Внутримолекулярные реакции нуклеофильного замещения водорода в синтезе конденсированных хиноксалинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Богуславский Артем Маркович

ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНЫЕ РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ ВОДОРОДА В СИНТЕЗЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ХИНОКСАЛИНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Екатеринбург 2004

Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского государственного технического университета - УПИ

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: академик РАН

Чарушин Валерий Николаевич

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

кандидат химических наук

Понизовский Михаил Григорьевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук

Краюшкин Михаил Михаилович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Институт органической и физической химии им. А. И. Арбузова, Казанский научный центр РАН

Защита состоится 20 декабря 2004 г. в 15-00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском государственном техническом университете-УПИ по адресу: ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420

С диссертацией можно ознакомиться библиотеке Уральского государственного технического университета

Автореферат разослан 19 декабря 2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук

Сосновских Вячеслав Яковлевич

кандидат химических наук

Поспелова Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Химия 1,4-диазинов и конденсированных систем, содержащих пиразиновый цикл, всегда привлекала внимание химиков-органиков. Природные соединения, в состав которых входит пиразиновое кольцо (фолиевая кислота, рибофлавин, тетрагидробиоптерин и др.) играют значительную роль в процессах жизнедеятельности. Среди хиноксалинов найдены антибиотики, обладающие антибактериальной, противовирусной и противоопухолевой активностью. Известны соединения, обладающие гербицидными, пестицидными, фото- и электролюминесцентным свойствами.

Методы синтеза конденсированных хиноксалинов могут быть разделены на два принципиально разных пути: построение 1,4-диазинового кольца или аннелирование нового гетероцикла к уже имеющемуся пиразиновому ядру. В обоих случаях могут быть получены системы, конденсированные по граням а или Ъ пиразинового цикла.

Ранее в нашей лаборатории выполнен цикл работ, посвященных циклизациям пи-разинов с динуклеофильными реагентами, который позволил разработать методы синтеза, дающие возможность получать частично гидрированные -аннелированые диазины, в состав которых входят самые разнообразные гетероциклы. Наиболее часто для этих целей использовались тандемные реакции диприсоединения а также

реакции нуклеофильного замещения двух атомов водорода (SnH-SnH). Участие в тандемных циклизациях хиноксалинов, содержащих в гетерокольце экзоциклическую электрофильную группу, открывает новые возможности построения конденсированных 1,4-диазинов. В зависимости от способа активации гетероцикла и условий реакции аннелирование может протекать как An-An или к а ц е с с , расширяя спектр

получаемых продуктов. Хотя в литературе отсутствуют систематические сведения о превращениях такого типа в азинах, имеющиеся данные показывают высокие потенциальные возможности этого подхода.

Целью работы является разработка методов синтеза хиноксалинов, аннелирован-ных пяти-, шести- и семичленными гетероциклами на основе реакций 2-хиноксалин-карбальдегида с 1,2-, 1,3- и 1,4-динуклеофильными реагентами. В задачи работы входило исследование внутримолекулярных реакций нуклеофильного замещения водорода различных методов активации 2-замещенных хиноксалинов к внутримолекулярным реакциям а также установление зависимости строения продуктов реакции от условий процесса и природы исходных реагентов.

Научная новизна. Впервые разработаны простые методы аннелирования пяти-, шести- и семичленных гетероциклов к хиноксалинам, основанные на тандемных реакциях 2-хиноксалинкарбальдегида с бифункциональными нуклеофилами.

Установлено, что в зависимости от природы заместителя гидразоны 2-хинокса-линкарбальдегида под действием алкилирующих агентов превращаются в два вида продуктов: четвертичные Л-метильные соли гидразонов или ^метилпиразоло[3,4-¿]хиноксалиниевые соли.

Показано, что пиразоло[3,4-6]хиноксалины образуются при циклизации гидразонов 2-хиноксалинкарбальдегида в условиях протонирования, а также в результате необычного дезалкилирования #-метилпиразоло[3,4-6]хиноксалиниевых солей.

Установлено, что оксим 2-хиноксалиякарбальдегида в зависимости от способа активации трансформируется либо в изоксазоло[4,5-6]хиноксалин, либо дает устойчивый циклический стн-аддукт - 9,9а-дигидроизоксазоло[4,5-b]хиноксалин, показана обратимость внутримолекулярной циклизации.

Впервые показана возможность аннелирования пиридинового цикла к хиноксалинам на основе С-присоединения аминовинилэфиров к карбонильной группе с последующим внутримолекулярным замещением водорода в пиразиновом кольце. Полученные 4-оксо-1Я-пиридо[5,6-b]хиноксалин-3-карбоновые кислоты можно рассматривать как азааналоги антибактериальных препаратов хинолонового ряда.

В реакциях 2-хиноксалинкарбальдегида с 1,4- N,O-, К,S-динуклеофилами

получены бензо[2,3]-[1,4]диазепино[6,7-b]- бензо[2,3][1,4]тиазепино[6,7-b]- и бензо[2,3][1,4]оксазепино[6,7-b]хиноксалины; найдены оптимальные условия реакций. Показано, что внутримолекулярная циклизация тиосемикарбазонов 2-хиноксалин-карбальдегида приводит к 2-(тиазолил-2)хиноксалинам.

Практическое значение работы. Разработан эффективный метод аннелирования азотсодержащих гетероциклов к хиноксалиновой системе. Показана возможность получения широкого ряда конденсированных гетероциклических систем.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации были представлены на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), на ХШ Европейском симпозиуме по органической химии (Дубровник, 2003), на молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург, 2002, 2004 и Новосибирск,

2003), на Международном симпозиуме по синтетической, комбинаторной и медицинской химии (Москва, 2004), та XX Украинской конференции по органической химии (Одесса,

2004). По теме диссертации опубликовано 5 статей.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Материал диссертации изложен на 117 страницах, содержит 11 таблиц, 14 рисунков, 127 ссылок на литературные источники.

Данная работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты №01-03-096456, 04-03-96090) и Научно-образовательного центра, финансируемого Министерством образования РФ, а также Фондом поддержки гражданских исследований США (CRDF) (проект REC-005, EK-005-X1).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В настоящей работе использован новый подход к синтезу конденсированных систем, основанный на тандеме нуклеофильных реакций: конденсации с альдегидной группой хиноксалина А, за которой следует внутримолекулярная реакция или типа. Электрофильность незамещенного углеродного атома гетерокольца в соединениях В не всегда оказывается достаточной для внутримолекулярной нуклеофильной атаки, и в этих случаях для протекания реакции необходима дополнительная активация азина, которая может быть достигнута переводом его в катионную форму.

РХЪ

р

К-Алкильные соли 2-замещенных хиноксалинов С могут быть выделены и затем превращены через а-аддукты Б в продукты внутримолекулярного замещения водорода Е. В некоторых случаях алкилирование соединений В может сразу приводить к аннели-рованным хиноксалинам Е без выделения промежуточных продуктов С и Б. Как будет показано далее, четвертичные соли Е могут быть превращены в основания Б.

В соответствии с концепцией вк" внутримолекулярные циклизации проводились в окислительных условиях, позволяющих осуществить ароматизацию циклических а11-аддуктов Б путем отщепления уходящей группы (формально - гидрид-иона) и получить соединения Е и Б. Таким образом, изученные реакции позволяют без выделения промежуточных продуктов получать конденсированные хиноксалины из их 2-функциональных производных.

1. Аннелирование пятичленных гетероциклов

1.1.Реакцин 2-хиноксалинкарбальдегида с гидразинами

Конденсацией 2-хиноксалинкарбальдегида (1) с гидразинами получены гидра-зоны 2. Для внутримолекулярной циклизации соединений 2 необходима атака экзоцик-лическим КН-фрагментом незамещенного углерода пиразинового кольца С-3, который может быть активирован при кватернизации атома N-4. Для определения регионаправ-ленности алкилирования соединений 2 йодистым метилом изучено поведение ДЛ'-диме-тилгидразона 2з, который не способен вступать во внутримолекулярную циклизацию. Анализ спектров позволил уста-

новить, что в результате кватернизации гидразона 2з образуется смесь изомерных солей За и 36 в соотношении 9:1. Очевидно, что алкилирование по удаленному от заместителя атому азота является предпосылкой к внутримолекулярной нуклеофильной циклизации.

Алкилирование гидразонов 2б-ж йодистым метилом в присутствии ДМСО также приводит к солям двух типов. Соединения 2е,ж с электроноакцепторными М-арильными заместителями в боковой цепи превращаются в четвертичные М-метильные соли гидразонов 4е,ж. В тех же условиях кватернизация иминов 2б-д, содержащих более нуклео-фильную КЫ-группу, инициирует внутримолекулярную реакцию приводящую к 1-

замещенным 9-метилпиразоло[3,4-Ъ]хиноксалиниевым солям 66-д.

Попытка вызвать циклизацию соединений 4е,ж нагреванием в ДМСО привела к неожиданному результату. Вместо солей 6е,ж, с количественными выходами были выделены соединения, в спектрах ЯМР которых отсутствовали резонансные сигналы четвертичной М-метильной группы, а также Н-2 и КЫ протонов. Использование спектроскопии ЯМР 13С, 2Б экспериментов, масс-спектрометрии, а также литературных данных позволило установить, что реакция приводит к пиразоло[3,4-£]хиноксалинам 7е,ж. В аналогичных условиях трициклические соли 66-д теряют четвертичную АГ-метильную группу, давая основания 7. Необходимо отметить, что ранее подобное дезалкилирование в ряду хиноксалиниевых солей не наблюдалось.

s

I

76-Ж R 75-98%

R = CH3 (6), CH2Ph (в), Ph (r), 4-CH3C„H4 (A), 4-N02CeH4 (e), 4-COOHC6H4 (ж)

Для однозначного доказательства строения хиноксалиниевых солей 6 и выяснения причин их необычного поведения проведено рентгеноструктурное исследование 1-фе-нил-9-метилпиразоло[3,4-Ь]хиноксалин-9-ий йодида (6г) (рис 1).

Рис 1. Молекулярная структура соединения 6г по данным РСА*

Установлено, что в катионе 6г трициклическая система плоская. Фенильный заместитель, связанный с атомом N(3) пиразольного фрагмента, из-за пространственного взаимодействия с метильной группой образует с плоскостью трициклической системы двугранный угол 43.8°. Именно стерическими затруднениями следует, по-видимому, объяснить необычный процесс дезалкилирования хиноксалиниевых солей 6.

Длины связей в катионе имеют величины 1.29,

1.30 и 1.28 А, близкие к таковым для кратных C=N связей в сопряженных гетероциклах, что позволяет утверждать, что положительный заряд сосредоточен, главным образом, на атоме N(1) пиразинового ядра.

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что в реакции алкилирования первоначально образуются четвертичные соли гидразонов 4б-д, в которых реализуется внутримолекулярная атака NH-фрагментом бокового заместителя, ведущая к образованию ан-аддуктов 5. Последние под действием окислителя теряют атом водорода с парой

* Автор благодарит Александрова Г.Г. (ИОНХ РАН им. Курнакова) за помощь в проведении РСА

электронов, превращаясь в трициклические продукты нуклеофильного замещения водорода 6. Дезалкилирование солей бб-д объясняется их термической неустойчивостью, вызванной большой стерической нагруженностью молекулы.

Соединения 2а-в, имеющие в гидразонной части молекулы донорные заместители, то есть более активный нуклеофильный центр, подвергаются внутримолекулярной циклизации не только в условиях ^-алкилирования, но и при протонировании. Найдено, что нагревание гидразонов 2а-в в кислой водно-спиртовой среде в присутствии кислорода воздуха с хорошими выходами дает пиразолоРД-Цхиноксалины 7а-в.

75-80%

Р=Н(а),СН3(6),СН2РИ(в),

Следует отметить, что только этот метод привел к незамещенному Щ-пира-золо[3,4-b]хиноксалину 7а, который не удалось синтезировать в условиях алкилирования из-за осмоления реакционной смеси. Синтез соединения 7а иллюстрирует новые возможности для получения 1-замещенных пиразоло[3,4-£]хиноксалинов с использованием стандартных процедур. Как и в случае солей 4 внутримолекулярная 5кН реакция инициируется активацией 1,4-диазинового цикла зарядом, что было подтверждено отсутствием продуктов реакции при длительном кипячении в нейтральной среде. Окислителем в данном процессе является кислород, о чем свидетельствует снижение времени реакции при барботировании воздуха.

Необходимо отметить, что пиразолоР^-Цхиноксалины (флавазолы) обладают интересными свойствами. Так, в литературе отмечена высокая антибактериальная, антидиуретическая, антивоспалительная, антигрибковая активность флавазолов. Ранее описанные методы синтеза этой гетероциклической системы основаны на циклизациях с ипсо-замещением легкоуходящей группы. Разработанные методы позволяют синтезировать широкий круг замещенных пиразолоРД-Цхиноксалинов и доступных реагентов в мягких условиях с высокими выходами.

1.2. Реакции 2-хиноксалинкарбальдегида с гидроксиламином

В качестве 1,2-динуклеофила в тандемных реакциях с 2-хиноксалинкарбальдеги-дом был использован гидроксиламин. Алкилирование оксима 8 йодистым метилом в ДМФА приводит к четвертичной соли 9а. Попытки провести внутримолекулярное нук-леофильное замещение водорода в соединении 9а нагреванием в различных растворителях при барботировании воздуха не привели к желаемому результату. Во всех случаях был выделен исходный катион 9а. Найдено, что аннелирование изоксазольного цикла к хиноксалину легко протекает в водной среде при комнатной температуре в присутствии триэтиламина. В этих условиях процесс протекает как нуклеофильное присоединение, в результате которого с высоким выходом образуется устойчивый циклический аддукт, а именно 9,9а-дигидроизоксазоло[4,5-Ь]хиноксалин (10).

9,9а-Дигидроизоксазоло[4,5-Ь]хиноксалин способен участвовать в обратимых «кольчато-цепных» превращениях. Добавление к раствору соединения 10 в бензоле или спирте хлорной кислоты количественно приводит к продукту диссоциации 9б, который при добавлении к его водному раствору основания вновь превращается в циклоаддукт 10. Дигидросоединение 10 способно также к раскрытию цикла под действием простых нуклеофилов. Так, перекристаллизация соединения 10 из спиртов ведет к открытоцеп-ным О-аддуктам 11, строение которых доказано спектрами 1Н ЛМР и данными масс-

спектрометрии. Установлено, что соединения 11 нестабильны и во влажном ДМ СО превращаются в ковалентный гидрат 12, регистрируемый в спектрах 'НЯМР.

9,9а-Дищдроиюксазоло[4,5-А]хиноксалин (10) в ДМСО также превращается в ад-дукт 12, причем этот процесс протекает заметно быстрее, чем в случае соединений 11. Так, в спектрах 'Н -ЯМР сразу после растворения дигидросоединения 10 в ДМСО фиксируются сигналы соединения 10 и ковалентного гидрата 12 в соотношении, близком к 1:1. Далее о^аддукт 10 полностью превращается в 1,2-дигидропроизводное 12.

73-88%

R = Me, Et

Установлено, что аддукт 10 стабилен в хлороформе. При попытках получить спектры Н ЯМР аддуктов 11 в СБСЬбыли зарегистрированы спектры соединений 10, в которых присутствовали сигналы несвязанного с гетероциклом спирта в соотношении 1:1. Эти данные позволяют сделать вывод, что хлороформ стабилизирует циклическую форму 10, в то время как сильнополярный ДМСО за счет своих высоких сольватирую-щих свойств стабилизирует гидрат 12.

Попытки ароматизации 1,2-дигидрохиноксалина 10 не привели к желаемому результату, вероятно из-за низкой устойчивости О-аддукта 10 по сравнению с аддуктами 5. Замкнуть оксим 8 в изоксазоло[4,5-Ь]хиноксалин 13 в кислой среде с использованием различных окислителей, также не удалось.

Изучение свойств аддуктов 10-12 позволило предположить, что синтез изокса-золо[4,5-Ь]хиноксалина возможен при смещении равновесия в сторону циклического продукта путем окисления образующегося in situ О-аддукта в нейтральной среде в апро-

тонном растворителе. Действительно, окислительная циклизация оксима 8 пермангана-том калия в ацетоне приводит к ожидаемому изоксазоло[4,5-Ь]хиноксалину 13.

2. Аннелирование шестичленных гетероциклов

Бнаминоэфиры хорошо зарекомендовали себя в качестве 1,3-С,К-динуклеофилов Взаимодействие эфира р-аминокротоновой кислоты с 2-хиноксалинкарбальдегидом в ацетонитриле при охлаждении до 5-7 °С приводит к продукту С-присоединения динук-леофила к карбонильной группе альдегида, а именно этиловому эфиру £-3-амино-2-гидрокси (хиноксалин-2'-ил)метил-2-бутеновой кислоты (14)

17 82%

Соединение 14 в растворах подвергается деструкции, причем наиболее интенсивно этот процесс протекает в кислых средах. Лабильность аминовинилкарбинола 14 не

позволяет использовать его в качестве исходного вещества для внутримолекулярной циклизации, поэтому соединение 14 действием перманганата калия в ацетоне при комнатной температуре было превращено в более стабильное оксосоединение 15

В спектрах 'н ЯМР соединений 14,15 наблюдаются аномальные химические сдвиги для сигналов протонов этоксикарбонильного фрагмента 0 3-0 б м д - для метальной и 3 6-3 7 м д - для метиленовой групп соответственно Протоны аминогруппы являются неэквивалентными с резонансными сигналами 7 20, 8 53 м д (соединение 14) и 9 05, 10 63 мд (соединение 15) Поскольку данные 'Н и 13С ЯМР не позволяют однозначно определить строение синтезированных соединений, было проведено рентгено-структурное исследование этилового эфира ^-3-амино-2-(хиноксалин-2'-илкарбонил)-2-бутеновой кислоты (15) (рис 2)

Рис 2 Молекулярное строение соединения 15* по данным РСА

Данные рентгеноструктурного анализа показывают, что в кристаллическом состоянии в молекуле 15 имеется сильное сопряжение между тс-электронами углерод-углеродной связи С(2)-С(3) и свободной электронной парой атома азота N(3) Действительно расстояние между атомами N(3) и С(3) (1,308 А) значительно меньше стандартного значения ординарной связи N-0, тогда как связь С(2)-С(3) (1,412 А) заметно пре-

* Автор благодарит Алдошина С М, Чехлова А Н, Мкояна Ш Г, (Институт проблем химической физики РАН, Черноголовка) за помощь в проведении РСА соединений 15 и 25а

вышает стандартное значение. В результате сопряжения атом N(3) заметно позитивиро-ван, тогда как атом С(2) обладает заметным избытком электронной плотности.

Рентгеноструктурное исследование позволило объяснить также и особенности спектров 1Н ЯМР соединения 15. Этильный фрагмент сложноэфирной группы расположен над плоскостью гетероциклической системы и попадает в область экранирования, вследствие чего резонансные сигналы протонов претерпевают сдвиг в сильное поле. Существенные различия в значениях химических сдвигов и форме сигналов протонов аминогруппы объясняется тем, что один из них образует внутримолекулярную, а другой межмолекулярную водородные связи.

Хотя пониженная электронная плотность на экзоциклическом атоме азота соединения 15 не благоприятствует внутримолекулярному аннелированию пиридинового цикла, циклизацию соединения 15 в эфир 1Я-пиридо[2,3-Ь]-хиноксалин-4-он-3-карбоновой кислоты (16) удалось провести в условиях окисления кислородом воздуха в кипящем ДМФА. В отличие от аннелирования к хиноксалину других гетероциклов, эта внутримолекулярная реакция не требует ни дополнительной активации гетероцикла, ни применения сильных окислителей. Полученный результат можно объяснить большей стабильностью шестичленных гетероциклов по сравнению с пяти- и семичленными, а также высокой стабильностью конденсированных 1Н-4-пиридонов.

Эфир 16 был превращен в соответствующую карбоновую кислоту 17 в условиях основного гидролиза. Следует отметить, что фрагмент 4-оксопиридин-З-карбоновой кислоты является частью большой группы высокоактивных антибактериальных препара-

ш2

тов фторхинолонового ряда - аналогов оксолиниевой и налидиксовой кислот. В работе предложен принципиально новый метод аннелирования к пиразинам фрагмента 4-оксопиридин-3-карбоновой кислоты. Описанные ранее методы построения таких систем основаны на взаимодействии электрофильных реагентов с производными фторанилинов или фторбензойных кислот, причем конечная стадия этих процессов - внутримолекулярная циклизация - является обычно г/ИСО-замещением, либо электрофильным замещением водорода.

3. Аннелирование семичленных гетероциклов

3.1. Реакции 2-хиноксалинкарбальдегида с ароматическими диаминами

Использование ароматических диаминов в качестве 1,4-динуклеофилов в циклизациях с 2-хиноксалинкарбальдегидом позволяет получать конденсированные системы, в которых семичленное бензодиазешшовое кольцо находится внутри молекулы. Получить такие соединения стандартными методами (конденсацией 1,2-диаминов с 1,3-дикарбо-нильными соединениями) весьма затруднительно. Имины 18а-в образуются с высокими выходами при конденсации диаминов с альдегидом 1 в мягких условиях. Реакцию проводили добавлением альдегида к избытку соответствующего диамина. В противном случае реакция протекает по обеим группам диамина с образованием соединения 20. Найдено, что внутримолекулярная 5})Н циклизация протекает при нагревании иминов 18а-в в кислой среде в условиях барботирования воздуха и дает диазепинохиноксалины 19а-в.

60-82%

Н, Х = СН (а), Я = СН„ Х = СН (б), Я = Н, X = N (в)

Побочным процессом является образование дииминов 20, причем с увеличением кислотности среды процесс образования соединений 20 становится основным Для соединения 18в образование диимина не было зафиксировано

I* = Н, X = СН (а), К = СНз, X = СН (б) 20а,б

3.2. Реакции 2-хиноксалинкарбальдегида с аминофенолом и амино-тиофенолом

Реакциями о-аминофенола и о-аминотиофенола с альдегидом 1 получены 2-[Ы-(2-гидроксифенил)формидоил]- (21а) и 2-[-#-(2-меркапгофенил)формидоил]хиноксалины (216) Конденсация протекает с высокими выходами в более жестких условиях, чем в случае иминов 18 Циклизацию соединений 21 в условиях кислого катализа и окисления

воздухом не удалось осуществить, что можно объяснить недостаточной устойчивостью соответствующих О- и S-аддуктов. Применение перманганата калия в ацетоне при комнатной температуре для окисления образующихся аддуктов позволило получить целевые оксазепино- и тиазепино[6,7-й]хиноксалины 22а и 22б соответственно

а: 1->

4. Реакции 2-хиноксалинкарбальдегида с тиосемикарбазидами

Введение тиосемикарбазидов в тандемные реакции с 2-хиноксалинкарбальдеги-дом представляло большой интерес, поскольку данные соединения являются полинук-леофильными (К- и 8-) и циклизации могут приводить к продуктам аннелирования пяти-или семичленных гетероциклов

Изучение реакций незамещенного тиосемикрабазида с 2-хиноксалинкарбальдеги-дом показало, что образующийся в результате конденсации тиосемикарбазон не вступает в циклизации Так, ни алкилирование, ни кислый катализ не дали аннелированные продукты.

Реакции N-4 замещенных тиосемикарбазидов с альдегидом 1 дали соответствующие тиосемикарбазоны 23 Попытки активировать тиосемикарбазоны 23 кватернизацией гетероциклического азота не увенчались успехом, поскольку алкилирование соединений 23 йодистым метилом в ДМФА приводит к продуктам 8-метилирования, что блокирует экзоциклические нуклеофильные центры.

При попытке провести циклизацию тиосемикарбазонов 23 в условиях М[-протонирования получены 1,3,4-тиадиазолил замещенные хиноксалины 25. Строение соединений 25 подтверждено данными спектроскопии 'Н ЯМР, масс-спектрометрии и рентгенострук-турным анализом (рис. 3)

Выводы

1. Развит новый подход к синтезу конденсированных хиноксалинов на основе тандемных нуклеофильных реакций 2-хиноксалинкарбальдегида, включающих внутримолекулярную атаку на незамещенный атом углерода С-3. Изучено влияние метода активации и условий реакции на стадию внутримолекулярного присоединения или замещения водорода в хиноксалинах (присоединение-присоединение, присоединение-замещение).

2. Разработаны методы получения пиразоло хиноксалинов и пиразоло[3,4-ЭДхиноксалиниевых солей. Установлена зависимость направления реакции от природы заместителей в боковой цепи. Обнаружено необычное дезалкилирование ^У-метильных солей конденсированных хиноксалинов.

3. Исследованы внутримолекулярные кольчато-цепные превращения оксимов 2-хиноксалинкарбалъдегида. Найдены условия взаимопереходов циклических ад-дуктов в открытоцепные под действием простых О-нуклеофилов.

4. Разработан новый метод аннелирования пиридинового цикла к хиноксалинам. Впервые получены 2-замещенные 4-оксо- Ш-пиридо[5,б-й]хиноксалин-3-карбо-новые кислоты - аза- и бензоаналоги фторхинолоновых препаратов.

5. Развиты новые методы аннелирования к азинам семичленных азагетероциклов, позволяющие получать [1,4]диазепино-, [1,4]оксазепино- и [1,4]тиазешшо[6,7-¿]хиноксалины.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях: Статьи:

1. М. G. Ponizovskiy, A.M. Boguslavskiy, M.I. Kodess, V.N. Charushin, O.N. Chupakhin. A new methodology for the synthesis of fused quinoxalines. Mendeleev Communications. 2002. P. 68-70.

2. A.M. Богуславский, М.Г. Понизовский, М.И. Кодесс, В.К Чарушин. Новый метод аннелирования пяти- и семичленных гетероциклов к хиноксалинам. Изв. АН. Сер. Хим.. 2003. №10. С. 2060-2068.

3. В.Н. Чарушин, А.М. Богуславский, М.Г. Понизовский, М.И. Кодесс, АН. Чехлов, Ш.Г. Мкоян, СМ. Алдошин. Новый метод аннелирования пиридинового фрагмента к азинам. Изв. АН. Сер. Хгш..2004. №6.С. 1216-1220.

4. А.М. Богуславский, М.Г. Понизовский, В.Н. Чарушин. Необычное дезалкилирова-ние. Вестник УГТУ-УПИ. Сер. Хим.. 2003. С. 66-68.

5. AM. Богуславский, М.Г. Понизовский, В.Н. Чарушин. Новый метод аннелирования гетероциклов к хиноксалинам. Сборник «Достижения в органическом синтезе» подред. О.Н. Чупахина. Екатеринбург. 2003. С. 28-34.

Тезисы докладов на конференциях:

6. AM. Богуславский, М.Г. Понизовский, М.И. Кодесс, В.Н. Чарушин. Новый подход к синтезу пиразоло[3,4-Ь]хиноксалинов. Тезисы докладов VМолодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 2002. С. 95.

7. AM. Богуславский, М.Г. Понизовский, М.И. Кодесс, В.Н. Чарушин. Дезалки-лирование N-алкил-хиноксалиновых солей в ходе внутримолекулярных SNH реакций. Тезисы докладов Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. 2003. Д. 156.

8. AM. Богуславский, М.Г. Понизовский, М.И. Кодесс, В.Н. Чарушин. Новый подход к синтезу полициклических азотсодержащих гетероциклов. Тезисы докладов XVПМенделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань. 2003. С. 137.

9. AM. Boguslavsky, M.G. Ponizovsky, M.I. Kodess, V.N. Charushin. A new approach to the synthesis of condensed quinoxalines. l? European Symposium on Organic Chemistry. Dubrovnik. 2003. P. 231.

10. А.М. Богуславский, ОА Ратникова, М.Г. Понизовский, В.Н. Чарушин. Тандем-ные реакции An-SnH и An-An в синтезе изоксазолохиноксалинов. Тезисы докладов VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2004. РО-295.

11. А.М. Богуславский, М.Г. Понизовский, М.И Кодесс, В.Н. Чарушин. Новый метод аннелирования пиридинового цикла к хиноксалинам. Тезисы докладов VII Молодежнойнаучной школы-конференщи по органическойхимии. Екатеринбург. 2004. РО-296.

12. А.М. Boguslavsky, M.G. Ponizovsky, M.I. Kodess, V.N. Charushin. A new methodology for annelation of the pyridine ring to quinoxalmes. International Symposium Advances in Synthetic, Combinatorial and MedicinalChemistry. Moscow. 2004. P43.

13. М.Г. Понизовский, AM. Богуславский, В.Н. Чарушин. Методология тандемных нуклеофильных реакций в синтезе полициклических гетероциклов. Тезисы докладов XX Украинской конференции по органической химии. Одесса. 2004. С. 310.

Подписано в печать 16.11.2004 Формат 60x84 1/16 Бумага писчая

Офсетная печать_Тираж 100 Заказ № ^

Ризография НИЧ ГОУ ВПО УГТУ-УПИ 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира 19

»24221

Введение.

1. Внутримолекулярные циклизации в синтезе конденсированных азинов (обзор литературы).

1.1. Аннелирование к моноазинам.

1.1.1. Аннелирование пятичленных гетероциклов.

1.1.1.1. Реакции шгсозамещения легкоуходящих групп.

1.1.1.2. Реакции нуклеофильного замещения водорода.

1.1.2. Аннелирование шестичленных гетероциклов.

1.1.2.1. Реакции ипсо-замещения легкоуходящих групп.

1.1.2.2. Реакции нуклеофильного замещения водорода.

1.1.3. Аннелирование семичленных гетероциклов.

1.2. Аннелирование к диазинам.

1.2.1. Аннелирование пятичленных гетероциклов.

1.2.1.1. Реакции шгсо-замещения легкоуходящих групп.

1.2.1.2. Реакции нуклеофильного замещения водорода.

1.2.2. Аннелирование шестичленных гетероциклов.

1.2.2.1. Реакции гшсо-замещения легкоуходящих групп.

1.2.2.2. Реакции нуклеофильного замещения водорода.

1.2.3. Аннелирование семичленных гетероциклов.

1.3. Аннелирование к триазинам.

Химия 1,4-диазинов и конденсированных систем, содержащих пиразиновый цикл, всегда привлекала внимание химиков-органиков.1"5 Этот интерес вызван тем, что многие соединения, такие как фолиевая кислота, рибофлавин, тетрагидробиоптерин и другие играют значительную роль в процессах жизнедеятельности.6"9 Большое число хиноксалинов обладают антибактериальными свойствами,1 а хиноксалиновый фрагмент входит в состав ряда антибиотиков.10 м-снсоон

Н I сн9

I 2

СН2СООН

Фолиевая кислота

НО-СНСН,ОН

I 2 снон I снон I сн„ о^ .ж м ны н2м

ГМ' н сн,

I 3 снон I снон

Рибофлавин

Тетрагидробиоптерин

Гидрированные хиноксалины проявляют широкий спектр активности, в частности, противовирусные свойства.11 В последние годы открыты противоопухолевые препараты, такие как цефалостатин и ритгеразин, важным структурным элементом которых является пиразиновый цикл.12 Среди хиноксалинов найдены соединения, обладающие гербицидными, пестицидными,1,3 фото- и электролюминесцентным13 свойствами.

Методы синтеза конденсированных хиноксалинов могут быть разделены на две группы: построение 1,4-диазинового кольца или аннелирование нового гетероцикла к уже имеющемуся пиразиновому ядру. В обоих случаях могут быть получены системы, конденсированные по граням а или Ъ пиразинового цикла. Ангулярные конденсированные хиноксалины являются объектом внимания нескольких исследовательских групп.14"20 Ранее в нашей лаборатории выполнен цикл работ, посвященных циклизациям пиразинов с динуклеофильными реагентами^123 позволившие разработать новые методы синтеза [6]-аннелированных пиразинов, в состав которых входят самые разнообразные гетероциклы. Известно, что тандем реакций Sn'p'w-Sn^"-замещения атомов галогена или других легкоуходящих нуклеофугных групп в положениях 2 и 3 пиразинового цикла приводят к гетероароматическим системам. Разработанный в УГТУ-УПИ метод синтеза конденсированных хиноксалинов отличается тем, что в реакциях диприсоединения (An-An) динуклеофилов к активированным зарядом хиноксалинам образуются тетрагидропроизводные, которые могут быть окислены до ароматических соединений, то есть до продуктов нуклеофильного замещения двух атомов водорода (SnH-Snh) (схема 1).

N 1е

НУ

НХ" НУ

О] н н н |

Ч/^Х

I н I к А

1е1,1е2 - легкоуходящие группы, НХ, НУ - нукпеофильные центры

Схема 1

Использование в тандемных циклизациях хиноксалинов, содержащих в гетерокольце экзоциклическую электрофильную группу, открывает новые возможности построения конденсированных 1,4-диазинов. В зависимости от способа активации гетероцикла и условий реакции аннелирование может протекать как внутримолекулярный Аы или Бм11 процесс, расширяя спектр получаемых продуктов (схема 2). Хотя в литературе отсутствуют систематические сведения о превращениях такого типа в азинах, имеющиеся данные показывают высокие потенциальные возможности этого метода.

Целью настоящей работы являлось:

1. Разработка методов синтеза хиноксалинов, аннелированных пяти-, шести- и семичленными гетероциклами на основе тандемных реакций 2-хиноксалинкарбальдегида с 1,2-, 1,3- и 1,4-динуклеофильными реагентами.

2. Исследование внутримолекулярных реакций нуклеофильного присоединения и замещения водорода (8мН) с использованием различных методов активации 2-замещенных хиноксалинов к внутримолекулярным реакциям 8ыН, а также установление зависимости строения продуктов реакции от условий процесса и природы исходных реагентов.

1.4. Заключение

Анализ литературных данных показывает, что внутримолекулярные нуклеофильные циклизации открывают широчайшие возможности для синтеза конденсированных азинов. Подавляющее число таких циклизаций основано на внутримолекулярном замещении легкоуходящих групп. Хотя систематических исследований аннелирования гетероциклов на основе реакций нуклеофильного

замещения водорода не проводилось, методология Бы имеет большой потенциал, поскольку при реализации этого подхода отсутствует необходимость введения в молекулу азина легкоуходящей группировки, а сами реакции 8>1Н находят все более широкое распространение.

2. Внутримолекулярные реакции нуклеофильного замещения водорода в синтезе конденсированных хиноксалинов

Основным синтетическим приемом, используемым в настоящей работе, является последовательность реакций бифункциональных нуклеофильных реагентов с азагетероциклами, несущими экзоциклическую электрофильную группу. Динуклеофил взаимодействует с двумя электрофильными центрами - внешней (экзоциклической) группировкой и одним из атомов углерода азинового цикла. В качестве исходного соединения был использован 2-хиноксалинкарбальдегид, поскольку в литературе показано, что карбонильные соединения хиноксалинового ряда широко используются в синтезе конденсированных систем. Данное соединение можно легко получать из доступного сырья. Первая стадия процесса - конденсация динуклеофила с альдегидной группой гетероцикла, в результате чего образуется 2-замещенный хиноксалин В, содержащий в боковой цепи нуклеофильный центр. В большинстве случаев электрофильность хиноксалинов недостаточна для протекания внутримолекулярных реакций с нуклеофилами, поэтому для атаки по незамещенному атому углерода гетерокольца необходимо дополнительно активировать хиноксалин В, что может быть достигнуто переводом его в катионную форму, например, алкилированием или протонированием (схема 56).

\ ХНО НХ^

I* = Н, СН3

тУ-Алкильная соль С может быть выделена и превращена через о-аддукты Б в продукты внутримолекулярного замещения водорода - аннелированные хиноксалиниевые соли Е. В некоторых случаях ан-аддукты Б могут быть выделены в чистом виде или охарактеризованы спектрально. Кроме того, проведение алкилирования в окислительных условиях может сразу же приводить к аннелированным продуктам Е без выделения промежуточных соединений С и Б. Отметим также, что алкильные соли Е могут быть декватернизованы в основания Р.

При активации протонированием реакцию целесообразно проводить в присутствии окислителя. В этом случае образующаяся протонная соль С подвергается внутримолекулярной нуклеофильной атаке с образованием сгн-адцукта Б, который под действием окислителя превращается в конденсированный продукт Ж. Таким методом конденсированные хиноксалины Р можно получать из 2-замещенных хиноксалинов без выделения соединений С, Б и Е.

2.1. Аннелирование пятичленных гетероцикпов

2.1.1. Взаимодействие 2-хиноксалинкарбальдегида с гидразинами 2.1.1.1. Циклизация в условиях активации алкилированием

В обзоре литературы показано, что значительная часть работ по синтезу конденсированных хиноксалинов посвящена аннелированию пиразольного цикла на основе внутримолекулярных циклизаций гидразонов. В настоящей работе в качестве 1,2-]Ч,Т<[-динуклеофилов были использованы монозамещенные гидразины. Первая стадия процесса - конденсация гидразинов с альдегидом 1, ведущая к гидразонам 2 (схема 57).

= Н (а), СН3 (б), СН2РИ (в), РИ (г), 4-СН3С6Н4 (д),4-М02С6Н4 (е), 4-СООНС6Н4 (ж)

Схема 57

В спектрах *Н ЯМР хиноксалинов 2 помимо сигналов протонов бензоядра хиноксалинового цикла и заместителя К (см. схему 56) в слабопольной области наблюдаются синглеты протонов Н-3 гетерокольца, 1МН-фрагмента и азометинового атома водорода. Как будет показано в дальнейшем, спектроскопия ЯМР - основной метод доказательства строения как открытоцепных, так и полициклических продуктов изученных реакции, поэтому в спектрах ЯМР 'Н гидразонов 2 было необходимо выполнить однозначное отнесение сигналов атомов, затрагиваемых в последующих превращениях (Н-3, КН и протона азометиновой группы в спектрах 'Н ЯМР, а также

сигналы С-2, С-3, азометинового углерода в спектрах 13С ЯМР). Для отнесения

хиноксалинкарбальдегида (2з) с помощью 2D экспериментов ^-'Н COSY, 13C-JH HETCOR, ^-"С НМВС. В спектре ЯМР ^-"С НМВС соединения 2з отчетливо видны кросс-пики от ССВ протонов метальных групп и азометинового атома углерода, с которым взаимодействует и Н-3 протон. Протон Н-3 также взаимодействует с атомами углерода С-4а и С-2. Проявляется ССВ азометинового протона с соседними атомами углерода С-2, С-3, С-8а (рис. 1). На основании проведенных 2D экспериментов, а также с учетом данных литературы110, установлено, что сигнал азометинового углерода в спектре 13С ЯМР проявляется при 127.07 м.д. в виде дублета септетов с КССВ 1Jqm = 166.1 Гц, 4Ус,нз = 13 Гц, сигнал незамещенного углерода пиразинового кольца С-3 -дублет дублетов при 142.74 м.д. (\/с,н = 185.4 Гц, 3JC chn - 3.5 Гц), атом С-2 - дублет дублетов (150.52 м.д.,

Jc. 9.5 Гц, Vc сн-з — 6.3 Гц). Кроме того, отчетливо видны сигналы четырех углеродов бензоядра с прямыми константами ССВ порядка 162-163 Гц. В спектрах ХН ЯМР соединений 2 протоны Н-3 резонируют в области 9.2-9.5 м.д. Следует отметить, что природа заместителя в гидразонном фрагменте заметно влияет на величину химического сдвига азометинового протона в спектрах ]Н ЯМР, которая изменяется в пределах 7.3-8.7 м.д., не оказывая существенного влияния на химические сдвиги других сигналов.

Как было отмечено выше, проведение второй стадии реакции, а именно внутримолекулярной циклизации, существенно облегчается при дополнительной активации гетероцикла. В случае Л'-алкилирования как метода активации гидразонов 2 существует два возможных направления реакции: по N-1 или N-4. Литературные данные по кватернизации 2-метилхиноксалина показывают, что в ходе реакции

сигналов в спектрах ХН и 13С проведено исследование ДА'-диметилгидразона 2-

Рисунок 1. ССВ в спектрах ЯМР соединения 2з

образуются оба возможных региоизомера111'112, причем соотношение продуктов N-4 и Ы-1 -алкилирования приблизительно 5:1. Преимущественное протекание алкилирования по удаленному от заместителю атому азота объяснено стерическими факторами. Кватернизация гидразонов альдегида 1 ранее не изучалась. Для определения соотношения продуктов N-4 и N-1-алкилирования в реакцию с метилйодидом был введен Л^тУ-диметилгидразон 2-хиноксалинкарбальдегида (2з). В результате реакции была выделена смесь солей За,б. (схема 58).

Схема 58

В спектре 'Н ЯМР смеси солей За,б появляются сигналы двух четвертичных Ы-метильных групп (4.24 и 4.66 м.д.), причем все сигналы претерпевают слабопольный сдвиг по сравнению со спектром соединения 2з, в особенности сигнал пиразинового атома водорода в преобладающем изомере - на 0.5 м.д.

Разделить полученные изомеры не удалось, однако, анализ спектров ЯМР позволил определить, что соотношение солей За : 36 близко к 9:1. Так, в спектре ЯМР !Н сигнал тУ-метильной группы основного изомера За проявляется в виде дублета с КССВ 4Уснз, н-2= 0.9 Гц при 4.66 м.д. за счет взаимодействия с протоном Н-2, тогда как в случае изомерной соли 36 сигнал ТУ-метильной группы представляет собой синглет при 4.24 м.д. (рис. 2). Изучение смеси солей 3 методом 13С ЯМР подтвердило строение основного продукта реакции За, поскольку в спектре имеется взаимодействие между

четвертичной метальной группой и Н-2 протоном: резонансный сигнал атома углерода метальной группы представлен в виде квартета дублетов с КССВ '.Ус,н = 145.8 Гц, 3Ус,н-2 = 4.4 Гц, а сигнал С-2 атома является дублетом мультиплетов с большой прямой константой (\/с,н = 196.4 Гц). Кроме того, четвертичный атом С-3 (в исходном гидразоне атом С-2) проявляется в виде дублета дублетов при 153.00 м.д., с КССВ 2-/с,снн = 7.4 Гц и 2Ус,сн-2 = 4.3 Гц.

В целом, кватернизация вносит следующие изменения в спектры ЯМР 13С: сигналы атомов углерода безольного кольца незначительно смещаются в область сильного поля, а-углеродные атомы по отношению к четвертичному атому азота смещаются в сильное поле, особенно узловой атом С-4а - на 11.2 м.д., в то время как (3-углероды претерпевают слабопольные сдвиги. Отметим, что наблюдаемые изменения химических сдвигов при алкилировании 2-замещенных хиноксалинов соответствуют закономерностям, полученным при изучении алкилирования незамещенных хиноксалинов110.

о^оэооооюоооооооогёовоооаовооооооооКг:

Ч ^ ■ ■ *-»- ' I- и ь 1

8 !2 ■Г чг

' 1 1 ' 4[.4' 1 1 1

8 м п р)

81 88^8!| Н Но|о'|

' I ' ' ' • Г 8.0 7.5

| I | ' ' > I |

6.5 6.0 (ррш)

5.5 5.0 4.5 4.0 3.5

Рисунок 2. Спектр 1Н ЯМР смеси тУ-метильных солей За и 36. Звездочкой отмечены

сигналы минорного соединения 36

Таким образом, детальное изучение продуктов алкилирования диметилгидразона 2-хиноксалинксарбальдегида показывает, что аликилирование идет предпочтительно по N-4 атому хиноксалинилгидразона, активируя незамещенный атом углерода пиразинового кольца к внутримолекулярной нуклеофильной циклизации.

Далее алкилированию были подвергнуты гидразоны 2а-ж, имеющие свободный экзоциклический нуклеофильный центр. Установлено, что нагревание соединений 2а-ж с йодистым метилом в ДМСО приводит к солям двух типов. Так, соединения 2е,ж, с электроноакцепторными заместителями Я в боковой цепи, дают продукты кватернизации по N-4 атому - четвертичные //-метальные соли гидразонов 4е,ж (схема 59). Спектры ЯМР }Н полученных продуктов схожи со спектром соли За. В них присутствуют резонансные сигналы Д^-метильной группы в области 4.7-4.8 м.д., сохраняются синглеты протонов азометинового фрагмента (8.1-8.2 м.д ), пиразинового

Рисунок 3, ССВ в спектрах ЯМР соединения За

кольца (10.1 м.д.) и 1ЧН-фрагмента (около 12 м.д.). Все сигналы претерпевают слабопольный сдвиг, особенно сигнал пиразинового протона (на 0,5 м.д ), тогда как величина химического сдвига резонансного сигнала азометинового протона почти не меняет своего значения. Спектр 13С ЯМР соединения 4ж подтверждает направление процесса алкилирования. Так, в спектре появляются сигналы четвертичной метальной группы при 45.41 м.д. в виде квартете дублетов (\/с,н = 146.1 Гц, 3Ус,н-2 = 4.6 Гц), сигнал С-2 атома представлен как дублет мультиплетов с большой прямой константой ('./с,н = 201.2 Гц), а сигнал С-8а атома значительно уширен от взаимодействия с метальной группой. Сигналы углеродов бензольного цикла являются мультиплетами с КССВ 'Ус,ц около 165 Гц, а сигналы С-3 и азометинового углерода проявляются в виде дублета

дублетов. В целом, положение сигналов атомов углерода в спектре С ЯМР соли 4ж соответствует спектру соли За.

4б-д СН

N ГГ I I СН3 I*

= СН3 (б), СН2РИ (в), РИ (г), 4-СН3С6Н4 (д), 4-М02С6Н4 (е), 4-СООНС6Н4 (ж)

Более высокая региоселективность алкилирования соединений 2е,ж по сравнению с ДЛЧциметилгидразоном 2-хиноксалинкарбальдегида (2з) (отсутствие в спектрах 'Н 13С ЯМР соединений 2е,ж продукта алкилирования по N-1) может быть объяснена, как акцепторным влиянием заместителя К в гидразонном фрагменте, так и стерическими затруднениями, вызванными более объемным арильным заместителем.

В тех же условиях кватернизация гидразонов 2б-д, содержащих более нуклеофильный КН-фрагмент, не останавливается на стадии /^-метилирования, а инициирует внутримолекулярную циклизацию, сопровождающуюся нуклеофильным замещением атома водорода, что приводит к 1-замещенным 9-метилпиразоло[3,4-6]хиноксалиниевым солям 66-д (схема 59). Реакция состоит из следующих стадий: первоначально образуется четвертичная соль 4, затем атом углерода С-2 подвергается атаке ТМН-фрагмента с образованием сн-аддукта 5, наконец ароматизация дигидросоединений 5 под действием окислителя завершает превращение, приводя к пиразолохиноксалиниевым солям 6.

В спектрах ЯМР трициклических солей 6 появляется резонансный сигнал четвертичной Л^-метильной группы при 4.1-4.8 м.д. и отсутствуют сигналы протонов пиразинового цикла и 1ЯН-фрагмента. Сигнал азометинового протона сдвигается в область слабого поля на 1.6-2.0 м.д. за счет образования пиразольного цикла. Сигналы протонов бензоядра также претерпевают слабопольный сдвиг. В спектре 13С ЯМР соединения 6д наблюдаются сильнопольные сдвиги резонансных сигналов С-8а и С-9а (на 10.9 м.д. и 5.3 м.д. по сравнению с сигналами С-4а и С-3 гидразона 2д соответственно), причем сигналы этих углеродов уширены за счет взаимодействия с протонами Л^-метильной группы. Таким образом, как и в случае ТУ-метильных солей 2з, 4е циклизация гидразонов 2 в пиразолохиноксалиниевые соли 6 вызывает сильнопольное смещение сигналов а-углеродных атомов по отношению к заряженному атому азота, что находится в соответствии с известными закономерностями кватернизации азинов110. Сигнал углерода С-За проявляется в виде дублета при 145.8 м.д. с КССВ с Н-3 протоном (2Ус,сн-з = 11.0 Гц), тогда как в исходном соединении 2д

резонанс этого углерода представлен в виде дублета дублетов при 149.68 м. д. с КССВ

/с,сны = 9.4 и Ус,сн-з = 6.6 Гц. Сигнал азометинового углерода, представленный в спектре исходного гидразона 2д в виде дублета дублетов (134.37 м.д., \/с,н = 166.4 Гц, 37с,н-з = 3.7 Гц), в продукте 6д проявляется в виде дублета углерода С-3 и смещается в область сильного поля на 6 м.д., причем прямая константа возрастает на 38.4 Гц (]Ус,н =

204.8 Гц). Сигнал С-3 атома гидразона 2д, представленный в исходном веществе в виде дублета дублетов, трансформируется в мультиплет С-9а.

* Автор благодарит Александрова Г.Г. (ИОНХ РАН им. Курнакова) за помощь в проведении РСА

Рисунок 4. Молекулярная структура соединения 6г по данным РСА'

2.1.1.2. Дезалкилирование хиноксалиниевых солей

Следует отметить, что реакции декватернизации в ряду ТУ-алкилазиниевых катионов наблюдаются весьма редко (см. например ссылку114), а в ряду хиноксалиниевых солей ранее вообще не была описана. Такое необычное превращение можно объяснить напряжением в молекуле пиразолохинокалиниевых солей, вызванное взаимодействием заместителей в положениях 1 и 9, что было выявлено с помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 4).

** = СН3 (б), СН2РИ (в), РИ (г), 4-СН3С6Н4 (д), 4-М02С6Н4 (е), 4-СООНС6Н4 (ж)

Схема 60

Предложенный метод позволяет синтезировать пиразоло[3,4-£]хиноксалины ранее неизвестным способом, включающим ведение четвертичной метальной группы с целью активации гетероцикла, внутримолекулярное нуклеофильное замещение водорода, ведущее к аннелированным хиноксалиниевым солям и, наконец, отщепление тУ-метильной группы, дающее незаряженные ароматические системы.

2.1.1.3. Циклизация в условиях протонирования

Гидразоны 2а-в, содержащие в боковой цепи алкильный заместитель, и, следовательно, несущие высокоактивный нуклеофильный центр, а также обладающие хорошей растворимостью, могут быть введены во внутримолекулярную циклизацию не

только при Л^-алкилировании, но и в условиях протонирования. Так, кипячение гидразонов 2а-в в кислой водно-спиртовой среде с хорошими выходами приводит к 1-замещенным пиразоло[3,4-6]хиноксалинам 7а-в (схема 61). Как и в случае солей 6, внутримолекулярная Бы*1 реакция инициируется активацией 1,4-диазинового цикла зарядом, что подтверждается отсутствием продуктов реакции при длительном кипячении в нейтральной среде. Атака М1-нуклеофилом по незамещенному атому углерода пиразинового кольца приводит к образованию он-аддукта, ароматизация которого дает аннелированный продукт 7. Окислителем в данном процессе является кислород воздуха, о чем свидетельствует снижение времени реакции при барботировании последнего.

К = Н (а)> СН3 (б), СН2Р11 (в),

Схема 61

В спектрах !Н ЯМР полученных соединений отсутствуют сигналы протонов Н-3 и N11, но имеются сигналы протонов бензоядра (7.8-8.3 м.д.) и заместителя, а также синглет протона пиразольного цикла области 8.6-8.8 м.д. Таким образом, аннелирование приводит к незначительному смещению сигналов протонов хиноксалинового цикла в область слабого поля, в то время как сигнал азометинового протона, становясь сигналом Н-3 гетероцикла, смещается в слабопольную часть

спектра значительно сильнее - на 1.2-1.3 м.д. В спектре С ЯМР соединения 76

наблюдаются мультиплетные сигналы углеродов бензоядра с прямой константой 160165 Гц, квартет метальной группы (33.76 м.д., 'Ус,н = 140.8), а также дублеты сигналов С-3 при 132.7 м.д. = 140.8 Гц) и С-За при 136.34 м.д. (2/с,н-з = 10.1 Гц). Следует отметить, что спектральные характеристики пиразоло[3,4-£]хиноксалинов 7а-б, полученных в кислой среде методом и дезалкилированием их ТУ-метильных солей 66,в, полностью совпадают.

Изложенный выше метод позволил синтезироватьь незамещенный 1Н-пиразоло[3,4-6]хиноксалин (7а), который не удалось получить в условиях Аг-алкилирования из-за осмоления реакционной смеси. Этот подход открывает новые возможности синтеза 1-замещенных пиразоло[3,4-6]хиноксалинов за счет модификации положения 1. Необходимо отметить, что пиразоло[3,4-£]хиноксалины (флавазолы) обладают рядом полезных свойств. В литературе отмечена высокая антибактериальная активность флавазолов87. Некоторые соединения проявляют антидиуретические, антивоспалительные или антигрибковые свойства. Появляются публикации, посвященные исследованию фото- и электролюминесцентных свойствам соединений флавозольного ряда13. Разработанные методы позволяют в мягких условиях с высокими выходами синтезировать широкий круг замещенных пиразоло[3,4-£]хиноксалинов и их А^-алкильных солей из доступных реагентов.

2.1.2. Взаимодействие 2-хиноксалинкарбальдегида с гидроксиламином

Использование гидроксиламина в качестве 1,2-М,0-динуклеофила может приводить к аннелированию к азинам изоксазольного цикла72"75. Первая стадия тандемного процесса - нуклеофильное присоединение (Ам) - реализуется в конденсации альдегида с гидроксиламином. Поскольку попытки провести циклизацию оксима 8 в присутствии минеральных кислот с окислением воздухом или действием оснований не привели к желаемому результату, был применен другой метод активации, а именно -1Ч-алкилирование пиразинового атома азота. Обработка оксима 8 йодистым метилом в ДМФА привела к четвертичной соли 9 (схема 62).

Схема 62

Спектр ЯМР полученной соли сходен со спектрами хиноксалиниевых солей, замещенных по третьему положению 2з, 4е,ж. Так, в спектре соединения 9 (рис. 5) присутствует трехпротонный сигнал Л^-метильной группы (4.73 м.д.), протоны бензольного кольца претерпевают значительный слабопольный сдвиг сигналов по сравнению с исходным оксимом 8. Наличие в спектре соли 9 резонансного сигнала только одной 7У-метильной группы указывает на высокую региоселективность реакции ТУ-алкилирования оксима. Как и в спектре соли За, наличие ССВ между протонами тУ-метильной группы (дублета с 3 = 0.59 Гц) и протоном Н-3 пиразинового кольца (сигнал С-2 уширен) свидетельствует о том, что кватернизация проходит по атому N-4.

ск œ м м to со » oó ю oci od œj со cci

I *" L ' 1 '" 4 'itti J

VI Vf 00 00 00

odoóoQodoóoooow

rï 11 iTTTn ■ л"» i ч и i'i i'i i 1111

8.60 8.50 8.40 8.30

ai in oo <л d|o

4.Ы ' 4.^6 ' 4.Vi

.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 55 5.0 4.5

Рисунок 5. Спектр ЯМР 1-метил-З-оксииминометилхиноксалиний йодида (9) в

ДМСО-de

Попытки провести циклизацию четвертичной соли 9 нагреванием в различных растворителях, продувая в реакционную смесь воздух, оказались неудачными, что может быть объяснено низкой устойчивостью промежуточного О-аддукта. Добавление к водному раствору соли 9 триэтиламина позволило получить с высоким выходом О-аддукт нейтральной природы. В спектре ЯМР 'Н аддукта значение химического сдвига (3.34 м.д.) резонансного сигнала iV-метильной группы свидетельствует о том, что она связана с незаряженным атомом азота, сигналы протонов бензоядра имеют химические сдвиги, характерные для незаряженных производных хиноксалина, а сигнал ОН-протона в спектре отсутствует. Кроме того, сигнал протона гетерокольца претерпевает значительный сильнопольный сдвиг (на 3.1 м.д.), проявляясь в области 6.79 м.д.,

„ 3 110115

характерной для протонов при sp -углероде, связанном с атомом кислорода '. Следует отметить также отсутствие в спектре ССВ между iV-метильной группой и протоном 1,4-диазинового цикла (рис. 6).

I-1—I-1-1—I—I—I—I-1-1—I—I-1—1—I-I—I-1-1-1-1—1—г

6.4 6.0 5.6 5.2 4.8 4.4 (ррш)

■—I—|—г 3.6

Рисунок 6. Спектр ЯМР 9-метил-9,9а-дигидроизоксазоло[4,5-£]хиноксалина (10) в

Изложенные выше факты, а также данные масс-спектрометрии и элементного

анализа позволяют утверждать, что реакция приводит к устойчивому циклическому а -аддукту 9-метил-9,9а-дигидроизоксазоло[4,5-&]хиноксалину (10) (схема 63). Этот вывод подтвержден и данными 13С ЯМР спектроскопии. Так, в спектре 13С ЯМР сигнал метильной группы проявляется в виде квартета дублетов (35.96 м.д., 'Ус.н = 137 Гц, 3-/с,сн-9а = 2.8 Гц), имеются сигналы эр3-углерода пиразинового кольца (87.30 м.д.) в виде дублета квартетов (^/с.н = 169.4, 3Ус снз = 3.9), углеродных атомов бензольного кольца в виде мультиплетов с КССВ первого порядка около 165 Гц, а также дублет С-3 изоксазольного цикла при 147.48 м.д., гУс,н = 171.6 Гц.

Роль основания в данной реакции, по-видимому, заключается не только в связывании выделяющейся йодоводородной кислоты, но и в активации О-нуклеофила. Таким образом, в отличие от синтеза пиразолохиноксалинов циклизация в изоксазоло[4,5-£]хиноксалин 10 требует активации обоих реакционных центров -электрофильного (алкилированием) и нуклеофильного (перевод в анионную форму действием основания).

2.1.3. Исследование кольчато-цепного равновесия

Установлено, что 9-метил-9,9а-дигидроизоксазоло[4,5-6]хиноксалин (10) способен участвовать в кольчато-цепных превращениях. Так, обработка спиртового раствора аддукта 10 хлорной кислотой вызывает разрыв связи С-0 в изоксазольном цикле, приводя к образованию к четвертичной соли 11 (схема 64). Повторное добавление к водному раствору соли 11 триэтиламина вновь приводит к циклическому продукту 10. Указанные превращения проходят с количественными выходами. Таким образом, циклическая форма устойчива в основной среде, а открытоцепная - в кислой.

НСЮ4, ЕЮН

ЕЦ1М, Н20

Схема 64

Дальнейшие исследования показали, что на устойчивость изоксазольного цикла влияют и другие факторы. Так, спектры ЯМР 'н и 13С аддукта 10 в СОС1з показывают, что соединение 10 в данных условиях существует исключительно в циклической форме, причем сколь угодно долгое время. Если в качестве растворителя применять ДМСО-с1б, то сразу же после растворения в спектре ЯМР фиксируются сигналы смеси двух соединений в соотношении 1:1, одно из которых является дигидроизоксазоло[4,5-6]хиноксалином 10 (рис. 7). В спектре второго продукта отчетливо видны два однопротонных дублета (5.65 и 6.16 м.д.) с КССВ 3 = 6.5 Гц, в

слабом поле проявляется резонансный сигнал протона оксимного фрагмента (11.92 м.д.) и азометинового протона (7.80 м.д.). Значение химического сдвига сигнала метальной группы (3.07 м. д.) свидетельствует о нейтральной природе этого соединения, причем все сигналы в спектрах ЯМР 1Н претерпевают незначительный слабопольный сдвиг. Можно сделать вывод, что при растворении аддукта 10 в ДМСО под действием растворителя происходит раскрытие цикла с образованием хиноксалиниевого катиона, который дает с водой ковалентный гидрат 12 (схема 65).

8 аа гз

г^ г^ ч> « Ч> Ю 1Л

I М М М > I М 1 6.0 5.8 5.6

1-11 та 1-1 оа

0 Я оо Н сы Наао о

1.'Г? I | I I I I | I I. " !. 11

11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0

Рисунок 7. Спектр ЯМР 'Н 9-метил-9,9а-дигидроизоксазоло[4,5-6]хиноксалина (10) в ДМСО-с1б сразу после растворения (* обозначены сигналы соединения 10)

дмсо, н2о

Спустя 24 часа растворенное в ДМСО соединение 10 полностью трансформируется в гидрат 12 (рис. 8). Устойчивость циклического он-аддукта 10 в хлороформе и его превращения в диметилсульфоксиде могут быть объяснены тем, что имеющий в своем составе две гидроксильные группировки полярный гидрат 12 устойчив в полярном ДМСО, обладающим высокими сольватирующими свойствами.

11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0

Рисунок 8. Спектр ЯМР ]Н 9-метил-9,9а-дигидроизоксазоло[4,5-3]хиноксалина (10) в ДMCO-d6 через 24 часа после растворения

Аналогичные превращения могут происходить и под действием простых О-нуклеофилов, таких как спирты. Действительно, соединения, полученные перекристаллизацией аддукта 10 из спиртов, имеют отличные от некристаллизованного продукта физико-химические характеристики. Данные масс-спетрометрии и элементного анализа показывают, что в результате перекристаллизации в молекулу соединения 10 внедряется соответствующий спиртовой остаток. Спектры 'Н ЯМР соединений в ДМСО-ёб также отличны от спектра циклоаддукта 10: в них имеются сигналы протонов спиртового остатка и метальной группы, связанной с незаряженным атомом азота (3.25, 3.26 м.д.), синглет протона оксимного гидроксила (11.98, 12.04 м.д.), а также характерный однопротонный синглет в области 5.62,5.65 м.д. типичный

для О-аддуктов110'115 (рис. 9). Таким образом, в ходе перекристаллизации из спиртов происходит взаимодействие дигидросоединения 10 с молекулой спирта, ведущее к сравнительно устойчивым О-аддуктам - оксимам 3-метокси- и 3-этокси-3,4-дигидро-2-хиноксалинкарбальдегида 13а,б (Схема 66).

= Ме (а), Е1 (б)

ДМСО, Н20, 24 ч

Схема 66

|.1111111111 I I I

I I и II II

'' I " ' I " '1 111'11'1 1' 111111 " '11 1 ' " 11 " 11

12.0 11.0 10.0 9.0 8.0

с> « <"5 л с) р5 « ибо

^ Г1 п|.1.

7.0 6.0 5.0 4.0 3.0

Рисунок 9. Спектр ЯМР оксима 4-метил-3-этокси-3,4-дигидро-2-хиноксалинкарбальдегида (136) в ДМСО-ёб

Хотя аддукты 13а,б значительно более стабильны, чем соединение 12 (выделить которое не удалось), в растворе ДМСО-с1б они трансформируются в гидрат 12, хотя и значительно медленнее, чем 9-метил-9,9а-дигидроизоксазоло[4,5-6]хиноксалин 10.

Кроме того, при растворении соединений 13 в хлороформе при слабом нагревании аддукты 13 теряют алкоксидный фрагмент, превращаясь в изоксазол 10. Отметим, что данный процесс протекает количественно. Так, в спектрах ГН ЯМР соединений 13 в CDCI3 присутствуют только сигналы циклоаддукта 10 и сигналы протонов соответствующего спирта в соотношении 1:1, тогда как сигналы открытоцепной формы не зарегестрированы. Такая же картина наблюдается и в спектре 13С ЯМР соединения 13а в CDCI3: химические сдвиги сигналов атомов углерода полностью тождественны таковым в спектре изоксазол а 10, причем регистрируется также сигнал несвязанного с гетероциклическим соединением метанола.

Проведенные исследования позволили выявить следующие закономерности взаимопревращений ст-аддуктов, полученных из оксима 2-хиноксалинкарбальдегида:

• основная среда и слабополярные растворители стабилизируют циклическую форму (9-метил-9,9а-дигидроизоксазоло[4,5-6]хиноксалин);

• кислая среда стабилизирует четвертичную соль оксима;

• в полярных растворителях, таких как спирты, изоксазольный цикл раскрывается и под действием О-нуклеофилов превращается в открытоцепные аддукты 13;

• в ДМСО устойчивым является ковалентный гидрат 12, поскольку, данное соединение в силу его высокой полярности лучше всего сольватируется этим растворителем.

Окислить аддукты 10, 13 в продукты нуклеофильного замещения водорода не удалось, несмотря на разнообразие условий проведения реакций и широкий круг используемых окислителей.

2.1.4. Циклизация в окислительных условиях

Изучение свойств О-аддукгов 10,13 позволяет предположить, что циклизация в изоксазоло[3,4-£]хиноксалины может быть проведена окислением образующихся in situ циклических а-аддуктов. В этом случае дополнительная активация гетероцикла не проводится, а действие окислителя заключается в отщеплении гидрид-иона.

Действительно, применение перманганата калия в ацетоне позволило получить продукт внутримолекулярного нуклеофильного замещения водорода изоксазоло[3,4-¿]хиноксалин (14) (схема 67).

Схема 67

В спектре ЯМР *Н соединения 14 отчетливо проявляются мультиплеты протонов бензоядра и синглетный сигнал протона изоксазольного цикла (9.31 м.д.). Резонансные сигналы протонов Н-3 и ОН оксима 8 отсутствуют.

Таким образом, впервые показана возможность аннелирования изоксазольного цикла не только внутримолекулярными Бм'*"0 реакциями в соединениях, содержащих в третьем положении пиразинового цикла легкоуходящую группу72"75, но и внутримолекулярным замещением водорода.

2.2. Аннелирование шестичленных гетероциклов

Енаминоэфиры хорошо зарекомендовали себя в качестве 1,3-1Я,С-динуклеофильных реагентов116. Использование таких соединений в циклизациях с 2-хиноксалинкарбальдегидом может приводить к аннелированию пиридинового фрагмента к хиноксалинам.

Схема 68

В спектре !Н ЯМР соединения 15 присутствуют два дублета (5.40 и 5.83 м.д.)

вторичного спиртового фрагмента с КССВ 3/н,н = 7.0 Гц, синглетный сигнал протона

пиразинового кольца (9.17 м.д.), а также сигналы протонов сложноэфирной, метальной

и аминогрупп. В спектрах Н- С НМВС соединения 15 проявляются кросс-пики от дальнего ССВ между протонами метальной группы и атомами С-2, С-3 (рис. 10). Протон гидроксильной группы взаимодействует С-2', С", С-2 атомами, наблюдается ССВ между протоном пиразинового цикла (Н-3') и узловым атомом С-2'. Протон Н" имеет ССВ со всем своим окружением: атомами С-2', С-1, С-2, С-3. Водороды сложноэфирной группы взаимодействуют с карбонильным углеродом С-1 (рис. 10).

Рисунок 10. ССВ в спектрах ЯМР этилового эфира (£)-3-амино-2-гидрокси(хиноксалин-2-ил)метилкротоновой кислоты (15)

Соединение 15 оказалось достаточно лабильным и не может быть использовано для проведения последующей внутримолекулярной циклизации, поскольку легко разрушается в растворах до исходных веществ, причем особенно интенсивно этот процесс протекает в кислой среде. Спирт 15 действием перманганата калия в ацетоне

был превращен в эфир (£)-3-амино-2-(хиноксалин-2-илкарбонил)кротоновой кислоты 16 (схема 69).

Схема 69

В спектре гН ЯМР полученного продукта отсутствуют сигналы протонов вторичного спиртового фрагмента. В остальном спектр продукта 16 сходен со спектром соединения 15. В спектре 1Н-13С НМВС соединения 16 (рис. 11) проявляются ССВ между протонами метальной группы и атомами С-1, С-2, С-3. Протон пиразинового кольца взаимодействует с атомами С" и С-2', а протоны сложноэфирной группы с карбонильным углеродом. В спектре 13С ЯМР соединения 16 атом С-4 проявляется в виде квартета дублета дублетов (21.57 м.д.,./с,н = 129.8 Гц, 3УС ын2 - 8.2 Гц, 3/с ш2 -3.9 Гц) от взаимодействия с неэквивалентными протонами аминогруппы, присутствуют мультиплеты С-2 и С-3 атомов (99.67 и 170.62 м.д. соответственно), два синглета карбонильных углеродов (168.15 м.д. - С-1 и 189.76 м.д. - С"). Углероды пиразинового кольца С-2' и С-3' взаимодействуют с протоном Н-3 гетерокольца и проявляются в виде дублетов при 153.55 м.д., (2/с,н-з' = 9.2 Гц) и 143.90 м.д. (\/с,н = 186.3 Гц) соответственно.

Рисунок 11. ССВ в спектрах ЯМР этилового эфира (£)-3-амино-2-(хиноксалин-2-илкарбонил)-кротоновой кислоты (16).

Интересно, что в спектрах !Н ЯМР обоих соединений химические сдвиги сигналов протонов сложноэфирного фрагмента имеют нетипичные значения: 3.6-3.7 м.д. для метиленовой и 0.3-0.6 м.д. для метальной групп соответственно. Протоны аминогруппы являются неэквивалентными с резонансными сигналами 7.20, 8.53 (в соединении 15) и 9.05, 10.63 (в соединении 16). Однозначное доказательство строения полученных продуктов было получено в результате рентгеноструктурного анализа соединения 16 (рис. 12).

Рисунок 12. Молекулярное строение соединения 16 в его кристалле по данным рентгеноструктурного исследования (пунктиром показаны водородные связи)*.

Данные рентгеноструктурного анализа показывают, что в кристаллическом состоянии в молекуле 16 имеется сильное сопряжение между тс-электронами углерод-

* Автор благодарит Алдошина С.М., Чехлова А.Н., Мкояна Ш.Г., (Институт проблем химической физики РАН, Черноголовка) за помощь в проведении РСА соединений 15 и 26а

углеродной связи С(2)-С(3) и свободной электронной парой атома азота N(3). На это указывает то, что расстояние между атомами N(3) и С(3) (1,308 А) значительно меньше стандартного значения ординарной связи N-0, тогда как величина связи С(2)-С(3) (1,412 А) заметно превышает стандартное значение. В результате сопряжения атом N(3) заметно позитивирован, тогда как атом С(2) обладает заметным избытком электронной плотности (схема 70).

Схема 70

Рентгеноструктурное исследование позволило объяснить также и особенности химических сдвигов сигналов в спектрах !Н ЯМР соединений 15,16. Действительно, протоны этильного фрагмента сложноэфирной группы расположены над плоскостью гетероциклической системы и, попадая в область экранирования, их резонансные сигналы сдвигаются в сильное поле. Существенные различия в значениях химических сдвигов и форме сигналов протонов аминогруппы объясняются тем, что один из них участвует в образовании внутримолекулярной, а другой - межмолекулярной водородных связей.

Несмотря на то, что атом азота аминогруппы в кристаллах соединения 16 значительно позитивирован, что не благоприятствует протеканию внутримолекулярной нуклеофильной атаки, циклизацию удалось осуществить кипячением хиноксалина 16 в ДМФА при барботировании воздуха. В результате с хорошими выходами получен эфир 1#-пиридо[2,3-6]-хиноксалин-4-он-3-карбоновой кислоты 17 (схема 71).

В спектрах *Н ЯМР соединений 17 отсутствуют сигналы протонов пиразинового кольца и аминогруппы, проявляется сигнал циклического МН-фрагмента (12.68 м.д.), а значение химических сдвигов протонов сложноэфирного фрагмента становится типичным для такой системы.

К Н2М сн3

ДМ ФА, воздух

Схема 71

В спектре С ЯМР наблюдаются сигналы углеродов безольного кольца (мультиплеты с КССВ первого порядка 160-165 Гц), резонансные сигналы углеродов метальной и этильной групп, сигналы четырех узловых атомов (С-4а и С-10а -синглеты, С-5а и С-9а - мультиплеты), двух атомов пиридинового цикла (С-2 и С-3 -квартеты) и двух карбонильных углеродов. Аннелирование пиридинового цикла вызывает следующие изменения в спектрах 13С ЯМР: атомы углерода пиразинового цикла (С-2' и С-3'), проявляющиеся в спектре исходного хиноксалина 16 в виде дублетов, в спектре продукта 17 представлены в виде синглетов узловых атомов С-4а и С-10а. Отсутствует ССВ с протонами аминогруппы: сигнал атома С-2 представлен в спектре продукта циклизации 17 в виде квартета (152.90 м.д., 2Ус,снз = 5.6), тогда как в исходном соединении 16 сигнал этого атома (С-3) - квартет дублетов дублетов, мультиплетный сигнал С-2 атома хиноксалина 16 трансформируется в квартет С-3 атома (116.23 м.д. 3Ус,снз = 3.5 Гц). Кроме того, аннелирование вызывает значительные

сильно пол ьные сдвиги резонансных сигналов атомов С-2, С-3 и С-2' (на 16.5, 17.7 и 17.1 м. д. соответственно) не оказывая влияния на химический сдвиг остальных сигналов.

Необходимо отметить, что в отличие от аннелирования других гетероциклов к хиноксалину, эта внутримолекулярная 8мН реакция не требует ни дополнительной активации гетероцикла, ни применения сильных окислителей. Эту особенность можно объяснить более высокой стабильностью и легкостью ароматизации а-аддуктов, промежуточно образующихся при аннелировании шестичленных гетероциклов по сравнению с пяти- и семичленными, а также высокой стабильностью конденсированных 1//-4-оксопиридиновых систем.

Эфир 17 был превращен в соответствующий карбоновую кислоту 18 в условиях основного катализа. Следует отметить, что фрагмент 4-оксопиридин-З-карбоновой кислоты является частью большой группы высокоактивных антибактериальных синтетических препаратов фторхинолонового ряда - фторированных аналогов оксолиниевой и налидиксовой кислот117 (рис. 13).

Налидиксовая кислота

Ломефлоксацин

Норфлоксацин

Рисунок 13. Налидиксовая кислота и некоторые фторхинолоновые препараты

Таким образом, предложен принципиально новый метод аннелирования к пиразинам фрагмента 4-оксопиридин-З-карбоновой кислоты. Все ранее описанные методы построения таких циклов были основаны на взаимодействии электрофильных реагентов с производными фторанилинов или фторбензойных кислот. Конечная стадия этих процессов - внутримолекулярная циклизация - всегда являлась либо гръо-замещением, либо электрофильным замещением водорода118.

2.3. Аннелирование семичленных гетероциклов

2.3.1. Взаимодействие 2-хиноксалинкарбальдегида с ароматическими

диаминами

Использование ароматических диаминов как 1,4-1\[,1Ч-динуклеофилов в тандемных реакциях с 2-хиноксалинкарбальдегидом открывает возможность получать конденсированные бенздиазепины, в которых семичленное кольцо находится внутри полициклической системы. Применяя стандартные методы для синтеза семичленных азагетероциклов - конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с диаминами -

получать такие системы затруднительно '

Продукты конденсации 2-[т¥-(2-Аминофенил)формидоил]хиноксалины 19а,б и 2-[М-(2-Амино-3 -пиридил)формидоил] хи ноксалин (19в) легко образуются при медленном добавлении раствора альдегида к раствору диамина при слабом нагревании. При другом порядке смешивании или в более жестких условиях образующиеся имины 19 взаимодействуют с альдегидом 1 второй аминогруппой с образованием соединений 20а,б (схема 72). Исключение составляет 2,3-диаминопиридин, который реагирует с альдегидом 1 исключительно (З-аминогруппой.

Схема 72

В спектрах 'Н ЯМР иминов 19 присутствуют резонансные сигналы Н-3 при 9.59.9 м.д. и азометинового протона при 8.8-9.0 м.д. в виде синглетов, сигнал аминогруппы в области 5.5-6.0 м.д., мультиплеты ароматических протонов. Спектры соединений 20а,б помимо сигнала фениленового заместителя содержат сигналы протонов неэквивалентных хиноксалиновых систем, причем наиболее сильно отличаются химические сдвиги сигналов азометиновых протонов (разница достигает

0.8 м.д.).

Внутримолекулярная циклизация соединений 19 в диазепины 21 была проведена в условиях активации гетероцикла протонированием, аналогично синтезу пиразоло[3,4-¿]хиноксалинов 7. Однако, в отличие от циклизации гидразонов 2а-в, реакция иминов 19 требует применения безводных условий. В противном случае протекает конкурирующая реакция гидролиза соединений 19 до исходных диаминов и альдегида

1. Взаимодействие последнего с иминами 19, приводит к побочным продуктам -дииминам 20а,б. С увеличением кислотности среды данный процесс становится основным. У соединения 19в подобные свойства не были зафиксированы. При

кипячении иминов 19 в абсолютном метаноле с добавлением ледяной уксусной кислоты и барботировании воздуха с хорошими выходами получены 5//-бензо[2,3]-1,4-диазепино[5,6-£]хиноксалины 21а,б и 13//-пиридо[3',2': 2,3]-1,4-диазепино[5,6-¿]хиноксалин 21в (схема 73).

Схема 73

В спектрах ЯМР диазепинов 21 по сравнению с исходными хиноксалинами 19 отсутствуют сигналы протонов пиразинового цикла и аминогруппы, но имеются сигналы протона циклического N13 фрагмента в области 10-13 м. д. Сигнал азометинового протона, становящегося водородом диазепинового цикла, претерпевает слабопольный сдвиг примерно на 0.8 м.д.

2.3.2. Взаимодействие с аминофенолом и аминотиофенолом

Реакции ортоаминофенола и оряго-аминотиофенола, как 1,4-ЕЧ,0- и 1,4-КБ-динуклеофилов, с 2-хиноксалинкарбальдегидом могут приводить к аннелированию

бензоксазепино- и бензотиазепинового циклов. Как и в случае диазепинов 21, полученные таким методом тетрациклические системы содержат семичленные кольца.

Первая стадия - конденсация по альдегидной группе протекает при кратковременном нагревании исходных соединений в спирте, давая 2-\Ы-(2-гидроксифенил)формидоил]- и 2-[7У-(2-меркаптофенил)формидоил]хиноксалины 22а,б (схема 73). В спектрах ЯМР 'н иминов 22 присутствуют сигналы ароматических протонов фенильного заместителя и протонов бензоядра хиноксалина в виде мультиплетов, а также три синглетных сигнала протонов - пиразинового цикла, азометинового фрагмента и гидрокси- или меркапто-групп.

Выполнено полное отнесение резонансных сигналов в спектрах Ни С ЯМР на основании 20 экспериментов^С-'Н НЕТССЖ соединения 22а. В спектре 13С ЯМР соединения 22а сигналы атомов С-2 и С-3 проявляются в виде дублетов дублетов при 152.36 м. д. (2./с,с™ = 9.8 Гц, 27с>сн-з = 7.5 Гц) и 144.49 м.д. (\/с,н = 189.0 Гц, 3Ус,снн = 3.7 Гц) соответственно, а азометиновый углерод как дублет при 156.77 м.д.('./0,11 = 167.9Гц). Кроме того, присутствуют сигналы атомов углерода бензоядер с прямыми константами порядка 160 Гц и мультиплеты узловых атомов С-8а, С-4а, С-Г.

Провести циклизацию соединений 22а,б в условиях кислого катализа и окисления воздухом не удалось, что, по-видимому, связано с низкой стабильностью циклических О- и Б-аддуктов, как было показано выше для О-аддуктов оксима 2-хиноксалинкарбальдегида 8. Как и в случае соединения 8, циклические продукты удалось получить, применяя сильные окислители. Действием перманганата калия в ацетоне имины 22а,б превращаются в соответствующие продукты внутримолекулярной 8мН реакции - бензо[2,3]-1,4-оксазепино[6,7-£]- и бензо[2,3]-1,4-тиазепино[6,7-¿>]хиноксалины 23а,б (схема 74).

ацетон

X = О (а), Б (б)

Схема 74

В спектрах ^ ЯМР полученных тетрациклических соединений отсутствуют сигналы протонов 1,4-диазинового цикла и ОН (БН) группы, наблюдаются мультиплеты протонов бензоядер и синглетный сигнал протона Н-12. В спектре 13С ЯМР соединения 23а представлены мультиплеты углеродов бензойных колец с прямыми константами ССВ порядка 160-165 Гц, и шесть резонансных сигналов четвертичных углеродов. Сигнал С-11а смещается в область сильного поля на 11.8 м.д. по сравнению с атомом С-2 исходного соединения 22а и проявляется в виде дублета (2>/с,н-12 = 3.6 Гц) в результате взаимодействия с протоном оксазепинового цикла, тогда как в исходном имине сигнал проявлялся в виде дублета дублетов. Сигнал углерода С-12 также смещается в сильное поле на 12.5 м.д., причем значение КССВ возрастает на 21 Гц (\/с,н = 189.0 Гц). Еще более сильные изменения коснулись С-3 атома имина 22а: сигнал претерпел слабопольный сдвиг на 15.5 м.д., превратившись из дублета дублетов в синглет. Следует отметить, что сходные изменения в химических сдвигах и КССВ атомов углерода, затрагиваемых внутримолекулярной реакцией наблюдались в спектрах гидразона 2д и соединения 6д при аннелировании пиразольного цикла к хиноксалиновому (см. раздел 2.1.1).

2.4. Взаимодействие с тиосемикарбазидами

Введение тиосемикарбазидов, несущих три 14- и один 8-нуклеофильный центр, в тандемные реакции с 2-хиноксалинкарбальдегидом представляет большой интерес. В зависимости от условий проведения реакции, циклизация может приводить к продуктам аннелирования пяти- или семичленного гетероциклов.

Изучение реакций незамещенного тиосемикрабазида с 2-хиноксалинкарбальдегидом показало, что образующийся после конденсации тиосемикарбазон не вступает в циклизации в самых разнообразных условиях. Так, ни алкилирование, ни применение кислого катализа, ни окисление в кислой среде не привели к продуктам аннелированния. Такая инертность тиосемикарбазона, по-видимому, объясняется как крайне низкой растворимостью, что сужает круг применяемых условий, так и конкуренцией между тремя свободными нуклеофильными центрами. Поэтому в настоящей работе были исследованы реакции N-4 замещенных тиосемикарбазидов.

Конденсацией альдегида 1 с замещенными тиосемикарбазидами по стандартной методике с высокими выходами получены соответствующие тиосемикарбазоны 24. В спектрах 'Н ЯМР продуктов 24 отчетливо видны сингалы протонов заместителя, мультиплеты протонов бензоядра, синглет азометиновой группы при 8.3 м.д., Н-3 протонов при 9.33 м.д. и ИН-фрагмента в области 11 м.д.

Попытки активировать тиосемикарбазоны 24 кватернизацией гетероциклического атома азота не увенчались успехом. По данным ЯМР !Н спектров алкилирование соединений 24 йодистым метилом в ДМФА приводит к продуктам Б-метилирования. (схема 75). Так, в спектре ЯМР ^ соединения 25а появляется синглетный сигнал метальной группы, химический сдвиг которого (2.54 м.д.) указывает на то, что группа связана не с атомом азота, отсутствует сигнал 1ЧН протона, а сигналы остальных протонов практически не изменяют своего значения по сравнению с исходным соединением 24а. Таким образом, алкилирование не только не приводит к активации азина, но и делает невозможным дальнейшую циклизацию, блокируя экзоциклические нуклеофильные центры.

Схема 75

При попытке провести циклизацию тиосемикарбазонов 24, активируя гетероцикл протонированием, был получен неожиданный результат. В спектре ЯМР продукта, полученного при нагревании с барботированием воздуха соединений 24 в ТГФ присутствуют сигналы протонов бензоядра, которые не изменяют значения химических сдвигов по сравнению с аналогичными сигналами в исходных тиосемикарбазонах 24. Сигналы протонов морфолинового цикла претерпевают сдвиг в сильное поле, присутствует синглет при 9.58 м.д. а сигнал протона ТМН-фрагмента отсутствует. Такая картина не соответствует изменениям в спектрах ЯМР, наблюдаемым при аннелировании гетероциклов к хиноксалиновому ядру. Привлечение рентгеноструктурного анализа для определения строения продуктов реакции, показало, что вместо атаки К- или Б-нуклеофильных центров по незамещенному углеродному атому пиразинового кольца происходит реакция атома серы по экзоциклическому электрофильному центру - азометиновому атому углерода. Таким образом, вместо ожидаемых продуктов аннелирования пиразолохиноксалинов или тиадиазепинохиноксалинам были получены хиноксалины, замещенные по второму положению тиадиазольным циклом (схема 76).

Схема 76

Рисунок 14. Молекулярное строение соединения 26а по данным РСА

Рентгеноструктурный анализ кристаллов соединения 26а показал, что в элементарной ячейке кристаллов соединения 26а содержатся не четыре, как обычно, а пять молекул. При этом его пятая молекула является очень сильно и необычным образом разупорядоченной, а соответствующие ей пики в синтезе Фурье разностной электронной плотности практически не интерпретируемы.

Найденное строение независимой молекулы 26а в кристалле показано на рис. 14. У молекулы 26а центральное пятичленное 1,3,4-тиадиазольное кольцо - плоское в пределах отклонений ±0.011(3) А для его пяти атомов. Распределение длин связей в этом кольце свидетельствует о его гетероароматичности. Морфолиновое кольцо имеет

Полученный результат интересен тем, что в отличие от взаимодействия 2-хиноксалинкарбальдегида с большинством рассмотренных в настоящей работе динуклиофилов, замещенные тиосемикарбазиды реагируют с альдегидом иначе. Показано, что экзоциклический электрофильный центр 2-замещенных хиноксалинов также способен участвовать в циклизациях, что значительно расширяет возможности модификации хиноксалинов.

Несмотря на то, что циклизация тиосемикарбазидов в окислительных условиях с образованием тиадиазольного цикла известна121, в ряду хиноксалинов такие реакции ранее не наблюдались. Данный метод позволяет получать новые тиадиазолил-замещенные хиноксалины.

3. Выводы

1. Развиты новые методы аннелирования к азинам пяти-, шести- и семичленных азагетероциклов на основе тандемных нуклеофильных реакций с участием производных 2-хиноксалинкарбальдегида, включающих внутримолекулярную атаку на незамещенный атом углерода С-3. Изучено влияние различных методов активации хиноксалинов на стадию внутримолекулярного присоединения (Аы) или замещения водорода (БкН), а также на тип (присоединение-присоединение, присоединение-замещение) тандемных циклизаций.

2. Разработаны методы получения пиразоло[3,4-6]хиноксалинов и пиразоло[3,4-Ь]хиноксалиниевых солей. Установлена зависимость направления циклизации гидразонов 2-хиноксалинкарбальдегида от природы заместителей в боковой цепи. Обнаружено необычное дезалкилирование тУ-метильных солей конденсированных хиноксалинов.

3. Исследованы кольчато-цепные превращения продуктов внутримолекулярной циклизации оксимов 2-хиноксалинкарбальдегида. Найдены условия взаимопереходов циклических аддуктов в открытоцепные аддкуты под действием простых О-нуклеофилов.

4. Разработан новый метод аннелирования пиридинового цикла к хиноксалинам. Впервые получены 2-замещенные 4-оксо-1#-пиридо[5,6-£]хиноксалин-3-карбоновые кислоты - аза- и бензоаналоги фторхинолоновых препаратов.

5. .Получены [1,4]диазепино-, [1,4]оксазепино- и [1,4]тиазепино[6,7-¿]хиноксалины.

4. Экспериментальная часть

Спектры ЯМР !Н зарегистрированы на спектрометре «Bruker WM-250» с рабочей частотой 250 МГц и «Bruker DRX-400» с частотой 400 МГц, спектры ЯМР 13С зарегистрированы на спектрометре «Bruker DRX-400» с рабочей частотой 100 МГц. В качестве внутреннего стандарта использовали ТМС. Масс-спектры зарегистрированы на спектрометре Varían МАТ 311 А. Условия съемки: ускоряющее напряжение 3 кВ, ток эмиссии катода 300 мкА, энергия ионизирующих электронов 70 эВ, прямой ввод образца в источник. Контроль за ходом реакции и чистотой продуктов осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254, проявление УФ светом.

2-Хиноксалинкарбальдегид (1) получен согласно известным методикам.122'123

Гидразоны 2-хиноксалинкарбальдегида (2а-з) (общий метод синтеза). К

7.65-7.79 (2Н, м, Н-6, Н-7), 7.60 (1Н, с, CH=N), 7.87-8.02 (2Н, м, Н-5, Н-8), 8.90 (1Н, т, NH, 3JH>cH2 = 5.0), 9.20 (1Н, с, Н-3).

Побочный продукт метилирования соединения 2з: диметилгидразон 1-метил-2-хиноксалинкарбальдегид-1-ий йодида (36). ЯМР 1И (ДМСО-ёб, 5, м. д, У/Гц): 3.33 (6Н, с, СН3,); 3.65 (ЗН, с, ^СНз); 7.55 (1Н, с, СН=И); 7.81-7.88 (1Н, м, Н-6), 7.97-8.01 (1Н, м, Н-7), 8.15-8.18 (1Н, м, Н-8), 8.30 (1Н, д.д, Н-5, 3Ун,н-б = 8.7, 4Ун,н.7 = 1.4), 8.98 (1Н, с, Н-3). ЯМР 13С (ДМСО-си, м. д, У/Гц): 37.30 (м, СН3,), 117.24 (д.м, СН=Н = 170.8), 117.76, 129.14, 130.25, 133.10 (все м, С-5, С-6, С-7, С-8), 128.67 и 134.13 (оба м, С-8а, С-4а), 146.60 (д.м, С-3 \7с,н = 198.0), 155.77 (м, С-2), сигнал четвертичной К+СН3 группы в области сигналов растворителя.

Введена полуэмпирическая поправка на поглощение124. Структура расшифрована прямым методом по программе SHELXS97125 и уточнена по программе SHELXL97126 методом наименьших квадратов в анизотропном (изотропном для атомов водорода) приближении, число уточняемых параметров 190 по 2476 отражениям. Ri(I > 2а(1)) = 0.0395, wR2 = 0.0869 (для 2476 отражений с F2 > 2с), Rj(I > 2ст(1)) = 0.0499, wR2 = 0.0899 по всем отражениям. Позиции атомов водорода рассчитаны геометрически и уточнены изотропно в модели «наездника».

Координаты атомов, эквивалентные изотропные тепловые параметры атомов, координаты длин связей и значения валентных углов приведены в табл. 1,2 и 3.

8.22 (2Н, д, Н-2', Н-6', У = 7.5), 7.81-8.03 (2Н, м, Н-6, Н-7), 8.15-8.33 (2Н, м, Н-5, Н-8), 9.00 (1Н, с, Н-3).

9.23 (1Н, с, Н-3). Масс- спектр (ЭУ, 70 эВ) m/z (1о™(%)): 291 [М]+ (100), 245 (12), 218 (15), 217 (10).

Пиразоло[3,46]хиноксалины (7а-в) (метод синтеза из гидразонов 2а-в). К раствору 2.5-3.0 ммоль соответствующего гидразона 2а-в в 10 мл этанола прибавляли

10 мл разбавленной серной кислоты (pH = 2) и кипятили, барботируя воздух в течение 4 часов (в случае 2а в течение 10 мин). После охлаждения и нейтрализации раствором NaOH выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали.

Соединения 76,в - совпадают с полученными из солей 66,в.

А, р = 92.60(2), V = 1435.2(4) A3, Z = 4, аГвыч = 1.320 г-см"3, |а(Си-Ка) = 7.77 см"1, пространственная группа Р2\1п.

усреднения интенсивностей 85 пар эквивалентных отражений МО и МО (Rmt 0.060) рабочий массив измеренных F 2(hkl) и o(F2) составили 2946 независимых отражений.

Кристаллическая структура 16 расшифрована прямым методом по программе SHELXS-97127 и уточнена полноматричным МНК относительно F2 по программе SHELXL-97 в приближении анизотропных тепловых колебаний для неводородных атомов. В уточнении МНК использовали почти все отражения из рабочего массива (в том числе и очень слабые с 1<2а(1)), за исключением нескольких отражений с плохо согласующимися измеренными и вычисленными величинами F2.

Все атомы Н молекулы 16 объективно локализовали в разностном синтезе Фурье. Далее у всех атомов водорода уточняли МНК их координаты и изотропные тепловые параметры. В последнем цикле полноматричного уточнения у всех 244 варьируемых параметров структуры 16 их абсолютные сдвиги были меньше 0.001а.

Координаты атомов, эквивалентные изотропные тепловые параметры атомов, координаты длин связей, значения валентных и торсионных углов приведены в табл. 47.

Общий метод синтеза соединений 20а,б. Растворяли 2 ммоль соединения 19 в 15 мл метанола, добавляли 10 мл разбавленной серной кислоты (pH = 2) и кипятили 3 часа. После охлаждения реакционную массу нейтрализовывали раствором NaOH (25%), выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали.

7У,Л^-(Ди-2-хиноксалилметилен)-1,2-диамино-4,5-диметилбензол (206).

Общий метод синтеза соединений 21а-в. Соединения 19а-в (2.0 ммоль) растворяли в 20 мл метанола, добавляли 1 мл ледяной уксусной кислоты и кипятили, барботируя воздух. После охлаждения добавляли 10 мл воды, отфильтровывали осадок, перекристаллизовывали.

Вычислено (%): С, 74.4; Н, 5.1; N. 20.4. ЯМР (ДМССМ6, б, м. д., У/Гц): 2.35 (6Н, с, СНз), 7.79-7.86 (1Н, м, Н-4), 7.89-7.98 (2Н, м, Н-8, Н-9), 8.04-8.09 (1Н, м, Н-1), 8.13-8.21 (2Н, м, Н-7, Н-10), 9.77 (1Н, с, Н-12), 13.42 (1Н, уш. с, N11).

Общий метод синтеза соединений 23а,б. К 2.0 ммоль соединения 22 в 100 мл

ацетона по каплям при перемешивании добавляли 1 г (6.3 ммоль) КМп04 в ацетоне, выдерживали 2 ч, МпОг отфильтровывали и промывали большим количеством ацетона.

Ацетоновые растворы объединили и упарили в вакууме досуха. Очистили хроматографией (силикагель, гексан - ацетон)

Общий метод синтеза соединений 24а,б. К раствору 1 г (6.3 ммоль) 2-хиноксалинкарбальдегида (1) в 20 мл этанола добавляли раствор 6.3 ммоль соответствующего тиосемикарбазида в 15 мл этанола, нагревали при кипении 2 мин. После охлаждения, к раствору добавили 20 мл воды, образующийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из водного этанола.

1 '-Морфолино-1 '-метилтиометиленгидразон 2-хиноксалинкарбальдегида (25а). Раствор 0.2 г (0.66 ммоль) соединения 24а в 2 мл йодистого метила и 0.5 мл ДМФА выдерживали 3 ч, раствор упарили досуха в вакууме, перекристаллизовывали из

Синтез соединений 26а,б. (общий метод синтеза). К раствору 1.66 ммоль соединения 24 в 3 мл ТГФ добавили несколько капель разбавленной соляной кислоты (pH = 3), кипятили с барботажем воздуха в течении 3 ч, часть раствора упарили в вакууме. После охлаждения, отфильтровывали осадок и перекристаллизовывали из ацетонитрила.

Интенсивности 2844 независимых отражений измерены методом ©/29-сканирования (29<54) с монокристалла размерами 0.07 х 0.21 х 0.75 мм. При измерении интенсивностей использовали специальный режим, при котором финальное сканирование выполнялось для всех, в том числе и для очень слабых отражений.

Кристаллическая структура 26а расшифрована прямым методом по программе SHELXS-97127 и уточнена полноматричным методом наименьших квадратов (МНК)

относительно F по программе SHELXL-97 в приближении анизотропных тепловых колебаний для неводородных атомов. В уточнении МНК использовали почти все отражения из рабочего массива (в том числе и очень слабые с 1<2о(1)), за исключением

нескольких отражений с плохо согласующимися измеренными и вычисленными величинами F2.

Все атомы водорода независимой молекулы 26а объективно локализовали в разностном синтезе Фурье. Затем координаты всех атомов Н однозначно вычисляли по модели «всадника» в процедуре уточнения МНК структуры 26а. При этом у всех атомов Н уточняли МНК их индивидуальные изотропные тепловые параметры.

Ранее (еще до выявления атомов водорода) в разностном синтезе Фурье нашли 13 высоких пиков Ар, которые соответствовали приближенно полузаселенным позициям неводородных атомов пятой (в элементарной ячейке) сильно разупорядоченной молекулы 26а. Далее у этих тринадцати неинтерпретируемых разупорядоченных позиций уточняли МНК их координаты, анизотропные тепловые параметры и заселенности.

Для экспонированного кристалла 26а уточняли МНК также параметр абсолютной структуры [х = -0.1(1)] и коэффициент изотропной экстинкции: g = 0.006(2)ш В последнем цикле полноматричного уточнения у всех 335 варьируемых параметров структуры 26а их абсолютные сдвиги были меньше 0.001ст.

и S дано в руководстве ). В финальном разностном синтезе Фурье: -0.18 < Ар < <0.19 еА3. Используемые /-кривые и аномально-дисперсионные поправки к ним (А/'и А/") взяты из Интернациональных Таблиц128.

Координаты атомов, эквивалентные изотропные тепловые параметры атомов, координаты длин связей, значения валентных и торсионных углов приведены в табл. 811.

Таблица 1. Координаты атомов ( *104) и эквивалентные изотропные тепловые параметры атомов (А2 *103) и(её) для соединения 6г

Атом X У ъ и(ес1)

КО 1435(1) 11171(1) 1484(1) 54(1)

N(1) 4461(9) 3889(2) 557(10) 40(1)

N(2) 7845(9) 4448(2) 2222(11) 49(2)

N(3) 7437(7) 3416(2) 1976(7) 40(1)

N(4) 9714(9) 3462(2) 2972(10) 51(2)

С(1) 4004(11) 4292(2) 544(11) 46(2)

С(2) 1856(10) 4435(2) -337(13) 62(2)

С(3) 1494(12) 4829(2) -329(16) 81(3)

С(4) 3164(13) 5104(2) 426(15) 76(3)

С(5) 5265(12) 4979(2) 1253(13) 62(2)

С(6) 5729(12) 4565(2) 1335(13) 50(2)

С(7) 8181(10) 4067(2) 2368(11) 43(2)

С(8) 10107(10) 3838(2) 3175(12) 50(2)

С(9) 6410(2) 3777(1) 1540(3) 36(1)

С(Ю) 6606(16) 3018(2) 1825(12) 41(2)

С(11) 4859(10) 2937(2) 2373(10) 49(2)

С(12) 4127(10) 2553(2) 2213(10) 52(2)

С(13) 5129(12) 2253(2) 1615(12) 55(2)

С(14) 6924(13) 2330(3) 1182(14) 59(2)

С(15) 7651(10) 2716(3) 1270(11) 55(2)

С(16) 2791(11) 3603(3) -678(12) 54(2)

Таблица 2. Длины связей (ё) в соединении 6г

Связь <3 (А)

М(1)-С(9) 1.281(16)

К(1)-С(1) 1.389(9)

М(1)-С(16) 1.488(9)

N(2) - С(7) 1.300(10)

М(2)-С(6) 1.370(10)

К(3)-С(9) 1.375(10)

Ы(3)-С(10) 1.440(8)

N(4) - С(8) 1.292(9)

С(1)-С(6) 1.414(9)

С(1)-С(2) 1.415(9)

С(2)-С(3) 1.352(12)

Связь ¿(А)

С(3) -С(4) 1.392(11)

С(4) -С(5) 1.367(10)

С(5) -С(6) 1.426(10)

С(7) -С(8) 1.422(9)

С(7) -С(9) 1.473(12)

С(10) -С(15) 1.376(12)

С(10) -С(11) 1.396(13)

С(11) -С(12) 1.371(10)

С(12) -С(13) 1.372(11)

С(13) -С(14) 1.376(12)

С(14) -С(15) 1.384(12)

Таблица 3. Валентные углы (со) в соединении 6г

Угол ш (град)

C(9)-N(l)-C(l) 117.8(6)

C(9)-N(l)-C(16) 120.9(6)

C(l)-N(l)-C(16) 121.1(6)

C(7)-N(2)-C(6) 115.9(6)

C(9)-N(3)-N(4) 111.3(7)

C(9)-N(3)-C(10) 131.6(7)

N(4)-N(3)-C(10) 116.6(6)

C(8)-N(4)-N(3) 107.3(5)

N(l)-C(l)-C(6) 119.2(6)

N(l)-C(l)-C(2) 121.2(6)

C(6)-C(l)-C(2) 119.5(7)

C(3)-C(2)-C(l) 119.0(7)

C(2)-C(3)-C(4) 122.5(7)

C(5)-C(4)-C(3) 120.2(7)

C(4)-C(5)-C(6) 119.4(7)

N(2)-C(6)-C(l) 122.8(7)

N(2)-C(6)-C(5) 118.0(6)

Угол со (град))

C(l)-C(6)-C(5) 119.2(7)

N(2)-C(7)-C(8) 132.1(6)

N(2)-C(7)-C(9) 122.2(7)

C(8)-C(7)-C(9) 105.6(7)

N(4)-C(8)-C(7) 111.8(6)

N(l)-C(9)-N(3) 134.6(8)

N(l)-C(9)-C(7) 121.4(6)

N(3)-C(9)-C(7) 103.9(10)

C(15)-C(10)-C(l 1) 120.8(7)

C(15)-C(10)-N(3) 119.0(9)

C(ll)-C(10)-N(3) 120.1(8)

C(12)-C(ll)-C(10) 118.1(7)

C(ll)-C(12)-C(13) 121.3(7)

C(14)-C(13)-C(12) 120.4(8)

C( 13)-C( 14)-C( 15) 119.3(8)

C( 10)-C( 15)-C( 14) 119.9(8)

Таблица 4. Координаты атомов ( *104) и эквивалентные изотропные тепловые параметры атомов (А2 *103) 1Дес1) для соединения 16

Атом X У z U(ed)

C(l) 4673(4) 1035(3) 1286(1) 55(1)

N(l) 4539(3) -468(3) 1279(1) 56(1)

C(2) 3587(4) -1087(4) 761(1) 58(1)

C(3) 3333(5) -2673(4) 739(2) 78(1)

C(4) 2343(6) -3282(6) 237(2) 90(1)

C(5) 1563(5) -2355(6) -256(2) 88(1)

C(6) 1807(5) -832(6) -253(2) 82(1)

C(7) 2813(4) -141(4) 259(2) 63(1)

N(2) 3017(4) 1411(4) 265(1) 77(1)

C(8) 3938(5) 1965(4) 767(2) 72(1)

C(9) 5698(3) 1805(3) 1837(2) 55(1)

0(1) 6546(3) 2850(3) 1626(1) 77(1)

C(10) 5715(3) 1280(3) 2546(1) 50(1)

C(ll) 6888(3) 1786(3) 3032(1) 53(1)

N(3) 7992(3) 2729(3) 2851(2) 63(1)

C(12) 6929(5) 1297(4) 3779(2) 71(1)

С(13) 4430(4) 329(3) 2782(1) 53(1)

0(2) 4528(4) -712(3) 3197(1) 80(1)

О(З) 3058(2) 772(2) 2475(1) 57(1)

С(14) 1719(5) -213(4) 2543(2) 70(1)

С(15) 556(5) 199(5) 1976(3) 80(1)

Таблица 5. Длины связей ( с1 ) для соединения 16

Связь а (А)

0(1) = С(1) 1.212(2)

0(2) -С(1) 1.342(2)

0(2) -С(5) 1.441(3)

0(3) = 0(7) 1.238(3)

N(3) = 0(3) 1.308(3)

N(3)- -Н(За) 0.91(3)

N(3)- -Н(ЗЬ) 0.87(3)

С(1) -С(2) 1.463(3)

С(2) -С(3) 1.412(2)

С(2) -С(7) 1.436(3)

С(3) -С(4) 1.492(3)

С(5) -С(6) 1.492(4)

Связь с! (А)

С(7)- -0(12) 1.511(3)

N(11) = 0(12) 1.312(3)

N(11) -0(16) 1.372(2)

С(12) -0(13) 1.414(3)

N(14) = 0(13) 1.304(3)

N(14) -0(15) 1.366(3)

0(15) -0(16) 1.411(3)

0(15) - С(20) 1.408(3)

0(16) -0(17) 1.406(4)

0(17) -0(18) 1.367(3)

0(18) -0(19) 1.397(4)

0(19) - С(20) 1.363(3)

Таблица 6. Валентные углы (со) в соединении 16

Угол со (град)

0(1)-0(2)-С(5) 118.2(2)

С(3)-^(3)-Н(3а) 119(2)

С(3)-М(3)-Н(3ь) 122(2)

Н(За)-ад-ЩЗЬ) 119(3)

0(1)-С(1)-0(2) 122.4(2)

0(1)-С(1)-С(2) 126.5(2)

0(2)-С(1)-С(2) 111.0(2)

0(1)-С(2)-С(3) 119.5(2)

С(1)-С(2)-С(7) 120.1(2)

С(3)-С(2)-С(7) 120.1(2)

^3)-С(3)-С(2) 121.4(2)

Щ3)-С(3)-С(4) 116.0(2)

С(2)-С(3)-С(4) 122.6(2)

0(2)-С(5)-С(6) 107.5(2)

0(3)-С(7)-С(2) 124.6(2)

0(3)-С(7)-С(12) 115.2(2)

С(2)-С(7)-С( 12) 120.1(2)

Угол со (град)

С(12)-^11)-С(16) 116.5(2)

N(11)-С(12)-С(7) 119.7(2)

N(11)—С( 12)—С( 13) 122.0(2)

С(7)-С( 12)-С( 13) 118.1(2)

С( 12)-С( 13 )-Ы( 14) 122.8(2)

С(13)—N(14)—С(15) 116.7(2)

Щ4)-С(15)-С(16) 120.8(2)

Ы(14)-С(15)-С(20) 119.8(2)

С(16)-С(15)-С(20) 119.4(2)

N(11 )-С( 16)-С( 15) 121.0(2)

N(11 )-С( 16)-С( 17) 119.7(2)

С( 15 )-С( 16)-С( 17) 119.3(2)

С(16)-С(17) -С(18) 120.0(2)

С( 17)-С( 18)-С( 19) 120.7(2)

С( 18)-С( 19)-С(20) 120.7(2)

С( 15)-С(20)-С( 19) 120.0(2)

Таблица 7. Торсионные углы (х) в молекуле 16

Угол х/град Угол х/град

0(1)-С(1)-0(2)-С(5) 11.7(3) С(1)-С(2)-С(7)-0(3) -164.2(2)

С(2)-С(1)-0(2)-С(5) -168.4(2) С( 1 )-С(2)-С(7)-С( 12) 17.7(3)

0(1)-С(1)-С(2)-С(3) 41.4(3) С(3 )-С(2)-С(7)-0(3) 10.7(3)

0(2)-С(1)-С(2)-С(3) -138.4(2) С(3)-С(2)-С(7)-С( 12) -167.4(2)

0(1)-С(1)-С(2)-С(7) -143.7(2) С(2)-С(7)-С(12)-К(11) 41.8(3)

0(2)-С( 1 )-С(2)-С(7) 36.5(2) С(2)-С(7)-С( 12)-С( 13) -141.7(2)

С(1)-С(2)-С(3)-К(3) 174.7(2) 0(3)-С(7)-С( 12)-С( 13) 40.0(3)

С(1)-С(2)-С(3)-С(4) -3.9(3) С(1)-0(2)-С(5)-С(6) 160.0(2)

С(7)-С(2)-С(3)-М(3) -0.2(3) 1Ч(3)-С(3)-С(4)-Н(4а) -15(2)

С(7)-С(2)-С(3)-С(4) -178.7(2) С(2)-С(3)-С(4)-Н(4Ь) 43(2)

Таблица 8. Координаты атомов ( * 104) и эквивалентные изотропные тепловые параметры атомов (А2 *103) и(её) для соединения 26а

Атом X У ъ и(ес1)

8(1) 0.1758(3) 0.19755(8) 0.20853(3) 0.0505(3)

С(2) 0.0193(12) 0.0924(4) 0.17980(13) 0.0542(12)

N(3) 0.0027(11) -0.0179(3) 0.19183(10) 0.0602(11)

N(4) 0.1165(11) -0.0292(3) 0.22469(10) 0.0577(11)

С(5) 0.2093(12) 0.0763(3) 0.23737(11) 0.0483(11)

N(6) 0.3168(10) 0.0916(3) 0.26969(9) 0.0474(8)

С(7) 0.4527(12) 0.2083(3) 0.28103(11) 0.0492(11)

С(8) 0.4485(14) 0.2158(4) 0.31950(12) 0.0565(12)

0(9) 0.6074(9) 0.1138(3) 0.33484(9) 0.0642(10)

С(10) 0.4323(15) 0.0054(4) 0.32583(13) 0.0608(13)

С(11) 0.4373(12) -0.0164(3) 0.28795(12) 0.0488(11)

N(12) -0.0378(11) 0.2415(3) 0.13608(10) 0.0577(11)

С(13) -0.0916(13) 0.1274(4) 0.14582(12) 0.0561(12)

С(14) -0.2447(19) 0.0435(5) 0.12394(15) 0.082(2)

N(15) -0.3521(16) 0.0707(5) 0.09354(13) 0.092(2)

С(16) -0.2940(16) 0.1865(5) 0.08250(13) 0.074(2)

С(17) -0.1411(15) 0.2725(4) 0.10398(12) 0.0636(14)

С(18) -0.0863(19) 0.3900(5) 0.09206(14) 0.083(2)

С(19) -0.1948(22) 0.4219(6) 0.0596(2) 0.100(2)

С(20) -0.3510(21) 0.3365(8) 0.0388(2) 0.103(2)

С(21) -0.4031(19) 0.2218(7) 0.0496(2) 0.094(2)

Таблица 9. Длины связей (с1) в соединении 26а

Связь ¿(А)

$(1)-С(2) 1.729(5)

в(1)-С(5) 1.750(4)

С(2Ж(3) 1.302(6)

С(2)-С(13) 1.451(7)

ВД-1Ч(4) 1.367(5)

Ы(4)-С(5) 1.316(5)

С(5)-Н(6) 1.344(5)

N(6)^(7) 1.463(5)

К(6)-С(11) 1.468(5)

С(7)-С(8) 1.504(6)

С(8)-0(9) 1.424(5)

0(9)-С(Ю) 1.429(6)

Связь с1(А)

С(10)-С(11) 1.497(7)

1Ч(12)-С(13) 1.329(6)

Ы(12)-С(17) 1.363(6)

С(13)-С(14) 1.400(7)

С(14)-1Ч(15) 1.298(7)

К(15)-С(16) 1.365(7)

С(16)-С(17) 1.405(7)

С(16)-С(21) 1.410(8)

С(17)-С(18) 1.391(7)

С(18)-С(19) 1.386(8)

С(19)-С(20) 1.392(9)

С(20)-С(21) 1.347(9)

Таблица 10. Валентные углы (©) в соединении 26а

Угол ©(град)

С(2)-8(1)-С(5) 86.3(2)

М(3)-С(2)-С(13) 124.1(4)

К(3)-С(2)-8(1) 114.1(4)

С(13)-С(2)-8(1) 121.8(3)

С(2)-К(3)-Ы(4) 113.9(4)

С(5)-К(4)-Ы(3) 111.5(3)

1Ч(4)-С(5)-К(б) 123.7(4)

М(4)-С(5)-8(1) 114.1(3)

К(6)-С(5)-8(1) 122.2(3)

С(5)-М(6)-С(7) 120.9(3)

С(5)-К(6)-С(11) 117.4(3)

С(7)-М(6)-С(11) 116.1(4)

М(6)-С(7)-С(8) 110.2(3)

0(9)-С(8)-С(7) 111.8(4)

С(8)-0(9)-С(Ю) 109.4(4)

0(9)-С(Ю)-С(11) 111.7(4)

К(6)-С(11)-С(10) 110.2(3)

Угол ©(град)

С(13)-И(12)-С(17) 116.7(4)

Щ12)-С(13)-С(14) 121.3(5)

К(12)-С(13)-С(2) 117.5(4)

С(14)-С(13)-С(2) 121.2(4)

15)-С( 14)-С( 13) 123.5(5)

С( 14)-1Ч( 15)-С( 16) 116.5(5)

15)-С( 16)-С( 17) 121.0(5)

]М(15)-С(16)-С(21) 119.3(6)

С(17)-С(16)-С(21) 119.6(6)

М(12)-С(17)-С(18) 119.4(5)

>Т(12)-С(17)-С(16) 120.8(4)

С(18)-С(17)-С(16) 119.7(5)

С(19)-С(18)-С(17) 119.4(6)

С(18)-С(19)-С(20) 120.2(6)

С(21 )-С(20)-С( 19) 121.4(6)

С(20)-С(21 )-С( 16) 119.6(7)

Таблица 11. Торсионные углы (х) в молекуле 26а

Угол т/град Угол х/град

С(5)-8(1)-С(2)-М(3) -0.3(4) Ы(6)-С(7)-С(8)-0(9) 53.0(5)

С(5)-8(1)-С(2)-С(13) 177.8(4) С(7)-С(8)-0(9)-С( 10) -62.1(5)

С(13)-С(2)-М(3)-Ы(4) -178.9(4) С(8)-0(9)-С(Ю)-С(11) 62.4(5)

8(1)-С(2)-К(3)-Ы(4) -0.9(6) С(5)-Щ6)-С(11)-С(10) -160.0(4)

С(2)-К(3)-М(4)-С(5) 2.0(6) С(7)-К(6)-С( 11 )-С( 10) 46.0(5)

ВД-М(4)-С(5)-1М(6) 176.9(4) 0(9)-С(Ю)-С(11)-М(6) -53.3(5)

К(3)-К(4)-С(5)-8(1) -2.3(5) С( 17)-1Ч( 12)-С( 13)-С( 14) 0.5(8)

С(2)-8(1)-С(5)-1\[(4) 1.5(4) С(17)-М(12)-С(13)-С(2) 179.5(5)

С(2)-8(1)-С(5)-Ы(6) -177.7(4) ЩЗ)-С(2)-С(иуЩ12) -175.3(5)

М(4)-С(5)-К(6)-С(7) 172.8(4) 8(1 )-С(2)-С( 13)-И( 12) 6.8(7)

8(1)-С(5)-К(6)-С(7) -8.1(6) К(3)-С(2)-С(13)-С(14) 3.6(8)

М(4)-С(5)-К(6)-С(11) 20.2(7) 8(1)-С(2)-С(13)-С(14) -174.3(5)

8(1)-С(5)-Щ6)-С(11) -160.7(3) С(2)-С(13)-С(14)-М(15) 179.1(6)

С(5)-К(6)-С(7)-С(8) 161.3(4) Ы(6)-С(7)-С(8)-0(9) 53.0(5)

С(11)-Ы(6)-С(7)-С(8) -45.7(5) С(7)-С(8)-0(9)-С( 10) -62.1(5)

5. Список литературы

1. G. W. Н. Cheeseman, R. F. Cookson. Condensed pyrazines. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Wiley Interscience, New York, 35, 1979.

2. G. B. Barlin. The Pyrazines. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Wiley Interscience, New York, 41, 1982.

3. A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Elsevier Publication, 6, 1996.

4. D. J. Brown. Quinoxalines: Supplement II. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Wiley Interscience, New York, 61, 2004.

5. D. J. Brown. The Pyrazines: Supplement I. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Wiley Interscience, New York, 58, 2002.

6. W. Pfleiderer ed. Chemistry and Biology ofPteridines. De Gruyter, Berlin, 1975.

7. J. A. Blair ed. Chemistry and Biology of Pteridines. De Gruyter, Berlin, 1983.

8. D. I. Hurst ed. An introduction to the Chemistry and Biochemistry of Pyrimidines, Purines and Pteridines. Wiley & Sons, New York and London, 1980.

9. R. L. Blakley. The Biochemistry of Folic Acid and Related Pteridines. Wiley & Sons, New York and London, 1969.

10. E. Hyde, J. R. Kaiman, D. H. Williams, D. G. Reid, R. K. Olsen. Solution conformations of two synthetic analogues of quinoxaline antibiotics. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, 1041.

11. Патент США US 5.166.348. Chupakhin et al. Bornyl and isobornyl esters of carboxylic acid of condensed tetrahydroquinoxalines, 24.11.1992.

12. E. Haak, E. Winterfeldt. A simple biomimetic route to nonsymmetric pyrazines. Synt. Lett., 2004, 8, 1414.

13. P. Wang, Z. Xie, O. Wong, C. S. Lee, N. Wong, L. Hung, S. Lee. New 1H-pyrazolo[3,4-6]quinoxaline derivatives as sharp green-emitting dopants for highly efficient electroluminescent devices. Chem. Commun., 2002, 1404.

14. H. S. Kim, Y. Kurasawa, C. Yoshii, M. Masuyama, A. Takada, Y. Okamoto. Synthesis of isoxazolo[2,3-tf]quinoxalines and pyrrolo[ 1,2-a]qionoxalines by 1,3-dipolar cycloaddition reaction. J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 1119.

15. H. S. Kim, Y. Kurasawa, C. Yoshii, M. Masuyama, A. Takada, Y. Okamoto. Synthesis of pyrrolo[l,2-a]qionoxalines by 1,3-dipolar cycloaddition reaction. An additional

reaction mechanism via an aziridine intermediate. J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 1115.

16. A. A. Kalinin, V. A. Mamedov. Carbon Disulfide in Synthesis of Thiazolo[3,4-a]quinoxalines Based on 3-(a-chlorobenzyl)quinoxaline-2-(l#)-ones. Chem. Heterocycl. Compounds, 2004, 1, 129.

17. А. А. Калинин, В. А. Мамедов, И. X. Ризванов, Ю. Я. Ефремов, Я. А. Левин. Циклодегидратация 3-[а-(2'-аминофениламино)бензилиден]-2-оксо-1,4-дигидро-хиноксалина в 2,2'-бисбензимидазол с элиминированием бензи-лиденового фрагмента. Химия гетероциклических соединений, 2002, 2, 266.

18. В. А. Мамедов, А. А. Калинин, И. X. Ризванов, Н. М. Азанчеев, Ю. Я. Ефремов, Я. А. Левин. Имидазо[1,5-а]- и тиазоло[3,4-а]хиноксалины на основе 3-(а-тиоциано-бензил)хиноксалин-2(1Н)-она. Химия гетероциклических соединений, 2002, 9, 1279.

19. В. А. Мамедов, А. А. Калинин, А. Т. Губайдуллин, И. 3. Нурхаметова, И. А. Литвинов, Я. А. Левин. 1-Имино-3-арил-4-оксо-4,5-дигидротиазоло[3,4-а]хинокса-лины. Ретросинтетический подход. Химия гетероциклических соединений, 1999, 1664.

20. В. А. Мамедов, А. А. Калинин, А. Т. Губайдуллин, И. А. Литвинов, Я. А. Левин. 3-Бензоилхиноксалин-2(1Н)-он в реакции Костанецкого-Робинсона. Синтез и строение 2-оксо-4-фенилпирано-[2,3-6]хиноксалина. Химия гетероциклических соединений, 2003,1, 101.

21. О. Н. Чупахин, Д. Н. Береснев, Нуклеофильная атака на незамещенный атом

углерода азинов и нитроаренов - эффективная методология построения гетероциклических систем. Успехи химии, 2002, 9, 803.

22. О. Н. Чупахин, В. Н. Чарушин, М. Г. Понизовский, Л. М. Наумова. Прямое

аннелирование шестичленных гетероциклов к хиноксалиновому ядру. Химия гетероциклических соединений, 1984, 5, 706.

23. V. N. Charushin, О. N. Chupakhin, Н. С. van der Plas. Reactions of azines with bifunctional nucleophiles: cyclizations and ring transformations. Advances in Heterocyclic Chemistry, 1988, 43, 301.

24. A. M. Farghaly, N. S. A. Habib. Convenient novel method for the synthesis of 1H-pyrazolo[3,4-£]quiniline and its derivaives. Alexandria J. Pharm. Sci., 1989, 3, 84. Chem. Abstr., 112, 7419.

25. O. Meth-Cohn, B. Narine, B. Tarnowski, R. Hayes, A. Keyzad, S. Rhouati, A. Robinson. A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines. Part 9. Synthetic application of the 2-chloroquinoline-3-carbaldehydes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. /,1981, 2509.

26. R. Hayes, O. Meth-Cohn. A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines. Tetrahedron Lett., 1982, 23, 1613.

27. R. A. Mekheimer. Fused quinoline heterocycles I. First example of the 2,4-diazidoquinoline-3-carbonitrile and 1 -aryl-1,5-dihydro-1,2,3,4,5,6-hexaaza-acephenanthrylenes ring systems. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1999, 2183.

28. E. G. Paronikyan, S. N. Sirakanyan, A. S. Noravyan, R. G. Paronikyan, I. A. Dzhagatspanyan. Synthesis and anticonvulsant activity of pyrazolo[3,4-¿]pyrano(thiopyrano)[4,3-d]pyridine and pyrazolo[4,3-c]isoquinoline derivates. Pharmaceutical Chem. J., 2001, 35, 8.

29. J. Witherington, V. Bordas, A. Gaiba, N. S. Garton, A. Naylor, A. D. Rawlings, B. P. Slingsby, D. G. Smith, A. K. Takle, R. W. Ward. 6-Aryl-pyrazolo[3,4-6]pyridines: potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3). Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 3055.

30. M. X. Wang, Y. Liu, Z. T. Huang. Novel and convenient synthesis of polyfunctionalized quinolines,quinolones and their annulation reactions. Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2553.

31. B. B. Neelima, A. P. Bhaduri. Unusual reaction of 2-chloro-6,7-dialkoxyquinoline-3-aldoxim with epichlorohydrin. Indian J. Chem., 1984, 23B, 431.

32. K. Jouve, J. Bergman. Oxidative cyclization of jV-methyl-and N-benzoylpyridylthioureas. Preparation of new thiazolo[4,5-£]- and [5,4-6]pyridine derivates. J. Heterocyclic Chem., 2003, 40, 261.

33. O. Meth Cohn, B. Narine. A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines. Part 9. Synthetic application of the 2-chloroquinoline-3-carbaldehydes. J. Chem. Soc. Perk. Trans I, 1981, 2509.

34. E. Arzel, P. Rocca, F. Marsais, A. Godard, G. Queguiner. First halogen-dance reaction in quinoline series: application to a new synthesis of quindoline. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 6465.

35. E. Arzel, P. Rocca, F. Marsais, A. Godard, G. Queguiner. First total synthesis of cryptomisrine. Tetrahedron, 1999, 55, 12149.

36. К. Wojciechowski, S. Kosinski. Generation and reaction of heteroanalogues of aza-огйо-xylylenes. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 4667.

37. K. Wojciechowski, S. Kosinski. Synthesis of novel isothiazolo[4,3-Z>]pyridine and isothiazolo[4,3-£]quinoline derivaties. Tetrahedron, 2001, 5009.

38. A. A. Kalinin, V. A. Mamedov, I. Kh. Rizanov, Ya. A. Levin. Intramolecular vicarious nucleophilic substitution in 2-pyridino-3-(a-pyridinobenzyl)quinoxaline dication. Chem. Heterocyclic Compounds, 2000, 9, 36.

39. И. В. Заварзин, H. Г. Смирнова, В. H. Яровенко, М. М. Краюшкин. Синтез 5-аминотиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбоксамидов. Изв. АН, Сер. Хим., 2004, 6, 1299.

40. Е. К. Микитенко, Н. Н. Романов. Конденсированные гетероциклы с ядром тиазола. Химия гетероциклических соединений, 1983, 2, 204.

41. R. М. Wilson, F. DiNinnoio Intramolecular condensation of N-(5-oxohexyl) nitrogen heterocycles; a new annulation procedure. Tetrahedron Lett., 1970, 289.

42. E. Wenkert, C.-J. Chang, H. P. S. Chawla, D. W. Cochran, E. W. Hagaman, J. C. King, K. Orito. General methods of synthesis of indole alkaloids. 14. J. Am Chem. Soc., 1976, 3645.

43. D. D. Weller, D. W. Ford. Synthesis of ellipticine. Tetrahedron Lett., 1984, 2105.

44. M. J. Wanner, G. J. Koomen, U. K. Pandit. Synthesis of polynuclear heterocycles via the reaction of a-ester carbanions with quaternized nicotinamide salts. A facile stereoselective synthesis of sesbanine. Tetrahedron, 1982, 38, 2741.

45. M. J. Wanner, G. J. Koomen, U. K. Pandit. Inter- and intramolecular addition of ester anions to nicotinium salts. Tetrahedron, 1983, 22, 3673.

46. M. M. Baradarani, J. A. Joule. Synthesis of pyridazo[4,5-b]carbazoles. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1978, 309.

47. M. M. Baradarani, J. A. Joule. Conversion of pyridines and quinolines into pyridazines and pyrazoles. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1980, 72.

48. J. D. Street, M. M. Baradarani, R. L. Beddoes, O S. Mills, J. A. Joule. Cyclising nucleophilic addition to azinium systems. Part 2. Reactions of 3-acylpylpyridinium hydrazones. J. Chem. Research (S), 1987, 154.

49. M. M. Baradarani, L. Dalton, F. Heatly, D. Cohylakis, J. A. Joule. Cyclising nucleophilic addition to azinium systems. Part 1. Reaction of 3-indol-2ylpyridine, 3-indol-2ylquinoline, 4-indole-2-ylisoquinoline and pyrido[3,5-a]carbazoles with acetic anhydride. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 1503.

50. D. D. Weller, G. R. Luellen, D. L. Weiler. Intramolecular addition of enolates to pyridinium ions: formation of spiro[benzofuran-3(2i/), 4'(l//')pyridines], J.Org. С hem., 1983, 48, 3061.

51. F. DiNinno, L. W. Heckle., D. K. Rehse, R. M. Wilson. A novel intramolecular condensation of N-(2-cyanomethyltryptophyl)pyridinium tosylates. Tetrahedron Lett,

1972, 2639.

52. R. M. Wilson, R. A. Farr, D. J. Barlett. Synthesis and chemistry of a stabilized dehydrosecodine model system. J. Org. Chem., 1981, 46, 3293.

53. P M. Pillai, P Ramabhadran. Synthesis of l-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]quinoxalines (1-phenylflavazole) derivatives substituted at 3-position. Indian J. Chem. 1986, 25B, 960.

54. W. Sauer, G. Henseke. Synthesis und reaktionen des li/-pyrazolo[3,4-b]chinoxalines (flavazoles). Z Chem. 1970,10, 381.

55. В. Д. Романенко, С. И. Бурмистров. Конденсированные и связанные хиноксалины V*. Синтез пиразоло[3,4-Ь]хиноксалинов. Химия гетероциклических соединений,

1973, 6, 852.

56. G. Henseke, W. Dose, К. Dittrich. Neue Flavazol-Synthesen. Angew. Chem., 1957, 69, 479.

57. G. Henseke, K. Dittrich. Chinoxalinsynthesen mit dehydro-L-ascorbinsaure. Chem. Ber., 1959, 92, 1550.

58. G. Henseke. Heterocyclen aus zuckern. Chinoxaline und lH-pyrazolo[3,4-6]chinoxaline (flavazole). Z Chem., 1966, 6, 329.

59. L. Awad, A. Mousaad. Synthesis of 3-(L-threo-grycerol-l-yl-6,7-dimethylpyrazolo[3,4-b]quinoxalines. J. Carbohydrate Chemistry, 1989, 8, 765. Chem. Abstr., 113,: 24418.

60. A. A. L. Mousaad, N. El Shimy. Heterocycles from carbohydrate procursors. Degidrative cyclization of hydrazones: synthesis of pyrazolo and pyrazolyl quinoxalines. J. Carbohydrate Chemistry, 1989, 8, p. 773. Chem. Abstr., 113, 24344.

61. L. Somogyi. Addition and cyclization reaction of sugar phenylhydrazone derivatives via a 1,4-elimination process: preparation of 3-(2-acetamido-l-phenylhydrazonobutyl)-2-(l#)-quinoxalinone and 3-(l-acetamidopropyl)-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline (flavazole) derivatives. Carbohydrate Res., 1992, 229, 89.

62. Y. Kurasawa, A. Takada. A facil synthesis of novel l-aryl-lH-pyrazolo[3,4-¿»Jquinoxalines. J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 281.

63. HS. Kim, J. Y. Chung, E. K. Kim, Y. T. Park, Y. S. Hong, M. K. Lee, Y. Kurasawa, A. Takada. Synthesis and evaluation of #-pyrazolo[3,4-6]quinoxalines and l-aryl-3-quinoxalinyl-l,2,4-triazole as a antibacterial agent. J. Heterocycl. Chem., 1996, 33, 1855.

64. Y. Kurasawa, M. Muramatsu, K. Yamazaki, S. Tajima, Y. Okamoto, A. Takada. A new method for the synthesis of novel l-aryl-3-heteroaryl-li/-pyrazolo[3,4-£]quinoxalines. J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 959.

65. Y. Kurasawa, M. Muramatsu, K. Yamazaki, S. Tajima, Y. Okamoto, A. Takada. A new synthesis of novel l-aryl-3-heteroaryl-l//-pyrazolo[3,4-£]quinoxalines. J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 633.

66. L. Somogyi. Addition and cyclisation reactions of sugar phenylhydrazone derivatives via a 1,4-elimination process: preparation of 3-(2-acetamido-l-phenylhydrazonobutyl)-2(l#)-quinoxalinone and 3-(l-acetamidopropyl)-pyrazolo[3,4-£]quinoxaline (flavazole) derivative. Carbohydrate Res., 1992, 229, 89.

67. В. Д. Романенко, С. И. Бурмистров. Конденсированные и связанные хиноксалины. V. Синтез пиразоло[3,4-Ь]хиноксалинов. Химия гетероциклических соединений, 1973, 852.

68. L. F. Awad. Isolation and identification of the intermediates during pyrazole formation of some carbohydrate hydrazone derivatives. Carbohydrate Res., 2000, 326, 34.

69. A. Monge, J. A. Palop, A. Pinol, F. J. Martinez-Crespo, S. Narro, M. Gonzalez, Y. Sainz, L. de Certain. 3-Amino-2-quinoxalinecarbonitrile. New fused quinoxalines with potential cytotoxic activity. J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1135.

70. M. A. Ortega, M. E. Montoya, В. Zarranz. Pyrazolo[3,4-b]quinoxalines. A New class of cyclin-dependent kinases inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10, 2177.

71. K. Yoshida, H. Otomashu. Synthesis of condensed quinoxalines. Synthesis of 1H-pyrazolo[3,4-6]quinoxaline N-oxides and related compounds. Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 3361. Chem. Abstr., 1985,102, 95609.

72. H. Dahn, J. Nussbaum. Groupes de depart inhabituels lors de cyclisations dans la serie des quinoksalines. Helv. Chim. Acta, 1969, 52, 1661.

73. H. Dahn, H. Moll. Uber eine neuartige substitutionsreaktion am chinoxalinesystem. nucleofuge carbonamid- und carbonester-gruppen. Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 2427.

74. E. Lippmann, D. Steiner, W. Shilov. Reaktionen mit 3-Chlor-chinoxalin-2-carbaldehyd. Z. Chem., 1990, 30, 251.

75. Y. Kurasawa, S. Shimabukuro, Y. Okamoto., A. Takada. Synthesis of novel quinoxalines by ring transformation of 3-quinoxalinyl-l,5-benzodiazepine. J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 1461.

76. Y. Kurasawa, K. Suzuki, S. Nakamura. A facil synthesis of novel 3-(l,2,4-triazol-5-yl)methylene-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydroquinoxalines and their related compounds. Heterocycles, 1984, 22, 695. Chem. Abstr., 101, 55057.

77. Y. Kurasawa, S. Shimabukoro, Y. Okamoto, A. Takada. Ring transformation of a 3-quinoxalinyl-l,5-benzodiazepino into novel 3-(benzimidazol-2-yl-methylene)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline. Heterocycles, 1985, 23, 65. Chem. Abstr., 102, 220840.

78. Y. Kurasawa, M. Ischikawa, I. Kamata, Y. Okamoto, A. Takada. Facil synthesis of novel 3-(4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-thriazol-3-yl-methylene)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline and related compounds. Heterocycles, 1985, 23, 281.

79. E. Lippmann, W. Shilov. Reaktionen mit 3-chlorchinoxalin-2-carbaldehyd. Collect. Czech. Chem. Commun., 1984, 49, 1304.

80. E. Lippmann, W. Shilov. Darstellung von thieno[2,3-b]chinoxalinderivaten. Z Chem., 1986,26, 101.

81. S. A. Mahgoub. Synthesis and reactions of some new thieno[2,3-b]quinoxalines and thier related compounds. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 1991, 61, 151. Chem. Abstr., 115, 159094.

82. E. Terpetschnig, W. Ott, G. Kollenz, K. Peters, E. M. Peters. Reactionen mit cyclischen oxalylverbindungen. Cyclokondensation von 4,5-substituierten thiophen-bzw. Monatsh. Chem., 1988, 119, 367.

83. Y. A. Ibrahim, M. A. Badway, S. El-Bahaie. Efficient synthesis of thieno[2,3-6]quinoxalines. J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 699.

84. P. M. Pillai, P Ramabhadran. Phenylation & dephenylation reaction: formation of 1H-pyrazolo[3,4-6]quinoxalines. Indian J. Chem., 1986, 25B, 901.

85. G. Henseke, W. Dose, Neue flavazol -synthesen. Angew. Chem., 1957, 69, 479.

86. P. M. Pillai, P. Ramabhadran. Bromination, hydrolysis and oxidation of 1H-pyrazolo[3,4-6]quinoxalines. Indian J. Chem., 1986, 25B, 215.

87. G. Sarodnick, T. Linker. Quinoxalines X. A new and convenient synthesis of 1H-pyrazolo[3,4-£]quinoxalines (flavazoles). J. Heterocyclic Chem., 2001, 38, 829.

88. G. Sarodnick, M. Heydenreich, T. Linker, E. Kleinpeter. Quinoxalines. Part 12: Synthesis and structural study of l-(thiazol-2-yl)-li7-pyrazolo[3,4-6]quinoxalines. Tetrahedron, 2003, 59, 6311.

89. G. Henseke, E. Brose. Osonhydrazone der Disaccharide. Chem. Ber., 1958, 91, 2273.

90. G. Henseke, C. Bauer. Chinoxalinsynthesen mit osonhydrazonen. Chem. Ber., 1959, 92, 501.

91. M. Von Saltza, J. D. Dutcher, J. Reid, O. Wintersteiner. Nystatin. IV. The stereochemistry of mycosamine. J. Org. Chem., 1963, 28, 999.

92. G. Henseke, W. Lemke. Uber hoherkondensierte flavazole. Chem Ber., 1958, 91, 113.

93. M. Armengol, J. A. Joule. Synthesys of thieno[2,3-Z>]quinoxalines from 2-haloquinoxa-lines. J. Chem. Soc. Perkin Trans. /, 2001, 154.

94. L. Larsen, D. J. Rowe, C. D. Garner, J. A. Joule. Model studies related to the cofactor of oxomolybdoenzymes. Part 3. J. Chem. Soc. Perkin Trans. /, 1989, 2317.

95. K. A. Karim, M. Armengol, J. A. Joule. Synthesys of thiino[2,3,4-i/,e]phthalazine. Heterocycles, 2001, 55, 2139.

96. A. V. Gulevskaya, O. V. Serduke, A. F. Pozharskii, D. V. Besedin. 6,8-Dimethyl-pyrimido[4,5-c]pyridazine-5,7(6//,8//)-dione: new heterocyclizations based on Sn11-methodology. Unexpected formation of the first iso-p-electronic analogue of the still unknown dibenzo[a,o]pycene. Tetrahedron, 2003, 59, 7669.

97. A. V. Gulevskaya, D. V. Besedin, A. F. Pozharskii, Z. A. Starikova. 6,8-Dimethyl-pyrimido[4,5-c]pyridazine-5,7(6H,8H)-dione: a novel method of pyrrole-ring annulation to an azine nucleus based on a tandem SnH-SnH process. Tetrahedron Lett., 2001, 42, 5981.

98. O. S. Moustafa. Synthesis and some reactions of quinoxalinecarboazides. J. Chin. Chem. Soc., 2000, 47, 355.

99. C. Banekovich, K. Mereiter, B. Matuszczak. Pyrazolo[2',3':3,4][l,3]oxazino[5,6-¿]quinoxaline, a novel tetracyclic ring system. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 9161.

100. Y. Kurasawa, A. Takada, H. S. Kim, Y. Okamoto. Tautomeric structure of 1-methyldihydropyridazino[3,4-Z>]quinoxalines in solution. J. Heterocycl. Chem., 1993, 30, 1659.

101. Y. Kurasawa, W. Satoh, I. Matsuzaki, Y. Maesaki, Y. Okamoto, H. S. Kim. Quinolone analogues 6. Synthesis of 3-halogeno-l-methylpyridazino[3,4-£]quinoxaline-4(l//) ones. J. Heterocyclic Chem., 2003, 40, 837.

102. S. U. Lee, J. Hyuck, H. S. Jung, H. S. Kim, Y. Kurasawa. Synthesis of quinoxaline 4-oxides with antimicrobial activity and their cyclization into pyridazino[3,4-ijquinoxalines. J. Korean Chem Soc., 2002, 46, 581.

103. Y. Kurasawa, J. Takizawa, Y. Maesaki, A. Kawase, Y. Okamoto. Quinolone analogues. Part 5. Synthesis of l-methyl-pyridazino[3,4-Z>]quinoxaline-4(l//)-ones. Heterocycles, 2002, 58, 359.

104. Y. Kurasawa, A. Takano, K. Kato, A. Takada, H. S. Kim, Y. Okamoto. A new synthesis of l,5-dihydropyridazino[3,4-6]quinoxalinws and 2-(pyrazol-4-yl)quinoxalines. J. Heterocyclic Chem., 1996, 33, 757.

105. H. S. Kim, T. E. Kim, S. U. Lee, D. I. Kim, J. S. W. Han, Y. Okamoto, Y. Kurasawa. A convenient synthesis of 2-amino-4i/-l,3,4-oxadiazino[5,6-Z>]quinoxaline derivatives. J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 1515.

106. H. S. Kim, E. A. Kim, G. Joung, Y. T. Park, Y. S. Hong, Y. Okamoto, Y. Kurasawa. Synthesis of 4i/-l,3,4-oxadiazino[5,6-£]quinoxalines from 2-substutied quinoxaline 4-Oxides. J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 445.

107. P. M. Pillai, V. S. Bhat. Synthesis and reactions of l//-l,5-benzodiazepino[2,3-£>]quino-xaline, anew heterocyclic system. Synth. Commun, 1991, 21, 771.

108. K. Nalepa, J. Slouka. Cyclization reaction of hydrazones. 16. Simple synthesis of pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazines. Pharmazie, 1984, 39, 504. Chem. Abstr., 102, 95613.

109. A. Rykowski, M. Mojzych, Z. Karczmarzyk. A new synthesis of pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazines via acid promoted ring closure of the phenylhydrazones of 5-acyl-1,2,4-triazines. Heterocycles, 2000, 53, 2175.

110. O. N. Chupakhin, V. N. Charushin, A. R. Chernyshev. Progress in nuclear magnetic resonance spectroscopy. New York, Pergamon Journals Inc., 1987.

111. CM. Atkinson, C. W. Brown, J.C.E. Simpson. Cinnolines and other heterocyclic types in relation to the chemotherapy of trypanosomiasis. J. Chem. Soc., 1956, 26.

112. H. Wahl, M.T. Le Bris, D. Berkovitch. Sels quaternaries derives des methyl-2-quinoxalines. II. Oxydation en quinoxalinophenazines. Bull. Chem. Soc. Fr., 1973, 285.

113. F. H.Allen, O. Kennard, D. G. Watson, L. Brammer, A. G. Orpin, R. Taylor. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds. J. Chem Soc., Perkin Trans. II, 1987, SI.

114. О. N. Chupakhin, В. V. Rudakov, P. McDermott, S. G. Alexeev, V. N. Charushin, F. Hegarty. An unusually easy oxidative dequaternization of jV-alkyl-l,2,4-triazinium salts. Mendeleev Communnications, 1995, 104.

115. О. H. Чупахин, В. H. Чарушин, Н. А. Клюев, А. И. Резвухин, В. А Семион. Циклизации TV-алкилазиниевых катионов с биснуклеофилами. 3. Химия гетероциклических соединений, 1981, 10, 1392.

116. V. N. Charushin, N. N. Mochulskaya, A. A. Andreiko, V. I. Filyakova, М. I. Kodess, О. N. Chupakhin, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2421.

117. Т. Andriole ed. The Quinolones. New York, Acad. Press, 1988.

118. Г. А. Мокрушина, С. Г. Алексеев, В. Н. Чарушин, О. Н. Чупахин. Направленный синтез фторхинолоновых кислот. Журнал ВХО имени. Д.И. Менделеева, 1991, 36, 447.

119. D. Lloyd, Н. McNab. 1,5-Benzodiazepines and 1,5-benzodiazepinium salt. Adv. Heterocycl. Chem, 1998, 71.

120. А. В. Богатский, С. А. Андронати, H. Я. Головенко. Транквилизаторы. Киев, Наукова думка, 1980.

121 Р. Эльдерфильд. Гетероциклические соединения. Москва, Иностранная литература, 7, 1960.

122. С. L. Leese, Н. J. Rydon. Polyazanaphthalenes. Part I. Some derivaties of 1:4:5-triazanapthhalene and quinoxaline. J. Chem. Soc. 1955, p. 303.

123. W. Borsche, W. Doeller. Uber heterocyclisch substituierte brenztraubensaure-ester. Chem. Ber., 1938, 39.

124. G. M.Sheldrick. SAD ABS, Program for scaling and correction of area detector data. University of Göttingen, Göttingen (Germany), 1997.

125. G.M. Sheldrick. SHELXS97, Program for the Solution of Crystal Structures. University of Göttingen, Göttingen (Germany), 1997.

126. G.M. Sheldrick. SHELXL97, Program for the Refinement of Crystal Structure. University of Göttingen, Göttingen (Germany), 1997.

127. G. M. Sheldrick. The SHELX-97 Manual. University of Gottingen, Gottingen (Germany), 1997.

128. International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht (Netherlands), 1992.

1. G. W. Н. Cheeseman, R. F. Cookson. Condensed pyrazines. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Wiley 1.terscience, New York, 35, 1979.

2. G. B. Barlin. The Pyrazines. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Wiley Interscience, New York, 41, 1982.

3. A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Elsevier Publication, 6, 1996.

4. D. J. Brown. Quinoxalines: Supplement II. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Wiley Interscience, New York, 61, 2004.

5. D. J. Brown. The Pyrazines: Supplement I. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Wiley Interscience, New York, 58, 2002.

6. W. Pfleiderer ed. Chemistry and Biology ofPteridines. De Gruyter, Berlin, 1975.

7. J. A. Blair ed. Chemistry and Biology of Pteridines. De Gruyter, Berlin, 1983.

8. D. I. Hurst ed. An introduction to the Chemistry and Biochemistry of Pyrimidines, Purines and Pteridines. Wiley & Sons, New York and London, 1980.

9. R. L. Blakley. The Biochemistry of Folic Acid and Related Pteridines. Wiley & Sons, New York and London, 1969.

10. E. Hyde, J. R. Kaiman, D. H. Williams, D. G. Reid, R. K. Olsen. Solution conformations of two synthetic analogues of quinoxaline antibiotics. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, 1041.

11. Патент США US 5.166.348. Chupakhin et al. Bornyl and isobornyl esters of carboxylic acid of condensed tetrahydroquinoxalines, 24.11.1992.

12. E. Haak, E. Winterfeldt. A simple biomimetic route to nonsymmetric pyrazines. Synt. Lett., 2004, 8, 1414.

13. P. Wang, Z. Xie, O. Wong, C. S. Lee, N. Wong, L. Hung, S. Lee. New 1H-pyrazolo3,4-6.quinoxaline derivatives as sharp green-emitting dopants for highly efficient electroluminescent devices. Chem. Commun., 2002, 1404.

14. H. S. Kim, Y. Kurasawa, C. Yoshii, M. Masuyama, A. Takada, Y. Okamoto. Synthesis of isoxazolo2,3-tf.quinoxalines and pyrrolo[ 1,2-a]qionoxalines by 1,3-dipolar cycloaddition reaction. J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 1119.

15. H. S. Kim, Y. Kurasawa, C. Yoshii, M. Masuyama, A. Takada, Y. Okamoto. Synthesis of pyrrolol,2-a.qionoxalines by 1,3-dipolar cycloaddition reaction. An additionalreaction mechanism via an aziridine intermediate. J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 1115.

16. A. A. Kalinin, V. A. Mamedov. Carbon Disulfide in Synthesis of Thiazolo3,4-a.quinoxalines Based on 3-(a-chlorobenzyl)quinoxaline-2-(l#)-ones. Chem. Heterocycl. Compounds, 2004, 1, 129.

17. В. А. Мамедов, А. А. Калинин, И. X. Ризванов, Н. М. Азанчеев, Ю. Я. Ефремов, Я. А. Левин. Имидазо1,5-а.- и тиазоло[3,4-а]хиноксалины на основе 3-(а-тиоциано-бензил)хиноксалин-2(1Н)-она. Химия гетероциклических соединений, 2002, 9, 1279.

18. В. А. Мамедов, А. А. Калинин, А. Т. Губайдуллин, И. 3. Нурхаметова, И. А. Литвинов, Я. А. Левин. 1-Имино-3-арил-4-оксо-4,5-дигидротиазоло3,4-а.хинокса-лины. Ретросинтетический подход. Химия гетероциклических соединений, 1999, 1664.

19. В. А. Мамедов, А. А. Калинин, А. Т. Губайдуллин, И. А. Литвинов, Я. А. Левин. 3-Бензоилхиноксалин-2(1Н)-он в реакции Костанецкого-Робинсона. Синтез и строение 2-оксо-4-фенилпирано-2,3-6.хиноксалина. Химия гетероциклических соединений, 2003,1, 101.

20. О. Н. Чупахин, Д. Н. Береснев, Нуклеофильная атака на незамещенный атомуглерода азинов и нитроаренов эффективная методология построения гетероциклических систем. Успехи химии, 2002, 9, 803.

21. О. Н. Чупахин, В. Н. Чарушин, М. Г. Понизовский, Л. М. Наумова. Прямоеаннелирование шестичленных гетероциклов к хиноксалиновому ядру. Химия гетероциклических соединений, 1984, 5, 706.

22. V. N. Charushin, О. N. Chupakhin, Н. С. van der Plas. Reactions of azines with bifunctional nucleophiles: cyclizations and ring transformations. Advances in Heterocyclic Chemistry, 1988, 43, 301.

23. A. M. Farghaly, N. S. A. Habib. Convenient novel method for the synthesis of 1H-pyrazolo3,4-£.quiniline and its derivaives. Alexandria J. Pharm. Sci., 1989, 3, 84. Chem. Abstr., 112, 7419.

24. R. Hayes, O. Meth-Cohn. A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines. Tetrahedron Lett., 1982, 23, 1613.

25. R. A. Mekheimer. Fused quinoline heterocycles I. First example of the 2,4-diazidoquinoline-3-carbonitrile and 1 -aryl-1,5-dihydro-1,2,3,4,5,6-hexaaza-acephenanthrylenes ring systems. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1999, 2183.

26. M. X. Wang, Y. Liu, Z. T. Huang. Novel and convenient synthesis of polyfunctionalized quinolines,quinolones and their annulation reactions. Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2553.

27. B. B. Neelima, A. P. Bhaduri. Unusual reaction of 2-chloro-6,7-dialkoxyquinoline-3-aldoxim with epichlorohydrin. Indian J. Chem., 1984, 23B, 431.

28. K. Jouve, J. Bergman. Oxidative cyclization of jV-methyl-and N-benzoylpyridylthioureas. Preparation of new thiazolo4,5-£.- and [5,4-6]pyridine derivates. J. Heterocyclic Chem., 2003, 40, 261.

29. O. Meth Cohn, B. Narine. A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines. Part 9. Synthetic application of the 2-chloroquinoline-3-carbaldehydes. J. Chem. Soc. Perk. Trans I, 1981, 2509.

30. E. Arzel, P. Rocca, F. Marsais, A. Godard, G. Queguiner. First halogen-dance reaction in quinoline series: application to a new synthesis of quindoline. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 6465.

31. E. Arzel, P. Rocca, F. Marsais, A. Godard, G. Queguiner. First total synthesis of cryptomisrine. Tetrahedron, 1999, 55, 12149.

32. К. Wojciechowski, S. Kosinski. Generation and reaction of heteroanalogues of aza-огйо-xylylenes. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 4667.

33. K. Wojciechowski, S. Kosinski. Synthesis of novel isothiazolo4,3-Z>.pyridine and isothiazolo[4,3-£]quinoline derivaties. Tetrahedron, 2001, 5009.

34. A. A. Kalinin, V. A. Mamedov, I. Kh. Rizanov, Ya. A. Levin. Intramolecular vicarious nucleophilic substitution in 2-pyridino-3-(a-pyridinobenzyl)quinoxaline dication. Chem. Heterocyclic Compounds, 2000, 9, 36.

35. И. В. Заварзин, H. Г. Смирнова, В. H. Яровенко, М. М. Краюшкин. Синтез 5-аминотиазоло4,5-Ь.пиридин-2-карбоксамидов. Изв. АН, Сер. Хим., 2004, 6, 1299.

36. Е. К. Микитенко, Н. Н. Романов. Конденсированные гетероциклы с ядром тиазола. Химия гетероциклических соединений, 1983, 2, 204.

37. R. М. Wilson, F. DiNinnoio Intramolecular condensation of N-(5-oxohexyl) nitrogen heterocycles; a new annulation procedure. Tetrahedron Lett., 1970, 289.

38. E. Wenkert, C.-J. Chang, H. P. S. Chawla, D. W. Cochran, E. W. Hagaman, J. C. King, K. Orito. General methods of synthesis of indole alkaloids. 14. J. Am Chem. Soc., 1976, 3645.

39. D. D. Weller, D. W. Ford. Synthesis of ellipticine. Tetrahedron Lett., 1984, 2105.

40. M. J. Wanner, G. J. Koomen, U. K. Pandit. Synthesis of polynuclear heterocycles via the reaction of a-ester carbanions with quaternized nicotinamide salts. A facile stereoselective synthesis of sesbanine. Tetrahedron, 1982, 38, 2741.

41. M. J. Wanner, G. J. Koomen, U. K. Pandit. Inter- and intramolecular addition of ester anions to nicotinium salts. Tetrahedron, 1983, 22, 3673.

42. M. M. Baradarani, J. A. Joule. Synthesis of pyridazo4,5-b.carbazoles. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1978, 309.

43. M. M. Baradarani, J. A. Joule. Conversion of pyridines and quinolines into pyridazines and pyrazoles. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1980, 72.

44. J. D. Street, M. M. Baradarani, R. L. Beddoes, O S. Mills, J. A. Joule. Cyclising nucleophilic addition to azinium systems. Part 2. Reactions of 3-acylpylpyridinium hydrazones. J. Chem. Research (S), 1987, 154.

45. D. D. Weller, G. R. Luellen, D. L. Weiler. Intramolecular addition of enolates to pyridinium ions: formation of spirobenzofuran-3(2i/), 4'(l//')pyridines., J.Org. С hem., 1983, 48, 3061.

46. F. DiNinno, L. W. Heckle., D. K. Rehse, R. M. Wilson. A novel intramolecular condensation of N-(2-cyanomethyltryptophyl)pyridinium tosylates. Tetrahedron Lett,1972, 2639.

47. R. M. Wilson, R. A. Farr, D. J. Barlett. Synthesis and chemistry of a stabilized dehydrosecodine model system. J. Org. Chem., 1981, 46, 3293.

48. P M. Pillai, P Ramabhadran. Synthesis of l-phenyl-lH-pyrazolo3,4-b.quinoxalines (1-phenylflavazole) derivatives substituted at 3-position. Indian J. Chem. 1986, 25B, 960.

49. W. Sauer, G. Henseke. Synthesis und reaktionen des li/-pyrazolo3,4-b.chinoxalines (flavazoles). Z Chem. 1970,10, 381.

50. В. Д. Романенко, С. И. Бурмистров. Конденсированные и связанные хиноксалины V*. Синтез пиразоло3,4-Ь.хиноксалинов. Химия гетероциклических соединений,1973, 6, 852.

51. G. Henseke, W. Dose, К. Dittrich. Neue Flavazol-Synthesen. Angew. Chem., 1957, 69, 479.

52. G. Henseke, K. Dittrich. Chinoxalinsynthesen mit dehydro-L-ascorbinsaure. Chem. Ber., 1959, 92, 1550.

53. G. Henseke. Heterocyclen aus zuckern. Chinoxaline und lH-pyrazolo3,4-6.chinoxaline (flavazole). Z Chem., 1966, 6, 329.

54. L. Awad, A. Mousaad. Synthesis of 3-(L-threo-grycerol-l-yl-6,7-dimethylpyrazolo3,4-b.quinoxalines. J. Carbohydrate Chemistry, 1989, 8, 765. Chem. Abstr., 113,: 24418.

55. A. A. L. Mousaad, N. El Shimy. Heterocycles from carbohydrate procursors. Degidrative cyclization of hydrazones: synthesis of pyrazolo and pyrazolyl quinoxalines. J. Carbohydrate Chemistry, 1989, 8, p. 773. Chem. Abstr., 113, 24344.

56. Y. Kurasawa, A. Takada. A facil synthesis of novel l-aryl-lH-pyrazolo3,4-¿»Jquinoxalines. J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 281.

57. Y. Kurasawa, M. Muramatsu, K. Yamazaki, S. Tajima, Y. Okamoto, A. Takada. A new method for the synthesis of novel l-aryl-3-heteroaryl-li/-pyrazolo3,4-£.quinoxalines. J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 959.

58. Y. Kurasawa, M. Muramatsu, K. Yamazaki, S. Tajima, Y. Okamoto, A. Takada. A new synthesis of novel l-aryl-3-heteroaryl-l//-pyrazolo3,4-£.quinoxalines. J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 633.

59. В. Д. Романенко, С. И. Бурмистров. Конденсированные и связанные хиноксалины. V. Синтез пиразоло3,4-Ь.хиноксалинов. Химия гетероциклических соединений, 1973, 852.

60. L. F. Awad. Isolation and identification of the intermediates during pyrazole formation of some carbohydrate hydrazone derivatives. Carbohydrate Res., 2000, 326, 34.

61. A. Monge, J. A. Palop, A. Pinol, F. J. Martinez-Crespo, S. Narro, M. Gonzalez, Y. Sainz, L. de Certain. 3-Amino-2-quinoxalinecarbonitrile. New fused quinoxalines with potential cytotoxic activity. J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1135.

62. M. A. Ortega, M. E. Montoya, В. Zarranz. Pyrazolo3,4-b.quinoxalines. A New class of cyclin-dependent kinases inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10, 2177.

63. K. Yoshida, H. Otomashu. Synthesis of condensed quinoxalines. Synthesis of 1H-pyrazolo3,4-6.quinoxaline N-oxides and related compounds. Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 3361. Chem. Abstr., 1985,102, 95609.

64. H. Dahn, J. Nussbaum. Groupes de depart inhabituels lors de cyclisations dans la serie des quinoksalines. Helv. Chim. Acta, 1969, 52, 1661.

65. H. Dahn, H. Moll. Uber eine neuartige substitutionsreaktion am chinoxalinesystem. nucleofuge carbonamid- und carbonester-gruppen. Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 2427.

66. E. Lippmann, D. Steiner, W. Shilov. Reaktionen mit 3-Chlor-chinoxalin-2-carbaldehyd. Z. Chem., 1990, 30, 251.

67. Y. Kurasawa, S. Shimabukuro, Y. Okamoto., A. Takada. Synthesis of novel quinoxalines by ring transformation of 3-quinoxalinyl-l,5-benzodiazepine. J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 1461.

68. Y. Kurasawa, K. Suzuki, S. Nakamura. A facil synthesis of novel 3-(l,2,4-triazol-5-yl)methylene-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydroquinoxalines and their related compounds. Heterocycles, 1984, 22, 695. Chem. Abstr., 101, 55057.

69. Y. Kurasawa, S. Shimabukoro, Y. Okamoto, A. Takada. Ring transformation of a 3-quinoxalinyl-l,5-benzodiazepino into novel 3-(benzimidazol-2-yl-methylene)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline. Heterocycles, 1985, 23, 65. Chem. Abstr., 102, 220840.

70. Y. Kurasawa, M. Ischikawa, I. Kamata, Y. Okamoto, A. Takada. Facil synthesis of novel 3-(4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-thriazol-3-yl-methylene)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline and related compounds. Heterocycles, 1985, 23, 281.

71. E. Lippmann, W. Shilov. Reaktionen mit 3-chlorchinoxalin-2-carbaldehyd. Collect. Czech. Chem. Commun., 1984, 49, 1304.

72. E. Lippmann, W. Shilov. Darstellung von thieno2,3-b.chinoxalinderivaten. Z Chem., 1986,26, 101.

73. S. A. Mahgoub. Synthesis and reactions of some new thieno2,3-b.quinoxalines and thier related compounds. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 1991, 61, 151. Chem. Abstr., 115, 159094.

74. E. Terpetschnig, W. Ott, G. Kollenz, K. Peters, E. M. Peters. Reactionen mit cyclischen oxalylverbindungen. Cyclokondensation von 4,5-substituierten thiophen-bzw. Monatsh. Chem., 1988, 119, 367.

75. Y. A. Ibrahim, M. A. Badway, S. El-Bahaie. Efficient synthesis of thieno2,3-6.quinoxalines. J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 699.

76. P. M. Pillai, P Ramabhadran. Phenylation & dephenylation reaction: formation of 1H-pyrazolo3,4-6.quinoxalines. Indian J. Chem., 1986, 25B, 901.

77. G. Henseke, W. Dose, Neue flavazol -synthesen. Angew. Chem., 1957, 69, 479.

78. P. M. Pillai, P. Ramabhadran. Bromination, hydrolysis and oxidation of 1H-pyrazolo3,4-6.quinoxalines. Indian J. Chem., 1986, 25B, 215.

79. G. Sarodnick, T. Linker. Quinoxalines X. A new and convenient synthesis of 1H-pyrazolo3,4-£.quinoxalines (flavazoles). J. Heterocyclic Chem., 2001, 38, 829.

80. G. Sarodnick, M. Heydenreich, T. Linker, E. Kleinpeter. Quinoxalines. Part 12: Synthesis and structural study of l-(thiazol-2-yl)-li7-pyrazolo3,4-6.quinoxalines. Tetrahedron, 2003, 59, 6311.

81. G. Henseke, E. Brose. Osonhydrazone der Disaccharide. Chem. Ber., 1958, 91, 2273.

82. G. Henseke, C. Bauer. Chinoxalinsynthesen mit osonhydrazonen. Chem. Ber., 1959, 92, 501.

83. M. Von Saltza, J. D. Dutcher, J. Reid, O. Wintersteiner. Nystatin. IV. The stereochemistry of mycosamine. J. Org. Chem., 1963, 28, 999.

84. G. Henseke, W. Lemke. Uber hoherkondensierte flavazole. Chem Ber., 1958, 91, 113.

85. M. Armengol, J. A. Joule. Synthesys of thieno2,3-Z>.quinoxalines from 2-haloquinoxa-lines. J. Chem. Soc. Perkin Trans. /, 2001, 154.

86. L. Larsen, D. J. Rowe, C. D. Garner, J. A. Joule. Model studies related to the cofactor of oxomolybdoenzymes. Part 3. J. Chem. Soc. Perkin Trans. /, 1989, 2317.

87. K. A. Karim, M. Armengol, J. A. Joule. Synthesys of thiino2,3,4-i/,e.phthalazine. Heterocycles, 2001, 55, 2139.

88. O. S. Moustafa. Synthesis and some reactions of quinoxalinecarboazides. J. Chin. Chem. Soc., 2000, 47, 355.

89. C. Banekovich, K. Mereiter, B. Matuszczak. Pyrazolo2',3':3,4.[l,3]oxazino[5,6-¿]quinoxaline, a novel tetracyclic ring system. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 9161.

90. Y. Kurasawa, A. Takada, H. S. Kim, Y. Okamoto. Tautomeric structure of 1-methyldihydropyridazino3,4-Z>.quinoxalines in solution. J. Heterocycl. Chem., 1993, 30, 1659.

91. Y. Kurasawa, W. Satoh, I. Matsuzaki, Y. Maesaki, Y. Okamoto, H. S. Kim. Quinolone analogues 6. Synthesis of 3-halogeno-l-methylpyridazino3,4-£.quinoxaline-4(l//)~ ones. J. Heterocyclic Chem., 2003, 40, 837.

92. S. U. Lee, J. Hyuck, H. S. Jung, H. S. Kim, Y. Kurasawa. Synthesis of quinoxaline 4-oxides with antimicrobial activity and their cyclization into pyridazino3,4-ijquinoxalines. J. Korean Chem Soc., 2002, 46, 581.

93. Y. Kurasawa, J. Takizawa, Y. Maesaki, A. Kawase, Y. Okamoto. Quinolone analogues. Part 5. Synthesis of l-methyl-pyridazino3,4-Z>.quinoxaline-4(l//)-ones. Heterocycles, 2002, 58, 359.

94. Y. Kurasawa, A. Takano, K. Kato, A. Takada, H. S. Kim, Y. Okamoto. A new synthesis of l,5-dihydropyridazino3,4-6.quinoxalinws and 2-(pyrazol-4-yl)quinoxalines. J. Heterocyclic Chem., 1996, 33, 757.

95. H. S. Kim, T. E. Kim, S. U. Lee, D. I. Kim, J. S. W. Han, Y. Okamoto, Y. Kurasawa. A convenient synthesis of 2-amino-4i/-l,3,4-oxadiazino5,6-Z>.quinoxaline derivatives. J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 1515.

96. H. S. Kim, E. A. Kim, G. Joung, Y. T. Park, Y. S. Hong, Y. Okamoto, Y. Kurasawa. Synthesis of 4i/-l,3,4-oxadiazino5,6-£.quinoxalines from 2-substutied quinoxaline 4-Oxides. J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 445.

97. P. M. Pillai, V. S. Bhat. Synthesis and reactions of l//-l,5-benzodiazepino2,3-£>.quino-xaline, anew heterocyclic system. Synth. Commun, 1991, 21, 771.

98. K. Nalepa, J. Slouka. Cyclization reaction of hydrazones. 16. Simple synthesis of pyrazolo4,3-e.-1,2,4-triazines. Pharmazie, 1984, 39, 504. Chem. Abstr., 102, 95613.

99. A. Rykowski, M. Mojzych, Z. Karczmarzyk. A new synthesis of pyrazolo4,3-e.[l,2,4]triazines via acid promoted ring closure of the phenylhydrazones of 5-acyl-1,2,4-triazines. Heterocycles, 2000, 53, 2175.

100. O. N. Chupakhin, V. N. Charushin, A. R. Chernyshev. Progress in nuclear magnetic resonance spectroscopy. New York, Pergamon Journals Inc., 1987.

101. CM. Atkinson, C. W. Brown, J.C.E. Simpson. Cinnolines and other heterocyclic types in relation to the chemotherapy of trypanosomiasis. J. Chem. Soc., 1956, 26.

102. H. Wahl, M.T. Le Bris, D. Berkovitch. Sels quaternaries derives des methyl-2-quinoxalines. II. Oxydation en quinoxalinophenazines. Bull. Chem. Soc. Fr., 1973, 285.

103. F. H.Allen, O. Kennard, D. G. Watson, L. Brammer, A. G. Orpin, R. Taylor. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds. J. Chem Soc., Perkin Trans. II, 1987, SI.

104. О. N. Chupakhin, В. V. Rudakov, P. McDermott, S. G. Alexeev, V. N. Charushin, F. Hegarty. An unusually easy oxidative dequaternization of jV-alkyl-l,2,4-triazinium salts. Mendeleev Communnications, 1995, 104.

105. О. H. Чупахин, В. H. Чарушин, Н. А. Клюев, А. И. Резвухин, В. А Семион. Циклизации TV-алкилазиниевых катионов с биснуклеофилами. 3. Химия гетероциклических соединений, 1981, 10, 1392.

106. V. N. Charushin, N. N. Mochulskaya, A. A. Andreiko, V. I. Filyakova, М. I. Kodess, О. N. Chupakhin, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2421.

107. Т. Andriole ed. The Quinolones. New York, Acad. Press, 1988.

108. Г. А. Мокрушина, С. Г. Алексеев, В. Н. Чарушин, О. Н. Чупахин. Направленный синтез фторхинолоновых кислот. Журнал ВХО имени. Д.И. Менделеева, 1991, 36, 447.

109. D. Lloyd, Н. McNab. 1,5-Benzodiazepines and 1,5-benzodiazepinium salt. Adv. Heterocycl. Chem, 1998, 71.

110. А. В. Богатский, С. А. Андронати, H. Я. Головенко. Транквилизаторы. Киев, Наукова думка, 1980.

111. Р. Эльдерфильд. Гетероциклические соединения. Москва, Иностранная литература, 7, 1960.

112. С. L. Leese, Н. J. Rydon. Polyazanaphthalenes. Part I. Some derivaties of 1:4:5-triazanapthhalene and quinoxaline. J. Chem. Soc. 1955, p. 303.

113. W. Borsche, W. Doeller. Uber heterocyclisch substituierte brenztraubensaure-ester. Chem. Ber., 1938, 39.

114. G. M.Sheldrick. SAD ABS, Program for scaling and correction of area detector data. University of Göttingen, Göttingen (Germany), 1997.

115. G.M. Sheldrick. SHELXS97, Program for the Solution of Crystal Structures. University of Göttingen, Göttingen (Germany), 1997.

116. G.M. Sheldrick. SHELXL97, Program for the Refinement of Crystal Structure. University of Göttingen, Göttingen (Germany), 1997.

117. G. M. Sheldrick. The SHELX-97 Manual. University of Gottingen, Gottingen (Germany), 1997.

118. International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht (Netherlands), 1992.