfonate. Chem. of Heterocycl. Comp.-2000.-vol. 36-№ 9-p. 1086-1090.

15. Бабаев E.B., Бобровский СИ., Бундель Ю.Г. Рециклизация 6(8)-нитро-3трифторацетил-2-фенилиндолизина с образованием 5(7)-нитро-3-фенилиндол-2карбоновой кислоты.//ХГС-1988.-№ 11.-р. 1570.

16. Katritzky A.R., Caster К.С., Rubio О., Schwarz О. Isomers and aza-analogues of indoxyl containing nitrogen at a ring-fusion position: coupling reactions with electrophiles and attempted oxidations. //J. Heterocycl. Chem.-1986.-vol. 23-p. 13151325.

17. Zhou J., Hu Y.F., Hu H.W. The first approach to the synthesis of 1-unsubstituted 2arylindolizines by intramolecular ylides in the 1,5-dipolar presence of cyclization of 2-(2- arylethenyl)pyridinium tetrakis(pyridine)cobalt(II) dichromate.//Synthesis-1999.-№ l.-p. 166.

18. Choul-Hong P., Rybova V., Seregin I.V., Sromek A.W., Gevorgyan V. Palladiumcatalyzed arylation of indolizines. Org. Lett.-2004.-vol. 6-№ 7-p. 1159-1162.

19. Солдатенков A.T., Багдади M.B., Раджан П.К., Бриндха О.С., Эдогиаверис Л., Фомичев А.А., Простаков П.С. Термическая дегидроциклизация а-бензоил (отолил) азинов и электрофильное замещение бензо[2,3]индолизина. Ж. Орг. ХИМ.-1983.-ТОМ 19.-ВЫП. 6-р. 1326-1332.

20. Птаганда Ж., Солдатова А., Аларкон Х.А.Р., Анисимов Б.Н., Простаков П.С, Солдатенков А.Т. Пндолопиридины с узловым гетероатомом.

21. Электрофильное замещение в индоло[2,1-а]изохинолине. XrC-1994.-Jo 1р. 83-89.

22. Солдатова СА., Аларкон Х.А.Р., Мамырбекова Ж.А., Крывенко Л.И., Птаганда Ж., Ряшенцева М.А. Индолоииридины с узловым гетероатомом.

23. Восстановительное С-алкилирование индоло[2,1-й]изохинолина. ХГС-1994.№3-р. 377-380. 127

24. Электрофильное замещение в 5,6дигидроиндоло[2,1-а]изохинолине. //ХГС-1994.-№ 2-р. 217-220.

25. Galasso V., De Alti G., Bigotto A. Electronic stracture and absorption spectra of indolizines. Teor. Chim. Acta (Berl.)-1968.-vol. 9-p. 222-229.

26. Paudler W.W., Dunham D.E. Ten 7t-electron nitrogen heterocyclic compounds. VI. NMR spectra, HMO calculation and bromination of some diazaindenes. J. Heterocycl. Chem.-1965.-vol. 2-Ш 4-p. 410-413.

27. Armdgero W.L.F. Triazaindenes (Diazaindolizines). The site of protonation. J. Chem. Soc.-1965.-№ 4-p. 2778-2787.

28. Buchan R., Fraser M., Kong Thoo Lin P.V.S. Azaindolizines. 6. The synthesis of 7azaindolizines from methylpyrazines. J. Org. Chem.-1985.-vol. 50-№ 8-p. 13241325. 28.McHattie D., Buchan R., Fraser M., Kong Thoo Lin P.V.S. The synthesis of pyrrolo[l,2-a]pyrazin-l(2H)-ones and pyrrolo[l,2-6]pyridazin-6(5H)-ones. Heterocycles-1992.-vol. 34-№9-p. 1759-1771.

29. Дворянцева Г.Г., Ульянова Т.Н., Алексеева Л.М., Шейнкер Ю.Н., Алтухова Л.Б., Мезенцева М.В., Шведов В.И., Гринев А.Н. Протонирование производньк пирроло[1,2-а]пиридазнна н 1шрроло[1,2-о]пиримидина. ХГС-1979.-№ 8р. 1109-1114.

30. Minguez J.M., Castellote М.1., Vaquero J.J., Garcia-Navio J.L., Alvarez-Builla J., Custano 0., Andres J.L. Pyrrolodiazines.

31. Structure and chemistry of pyrrolo[l,2ajpyrazine and 1,3-dipolar cycloaddition of its azomethine ylides. J. Org. Chem.1996.-VO1.61-№ 14 -p. 4655-4665.

32. Машу G. Azaindolizine systems having more than one nitrogen atom in the sixmembered ring. In the Chemistry of Heterocyclic Compounds. A series of monographs. New-York-London, Interscience publ.-1977.-vol. 30-p.223.

33. Buchan R., Fraser M., Kong Thoo Lin P.V.S. Azaindolizines. 7. 7-Azaindolizines, their reactivity and reaction with dimethyl acetylenedicarboxylate J. Org. Chem.1989.-VO1. 54-.Nb 5-p. 1074-1076.

34. Теренин В.И., Кабанова E.B., Ковалкина M.A., Борисов А.В. Трифторацетшшрование 1-алкилзамещенных 3,4-дигидропирроло[1,2- а]пиразинов. ХГС-1998.-№ 9-р. 1272-1273. 128

35. Теренин В.И., Целищева Н.А., Кабанова Е.В., Плешкова А.П. Формилирование 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов. //ХГС-2000.-№ 10-р. 1395-1402.

36. Castellote I., Vaquero J.J., Femdez-Gadea J., Alvarez-Builla J., CustaAo

38. Palladimn-catalyzed arylation, heteroarylation, and amination of 3,4-dihydropyrrolo[l,2-a]pyrazines. J. Org. Chem.-2004.-vol. 69-№ 25-p. 86688675.

39. Fraser M. Azaindolizines. I. Protonation of 5-azaindolizine. J. Org. Chem.-1971.vol.36-№21-p. 3087-3091.

40. Flitsch W., tCrSmer U., Cyclische Verbindungen mit heterobrackenatomen. VI. 5-Azaindolizine. //Liebigs. Ann. Chem.-1970.-bd. 735-p. 35-46.

41. Fraser M. Azaindolizines. 2. N-5 and C-1 and C-3 protonation of 1,3-disubstituted 5-azaindolizines. //J. Org. Chem.-1972.-vol. 37-№ 19-p. 3027-3030. 40. Pal M., Rao V.B., Khanna S., Rao Y.K. Regioselective aluminium chloride induced heteroarylation of pyrrolo[l,2-6]pyridazines: its scope and application. Tetrahedron2OO2.-V01.58-p. 9933-9940.

42. Zupan M., Stanovnic В., Tisler M., Pyridazines. XXXVIII. Pyrrolo[l,2-b]pyridazines and 4H-4a,7b-diazacyclopent[ccr|indenes. J. Heterocycl. Chem.-1971.-vol. 8-№ 1p. 1-6.

43. Minguez J.M., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J., Custaiio 0., Andres J.L. Pyrrolodiazines.

44. Synthesis, structure, and chemistry of pyrrolo[l,2-c]pyrimidine. Dipolar cycloaddition of pyrrolo[l,2-c]pyrimidiniimi ylides. J. Org. Chem.-1999.vol.64-№21-p. 7788-7801.

45. Buchan R., Fraser M., Shand C. Azaindolizines.

46. Formylation studies on 6azaindolizines. //J. Org. Chem.-1976.-vol. 41-72 2-p. 351-355.

47. Irwdn W.J., Wibberley D.G., Cooper G. Bromination of pyrrolo[l,2-c]pyrimidines. J. Chem. Soc.-1971.-№ 22-p. 3870-3872.

48. Alvarez M., Fernandez D., Joule J.A. Synthesis of l,2-dihydropyrrolo[l,2- c]pyrimidin-l-ones. //J. Chem. Soc. Perkin Trans. l-1999.-p. 249-255.

49. Alvarez M., Fernandez D., Joule J.A. Synthesis of 5-arylpyrrolo[l,2-c]pyrimidinl(2H)-ones. J. Chem. Soc. Perkin Trans. l-2002.-p. 471-475. 129

50. Алексеева Л.М., Дворянцева Г.Г., Персианова И.В., Шейнкер Ю.Н., Мезенцева М.В., Шведов В.И., Гринев А.Н. Протонирование производных шфроло[1,2а]пиримидина. ХГС-1976.-№ 5-р. 686-692.

51. Buchan R., Fraser М., Shand Azaindolizines.

52. Synthesis and formylation of 8azaindolizbes. J. Org. Chem. -1977.-vol. 42-№ 14-p. 2448-2454.

53. Теренин В.И., Карапетян K.B., Ручкина Е.Л., Мамаев В.М., Бундель Ю.Г. Дипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразины.

54. Квантово-химическое изучение дипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразинов в реакциях электрофильного замещения. ХГС-1995.-Хо11-р. 1559-1565.

55. Теренин В.И., Ручкина Е.Л., Карапетян К.В., Мамаев В.М., Бундель Ю.Г. Дипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразины. дипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразинах.

56. Электрофильное замещение в Протонирование, трифторацетилирование, ацегилирование.//ХГС-1995.-№ 11-р. 1566-1572.

57. Теренин В. И., Сумцова Е.А., Ковалкина М.А., Вацадзе З., Кабанова Е.В. Плешкова А.П., Зык Н.В. Дипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразины.

58. Электрофильное замещение в ряду дипирроло[1,2-а;2,Г-с]ниразинов Формилирование и 5,6- дигидродипирроло[1,2-а;2,1 -с]пиразинов. дипирроло[1,2- а;2,1-с]пиразинов.//ХГС-2003.-№ 11-р. 1688-1692.

59. Теренин В.И., Сумцова Е.А., Кабанова Е.В., Плещкова А.П., Зык Н.В. Дипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразины. дипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразинов

60. Электрофильное замещение в ряду и 5,6-дигадродипирроло[1,2-а;2,Г- с]пиразинов. Ацилирование дипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразинов. ХГС-2004.№4-р. 530-540.

61. Теренин В.И., Ручкина Е.Л., Лещева И.Ф., Плеппсова А.П., Бундель Ю.Г. Дипирроло[1,2-о;2,Г-с]пиразины.

62. Электрофильное замещение в ряду 5,6-дигадродипирроло[1,2- производных дипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразинов и а;2,1-с]пиразинов. //ХГС-1997.-№ 1-р. 52-64.

63. Теренин В.И., Борисов А.В., Ручкина Е.Л., Плещкова А.П., Дипирроло[1,2а;2,Г-с]циразины.

64. Азосочетание динирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразинов и 5,6дигидродипирроло[1,2-а;2,1-с]пиразинов. //ХГС-1999.-№ 2-р. 236-240.

65. Теренин В.И., Сумцова Е.А., Вацадзе З., Кабанова Е.В., Лещева И.Ф., Плеыпсова А.П., Зык П.В. Дипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразины.

67. Теренин В.И., Ручкина Е.Л., Плешкова А.П., Бундель Ю.Г. Дипирроло[1,2а;2,Г-с]пиразины.

68. Аминометилирование алкилзамещенных дипирроло[1,2а;2,Г-с]пиразинов и 5,6-дигидродипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразинов. ХГС1998.-№ 7-р. 949-957.

69. Armarego W. L. F. Ionization and ultraviolet spectra of indolizines. J. Chem. Soc1964.-P. 4226-4233.

70. Wiench J.W., Stefaniak L., Webb G.A. Structure and protonation of some indolizine derivatives studied by ab initio MO calculations. J. of Molecular Structure-2002.vol. 605-p. 33-39.

71. Greenhill J.V. Pyrazoles with fused six-membered heterocyclic ring. Comprehensive Heterocycl. Chem.-1984.-vol. 5-p. 305-343.

72. Hardy C.R. The chemistry of pyrazolopyridines. Adv. Heterocycl. Chem.-1984.-vol. 36-p. 343-409.

73. Ochi H., Miyasaka Т., Kanada K., Arakava K. Studies heterocyclic compounds. VIII. Synthesis and tautomerism of 2-hydroxypyrazolo[l,5-a]pyridine. Bull. Chem. Soc. Japan-1976.-VO1.49-№ 7-p. 1980-1984.

74. Lynch B.M., Pui-Lan Lem B. Condensed pyrazoles.

75. Nitro and nitrosoderivatives of pyrazolo[l,5-a]pyridine. //J. Heterocycl. Chem. -1974.-vol. ll-№ 2-p. 223-225.

76. Zimmerman G., Siedel J., Frey G. Preparation of annelated aminopyrazoles as reagent for hydrogen peroxide, peroxidase and electron rich aromatics. EP.91:433

77. Chem. Abstr.-1991.-vol. 115-232237d.

78. Tanji K., Takehiko S., Suzuki J., Higashino T. Pyrazolopyridines.

79. Fonnylation and acylation ofpyrazolo[l,5-a]pyridines. //Heterocycles-1993.-vol. 35-№ 2-p. 915-924.

80. Brown R.F.C., McGrey R.P. N-AIkylation and electrophilic substitution of 2methylpyrazolo[l,5-a]pyridin-5-ol and related compounds. Aust. J. Chem.-1994.vol.47-№6-p. 1009-1021.

81. Blewitt H.L. Indolizine and aza derivatives with additional nitrogen in the 5membered ring. The Chemistry of Heterocyclic Compounds-1977.-vol. 30-p. 117178.

82. Miki Ya., Yagi S., Hachicken H. Acid-catalyzed reaction of pyrazolo[l,5-a]pyridines with aldehides: formation of bis[pyrazolo[l,5-fl]pyrid-3-yl]methanes. J. Heterocycl. Chem.-1993.-vol. 30-№4-p. 1045-1046. 131

83. Montgomery J.A., Secrist III J.A. Other imidazoles with fused six-membered rings. Comprehensive Heterocycl. Chem.-1984.-vol. 5-p. 614.

84. Glover E.E., Peck L.W. The nitration of imidazo[l,5-a]pyridines. J. Chem. Soc. Perkin Trans. l-1980.-p. 959-962.

85. Paudler W.W., Kuder J.E. The conversion of imidazo[l,5-a]pyridines into 3-(2pyridyl)-l,2,4-oxadiazoles. //J. Org. Chem.-1967.-vol. 32-p. 2430-2433.

86. Hlasta D.J. Regiospecific acylation reactions of imidazo[l,5-a]pyridine. Tetrahedron Lett.-1990.-vol.31-№ 41-p. 5833-5834.

87. Paudler W.W., Chasman J.N. CNDO/2 Calculations of some polyazaindenes. J. Heterocycl. Chem.-1973.-vol. 10-№ 4-p. 499-501.

88. Paolini J.P., Robins R.K. Aromaticity in heterocyclic systems. IV. Substitution reactions of imidazo[l,2-a]pyridine and related methyl derivatives. J. Org. Chem.1965.-VO1.30-p. 4085-4090.

89. Jacquier R., Lopez H,, Машу G. Intermediaires dans le rearrangement de Dimroth dimidazo[l,2-a]pyridines. //J. Heterocycl. Chem.-1975.-vol. 10-9 5-p. 755-762.

90. Paudler W.W., Рокоту D.J., Good J.J. Perchloroimidazo[l,2-a]pyridine. Synthesis and nucleophilic substitution. //J. Heterocycl. Chem.-1971.-vol. 8-p. 37-40.

91. Stanovnik В., Tisler M. Synthesis of pyridazine derivatives. XVII. Some reactions on 2-phenylimidazo[l,2-6]pyridazines. Croat. Chem. Acta.-1968.-vol. 40-p. 1-6.

92. Салдабол H.O., Понелис Ю.Ю. Бромирование 2-(фурил-2)имидазо[1,2- а]пиридина и его производных. ХГС-1972.-№ 5-р. 691-695.

93. Gudmundsson K.S., Johns В.А. Synthesis of novel imidazo[l,2-a]pyridines with potent activity against herpesviruses. Org. Lett.- 2003.-vol. 5-№ 8-p. 1369-1372.

94. Салдабол H.O., Лиепинып Э.Э., Попелис Ю.Ю., Гавар Р.А., Баумане Л.Х. Нитрование 2-(2-фурил)имидазо[1,2-а]пиридина, его замещенных и аналогов. Ж. Орг. ХИМ.-1979.-ТОМ 15.-вып. 12-р. 2534-2546.

95. Салдабол Н.О., Попелис Ю.Ю., Славинская В.А. Формилирование и фурилзамещенных имвдазо[1,2-а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина имидазо[2,1-6]тиазола. ХГС-2001.-№ 8-р. 1112-1115.

96. Chayer S., Schmitt М., CoUot V., Bourguignon J.-J. Regiospecific thermal C-acylation of imidazo[l,2-a]pyridines via an N-acylimidazolium intermediate. Tetrahedron Lett.-1998.-vol. 39-p. 9685-9688. 132

97. Lombardino J.G. Preparation and new reactions of imidazo[l,2-a]pyridines. J. Org. Chem.-1965.-vol. 30-№ 7-p. 2403-2407.

98. Gueiffier A., Mavel S., Lhassani M., Elhakmaoui A., Snoeck R., Andrei G., Chavignon 0., Teulade J.-C, Witvrouw M., Balzarini J., De Clercq E., Chapat J.-P. Synthesis of imidazo[l,2-a]pyridines as antiviral agents. J. Med. Chem.-1998.-vol. 41-p. 5108-5112.

99. Hand E.S., Paudler W.W. Selenium derivatives of imidazo[l,2-a]pyridines. J. Org. Chem.-1975.-vol. 40-№ 20-p. 2916-2920.

100. Galasso V., De AM G., Bigotto A. Electronic structure and absoфtion spectra of indolizines. Teor. Chim. Acta. (Berl.)-1968.-vol. 9-p. 222-229.

101. Paudler W.W., Kuder J.E. Ten-7i-electron nitrogen heterocyclic compounds. IV. The synthesis, bromination, and nuclear magnetic resonans spectra of some imidazo[l,2a]pyrimidines. //J. Org. Chem.-1966.-vol. 31-p. 809-813.

102. Arriau J., Chavlet 0., Dargelos A., Maury G. Approche theorique la reactivite chimique des azaindenes:

103. Imidazo[l,2]azines. J. Heterocycl. Chem.-1974.-vol. 11№6-p. 1013-1016.

104. Sanderson P.N., Farrant R.D., Lindon J.C., Barraclough R.A. Multinuclear magnetic resonans study of protonation in imidazo[l,2-a]pyrazines. Magn. Reson. Chem.1990.-VO1.28-№ 10-p. 874-877.

105. Stanovnik В., Tisler M. Synthesis of pyridazine derivatives. VIII. Imidazo[l,2>]pyridazines and some tricyclic aza analogs. Tetrahedron-1967.-vol. 23-№ 1-p. 387-395.

106. Cameron M., Foster B.S., Lynch J.E., Shi Y.-J., Dolling U.-H. The expedient synthesis of 4,2-difluoro-5-(7-trifluoromethylimidazo[l ,2-a]pyrimidin-3- yl)biphenyl-2-carbonitrile, a GABA a2/3 agonist. Organic Process Research Development-2006.-X910-p. 398-402.

107. Салдабол H.O., Попелис Ю.Ю., Ландо и О., Славинская В.А. 2-(2- Фурил)имидазо[1,2-о]пиримидин. замещення. ХГС-2006.-№ 4-р.

108. Синтез реакцин электрофильного

109. Салдабол Н.О., Попелнс Ю.Ю., Лнениньш Э.Э. Окнслительное расщепление нитрофурнльной группы, сопровождающее нитрование 2-(фурил-2)- имидазо[1,2-а]пиримидинов.//ХГС-1978.-№ 11-р. 1566-1567. 133

110. Ermolatev D.S., Gimenez V.N., Babaev E.V., Van der Eycken E. Efficient Pd(O)- mediated microwave-assisted arylation of 2-substituted imidazo[l,2-a]pyrimidines. J. Comb. Chem.- 2006.-Xo 8-p. 659-663.

111. Vitse 0., Bonnet P.A., Bompart J., Viols H., Subra G., Chapat J.P., Grassy G.J. Nitration in the imidazo[l,2-fli]pyrazine series. Experimental and computation results. Hi. Heterocycl. Chem.-1997.-vol. 34-p. 701-707.

112. Vitse 0., Laurent F., Pocock Т., Benezech V., Zonik L., Elliott K.R.F., Subra G., Portet K., Bompart J., Chapat J.-P., Small R.C., Michel A., Bonnet P.-A. New imidazo[l,2-a]pyrazine derivatives with bronchodilatory and cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitory activities. Bioorg. Med. Chem.-1999.-№ 7-p. 10591065. 103. De Pompei M.F., Paudler W.W. Synthesis and some chemical and spectroscopyc properties of imidazo[l,2-a]pyrazines. J. Heterocycl. Chem.-1975.-vol. 12-№ 5-p. 861-863.

113. Bradac J., Furek Z., Janezic D., Molan S., Smerkolj I., Stanovnik В., Tisler M., Versek B. Telesubstitution and other transformations of imidazo[l,2-a]- and triazolo[4,3-a]pyrazines. J. Org. Chem.-1977.-vol. 42-№ 26-p. 4197-4201.

114. SablayroUes C, Cros G.H., Milhavet J.C, Rechend E., Chapat J.-P., Boucard M., Serrano J.J., MaNeill J.H. Synthesis of imidazo[l,2-a]pyrazine derivatives with uterine-relaxing, anti-bronchospastic and cardiac-stimulating properties. J. Med. Chem.-1984.-vol. 27-p. 206-212.

115. Matsumoto H., Ikeda K., Nagata N., Takayanagi H., Mizuno Y., Tanaka M., Sasaki T. Synthesis of 2,8-disubstituted imida2o[l,5-a]pyrimidines with potent antitumor activity. J. Med. Chem.-1999.-vol. 42-№ 9-p. 1661-1666. 134

116. Abushanab E., Bindra A.P., Lee D.-Y. Imidazo[l,5-fl]pyrazynes. IV. Aromatic substitution reactions. J. Org. Chem.-1975.-vol. 40-№ 23-p. 3373-3375.

117. Marei M.G., El-Ghanam M. Reaction of pyra2;olo[l,5-c]pyrimidines with hydrazine: synthesis 110. of novel substituted pyrazolo[l,5-c]pyrimidines and pyrazolo[l,5c]tetrazolo[l,5-a]pyrimidine derivatives. J. Chem. Res., Synop.-1993.-№ 8-p.

118. Novinson Т., Hanson R., Dimmitt M.K., Simon L.N., Robins R.K., OBrien D.E. 5,7-dimethylpyrazolo[l,5-a]pyrimidines, 3,5-cyclic-AMP 3-Substituted 111. phosphodiesterase inhibitors. J. Med. Chem.-1974.-voL 17-№ 6-p. 645-

119. Kirkpatrick W.E., Okabe Т., Hillyard I.W., Robins R.K., Dren A.T., Novinson T. 3-Halo-5,7-dimethylpyrazolo[l,5-a]pyrimidines, a nonbenzodiazepinoid class of antianxietyagents devoid of potentiation of central nervous system depressant effect of ethanol or barbiturates. J. Med. Chem.-1977.-vol. 20-№ 3-p. 386-393.

120. Novinson Т., Miller J.P., Scholten M., Robins R.K., Simon L.N., OBrien D.E. Adenosine cyclic 3,5-monophosphate phosphodiesterase inhibitors. 2,3-Substituted pyrazolo[l,5-a]pyrimidines. J. Med. Chem.-1975.-vol. 18-Ko 5-p. 460-464.

121. Lynch B.M., Khan M.A., Sharma S.C., Teo H.C. Pyrazolo[l,5-a]pyrimidine: synthesis and regiospecific electrophilic substitution in the pyrasole and/or pyrimidine rings. Can. J. Chem.-1975.-vol. 53-p. 119-124.

122. Rioult J.-P., de Sevricourt M.C., et Max Robba S.R. Pyrrolothienopyrazines: etude chimique de la pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e]pyrazine. J. Heterocycl. Chem.-1984.-vol. 21-p. 1449-1455.

123. Effi Y., Lancelot J.-C, et Max Robba S.R. Pyrrolothienopyrazines: etude chimique de lapyrrolo[l,2-a]thieno[2,3-e]pyrazine. //J. Heterocycl. Chem.-1986.-vol. 23-p. 1723.

124. Астахова Л.Н., Скворцов И.Н., Сафонова Л.В., Макухина В.И. Исследования в области 1-азабициклов. //ХГС-1986.-№ 3 -р. 320-324.

125. Hamer R.R.L., Кегак D.S., Effland R.C., Klein J.T. Synthesis of pyrrolo[l,2i>]cinnolines. //J. Heterocycl. Chem.-1988.-vol. 25-2 3-p. 991994-.

126. Jesser M.A., Leaver D. Heterocyclic compounds with bridgehead nitrogen atoms. Part 7. The synthesis of pyrrolo[2,l,5-ci/]indolizines ([2,2,3]cyclazines) and pyrazino[2,l,6-C£/]pyrrolizines (6-aza[2,2,3]cyclazines) from 3H-pyrrolizine. J. Chem. Soc. Perkin Trans. l-1980.-p. 1319-1320. 135

127. Kruglenko V.P. Bromination of substituted 5H-imidazo[l,2-6]-l,2,4-triazepin-4ones and thiones. Chem. of Heterocycl. Comp.-2001-vol. 37-№ 4-p. 500-503.

128. Raboisson P., Schultz D., Lugnier C, Bourguignon J.-J. Efficient synthesis of 8- substituted pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazines by regioselective acylation. Tetrahedron Lett.-2002.-vol. 43-p. 9501-9503.

129. Raboisson P., Schultz D., Lugnier C, Mathieu R., Bourguignon J.-J. A general approach toward the synthesis of 8-acylamidopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazines. Tetrahedron Lett.-2003.-vol. 44-p. 703-705.

130. Sayah В., Pelloux-Leon N., Milet A., Pardillos-Guindet J., Vallee Y. Highly regioselective Vilsmeier-Haack acylation of hexahydropyrroloindolizine. J. Org. Chem.-2001.-vol. 66-p. 2522-2525.

131. Windgassen R.J., Jr., Saunders W.H., Jr., Boekelheide V. Cyclazines. A new class of aromatic heterocycles. J.A.C.S.-1959.-vol. 81-M 6-p. 1459-1465.

132. Лихошерстов A.M., Пересада В.П., Винокуров В.Г., Сколдинов A.H. Азациклоалканы. XXIX. Синтез 1-замещенных 3,4-дигндропирроло[1,2- а]пиразинов. II Ж. Орг. Хим.-1986.-том 22.-вьш. 12-р. 2610-2614. 127. Pat.US 2655512/ Dunlop А.Р., Swadesh S. C.A.-1954.-vol.48.-l 1495.

133. Пономарев A.A., Скворцов И.М. Каталитический синтез 7- азаоктагидронирроколинов.//ДАН.-1963.-том 148.-р. 860.

134. Пересада В.П., Цорин И.Б., Кирсанов Г.Ю., Лихошерстов A.M., Чичканов Г.Г., Сколдинов А.П. Азациклоалканы. XXXI. Арилалкильные производные пирроло[1,2-а]пиразина и их влияние на ишемизированный миокард. Хим.фарм. Журн.-1988.-том 22.-р. 1193

135. Теренин В.И., Кабанова Е.В., Бундель Ю.Г. Превращение солей нирроло[1,2а]ниразиния в 8-аминоиндолизины. ХГС-1991.-Х2 6-р. 763-766.

136. Синтезы гетероциклических соединений Ереван: изд-во АН Арм. ССР.1957.-Р. 67. 136

137. Синтезы гетероциклических соединений Ереван: изд-во АН Арм. ССР.1958.-вьш.З.-р.74.

138. Cooksey A.R., Morgan K.J., Morrey D.P. Nitropyrroles-II. The nitration of pyrrole. //Tetrahedron-1970.-vol. 26-p. 5101-5111.

139. Katritzky A.R., Scriven E.F.V., Majumder S., Akhmedova R.G., Akhmedov N.G., Vakulenko A.V. //ARKIVOC-2005.-p. 179-191.

140. Dhont J., Wibaut J.P. Die nitrienmg von 1-phenylpyrrol. Rec. Trav. Chim-1943.vol.62.-p. 177-187.

141. Muchowski M.J., Solas R.D. p-Substituted pyrroles via electrophilic substitution of N-triisopropylsilylpyrrole. //Tetrahedron Lett.-1983.-vol. 24-№ 33-p. 3455-3456.

142. Новиков C.C, Беликов B.M. Исследования в области нитропирролов. Изв. АН СССР. Сер. Хим.-1959.-№ б.-р. 1098-1101.

143. Noland W.E. The Nef reaction Chem. Rev.-1954.-vol. 55.-p. 137-155.

144. Kost A.N., Gromov S.P., SagituUin R.S. Pyridine ring nucleophilic recyclizations. Tetrahedron-1981.-vol. 37-p. 3423-3454.

145. Olah G.A., Kuhn S.J., Flood S.H. Aromatic substitution. VIII. Mechanism of the Nitronium tetrafluoroborate nitration of alkylbenzenes in tetramethylene sulfone solution. Remarks on certain aspects of electrophilic aromatic substitution. J.A.C.S.1961.-vol.83-p. 4571-4580. 137