Нуклеофильные циклотрансформации конденсированных азинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. МЛ. ЛОМОНОСОВА ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах рукописи

ИВАНОВ АНТОН СЕРГЕЕВИЧ

НУКЛЕОФИЛЫ1ЫЕ ЦИКЛОТРАНСФОРМАЦИИ КОНДЕНСИРОВАННЫХ АЗИНОВ.

(02.00.03 — органическая химия)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2006

Работа выполнена на кафедре органической химии в лаборатории биологически активных органических соединений Химического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Теренин Владимир Ильич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Громов Сергей Нантслсймонович

(Центр фотохимии РАН)

доктор химических наук, профессор

Ненайденко Валентин Георгиевич

(кафедра химии нефти и органического катализа Химического факультета МГУ)

Ведущая организация:

Российский университег Дружбы Народов

Защита состоится 22 декабря 2006 года в 12м часов на заседании диссертационного совета Д.501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, ГСП, Москва, В- 234, Ленинские Горы, МГУ, Химический факультет, аудитория № 446.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Химического факультета МГУ им М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 21 ноября 2006 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, и кандидат химических наук

а

Ю.С. Кардашева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Нуклеофильные перегруппировки азинов являются важной областью химии гетероциклических соединений, многие из которых являются физиологически активными веществами широко распространенными в природе. Процессы, сопровождающиеся перестройкой скелета молекулы, имеют большое теоретическое и практическое значение, поскольку способность одних гетероциклических систем превращаться в другие обусловлена природой исходной системы, а альтернативное получение продуктов ЛНИОКС реакций часто является сложной синтетической задачей.

Особое значение имеют нуклеофильные перегруппировки бициклических аналогов пиридина и пиразина таких как изохинолин и пирроло[1,2-а]пиразин. Наличие второго конденсированного цикла потенциально расширяет количество функцонализировапных производных, а возможность таких систем подвергаться рециклизациям в более мягких условиях, чем моноциклические аналоги делает актуальным изучение АЫЯОЯС процессов с участием реакционноспособных групп

(соаьи, сы, сосрз).

Структура системы пирроло[1,2-а]пиразина интересна также тем, что наличие двух атомов азота в шестичленном цикле приводит к появлению дополнительных элеетронодефицитных углеродных атомов, по которым возможна атака нуклеофила, поэтому раскрытие пиразинового кольца может протекать несколькими альтернативными путями. Пиррольное кольцо в такой системе является носителем функциональных групп, которые не только могут способствовать рециклизации диазинового цикла, но и участвовать в ЛЛЖОЙС превращениях.

Цель работы. Настоящая диссертационная работа посвящена разработке новых нуклеофильных рециклизаций пирроло[1,2-а]пиразина и изохинолина, изучению влияния функциональных групп и условий реакции на протекание различных направлений трансформации гетероциклического ядра, а также поиску необходимых структурных факторов, определяющих протекание таких процессов.

Научная новизна. Впервые обнаружена перегруппировка солей пирроло[1,2-«]пиразиния и изохииолиния, содержащих в положении 1 метановый заместитель, в производные 5,6,7,8-тетраигидрондолизин-8-онов и а-тетралонов соответственно. Показан общий характер такой перегруппировки. Получены данные о конкурентных возможностях обнаруженной перегруппировки.

Изучена рециклизация солей пирроло[1,2-а]пиразиния, содержащих в положении б ацильную группу, в З-ацил-8-метиламиноиндолизины. Исследовано влияние заместителей на протекание как конкурентных, так и безальтернативных рециклизационных процессов.

Исследовала перегруппировка солей пирроло[1,2-а]пиразшия с участием карбонильного атома углерода трифторацетильной группы, находящейся в положении 6, в б-ацил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1-оны. Найдено, что в процессе реакции с раскрытием пиразинового цикла происходит превращение одних функциональных групп в другие. Изучены условия, влияющие на соотношение продуктов перегруппировки по отношению к продуктам конкурирующей перегрупировки Коста-Сагитуллина в случае структурно разрешенных конкурирующих процессов.

Продемонстрирована двойная нуклеофильная перегруппировка солей пирроло[1,2-а]пиразиния, содержащих в положении 6 нитрильную группу, в б-ацил-1-метиламинопирроло[1,2-а]пиразины. Найдено, что сохранение структуры гетероциклической системы является характерной особенностью данного превращения.

Практическая значимость. Предложен метод получения различных 3-алкиламино-а-тетралонов и 6-алкиламино-5,б,7,8-тетрагидроипдолизин-8-онов, включая спироциклические соединения. Разработан метод функционализации системы пирроло[1,2-а]пиразина оксо- и ацильной группами в положении 1 и 6 соответственно, а также способ получения 6-ацил-1-метиламинопирроло[1,2-а]пиразинов и З-ацил-8-метиламиноиндолизинов с использованием А1\'ЯОКС циклотрансформаций. Впервые получены производные пирроло[1,2-а]пиразина, содержащие нитрильную группу в положении б.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на Международной конференции студентов и аспирантов "Ломоносов-2005" (г. Москва, 2005); Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию А.Н. Коста (г. Москва, 2005).

Публикации. По результатам работы опубликовало 5 статей и 2 тезиса докладов на международных конференциях, 1 статья в печати.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов и экспериментальной части. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, включает 8 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 165 ссылок.

Основное содержание работы.

1. Синтез исходных нирроло[1г2-д]пиразнков и изохинолинов.

Пирроло[1,2-а]пиразины, изученные в данной работе были синтезированы циклизацией соответствующих 2-ацилфуранов с этилецдиамином с последующей ароматизацией 3,4-дигидропроизводных над палладиевой чернью. Для получения пропионил-, бутирил- и изобутирилфуранов была использована реакция ацилирования соответствующими ангидридами кислот производных фурана в присутствии ангидрона. При получении 2-бензоил и 2-тиенилкарбонилфурана в качестве ацилирующего агента использовался хлорангидрид пирослизиевой кислоты. Синтез бензилфурилкетопа и циклопентилфурилкетона был осуществлен из соответствующего реактива Гриньяра и нитрила пирослизиевой кислоты. П П (Я'СО)гО Я-^сГ

Я = Н, Я' = Ме, Ш, П-Рг, Шч Я = Ме, Я1 = 1-Рг

1а -Я = Н,Я1=Ме; lb-R.-H.Ri =Е1; 1а-к

РКСЯгМЁС1, у 1с-К- И, Я' = л-Рг;

с-Суу^Вг/ 1|1-Я = Н,Ю=»-Рг;

---/ 1 е -Я - Ме, Я1 = 1-Рг;

1Г-Я = Н, Я' = циклопентил; 1ш-Я = Н, Я' = РЬ; И -Я = Н, Я1 = 2-тиенил; 1к-Я-Н,Я' = СНгРЬ;

Для сравнения реакционной способности пиридинового ядра в нуклеофильных циклотрансформациях с пиразиновым циклом был получен ряд 1 -алки лзамещснных изохинолинов. Синтез 1-изопропил- и 1-циклогексилизохинолинов (4а,Ь) был осуществлен с использованием циклизации 2-фенилэтиламидов изомасляной или циклогексанкарбоновой кислот по методу Бишлера-Напиральского, с последующей ароматизацией образующихся 1-алкил-3,4-дигидроизохинолинов в присутствии палладиевой черни.

(Я2СНС0).,0

N11,

а

4а - Я = Ме 4Ь - Я+Я = (СН2)5

2. Перегруппировка алкилиодидов пирроло[1,2-а]пиразина и изохинолина с участием а-метиновой группы (енаминовая а-метиновая перегруппировка).

Впервые обнаружено, что при нагревании алкилиодидов пирроло[1,2-а]пирззина 2а-{, содержащих метановую группу в а-положении к атому азота, со спиртовыми растворами первичных алкиламинов при 140°С в течении нескольких часов, помимо пирроло[1,2-а]пиразинов 1с1,е,Г (продуктов дезалкилировапия) образуются продукты не известкой ранее циклотрансформации: 6-алкиламино-5,б,7,8-тетрагидроиндолизин-1-оны За-;;. Если исходная соль в положении 1 содержит циклоалкильный заместитель, то продукт реакции имеет спироциклическое строение.

1Й-Г

И2 = Ме, И

ЫПдЯ3

^Я2

2а-Г

2а - Я = Ме, Я1 = Н, Я2 = Ме; 2Ь - Я- Мс, Я1 = Н, Я2 = Е^ 2с - Я - Ме, Я1 = Ме, Я2 = Ме; Ы - Я = Ме, Я' = Ме, Я2 = Е^ 2е - Я+Я = (СН2)4> Я1 - Н, Я2 = Ме; 2Г - Я+Я = (СН2)„, Я1 = Н, Я2 - Ег;

За - Я = Ме, Я1 = Н,Я3 = Ме; ЗЬ - Я = Ме, Я1 = Н, Я' = Е1; Зс - Я - Ме, Я< = Ме, Я' = |-Рг; За - Я = Ме, Я1 == Ме, Я3 = Ме; Зе - Я = Ме, Я1 = Ме, Я5 = ЗГ - Я+Я = (СН2)„, Я' = Н, Я3 = Ме; Зg - Я+Я - (СН2)„ Я" = Н, Я3 = Ег;

Для того, чтобы показать общность обнаруженной циклотрансформации с участием а-метиновой группы, была исследована также перегруппировка изохинолинового цикла. В результате нагревания солей изохинолиния (5а-с), содержащих в положении 1 изопропильный или циклогексильный заместители, со спиртовыми растворами алкиламинов в течение нескольких часов при температуре 140 С из реакционной смеси были выделены а-тетралоны 6а-<1, которые включали ту же последовательность функциональных групп в насыщенным цикле, что и продукты перегруппировки пирроло[1,2- а]пиразиниевых солей За-»;.

Я21

4а, Ь

Я2 = Ме, Е1

•ЫНК3

5а - Я = Ме, Я2 = Ме; 5Ь - Я = Ме, Я2 = Е1; 5(1- Я+Я - (СН2)5, Я2 -

Ме;

6а - Я = Ме, Я3 = Ме; 6Ь - Л = Ме, Я3 - Е1; 6с - Я = Ме, Я3 = г-Рг; 6(1 - Я+Я = (СН2)5, Я3 = Ме;

Строение полученных соединений было доказано с использованием данных ЯМР Н и иС, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии.

Сравнительный анализ спектров ЯМР 1Н исходных азотистых оснований и продуктов реакции показал, что в области слабого поля исчезают сигналы атомов водорода в положениях 3 и 4 пирроло[1,2-а]пиразинового цикла, а в области сильного поля сигнал СН группы изопропильного, циклопентилыгого или циклогексильного заместителей, в зависимости от исходного соединения.

16.8 Гц

6.98

6.78

Ме

3.24 2.90

Ме

4.05 Н

Г н

12.9 Гц

В ЯМР 'Н спектрах продуктов 3 и 6 в сильнопольной части наблюдается появление синглетных сигналов диастереотопных протонов метальной или метиленовой групп. Наблюдаются также сигналы диастереотопных протонов метиленового мостика с характерной КССВ более 10 Гц. Сохраняются сигналы протонов пиррольного (в соединениях 3) и бензольного (в соединениях 6) колец, которые испытывают небольшой сильиопольный сдвиг по сравнению с сигналами ароматических протонов соответствующих азотистых оснований. Сигнал атома водорода в положении 1 соответствующего ароматического кольца тетрагидроиндолизинонов 3 и а-тетралонов 6 соответственно, имеет самый слабопольный сдвиг, видимо, вследствие попадания протона в конус дезэкранироваиия соседней карбонильной группы.

В спектрах ЯМР 13С соединений 3 и 6 количество сигналов атомов углерода соответствует предложенным структурам продуктов, а также наблюдаются сигналы атомов углерода карбонильной группы в области 190-210 м.д.

Масс спектры подтверждают молекулярную массу продуктов, при молекулярном распаде которых наблюдается потеря ["ЫНА1к]+, [СГ1;гСНМНА1к]+, [СШУ* фрагментов, где А1к=Ме, Е1, Я=Ме, Я+К.=циклопентил, циклогексил. В масс-спектрах тетрагидроиндолизинонов наиболее интенсивный пик соответствует [И'-С5Н3>Ю]+ фрагменту, где Я1=Н, Ме, в масс- спектрах а-тегралонов аналогичный по интенсивности пик соответствует составу [С8Н70]+.

Анализ ИК-спекгров показал наличие полос поглощения, соответствующих валентным колебаниям ГШ и С=0 групп.

Выходы конечных соединений 3,6 в зависимости от исходных солей и алкиламина варьируются от 7 до 44%.

Выходы продуктов перегруппировки и дезалкилирования

Исходная Реагент

соль метиламин этшгамин

Выход продуктов (соединение) Выход продуктов (соединение)

Перегруппировки,% Дезалкилирования, % Перегруппировки^ Дезалкилирования.%

2а 34 (За) IS (ld) 23 (ЗЬ) 17 (ld)

35' (За) 19* (ld)

2Ь 30 (За) 15(ld) 25 (ЗЬ) 18 (ld)

2с 43 (3<1) 10 (le) 30 (Зе) 14 (le)

44* (3(1) 12" (le)

43" (Зс1) 10Ь (le)

и 40 (За) 15 (le) 26 (Зе) 24 (le)

2е 29 (Л) 33 (10 20 (3g) 43 (10

2f 27 (30 37 (10 24 (3S) 37 (10

Sa 40 (6а) 20 (4a) 25 (6b) 33 (4a)

35" (6а) 35" (4a)

8Ь(6а) 51b(4a)

5b 18(6а) SO (4a) 20 (6b) 25 (4a)

Sc 7я (6<1) 62* (4b) - -

На основании общих представлений о енаминовой рецшслизации предложить следующую схему механизма обнаруженной реакции.

¿С

я в.

В системах пирроло[1,2-о]пиразина и изохинолина рядом с атомом азота в положении 2 находятся два углеродных атома, по которым возможна атака нуклеофила. Поэтому могут реализоваться два пути раскрытия гетероциклического ядра: путь А приводит к разрыву Сщ-ЗЧр) связи и образованию ингермедиата А1, а путь В осуществляется при разрыве связи С(1)—N(2) и ведет к образованию ингермедиата А2. Вследствие большого избытка алкиламина промежуточное соединение А1 при переаминированип иминной части дает интермедиат АЗ. В результате возможного в условиях реакции енамин-иминного равновесия в реакционной среде образуется группа интермедиатов В1,2,3, результатом необратимой внутримолекулярной циклизации которых являются имины С1,2,3. Последующий гидролиз приводит к образованию гидрированных циклических алкиламинокетонов Ш,2.

Действительно, при нагревании метшшодида 1 -изопропилпирроло[ 1,2-а] пиразина 2а со спиртовым раствором изопропиламина помимо б-изопропиламино-5,б,7,8-тетрагидроиндолизин-8-она (Зс) (Б1 на схеме) обнаружен в следовых количествах продукт За (1)2 на схеме) с сохраненной алкиламинной группой, образование которого указывает на прохождение реакции по пути В.

В реакции метшшодида 1-изопропшширроло[1,2-а]пиразина со спиртовым раствором этиламина удалось выделить смесь имипов строения С2 и С1 и зарегистрировать спектр ЯМР 1Н. Помимо сигналов протонов пиррольного кольца наблюдаются сигналы двух этильных групп имина строения С2, для минорного продукта - метилиминной и этиламинной групп. Обнаружение продукта строения (Л свидетельствует в пользу протекания реакции по пути А.

На основании обнаруженных в результате реакции переаминирования фактов можно сделать вывод, что раскрытие пиразинового ядра в системе пирроло[1,2-а]пиразина протекает в результате атаки нуклеофила по обоим а-углеродным атомам, однако по соотношению интегральных интенсивностей сигналов протонов в спектре иминов С1 и С2 нельзя судить о предпочтительности нуклеофилыгой атаки, поскольку образующиеся интермедиаты А1, В2 и имин С1 при большом избытке алкиламина неизбежно подвергаются переаминированию.

Варьирование температуры реакции (120-160°С) и времени нагревания (5-8 ч.) реакции спиртовых растворов алкиламинов с пирроло[1,2-о]пиразиниевыми солями 2 незначительно влияет на выходы продуктов рециклизации и дезалкилирования.

Несколько иначе протекает реакция в случае иодида 2-метил-1-изопропилизохиполиния (5а) со спиртовым раствором метиламина. Соотношение продуктов дезалкилирования 4а и рециклизации 6а при температурах 140°С и 160°С составляет 1:2, 5:1 соответственно. Вероятно, при более низкой температуре скорости циклотрансформации и дезалкилирования близки. При повышении температуры скорость реакции, приводящей к 1-нзопропилизохинолииу (4а), становится больше скорости конкурирующего процесса. При взаимодействии иодида 2-метил-1-циклогексилизохинолиния (5с) со спиртовым раствором метиламина приемлемым оказалось проведение реакции при более низкой температуре (120°С). Тем не менее, выход спироциклического соединения 5с остается низким.

Несмотря на очевидное сходство с перегруппировкой Коста - Сагитуллина1, обнаруженная нуклеофильная перегруппировка имеет принципиальные отличия, легко обнаруживаемые при сравнении упрощенных схем рассматриваемых преобразований азинового цикла. В случае реакции Коста-Сагитуллина цнклотрансформация пиразинового кольца проходят как обмен циклического атома азота на экзоциклический атом углерода, который находится непосредственно при а-углеродном атоме по отношению к исходному атому азота.

1. Сагитуллин P.C. Громов С.П., Кост АН. //ДАН СССР, Т. 236, С. 634-636 (1977).

6

Йй — СН1

^«г^г с м

Ь^у вторичный

Поскольку необходимый для осуществления енаминовой перегруппировки структурный фрагмент (метиленовая группа) находится в а-положении от узлового атома (атом связи, вокруг которой происходит вращение) пиразинового цикла, подобную перегруппировку можно определить как енаминовая а-метиленовая перегруппировка

Рециклизация пирроло[1,2-а]пиразшшевых солей, содержащих в а-положении метановый заместитель, протекает как ступенчатое замещение циклического атома азота на а-углеродный атом под действием атома азота нуклеофила.

Поскольку в обнаруженной реакции участвует а-метиновая группа такую реакцию можно назвать как енаминовая а-метиновая перегруппировка. Продуктами такой рециклизации являются тетрагидропроизводные карбо- или гетероциклов, тогда как продукты а-метиленовой рециклизации (перегруппировки Коста — Сагитуллина) обладают ароматической структурой.

3. Перегруппировка метилподидов 6-ацилпирроло[1,2-а]пиразинав(<?«амшшвая у-

метшеновая перегруппировка пирроло[1,2-а]пиразина).

Введение ацильной группы в пирроло[1,2-а]пиразины может привести к понижению нуклеофильности азинового ядра и способствовать процессу рециклизации. Ацильная группа является достаточно реакционноспособной и может сама участвовать в нуклеофильной циклотрансформации.

С целью изучения влияния ацильной группы на псрегруппироку пиразинового кольца были получены б-ацилпирроло[1,2-а]пиразины 7а-1 с использованием реакции апилирования по Фриделю - Крафтсу соответствующих производных пирроло[1,2-а]пиразипа 1 а,Ь,с,й,к.

? г "^г л 7 I п V X

пирроло[1,2-а1пиразины б-гцилпирроло[ 1,2-гг1пиразины 7 и их соли 8 Я К

1й 7а-8а РЬ Ме

1с 7Ь —8Ь ¿-Рг Ме

1Ь 7с-8с Е1 Ме

1а 7а-8с1 Ме Е1

1к 7с-8е СН2РЬ Ме

1а 7Г—8Г Ме СНгРЬ

Действительно, в результате нагревания метилиодида 6-ацетил-1-фенилпилпирроло[1,2-а]пиразина (8а) со спиртовым раствором метиламина при 140°С в течении нескольких часов из реакционной смеси был выделен З-бензоил-8-мстиаминоиндолизин (9а) - продукт циклизации с участием атома углерода метильной группы ацетильного заместителя.

нр

РЬ

КН,Ме

° Р^-Ме 8а, К= РЬ

ЕЮН

12с NN1

+н,о

МеНМ

РЬ

НС

о

9а - 15%

Реализация енамиповой перегруппировки в случае иодида 2-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразиния (8а) имеет характер безальтернативной в силу того, что циклизация на фенильный заместитель невозможна.

В том случае, когда в положении 1 гетероцикла имеется группа, способная участвовать в рециклизации, возможно протекание двух конкурирующих процессов. В результате взаимодействия иодида 2-метил-1-изопропилпирроло[1,2-а]пиразиния (8Ь) со спиртовым раствором метиламина можно ожидать кроме З-изобутирил-8-метнламиноиндолизина (9Ь) продукт, в образовании которого участвует третичный атом углерода изопропильной группы.

п-п Ме П-л Ме

А. Д. А МеЮ^

"Ме ^ Ме

N11Мс 8Ь 9Ь('2%)

В спектрах ЯМР *Н реакционной смеси не было обнаружено сигналов, которые могли быть отнесены к продуктам а-метиновой перегруппировки. Реакция идет с образованием только З-изобутирил-8-метиламиноиндолизина 9Ь. Видимо, скорость циклизации па метальную группу ацетильного заместителя в условиях конкурентной перегруппировки (наличие двух возможных путей циклотрансформащга) много больше скорости альтернативного процесса.

Если заменить изопропильный заместитель в положении 1 на более реакционноспособный этильный, то в результате рециклизации могут образоваться продукты циклотрансформации с учатием метиленовой группы этильного заместителя в положении 1 и метальной группы ацетильного заместителя в положении 6. Благодаря симметричному расположению реакционных центров в ациклическом интермедиате, смесь тех же самых продуктов можно получить и в случае замены метальной группы в ацетильном заместителе на этильный и этильный в положении 1 на метальный.

Действительно, взаимодействие солей 6-ацетил-1-этилпирроло[1,2-а]пиразин«8с и б-пропионил-1-метилпирроло[1,2-а]пиразиния 8с1 со спиртовым раствором метиламина приводит к образованию одинаковых смесей изомерных З-ацил-8-метиламиноиндолизинов 10,11.

,сн.

. Ме

8с

н,с.

КМе

СИ. ЫМе 1ЧНМе

+н2о

-ЛНгМе

..¿^Д^К Н Ме

о к^сн

10 10+11-31% 11

Раскрытие нуклеофилом пиразинового ядра соединений 8с,(1 приводит к образованию одного и того же ациклического интермедиата А, который содержит две енаминовыв компоненты, способные участвовать в дальнейшей циклизации. Соотношение продуктов протекающих перегруппировок определяется соотношением скоростей взаимодействия фрагмента основания Шиффа с одной (а) или другой (Ь) енаминовой частью интермедиата А.

Независимо от того, какая исходная соль участвует в реакции, а также от времени и температуры (от 1,5 ч. при 140°С, до 1 мес. при 25°С) проведения процесса, соотношение продуктов рециклизации как соли 8с, так и соли 8(1 остается постоянным и равным 2,5: 1 (10: 11) соответственно. Избыток продукта 10 (путь а), видимо, объясняется ббльшей реакционной способностью замещенного енаминового фрагмента интермедиата А по сравнению с незамещенным. Наблюдаемое различие в реакционной способности, вероятно, объясняется тем, что в замещенном енаминовом фрагменте, вследствие индуктивного эффекта соседней метальной группы, отрицательный заряд на реакционном центре выше, чем у незамещенного енаминового фрагмента.

Если заменить этильный заместитель в положении 1 исходного пирроло[1,2-а]пиразина на более реакционноспособный бензильный, то в реакционной смеси должен преобладать продукт циклотрансформации с участием метиленовой группы последнего. Действительно, в отличие от перегруппировки метилиодидов 6-ацетил-1-этил- и 6-пропионил-1-метилпирроло[1,2-а]пиразиния (8с,<1), в результате рециклизации солей 6-ацетил-1-бензил- и 6-бснзилкарбонил-1-метилпирроло[1,2-а]пиразиния (8е,1) зафиксировано образование только 3-ацетил-7-фенил-8-метиламиноиндолизина (12).

Т и*

г

■СИ, [и МеЬ'Н, Ме

И I

"т

сн,

4" КМе 1

нр.

о и^ъи 8Г

Ме !- Ме

12 - (45-47)%

Полученный результат можно объяснить тем, что при образовании ациклическиого интермедиата А реакционная способность метиленовой группы

бензилыгого заместителя значительно выше метильной. Поэтому циклизация иптермедиата протекает только с участием бензильной группы. Высокая скорость перегруппировки с участием метиленовой группы бензилыюго заместителя обусловлена тем, что акцепторные свойства фенилыюго кольца (-/-эффект) способствуют превращению иминного фрагмента в енаминовый, а мезомерный эффект (+М-эффект) -енамин-иминной циклизации.

В спектрах ЯМР 'Н З-ацил-8-метиламиноиндолизинов 9а,Ь,10,11,12 отсутствуют сигналы, принадлежащие одной из а-метилеповых групп исходных соединений, в случае продуктов циклизации на метальную группу присутствуют сигналы в области резонанса ароматических протонов. Константы спин-спинового взаимодействия сигналов ароматических протонов возрастают до 7.1-7.6 Гц, тогда как для атомов водорода пиразинового цикла КССВ как правило не превышает 5.5 Гц. Сигнал атома водорода в положении 5 находится в наиболее слабом поле вследствие попадания в конус дезэкранирования карбонильной группы.

7.44 п-п6.39 7.45 _6.58

.МШе Ме.. ^Л. ^.ЛИМе

7 6 Гц (дУблет ДУблетов)

Г II

° 9.49 ^-""^-Ме ¡^6.6« Ме

7.1 Гц

1Л 11 10

По данным масс-спектров значение т/г молекулярного иона совпадает с молекулярной массой продуктов. В процессе фрагментации обнаружены молекулярные ионы, характерные для всех полученных соединений: элиминирование метиламшйй группы [М- ЫМсГ, заместителя при карбонильной группе [М- , а также ацильной группы [М- ЯСО] , где Я = РЬ, Ме, й, Рг.

Рассматривая трансформациии азиновых циклов применительно к известной изомеризационной рециклизации Коста - Сагитуллина, превращению метилиодида никотирина в производное индола2 и обнаруженной енаминовой циклотрансформации 6-ацилпирроло[1,2-а]пиразинов становятся очевидными принципиальные структурные отличия между данными тремя реакциями.

Перегруппировки:

енаминовая а-метиленовая енаминовая Р-.мстил с новин

ОЦ^ СО

^N11 Ме .¿Н Ме

' Ме | N

Ме

I

Ме

енаминовая у-метиленовая

2. Кост А.Н., Юдин Л.Г., Сагитуллин Р.С., Муминов А. П ХГС, К« 11, С. 1566 (1978).

10

Енаминовая (а-метиленовая) перегруппировка (реакция Коста-Сагитуллина) подразумевает обмен циклического атома азота на экзоциклический а-углеродный атом по отношению к атому связи, вокруг которой происходит вращение. Енаминовая /?-метиленовая рециклизация требует наличия в р-положении от узлового атома такого заместителя, который содержит нуклеофильный центр енамина (в пиррольном кольце енамииовый фрагмент уже сформирован) и поэтому в силу структурной особенности предполагает обмен двух циклических атомов (СИ*) на два экзоциклических (СС), в то время как обнаруженная енаминовая циклотрансформация с участием ацильной группы пиррольного кольца неизбежно требует обмен сразу трех циклических атомов (СО\,+) па три экзоциклических (ССС), а реакционный центр, принадлежащий функциональной группе, находится в у-положении от узлового атома Ы, поэтому такая перегруппировка может быть названа у-метиленовая.

Между представленными выше рециклизациями существует очевидное сходство. Последовательности стадий от раскрытия до образования цикла, наблюдаемые в каждой из перегруппировок, совпадают. Реакционные центры в интермедиатах связаны углеродными атомами, поэтому конечные соединения содержат на один циклический атом азота меньше, чем исходный гстероцикл, и на один атом углерода больше. Расстояние между реакционными центрами составляет шесть атомов, что приводит к образованию шестичленпого гетероцикла. Определенные данным образом аналогии позволяют объединить такие ЛЛ'ДОЙС реакции под общим термином изоструктурпые перегруппировки.

Таким образом, варьированием заместителей в положениях 1 и 6 пирроло[1,2-а]пиразина удалось продемонстрировать как безальтернативную, так и конкурирующую с перегруппировкой Коста- Сагитуллина (а-метиленовая) у-метиленовую перегруппировку.

4. Перегруппировка мстилиодидов б-трифторацетилпирроло[1,2-а]пиразинвв ф-

карбоншьная перегруппировка).

При замене ацильного заместителя на более электроноакцепторную трифторацетильную группу в положении 6 пирроло[1,2-л]пиразина можно ожидать дальнейшее сокращение времени проведения реакции и безальтернативное протекание енаминовой рециклизации.

С этой целью по реакции ацилирования трифторуксусным ангидридом соответствующих 1-замещенных пирроло[1,2-а]пиразинов были получены 6-трифторацетилпирроло[ 1,2-с]пиразины 13а^.

пирроло[1,2-а1пиразины 6-трифторацетилпирроло[1,2-<7|пиpaзинLI 13 и их соли 14 Я

1Ь 13а-14а Е1

1с 13Ь — 14Ъ и-Рг

1к 13с-14с СН2РЬ

1(1 1за -14(1 /-Рг

И 13е — 14е циклопентал

н Ш-14Г РЬ

и 13К-14г 2-тиенил

Под действием спиртового раствора метиламина б-трифторацетилпирроло[1,2-а]пиразиниевые соли 14а-с, содержащие в положении 1 метиленовую группу, превращаются в З-трифторацетал-8-метиламиноиндолизины 15а-с даже при комнатной температуре, тогда как 1-алкил или 1-аралкил замещенные аналоги без трифторацетильной группы подвергаются енаминовой рециклизации в более жестких условиях (140°С). Неожиданно, помимо классических продуктов перегруппировки Коста — Сагитуллина 15а,Ь в данной реакции было обнаружено образование также 6-ацил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1-онов 16а, Ь, продуктов рециклизации с участием карбонильного атома углерода трифторацетильной группы.

14а R=Et 15а R'= Me 16а R=Et

14b R= и-Рг 15b R'= Et 16b R= n-Pr

Изменение условий проведения реакции существенно влияет на молярное соотношение продуктов параллельно протекающих циклотрансформаций. При высокой температуре (140°С) в реакционных смесях преобладают индолизины 15а,b (15а:1ба = 5:1, 15b:16b = 4,5:1), при низкой температуре (30°С) - 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1-оиы 16а,b (15а:16а = 1:4, 15Ь:16Ъ = 1:3,5) что, вероятно, определяется соотношением скоростей двух независимых процессов, приводящих к продуктам принципиально разных циклотрансформаций.

Если в качестве реагента при рециклизации солей 14а,Ь использовать водный раствор метиламина, то образуются только продукты рециклизации с участием карбонильного атома углерода трифторацетильной группы (16а,Ь).

J0—п

I Me

14« R-Et 16» R-E(

14b R=n-Pr 16b R= n-Pr

При замене этильного заместителя в положении 1 пирроло[1,2-а]пиразина на менее реакционноспособные изопропильный и циклопентильньгй ожидалось в результате реакции с метиламином образование смеси двух продуктов, с участием, соответственно, карбонильного атома трифторацетильной группы и метанового фрагмента изопропильной или циклопентильной групп. Однако, при взаимодействии иодидов 2-метил-1-изопропил-6-трифторацетялпирроло[1,2-в]пиразиния (14d) и 2-метил-б-трифторацетил-1-циклопе1пилиирроло[1,2-о]пиразипия (14е) как с водным так и со спиртовым раствором метиламина кроме ожидаемых 6-ацил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1-онов 16d,e не нaбJuoдaлocь образования продуктов рециклизации с участием а-метиновой группы. Это, вероятно, определяется более высокой скоростью циклизации на трифторацетильпую группу по сравнению с возможным конкурирующим процессом.

F.C

Me

14d, R = Me 16d

14e, R+R - (CH2), 1«'

В результате реакции водного или спиртового раствора метиламина с метилиодидами пирроло[1,2-а]пиразина (14^), которые содержат в положении 1 заместители, не способные участвовать в циклизации (РЬ, 2-тиенил), также образуются только продукты перегруппировки с участием карбонильного атома трифторацетильной группы -16^.

^ МеМН, О^ Л У.

Ме Ме

14Г-К = РЬ

148 - Я - 2-тиснил

Раскрытие пиразинового цикла солей 14 происходит под действием водных растворов самых разнообразных азотосодержащих нуклсофилов (гидразин, гидроксиламин, этилендиамип, этиламин) и завершается образованием М-метил производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1-онов, что указывает на внутримолекулярный характер преобразования пиразинового цикла.

При взаимодействии со спиртовым раствором метиламина иодид 2-метил-1-бензил-б-трифторацетилпирроло[1,2-а]пиразиния (14с) дает только 7-фенил-8-метиламино-6-трифторацетилиндолизин (15с), что, по-видимому, связано с более высокой скоростью циклизации на метиленовую группу бензильного заместителя, чем на карбонильный атом углерода трифторацетильной группы.

5 О:

^ Ме

14с 15с

В результате взаимодействия водпого метиламина с солью 14с образуется устойчивое ангидрооснование - 1-бензилиден-б-трифторацетил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин (17), которое в условиях енаминовой перегруппировки солей пирроло[1,2-а]пиразиния не подвергается рециклизации даже при длительном нагревании (20 ч, 140°С) и выделяется в неизменном виде.

п , м № -тп^г 1Г т Т"

° ^-ме °

14с 17- 71%

В спектре ЯМР 'Н соединения 17 помимо сигналов ароматических атомов водорода пирроло[1,2-й]пиразинового и бензольного циклов наблюдается характерный сигнал протона при экзоциклической двойной связи С(!)=СНРЬ при 4.0 м.д., КССВ между протонами в положениях 3 и 4 становится больше (6.0 Гц), чем в соединении 13с (5.0 Гц). Сигнал атома водорода пирролыюго кольца в положении 7 расщепляется на атомах фтора трифторацетильной группы. В масс-спектре соединения 17 наблюдается отщепление от молекулярного иона трифторацетильной группы [М-97].

Механизм исследуемых реакций включает первичную атаку нуклеофила по первому или третьему положению пирроло[1,2-я]пиразинового ядра. Предпочтительность нуклеофильной атаки не очевидна. При взаимодействии водного раствора метиламина с метилиодидом 6-трифторацетил-1-изопропилпирроло[1,2-а]пиразина (14с1) при комнатной температуре нам удалось выделить неустойчивый ст-аддукт - 1-изопропил-1-метиламино-2-метил-б-трифторацетил-1,2-дигидропирроло[ 1,2-а]пиразин (18).

И,с

Ме

Ме

Ме

Ме>Ш2 н,о

И,С

МНМе Ме

ЫН Ме

14Д 18 - 67%

В спектре ЯМР'Ы о-аддукта 18 сигналы протонов пиразинового ядра наблюдаются в более сильном поле, чем аналогичные сигналы протонов б-трифторацетил-1-изопропилпирроло[1,2-а]пиразина, а КССВ становятся больше (6,5 Гц), чем в исходном азотистом основании 13<1, что указывает на неароматический характер азацикла. В сильнопольной части спектра наблюдаются сигналы диастервотопных метальных заместителей изопропильной группы, которые находятся рядом с асимметрическим центром.

Можно предположить следующий механизм обнаруженной реакции. Раскрытие пиразинового ядра в результате атаки нуклеофила как по первому, так и по третьему положению приводит к легко превращающимся друг в друга ациклическим интермедиатам А и В, которые участвует в двух параллельно протекающих циклотрансфомациях. Результатом внутримолекулярной циклизации интермедиата В является промежуточное соединение С, последующее восстановление ароматичности которого приводит к продукту 15 (перегруппировка Коста - Сагитуллина). Второй путь реализуется в результате атаки енаминового азота интермедиата А на карбонильный атом углерода трифторацетильной группы с образованием интермедиата И, который в результате необычного отщепления трифторметана дает продукт 16 (Р-карбонильная перегруппировка).

сн,

КС

/ЗшМе

N

в Л ^

Со ¿Л I

МеНЫ-

Р,С

О С

ЖМе

Ме

и

NHMe МеИН,

+Н20|-МеМН;!-

Ч-'снр,

Г',С

1ЯНМе

О.Х

Вполне очевидным становится влияние реакционной среды на направление реакции. В водных растворах иминная компонента интермедиата А гидролизустся до соответствующего кетона, в этом случае образование В или его енолыгого аналога либо невозможно (при СНгИ^РЬ, 2-тиенил), либо идет гораздо медленнее атаки епаминовой компоненты на трифторацетильную группу, приводящей к соединению 16.

Исходная соль Продукт Выход, %, (с МеКН2 спирт.) при Т,°С Выход, %, (с Ме>1Н3 водн.1 при Т,°С

30 70 140 30 70

14а 15а 10 49 45 - -

16а 39 11 6 35 49

14Ь 15Ь 15 40 44

16Ь 50 25 10 28 56

14с 16с 60 69 70 - -

14(1 16(1 45 43 40 40 52

14с 16с 50 47 45 43 55

14Г 16Г 47 36 27 78 81

14Й 16г 44 39 25 55 60

спектроскопии, масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР 'Н соединений 15 наблюдаются характеристичный сигнал р-протона пиррольного кольца, мультиплетпость которого обусловлена спин-сгшновым взаимодействием с пространственно близко расположенными атомами фтора трифторацетильной группы (КССВ Н-Р ок. 2,3 Гц). Вследствие попадания в конус дезэкранирования карбонильной группы сигнал атома водорода в положении 5 индолизинового ядра испытывает слабопольный сдвиг (ок. 9,5 м.д). В масс-спектрах соединений 15 наблюдается потеря молекулярным ионом фрагментов с массой 69 и 97, соответствующих трифтормстильной и трифторацетильной группам. В спектрах ИК наблюдаются полосы поглощения соответствующие N11 и С=0 группам.

В спектрах ЯМР *Н соединений 16 в области резонанса ароматических протонов наблюдаются сигналы пиразинового кольца с характеристичными КССВ порядка 6 Гц, в то время как для исходных соединений 13 она не превышает 5,5 Гц. Аналогично спектрам индолизинов 15, наблюдается слабопольный сдвиг сигналов протона в положении 4 пирроло[1,2-а]пиразинонов 16. Наблюдаемая в масс-спектрах фрагаентацня молекулярных ионов, подтверждает наличие в молекулах соединений 16 ацильных групп (т/г=[М- КСО]+, где 11=Е1, Рг, /-Рг, РЬ, 2-тиенил, циклогексил). В ИК спектрах наблюдаются полосы поглощения соответствующие и С~С и С=0 группам (от 1640 до 1680 см-1).

Сравнивая известный пример рецикпизации этилового эфира никотиновой кислоты3, в результате которой происходит обмен экзоциклического углеродного атома на циклический, с рециклизацией солей 6-трифторацстилпирроло[1,2-а]пиразиния 14а,Ь,<1^, можно обнаружить, что в процессе формирования пиридонового цикла происходит нуклеофильное замещение у карбонильного атома углерода, который находится в а-положении от атома связи, вокруг которой происходит вращение. Такую перегруппировку можно назвать а-карбонильной. Преобразование пирроло[1,2-а]пиразиниевых солей 14а,Ь,й-й в 6-ацил-2-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1-оны 16а,Ь,1)-к включает обмен двух атомов углерода, находящихся в цикле, на два зкзоциклических углеродных атома, который реализуется как нуклеофильное замещение при карбонильном атоме углерода, связанном с р-углеродным атомом, поэтому такую перегруппировку можно назвать ¡¡-карбонильной.

3. Митт О. И Апп., ГМ. 443, в. 272-309 (1925).

перегруппировки: а-карбоннльнан {^карбонильная

О _

^-.с« П—П П П

(X С% ^с1- -уу-г*

Ме О' 'Н

Таким образом, обнаруженная перегруппировка принадлежит к не известному ранее структурному типу и является новым способом получения ряда 1,2-дигидро-6-ацшширроло[1,2-я]пиразин-1 -онов.

5. Двойная перегруппировка метилнодидов 6-цианопкрроло[1^2-а]|шразинвЬ

(двойная Р-нитрияьная, а-амидшовая перегруппировка).

Как было показано вьппе, перегруппировка пирроло[1,2-а]пиразиниевых солей может осуществлятся с участием удаленного элекгрофильного центра - карбонильного атома углерода трифторацетильной группы. Другим носителем элекгрофильного атома углерода может быть нитрильная группа.

С этой целью сшггезированны 6-цианопирроло[1,2-а]пиразины 19а-с из соответствующих формил производных, полученных в результате реакции формилирования по Вильсмайеру-Хааку. Соответствующие альдегиды последовательно превращены в оксимы и дегидратированы с помощью тнонилхлорида.

И>*Л 19а-с 20а-с

пирроло[1,2-о]пиразины 6-цианопирроло [ 1,2-й]пиразины 19 и их соли 20 Я

1в 19а-20а Рй

11 19Ь-20Ь 2-тивнил

1(1 19с-20с г-Рг

При нагревании солей 6-цяанопирроло[1,2-а]пиразиния 20а,Ь со спиртовым раствором метиламина получены б-ацил-1-метиламинопирроло[1,2-а]лиразины 21а,Ь, которые могут образоваться только в результате двух последовательно протекающих перегруппировок.

Ре.

,П ¡1

I- Ме

20а, Я= РЬ 20Ь, Я= ТЬ

МеМН,

о о

МеНЯ

£

КМе

П—п

нм^с^с^и

Ме ^

В

МеИН, Ме!Ч,

N11.

■г1

КМе

Я »Ме

+НгО, ~1Г -2МеЫН,

МеЬШ

21а-40% 21Ь - 35%

Механизм обнаруженной циклотрансформации включает раскрытие нуклеофилом пиразинового кольца с образованием интермедиата А, енаминовый компонент которого атакует удаленный электрофильный центр нитрильной группы. Полученный таким образом циклический амидин В содержит все необходимые структурные фрагменты для последующей амидиновой перегруппировки, приводящей к 6-ацил-1-метиламинопирроло[ 1,2-д]пиразинам 21а, Ь.

В результате замены арилыюго заместителя в положении 1 солей пирроло[1,2-а]пиразиния 20а,Ь на изопропильный ожидалось протекание двух конкурирующих рециклизаций с участием как нитрильной, так и изопропильной группы. Действительно, взаимодействие метилиодида 1-изопропил-6-цианопирроло[1,2-а]пиразина (20с) со спиртовым раствором метиламина приводит к образованию двух соединений 21с и 22, являющихся продуктами конкурирующих перегруппировок.

Варьирование температуры реакции практически не влияет на суммарный выход, но изменяет соотношение продуктов реакции. При более низкой температуре (70°С) преобладает продукт циклизации по нитрильной группе (3.5:1 для 21с:22), при более высокой (140°С) соотношение продуктов становится эквимолярным. Суммарный выход продуктов составил 30% при 70°С, 28% при 140°С.

Обнаруженная циклотрансформация с участием нитрильной группы относится к не известному ранее структурному типу, поскольку содержит две последовательно протекающие перегруппировки, в результате которых сначала происходит обмен двух атомов углерода пиразинового ядра на два экзоциклических атома углерода, затем обмен циклического атома азота на экзоциклический, подобно реакции. Димрота.

Известен ряд сходных примеров двойной нитрильной перегруппировки (аномальная перегруппировка Димрота), в ходе которых наблюдается аналогичная последовательность превращений4. Так при нагревании соли нитрила никотиновой кислоты с водным раствором щелочи был получен З-формил-2-мстиламинопиридин. Последовательно переходящие друг в друга цклотрансформации так называемой двойной аномальной перегруппировки Димрота в силу расположения реакционных центров можно назвать а-нитрилъной, а-амидиновой перегруппировкой.

Описание двойной циклотрансформации солей 6-цианопирроло[1,2-я]пиразиния неизбежно требует иного, чем в приведенном выше примере расположения нитрильной группы по отношению к узловому атому, поэтому такую перегруппировку можно назвать /¡-нитрильной, а-амидиновой перегруппировкой.

NHMe

20с

21с

22

IIN

а

О

I1N

4. Громов С.П.,Косг А.Н., Сагитуллин P.C.//ЖОХ., Т. 14, С. 1316-1320(1978).

17

Несмотря на существенные отличия, между аномальной перегруппировкой Димрота и рециклизацией солей 6-цианопирроло[1,2-а]пиразиния существует сходство. Последовательности стадий от раскрытия азинового цикла до образования нового в обоих случаях качественно одинаковы и определяют как сохранение типа гетероцикла, так и появление в процессе реакции метиламинной и кетонной (альдегидной) групп, взаимное расположение которых, однако, различно. Сходство с аномальной перегруппировкой Димрота позволяет определить данную перегруппировку как изоструктурную последней.

6. Конкурентные нуклеофильные перегруппировки в ряду 1,6-замещенных пирроло[1,2-й]пираз1шов.

Осуществленные нуклеофильные трансформации пиразинового цикла значительно расширяют представление о возможностях дайной гетероциклической системы в ЛЫЯОКС реакциях. Взаимное влияние групп, потенциально способных участвовать в формировании конечного цикла, позволяет показать каким образом различные циклорансформациопные процессы, реализуемые в одной молекуле, способны конкурировать между собой.

©

лу

Полученные результаты свидетельствуют, что при сохранении структурных возможностей перегруппировок с участием а-метиленовой (перегруппировка 1) и трифтоацетильной (перегруппировка 3) групп реализуются два направления трансформации пиразинового цикла (1<->3). При замене метиленовой группы в положении 1 на метиловую (перегруппировка 2), скорость циклизации на карбонильный атом углерода СОСРз группы настолько превосходит скорость конкурирующего процесса, что делает реакцию безальтернативной (2—>3).

При замене трифторацетильной группы на нитрильную в положении 6 в 1-изопропилпирроло[1,2-а]пиразине (перегруппировка 4) реализуются два направления рециклизации (2<->4). Очевидно, что при замене метанового заместителя в положении 1 на метиленовый возможно было бы наблюдать конкуренцию между перегруппировкой Коста - Сагитуллина (X) и двойной перегруппировкой с участием нитрильной группы в положении б (4). Однако доступность, к примеру, б-циано-1-этилпирроло[1,2-а]пиразина связана с доступностью соответствующего формильного производного, который нельзя получить прямым формилированем по Вильсмайеру - Хааку 1-этилпирроло[1,2-а]пиразина.

В результате замены трифторацетильной группы в положении б исходного 1-изопропилпирроло[1,2-а]пиразина на ацильную (RCH2CO), рециклизация 5 протекает безальтернативно с участием а-метиленовой группы последней (2—>5). В случае замены в положении 1 изопропильной группы на содержащую метиленовый фрагмент алкильную группу реализуются, как и следовало ожидать, два направления перегруппировки (1«-»5).

Несмотря на то, что скорости конкурирующих циклотрансформационных процессов сильно зависят от температуры проведения реакции и взаимного влияния заместителей, содержащих реакционные центры, можно построить относительный ряд убывания скоростей циклизации (до 70°С) с участием атомов функциональных групп и С - электрофильного центра имнна или N - нуклеофильного центра енамина.

€>V ^ Ш ' О,

McHN-J J, FjC^T |1 T |1 McHnJí ^ McHn/] I MclIN.J 1,

H^' Q^t ^NIIMc N^t ^NHMc Wf '"^NMe H2CT "^SlMe R-C '^NMc

Ph"-----------------M^ 4 R

K1) v(2) КЗ) K4) K5) К«)

v(l) > v(2) > v(3) > v(4) > v(5) > v(6)

Экспериментальные данные свидетельствуют, что при повышении температуры скорость енамин-иминной рециклизации растет быстрее, чем скорость любого из представленных процессов. Соотношение продуктов циклизации с участием трифторацетильной группы и перегруппировки Коста-Сагитуллина меняется на обратное при повышении температуры реакции от комнатной до 140 °С. В случае перегруппировки метилиодидов 6-цианопирроло[1,2-а]пиразина при температуре реакции 140 "С соотношение продуктов нитрильной и метиновой рсциклизаций соответствует эквимолярному, что говорит о равенстве скоростей циклизации v(3), v(6).

ВЫВОДЫ.

1. Впервые исследована циклотрансформация азинов с участием метиновой группы на примере алкилиодидов пирроло[1,2-а]пиразиния и изохинолиния. Продуктами такой реакции являются соответственно 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-8-ояы и а-тералоны, содержащие в насьпценном цикле алкиламинную группу. При наличии в положении 1 азинового цикла циклоалкильного заместителя данная реакция позволяет получать спироцикличсские соединения.

2. Обнаружена перегруппировка метилиодидов б-ацилпирроло[1,2-а]1шразинов с участием а-метиленовой группы ацилыгого заместителя, в 6-ацил-8-метиламиноиндолизины. Показано, что рециклизация таких солей протекает по двум направлениям с образованием смеси изомерных индолизинов, соотношение которых определяется реакционной способностью соответствующих метиленовых групп.

3. Найдена перегруппировка иодидов 2-метил-б-трифторацетилпирроло[1,2-я]пиразиния, которая протекает с участием карбонильного атома углерода

трифторацетильной группы. Продуктами такой реакции являются 6-ацил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1-оны. В случае циклотрансформации солей, содержащих метиленовую группу в положении 1 азинового цикла, реализуется параллельно протекающая перегруппировка Коста-Сагитуллина. Соотношение продуктов двух конкурирующих АЫКОКС реакций определяется соотношением скоростей внутримолекулярных циклизаций интермедиатов и зависит от температуры проведения процесса.

4. Впервые синтезированы нитрилы пирроло[ 1,2-а]пиразиноиот ряда и изучено их поведение в условиях нуклеофильных циклотрансформаций. Обнаружена двойная перегруппировка иодидов 2-метил-6-цианопирроло[1,2-а]пиразиния с участием атома углерода нитрильной группы, в 6-ацил-1 -метиламинопирроло[1,2-а]пиразины. Показано, что при наличии в положении 1 метановой группы реализуются две параллельно протекающие перегруппировки. Соотношение продуктов циклотрансформации с участием нитрильной и метановой групп зависит от соотношения скоростей двух независимых процессов..

5. Варьирование субстратов нуклеофильных рециклизаций, содержащих различные реакционные центры, обеспечивает разнообразие АЫЯОЯС перегруппировок.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. В.И. Теренин, A.C. Иванов. Первый пример трансформации азиниевых циклов в гидрированные циклические кетоны.// ХГС. - 2005. - №2. - с. 296-298.

2. В.И. Теренин, A.C. Иванов. Циклотрансформация азиниевых солей в гидрированные циклические алкиламинокетоны.// ХГС. - 2005. - №10. - с. 15511557.

3. В.И. Теренин, A.C. Иванов. Новая циклотрансформация солей 6-трифторацетилпирроло[1,2-а]пиразиния в пирроло[1Д-а]пиразиноны.// ХГС. -

2005.-№11.-с. 1701-1702.

4. В.И. Теренин, A.C. Иванов. Циклотрансформация 6-цианопирроло[1,2-<з]пиразиниевых солей.// ХГС. - 2006. - №8. - с. 1267-1268.

5. В.И. Теренин, A.C. Иванов. Конкурентная енаминовая рециклизация.// ХГС. -

2006. - №8. - с. 1270-1272.

6. В.И. Теренин, A.C. Иванов. Влияние трифторацетильной группы на направление рециклизации пиразинового ядра в солях 6-трифторацетилпирроло[1,2-о]пиразина.// ХГС. Per. № 46М-2006. В печати.

7. В.И. Теренин, A.C. Иванов. Синтез гидрированных циклических алкиламинокетонов нуклеофильной трансформацией азинов.// Международная конференция студентов и аспирантов "Ломоносов-2005". Москва 2005, с. 148.

8. В.И. Теренин, A.C. Иванов. Нуклеофильные циклотрансформации азинов.// Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию А.Н. Коста. Москва 2005, с 76.

Подписано в печать 14.11.2006 Формат 60x88 1/16. Объем 1,5 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 553 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119992 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. А-102

Введение.

Литературный обзор.

1.1. Реакции, проходящие по S^(ANRORC) механизму.

1.2 Sk(ANRORC) - реакции, проходящие с обменом атомов цикла на атомы нуклеофила.

1.3 ANRORC - реакции с расширением или сужением гетероцикла, с включением атомов нуклеофила в цикл.

1.4 ANRORC-реакции с включением атомов экзоциклических групп.

1.4.1 Перегруппировка Димрота.

1.4.2 Перегруппировка Коста - Сагитуллина.

1.4.3 С-С рециклизации.

1.4.4 Другие ANRORC перегруппировки, проходящие с включением атомов экзоциклических групп.

1.5 ANRORC - реакции с уменьшением или увеличением числа атомов в цикле, с включением в цикл экзоциклических групп.

1.6 Преобразование гетероциклов по обратному RORC механизму.

1.7 Перегруппировки, в результате которых происходит сначала деструкция гетероциклического ядра, затем автосборка нового.

1.8 Структурные особенности гетероциклов и влияние экзоциклических групп на протекание нуклеофильных циклотрансформаций.

1.9 Об обратимости нуклеофильных циклотрансформаций и термодинамической стабильности продуктов перегруппировок.

2.0бсуждсние результатов.

2.1 Перегруппировка алкилиодидов пирроло[1,2-а]пиразина и изохинолина с участием а-метиновой группы.

2.2 Перегруппировка метилиодидов 6-ацилпирроло[1,2~а]пиразинов.

2.3 Перегруппировка метилиодидов 6-трифторацетилпирроло [ 1,2-а]пиразииов.

2.4 Двойная перегруппировка метилиодидов 6-цианопирроло[1,2-а]пиразинов.

2.5 Конкурентные нуклеофильные перегруппировки в ряду 1,6-замещенных пирроло[1,2-а]пиразинов.

Выводы.

Экспериментальная часть.

Нуклеофильные перегруппировки азинов являются важной областью химии гетероциклических соединений, многие из которых являются физиологически активными веществами широко распространенными в природе. Процессы, сопровождающиеся перестройкой скелета молекулы, имеют большое теоретическое и практическое значение, поскольку способность одних гетероциклических систем превращаться в другие обусловлена природой исходной системы, а альтернативное получение продуктов ANRORC реакций часто является сложной синтетической задачей.

Особое значение имеют нуклеофильные перегруппировки бициклических аналогов пиридина и пиразина, таких как изохинолин и пирроло[1,2-а]пиразин. Наличие второго конденсированного цикла потенциально расширяют количество функцонализированных производных, а возможность таких систем подвергаться рециклизациям в более мягких условиях, чем моноциклические аналоги делает актуальным изучение ANRORC процессов с участием реакционноспособных групп (COCH2R, CN, COCF3).

Структура системы пирроло[1,2-д]пиразина интересна также тем, что наличие двух атомов азота в шестичленном цикле приводит к появлению дополнительных электронодефицитных углеродных атомов, по которым возможна. атака нуклеофила, поэтому раскрытие пиразинового кольца может протекать несколькими альтернативными путями. Пиррольное кольцо в такой системе является носителем функциональных групп, которые не только могут способствовать рециклизации диазинового цикла, но и участвовать в ANRORC превращениях.

Настоящая диссертационная работа посвящена разработке новых нуклеофильных рециклизаций пирроло[1,2-а]пиразина и изохинолина, изучению влияния функциональных групп и условий реакции на протекание различных направлений трансформации гетероциклического ядра, а также поиску необходимых структурных факторов, определяющих протекание таких процессов.

Исходя из существующих представлений о механизме перегруппировки Коста -Сагитуллина нами впервые была обнаружена циклотрансформация солей пирроло[1,2-<з]пиразиния и изохинолиния, содержащих в положении 1 метановый заместитель, в производные 5,6,7,8-тетраигидрондолизин-8-онов и а-тетралонов соответственно. Показан общий характер такой перегруппировки. Получены данные о конкурентных возможностях обнаруженной перегруппировки.

Изучена рециклизация солей пиррол о [1,2-я] пиразиния, содержащих в положении 6 ацильную группу, в З-ацил-8-метиламиноиндолизины. Исследовано влияние заместителей на протекание как конкурентных, так и безальтернативных рециклизационных процессов.

Исследована перегруппировка солей пирроло[1,2-д]пиразшшя с участием карбонильного атома углерода трифторацетильной группы, находящейся в положении 6, в 6-ацил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразии-1-оны. Найдено, что в процессе реакции с раскрытием пиразинового цикла происходит превращение одних функциональных групп в другие. Изучены условия, влияющие иа соотношение продуктов перегруппировки по отношению к продуктам конкурирующей перегрупировки Коста - Сагитуллина в случае структурно разрешенных конкурирующих процессов.

Продемонстрирована двойная нуклеофильная перегруппировка солей пирроло[1,2-а]пиразиния, содержащих в положении 6 нитрильную группу, в 6-ацил-1-метиламинопирроло[1,2-а]пиразины. Найдено, что сохранение структуры гетероциклической системы является характерной особенностью данного превращения.

Предложен метод получения различных 3-алкиламино-а-тетралонов и 6-алкиламино-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-8-онов, включая спироциклические соединения. Разработан метод функционализации системы пиррол о [ 1,2-а] пиразина оксо- и ацилыюй группами в положении 1 и 6 соответственно, а также способ получения 6-ацил-1-метиламинопирроло[1,2-а]пиразинов и З-ацил-8-метиламиноиндолизинов с использованием ANRORC циклотрансформаций. Впервые получены производные пирроло[1,2-я]пиразина, содержащие нитрильную группу в положении 6.

Нуклсофильные циклотрансформации гетероциклов, структурные особенности протекания ANRORC реакций.

Литературный обзор)

Процесы рециклизации пяти и шестичленных ароматических гетероциклических соединений, проходящих под действием нуклеофилов, объединяются в широкий класс реакций, описываемых единым- ANRORC механизмом. Проведенные в работе [1] обобщения нуклеофильных циклотрансформаций показали крайнее разнообразие типов гетероциклических систем, способных претерпевать подобные превращения. Формализм ANRORC механизма предполагает первичную атаку нуклеофила, размыкание гетероцикла и последующее замыкание с включением в новый цикл либо атомов экзоциклических групп, либо функциональных групп нуклеофила.

Один из первых примеров реакции гетероциклов, проходящей как пуклеофильпое замещение по ANRORC механизму, был описан еще Фишером в 1898 г [2], который обнаружил превращение 6-амино-2-хлор-7-метилпурина (I) в 7-метилизогуанин (III) под действием щелочи. Впоследствии было доказано, что в данной реакции образуется также 7-метилгуанин (II) [3].

Следует отметить, что после присоединения ОН"-группы в интермедиате А невозможно определить, который из нуклеофилов (ОН" или NH') атаковал, однако последующая циклизация происходит с участием более нуклеофильного атома азота, а не атома кислорода.

С1 Ш

Исторически ANRORC механизм был впервые обнаружен и доказан с использованием меченых атомов в 1970 году Ван дер Пласом на примере реакций нуклеофилыюго замещения в ряду 6- и 2-галогенпроизводных пиримидинов (IV) как альтернативный SnAt замещению путь протекания процесса [4-6].

Использование меченых атомов азота позволило определить различными физико-химическими методами долю ANRORC процесса в реакции аминодегалогенирования. В случае реакции 6-бром-4-фенилпиримидина с амидом калия в жидком аммиаке доля Sn(ANRORC) процесса составляет 83% [7]. В дальнейшем достаточно подробно была изучена зависимость доли Sx(ANRORQ замещения, от температуры проведения реакции аминирования (-33 и -75°С) и типа уходящей группы (F, CI, Br, I, SMe, SChMe, SCN, CN, NMej) [8,9]. Было обнаружено, что наибольший процент ANRORC механизма проявляется в случае галогенов и SC^Me, SCN групп.

Было подробно изучено влияние заместителей в положении 2 и 4 пиримидинового ядра, температуры проведения реакции, природы нуклеофила на долю Sn (ANRORC) замещения в ряду производных пиримидина.

Оказалось, что 4-метокси-б-хлоропиримидин при действии амида калия в жидком аммиаке подвергается аминодегалогенированию с раскрытием цикла на 100%, 4-пиперидино-6-хлоропиримидин - на 21%, в случае 4-метил-6-хлоропиримидина - 0% [10]. Заместители в положении 2 (место атаки нуклеофила) пиримидина частично блокируют протекание Sn (ANRORC) замещения в случае таких объемных групп, как фенильная и трет-бутильная (0% S^(ANRORC)) для 4,6-дитрет-бутил-2-хлоропиримидина, 100%

Sti(ANRORC) для 4-третбутил-2-хлоропиримидина, 45% Sn(ANRORQ для 4,6-дифенил-2-хлоропиримидина, 93% Su(ANRORQ 4-фенил-2-хлоропиримидина [11,12].

Изменение температуры также может кардинальным образом изменить механизм амииодегалогенирования. Например, замещение атома брома на аминогруппу в молекуле 4-трет-бутил-6-бромопиримидина (V) при -75°С по S^(ANRORQ протекает на 77%, а при -33°С на 33%, поскольку нуклеофильная атака по атому С-2 преобладает над атакой по атому С-6, что является примером кинетического и термодинамического контроля [10]. аминодегалогенирование), протекающего через образование ациклического интермедиата, был продемонстрирован на производных 2-хлор-5-нитропиридина [13-14], 3-бром- и 3-хлоризохинолинах [15-19], 2-галогенпиразинах [20-22], 2- и 4-галогенхиназолинах [23-24], 2-галогенптеридинах [25-26], 3-метилтио- и З-галоген-1,2,4-триазинах [27-28], галоген-1,3,5-триазинах [29].

Согласно классификации, предложенной Ван дер Пласом [1], реакции, проходящие по ANRORC механизму, включают циклотрансформации, проходящие как нуклеофилыюе замещение легко уходящей группы (экзоциклические галогенидные или псевдогалогенидные заместители) или замещения атомов исходного гетероцикла на атомы нуклеофила, а также трансанулярный обмен, включающий замещение атомов гетероцикла на атомы экзоциклических групп. В данный обзор и анализ литературы не входят перегруппировка Болтона-Катрицкого и аналогичные ей циклотрансформации, протекание которых не требует нуклеофила.

Выводы.

1. Впервые исследована циклотрансформация азинов с участием метановой группы на примере алкилиодидов пирроло[1,2-я]пиразина и изохинолина. Продуктами такой реакции являются соответственно 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-8-оны и а-тетралоны, содержащие в насыщенном цикле алкиламинную группу. При наличии в положении 1 азинового цикла циклоалкильного заместителя данная реакция позволяет получать спироциклические соединения.

2. Обнаружена перегруппировка метилиодидов 6-ацилпирроло[1,2-а]пиразинов с участием а-метиленовой группы ацильного заместителя в 6-ацил-8-метиламиноиндолизины. Показано, что рециклизация таких солей протекает по двум направлениям с образованием смеси изомерных индолизинов, соотношение которых определяется реакционной способностью соответствующих метиленовых групп.

3. Найдена перегруппировка иодидов 2-метил-6-трифторацетилпирроло[1,2-я]пиразиния, которая протекает с участием карбонильного атома углерода трифторацетилыюй группы. Продуктами такой реакции являются 6-ацил-1,2-дигидропирроло[1,2-д]пиразин-1-оны. В случае циклотрансформации солей, содержащих метиленовую группу в положении 1 азинового цикла, реализуется параллельно протекающая перегруппировка Коста - Сагитуллина. Соотношение продуктов двух конкурирующих ANRORC реакций определяется соотношением скоростей внутримолекулярных циклизаций интермедиатов и зависит от температуры проведения процесса.

4. Впервые синтезированы нитрилы пирроло[1,2-а]пиразинового ряда и изучено их поведение в условиях нуклеофильных циклотрансформаций. Обнаружена двойная перегруппировка иодидов 2-метил-6-цианопирроло[1,2-а]пиразиния с участием атома углерода нитрилыюй группы, в 6-ацил-1-метиламинопирроло[1,2-я]пиразины. Показано, что при наличии в положении 1 метановой группы реализуются две параллельно протекающие перегруппировки. Соотношение продуктов циклотрансформации с участием нитрильной и метановой групп зависит от соотношения скоростей двух независимых процессов.

5. Варьирование субстратов нуклеофильных рециклизаций, содержащих различные реакционные центры, обеспечивает разнообразие ANRORC перегруппировок.

Экспериментальная часть.

Спектры ЯМР 'Н зарегистрированы на спектрометрах VXR-400 фирмы Varian (рабочая чистота 400 МГц) и Avance-400 фирмы Bruker (рабочая чистота 400 МГц) в растворе CDCI3 при температуре 28°С. В качестве внутреннего стандарта использован тетраметилсилан. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР !Н сделано с помощью серии экпериментов по двойному резонансу ['Н]-{'Н } и сопоставлению с литературными данными.

Спектры ЯМР 13С (рабочая чистота 400 МГц) зарегистрированы в растворе CDCI3 при температуре 28°С. В качестве внутреннего стандарта использован тетраметилсилан.

Масс-спектры полученных соединений записаны на приборах Kratos MS-90 при энергии ионизации 70 эВ.

ИК спектры записаны на спектрометре UR-20, пленка в ССЦ.

Контроль за ходом реакции и чистотой продуктов осуществляли методом тонкослойной хроматографии на пластинках SiIufol-254 (254 нм), Alufol в системах бензол, бензол-этилацетат 1:1.

Синтез 2-ацилфуранов. (общая методика ацилирования фуранов ангидридами карбоновых кислот).

Смесь 1 моль фурана (сильвана), 1,1 моль ангидрида соответствующей карбоновой кислоты и 0,01 моль перхлората магния нагревают на водяной бане с температурой 50-60°С в течение 30-40 минут до тех пор, пока не перестанет кипеть фуран, затем кипятят 5 минут. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды со льдом, нейтрализуют карбонатом натрия, экстрагируют бензолом несколько раз по 200 мл. Бензольные вытяжки промывают водой, сушат над сульфатом магния, растворитель упаривают. Остаток перегоняют в вакууме.

2-Ацетшфурап получен из 13,6 г фурана и 24,5 г уксусного ангидрида в количестве 15,5 г (выход 70%). ТК1Ш= 74-75°С при 19 мм рт.ст. [156].

2-Ацетилсильвап получен из 16,4 г сильвана и 24,5 г уксусного ангидрида в количестве 15,8 г (выход 60%). Ткип= 83-85°С при 9 мм рт.ст. [157].

2-Пропеопилфурап получен из 16,4 г фурана и 31,2 г пропионового ангидрида в количестве 17,3 г (выход 62%). Ткип= 95-97°С при 19 мм рт.ст. [157].

2-Бутирилфуран получен из 15 г фурана и 32,7г масляного ангидрида в количестве 18,0г (выход 65%). Тк„п= 87-89°С при 17 мм рт.ст. [157].

2-Изобутирилфурап получен из 30,1г фурана и 74,5г изомасляного ангидрида в количестве 34 г (выход 67%). ТКИп= 87-88°С при 15 мм рт.ст. [157].

2-Изобутирил-5-метилфурап получен из 20,3 г сильвана и 47,4г изомасляного ангидрида в количестве 24 г (выход 70%). ТКИп= 97-98°С при 17 мм рт.ст. [157].

Синтез оксима фурфурола. К раствору 52,2 г (0,75 моль) солянокислого гидроксиламина в 90 мл воды приливают 50 мл (0,6 моль) свежеперегнанного фурфурола. Добавляют по каплям раствор 40 г гидрокарбоната натрия в 150 мл воды. Смесь нагревают на водяной бане в течение часа. Осадок экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки промывают водой, сушат над сульфатом магния, растворитель упаривают. Получено 65 г (выход 95%) оксима фурфурола. Тпл=89-90°С [162].

Синтез 2-цианофурана. К раствору 40 г (0,36 моль) оксима фурфурола в 150 мл абсолютного эфира прикапывают 80 г (0,67 моль) тионилхлорида при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь нагревают до кипения, затем выливают в 100 мл холодной воды, нейтрализуют гидрокарбонатом натрия. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, остаток перегоняют в вакууме. Получено 17,2 г (выход 50,8%) 2-цианофурана. ТКИП=145-1460С [162].

Синтез бензил-2-фурилкетона. Раствор 17,2 г (0,185 моль) 2-цианофурана в 50 мл абсолютного эфира прибавляют по каплям к раствору 37,6 г (0,25 моль) бензилмагнийхлорида при охлаждении и перемешивании. Добавляют по каплям раствор 25 мл уксусной кислоты в 10 мл воды. Эфирный слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, растворитель упаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Получено 15 г (выход 44%) бензилфурилкетона. ТКИп=164°С при 18 мм рт.ст., ТПЛ=47-48°С [157].

Синтез циклопентил-2-фурилкетона.

Раствор 10 г (0,107 моль) 2-цианофурана в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют по каплям к раствору 40,35 г (0,177 моль) циклопентилмагнийбромида при охлаждении и перемешивании. Добавляют по каплям раствор 20 мл уксусной кислоты в 10 мл воды. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, растворитель упаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Получено 16 г (выход 24%) циклопентилфурилкетона. ТКИп=140°С при 20 мм рт.ст. [157].

Синтез фенил-2-фурилкетона.

К смеси 28 г (0,22 моль) хлорангидрида пирослизевой кислоты и 107,7 мл (1,21 моль) сухого бензола при перемешивании в течение 30-40 мин вносят 33,3 г (0,25 моль) безводного хлорида алюминия. Смесь нагревают на водяной бане с температурой 75-80°С в течение четырех часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и вносят 5075 г льда, приливают 60-80 мл разбавленной (5%-ой) НС1 до полного растворения осадка. Отделяют бензольный слой, водный экстрагируют дважды бензолом по 25 мл. Бензольные вытяжки объединяют, промывают 25 мл воды, 10% раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом магния, упаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Получено 28,1 г (выход 76%) фенилфурилкетона. ТКИП=1570С при 13 мм рт.ст. [163].

Синтез 2-(2-тиенил)фурилкетона.

К смеси 16,8г (0,2 моль) тиофена и 26,1 г (0,2 моль) фуроилхлорида в 170 мл сухого бензола при охлаждении прикапывают в течение получаса 52,2 г БпСЦ. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, приливают 50 мл воды, затем промывают водным раствором карбоната натрия, отделят органический слой, бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме. Получено 16,5г (выход 46%) 2-(2-тиенил)фурилкетона. Ткип= 134-136°С при 3 мм рт.ст. [164].

Синтез 3,4-дигидропирролоП ,2-д1пиразинов. (общая методика)

Смесь 1 моль ацилфурана и 100 г 90% водного этилендиамина (1,5 моль) кипятят 58 часов. К реакционной смеси добавляют 200 мл воды, экстрагируют бензолом, бензольные вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния, растворитель упаривают, остаток перегоняют в вакууме.

1-Метил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 82 г 2-ацетилфурана в количестве 79 г (выход 78%). Ткип= 123-127°С при 20 мм рт.ст. [165].

1-Этил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 197 г 2-пропеонилфурана в количестве 115 г (выход 50%). Ткип= 130-132°С при 16 мм рт.ст. [165]. 1-Пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-а] пиразин получен из 56г 2-бутирилфурана в количестве 51г (выход 65%). Т,сИп= 134-135 °С при 14 мм рт.ст. [165]. 1-Изопропил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 94г 2-изобутирилфурана в количестве 82г (выход 74%). ТКИп= 137-140°С при 16 мм рт.ст. [165]. 1-Изопропил-6-метил-3,4-дигидропирроло[1,2-а] пиразин получен из 78г 2-изобутирилсильвана в количестве 65г (выход 63%). Ткип= 145-147°С при 14 мм рт.ст. [165]. 1-Бензил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 141 г бензил-2-фурилкетона в количестве 79 г (выход 50%). Ткип= 165-168°С при 3 мм рт.ст. [165]. 1-Фенш-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 140 г фенил-2-фурилкетона в количестве 105 г (выход 65%). Ткип= 200-202°С при 15 мм рт.ст. [165]. 1-Циклопентил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 32 г 2-циклопентилфурилкетона в количестве 16,1 г (выход 44%). Ткип- 168-170°С при 16 мм рт.ст. [165].

1-(2-Тиенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 31,6 г 2-тиенил-2-фурилкетона в количестве 20,6 г (выход 56%). Ткип= 184-186°С при 3 мм рт.ст. (реакция проходит в течении 1 часа) [165].

Синтез 1-изопропили 1-циклогексил-3,4-ДИГИдроизихинолинов. общая методика)

Смесь 0,6 моль фенилэтиламида соответствующей карболовой кислоты и полифосфорной кислоты (150 мл Н3РО4 - 85%, 300 г Р2О5, 11,25 мл POCI3) нагревают при 160 °С в течение 6 часов. Реакционную смесь разлагают водой, нейтрализуют карбонатом натрия, дважды экстрагируют бензолом по 100 мл, растворитель упаривают, остаток перегоняют в вакууме.

1-Изопропил-3,4-дигидроизохинолин получен из 40г фенилэтиламида изомасляной кислоты в количестве 30 г (выход 48%). Ткип= 171-173°С при 15 мм рт.ст. [158]

1-Циклогексил-3,4-дигидроизохиполин получен из 34г фенилэтиламида циклогекеанкарбоновой кислоты в количестве 18г (выход 53%). Ткип= 180-182°С при 19 ммрт.ст. [158].

Синтез пирроло[1.2-а]пиразинов. (общая методика)

Нагревают 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин с палладиевой чернью при 225-260 °С в течении 8-10 часов до прекращения выделения водорода. Реакционную смесь растворяют в хлороформе, отфильтровывают катализатор, остаток перегоняют в вакууме. 1-Метилпирроло[1,2-а]пиразин получен из 10 г 1-метил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в количестве 6,2 г (выход 63%). Ткип= 82-83°С при 3 мм рт.ст. [165]. 1-Этилпирроло[1,2-а] пиразин получен из 40г 1-этил-3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразина в количестве 26 г (выход 65%). Ткип= 137-138°С при 15 мм рт.ст. [165]. 1-Пропилпирроло[1,2-а]пиразин получен из 24г 1-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в количестве 17г (выход 67%). Ткип— 140-142°С при 16 мм рт.ст. [165]. 1-Изопропилпирроло[1,2-а]пиразип получен из 24г 1-изопропил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в количестве 11г (выход 45%). Ткип= 125-127°С при 14 мм рт.ст. [165]. 1-Изопропил-6-метилпирроло[1,2-а]пиразин получен из 36г 6-метил-1-изопропил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в количестве 20г (выход 56%). Ткип= 135-137°С при 17 мм рт.ст. [165].

1-Бензилпирроло[1,2-а]пиразин получен из 37,5 г 1-бензил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в количестве 16,5 г (выход 44%). Ткип= 158-160°С при 2 мм рт.ст. [165]. 1-Фенилпирроло[1,2-а]пиразин получен из 40 г 1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в количестве 24 г (выход 60%). Ткип= 185-186°С при 2 мм рт.ст. [165]. 1-Циклопентилпирроло[1,2-а] пиразин получен из 11 г 1-циклопентил-3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразина в количестве 5 г (выход 45%). Тк„п= 168-170°С при 16 мм рт.ст. [165].

1-(2-Тиенил)пирроло[1,2-а]пиразин получен из 9 г 1-тиенил-3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразина в количестве 4,2г (выход 42%). Ткип= 190-192°С при 4 мм рт.ст. [165].

Синтез изохинолинов. (общая методика)

Нагревают 3,4-дигидроизохинолин с палладиевой чернью при 100-120 °С в течении 3-5 часов до прекращения выделения водорода. Реакционную смесь растворяют в бензоле, отфильтровывают катализатор, остаток перегоняют в вакууме.

1-Изопропшизохиполин получен из ЗОг 1-изопропил-3,4-дигидроизохинолина в количестве 17 г (выход 56%). Ткип= 145-147°С при 25 мм рт.ст. [158].

1-Циклогексшизохиполин получен из 18г 1-циклогексил-3,4-дигидроизохинолина в количестве 11 г (выход 60%). ТКИп= 179-180°С при 12 мм рт.ст. [158].

Трифторанетилирование пирролоП ,2-а~1-пиразинов [159].

Метод А.

Раствор 3 ммоль пирроло[1,2-а]пиразина в 10 мл сухого диэтилового эфира охлаждают на льду, затем добавляют по каплям при перемешивании раствор 7.5 ммоль трифторуксусного ангидрида в 10 мл эфира. Реакционную смесь перемешивают 5 - 7 ч. при комнатной температуре, после чего выливают в холодную воду, экстрагируют хлороформом, вытяжки сушат над ситами, растворитель упаривают на роторном испарителе. Остаток делят на хроматографической колонке с силикагелем (100/160), элюируя бензолом или смесью этилацетата с петролейным эфиром в соотношении 1:3. Продукт перекристаллизовывают из гептана.

Метод Б.

Смесь 3 ммоль пирроло[1,2-а]пиразина, 7,5 ммоль пиридина в 10 мл сухого эфира охлаждают на льду и прибавляют по каплям раствор 7,5 ммоль трифторуксусного ангидрида в 10 мл эфира. Реакционную смесь перемешивают 5 - 7 ч., далее обрабатывают аналогично методу А.

1. С.Н. van der Plas.-Degenerate ring transformation in heterocyclic system.// J. Heterocyclic. Chem. 2000. - Vol. 37. - P. 427-438.

2. Fisher E.- Ueber eine scheinbare intramolekulare umlagerung in der puringruppe.// Chem. Ber. 1898. - Bd. 31. - S. 542-545.

3. Shaw E.- Rearrangement in the displacement of clorid from 2-cloro-7-methyladenine.// J. Org. Chem. -1962. Vol. 27. - P. 883-885.

4. Kroon A.P., C.H. van der Plas.- On the occurrence of the Sn(ANRORC) mechanism in the reaction of 2-bromo-4-phenylpyrimidine with potassium amide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1973. Vol. 92. - P. 1020-1026.

5. Kroon A.P., C.H. van der Plas.- Reaction of 2-halogeno-4-phenylpyrimidines with potassium amide in liquid ammonia. On possible occurrence of two Sn(ANRORC) mechanisms.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1974. - Vol. 93. - P. 111-113.

6. De Volk J., Van der Plas H.C.- On the mechanism of amination of 4-halogeno-6-phenylpyrimidines with potassium amide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1972. Vol. 91. - P. 1414-1422.

7. J. de Valk, C.H. van der Plas.- On the mechanism of the reaction of 6-bromo-4-phenylpyrimidine with potassium amide in liquid ammonia at -75°C.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1971. - Vol. 90. - P. 1239-1245.

8. Kroon A.P., C.H. van der Plas, G. van Garderen.- On the occurrence of an Sn(ANRORC) mechanism in the amination of 2-substituted 4-phenylpyrimidines with potassium amide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1974. - Vol. 93. -P. 325-328.

9. Rasmussen C.A.H., C.H. van der Plas. The occurrience of an Sn(ANRORC) mechanism in the aminodehalogenation of 4-substituted-6-chloropyrimidines by potassium amide in liquid amonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1979. - Vol. 98. - P. 5-7.

10. J. de Valk, C.H. van der Plas.- On the mechamism of the amination of 4-bromo-2,6-diphenyl- and 4,5-dibromo-2,6-diphenylpyrimidine with potassium amide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1973. - Vol. 92. - P. 145-155.

11. Dick A. de Bie, Geurtsen B, C.H. van der Plas.- On the amination of halogenonitropyridnines.// J. Org. Chem. 1985. - Vol. 50. - P. 484-487. t

12. Reinheimer D.J., Mayle L.L., Dolnikowski G.G.- Reaction of 2-halo-5-nitropyridines with hydroxide ion in dimethyl sulfoxide.// J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. - P. 30973100.

13. Sanders G.M., van Dijk M., Hertog H.J.- Ring opening and ring contraction in reactions of some aminobromo- and dibromisoquinolines with potassium amide in liquid ammonia.//Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1974. - Vol. 93. - P. 298-300.

14. Zoltewicz J.A., Helmick L.C., Oestreich T.M., King R.W., Kandetzki E.- Addition of amide ion to isoquinoline and quinoline in liquid ammonia. Nuclear magnetic resonance spectra of amnionic sigma complex.// J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38. - P. 1947-1949.

15. Wahren M.- Reversible hydrolytic ring opening of amino heteroaromatic compounds II. Aminopyridines and aminobenzopyridines.// Tetrahedron. 1968. - Vol. 24. - P. 441-449.

16. Lont P.J., C.H. van der Plas, Verbeek A.J.- On the mechanism of 2-chloropyrazine into aminopyrazine and 2-chloroquinoxaline into 2-aminoquinoxaline with potassiumamide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1972. - Vol. 91. - P. 949957.

17. Taylor E.C., McKillop A.- Reaction of 2,3-diphenylquinoxaline with amide ion. An unusual ring contraction.// J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - P. 2858-2861.

18. J. de Valk, C.H. van der Plas, Jansen F., Koudijs A.- The reaction of 4-chloroquinazoline with lithium piperidide in piperidine and potassium amide in liquid ammnia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1973. - Vol. 92. - P. 460.

19. Kroon A.P., C.H. van der Plas.- On the occurrence of the amination of 2-halogeno-4,6-diphenylpyrimidines and 2-chloro and 4-chloroquinazolines.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1974. Vol. 93. - P. 227-231.

20. Nagel A., C.H. van der Plas.- Pteridine studies (IV). On the mechanism of the conversion 4,6,7-triphenylpteridine into 2-amino-4,6,7-triphenylpteridine.// Heterocycles. -1977. Vol.7. - P. 205-216.

21. Nagel A., C.H. van der Plas.- Pteridine studies. Part V. Dual reactivity of 2-cloro-4,6,7-triphenylpteridine and 6-cloropyrido2,3-6.pyrazine towards KNH2 in liquid NH3.// Tetrahedron Lett. 1978. - P. 2021-2024.

22. Rykowski A., C.H. van der Plas.- A 15N study of convertion of 3-(methylthio)-l,2,4-triazine with potassium amide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1975.-Vol. 94.-P. 204-205.

23. Rykowski A., C.H. van der Plas, A.vanVeldhuizen.- A 15N study of convertion of 3-halogen-l,2,4-triazine with potassium amide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1978. - Vol. 97. - P. 273-274.

24. Simig G., C.H. van der Plas, Landheer C.A.- On the occurrence of the SN(ANRORC) ' mechanism in the aminaton of substituted 1,3,5-triazines.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1976.-Vol. 95.-P. 113-116.

25. Counotte-Potman A., C.H. van der Plas.- Hydrazination of pyridazines and phthalazines.// J. Heter. Chem. 1983. - Vol. 20. - P. 1259-1261.

26. Rykowski A., C.H. van der Plas.- Ring transformations and amination in reactions of 3-halogeno-5-phenyl-l,2,4-triazines with potassium amide in liquid ammonia.// J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. - P. 881-885.

27. Rykowski A., C.H. van der Plas.- On the amination of 1,2,4-triazines by potassium amide in liquid ammonia and by phenylphosphodiamidate. A 15N-study (1).// J. Heter. Chem.-1982.-Vol. 19.-P. 673.

28. Zoltewicz A., Oestreich Т., O'Halloran J.K., Helmick L.S.- Covalent amination of heteroaromatic compounds.// J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38. - P. 1949-1952.

29. Leonard N.J., Leubner G.W.-Reaction of nitroparaffins with isoquinolinium compounds.// J. Am. Chem. Soc. 1949. - Vol. 71. - P. 3405.

30. Фомина M.B., Громов С.П.- Новая реакция трансформации цикла производных изохинолина.// Международная конференция по химии гетероциклических соединений "Кост-2005". Тезисы, С. 357.

31. Ершов В.А., Постовский И.Я.- Взаимодействие гидразина s-тетразина с галогенами.//ХГС. -1971. №4.- С. 571-572.

32. Counotte-Potman A.D., C.H. van der Plas, Veldhuizen, Landheer С.А.,- Occurrence of the Sn(ANRORC) mechanism in the hydrazination of 1,2,4,5-tetrazines.// J.Org.Chem. -1981.-Vol. 46.-P. 5102-5109.

33. Schonberg A., Frese E.- Uber das mesoionische 3,5-diphenyl-l,2-dithioylium-4-olat, ein vallenzisomeres des 2-oxo-l,3-dithioxo-l,3-diphenyIpropans.// Chem. Ber. 1970. -Bd. 103. - №72.-S. 3885-3895.

34. Katrizky A.R.- Conversion of primary amino groups into other functionality mediated by pyrylium cations.// Tetrahedron. 1980. - Vol. 36. - P. 679.

35. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений. Москва, 2005. -С. 203.

36. Харченко В.Г., Чалая С.Н. Тиопираны, соли тиопирилия и родственные соединения. Саратов, 1987. С.57.

37. Schmidt R.R.- 1,3-Oxazines and 1,3-thiazines intermediates of interest on organic synthesis.// Synthesis. -1972. P. 333-350.

38. Кост A.H., Сагитуллин P.C., Данагулян Г.Г.- О действии нуклефильных агентов на пиримидиновое ядро.//ХГС. 1978. - №10. - С. 1400-1405.

39. Oostveen Е.А., C.H. van der Plas. Ring transformations in reactions of heterocyclic compounds with nuclephiles (IX). Conversion of N-methylpyrimidinium salts in pyridines by carbanions.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1974. Vol. 93. - P. 233-235.

40. Hirota K., Kitade Y., Senda S.- Pyrimidine derivatives and related compounds. Part 48. Uracil ring transformation: convertion of 5-nitrouracils into 5-carbamoyluracils.// J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1.- 1984.-P. 1859-1861.53.