Аннелирование 3-замещенных хиноксалинонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Калинин, Алексей Александрович АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ
2000 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Аннелирование 3-замещенных хиноксалинонов»
 
Автореферат диссертации на тему "Аннелирование 3-замещенных хиноксалинонов"

РГБ од

На правах рукописи

КАЛИНИН АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ АННЕЛИРОВАНИЕ 3-ЭАМЕЩЕШ1ЫХ ХИНОКСАЛИНОНОВ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань - 2000

Работа выполнена в Институте органической и физической химии им. А.Е Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук.

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Левин ЯЛ.

доктор химических наук, снс Мамедов В.А.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Антипин И.С.

•кандидат химических наук, снс Фаттахов С.Г.

Ведущая организация:

Казанский государственный технологический университет

Защита диссертации состоится " " 2000 года в " часов

на заседании специализированного диссертационного Совета К 053.29.02 по химическим наукам Казанского государственного университета по адресу: г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18, НИХИ им. A.M. Бутлерова, Бутлеровская'аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного университета.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420008. г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18, КГУ, Научная часть.

Автореферат разослан " UjJXS. " 2000 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук

ФР^Гг/,

Федотова Н.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Азолохиноксалины с мостиковым атомом азота, устойчивый интерес к которым проявляется в последнее время, до сих пор остаются малоизученными соединениями, несмотря на то, что ряд их производных обладает ценными практическими свойствами, в том числе, что особенно важно, выраженной биологической активностью. Методы синтеза важнейших представителей азолохиноксалинов -имидазо[1,5-а]-, пирроло[1,2-а]хиноксалинов, базирующихся на хиноксалиновых производных, основываются либо на внутримолекулярной циклизации 2-функционапь-нозамещенных хиноксалинов, либо на реакциях этих соединений с эквивалентами одно-, двух- или трехатомных синтонов {3+С, +С-С+, 4С-Х-С+ (Х=С, Ы)}, а методы синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов на основе производных хиноксалина до сих пор отсутствовали, хотя для каждого рассматриваемого трицикла даже без затрагивания бензофрагменга возможно около 300 вариантов сборки скелета. Отсутствуют и общие способы синтеза этих привлекательных гетероциклов. Многостадийность и трудоемкость синтеза исходных хиноксалинов с необходимыми структурными фрагментами (или второго реагента) ограничивают методы получения этих гетероароматических систем. В гвязи с этим разработка методов синтеза, осноранных на доступных реагентах, изучение лроения и реакционной способности производных хиноксалинов с такими структурными фрагментами, которые были бы склонны циклизоваться в ту или иную гетероциклическую шстему является актуальным.

3-(а-Х-Бензил)хиноксалиноны (где Х=С1, ЭСИ, N3, КН2 и др.) благодаря наличию аутомеросиособных эндо- (иминной и карбамоильной) и экзоциклических (СНХРЬ) функциональных групп представляют собой удобную, основу для получения разно-(бразных конденсированных гетероциклических систем. С другой стороны, сочетание 1азличных функциональных групп в составе 3-(а-Х-бензнл)хиноксалинов предполагает [оявление качественно новых свойств, отсутствующих у иминов, амидов, лкилгалогенидов и выражается в некоторых случаях в непредсказуемости протекания еакций этих соединений с нуклеофильными реагентами, что позволяет надеяться на ткрытие необычных превращений.

Цель работы. Разработка методов синтеза и систематическое изучение свойств 3-х-Х-беизил)хиноксалинонов в условиях различного типа конденсаций, выявление влияния

заместителей на реакционную способность имино и карбамоильной групп хиноксалиновом цикле. Разработка общих методов синтеза конденсировашн гетероциклов: тиазоло[3,4-а]-, имидазо[1,5-а]-, пирроло[1,2-а]!синокса1Инов.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование функционалыюзамещенных хиноксапшюиов;

разработаны новые методы получения труднодоступных трициклическ конденсированных гетероциклических систем, содержащих хиноксалиноЕое ядро;

обнаружено, что внутримолекулярная циклизация 3-(сх-тиоцианобензил)хинокс линона определяется условиями ее проведения и приводит к различным конде сированным гетероциклическим сист емам с мостиковым атомом азота;

впервые разработаны удобные методы синтеза полифункциинЕлыюго производно хиноксалина - 3-бензоилхиноксалинона по схем: оксо-де-гидродизамещсния;

найдено, что природа заместителя в гидразонах З-бензошшшоксал.ннона определя существование этих соединений в гидразонной или изомерной азоформах, леп циклизующихся в кислой среде во флавазолы;

синтезирован представитель нового типа конденсированной хшюксалпнош системы - 12-фенил-а-пироно[5,6-Ь];ишоксалин:,

проведена редкая реакция в ряду гетероаромагнческих систем - викариозт нуклеофилыюе замещения водорода;

обнаружена хиноксалино-бензимидазольная перегруппировка; синтезировано и охарактеризовано 52 новых соединения - функционально замеще ные хиноксалины и бензимидазолы, тиазоло[3,4-а]хшюкгалины, нмидазо[1, а]хиноксалины, пирроло[1,2-а]хиноксалины, ниразоло[3,4-Ь-а]х11ноксаг,:ины, индолнз но[2,3-Ь]хииоксалин, а-пироно[5,6-Ь]хшюксалш:.

Практическая значимость работы заключается ь разработке простых в реализ ции и базирующихся на доступных исходных эффективных методов синтеза новых типе 3-функциональнозамещенных хиноксалинов{Х = 5СЫ, 5С(Ш)ШК, N3, НН2, N111' ИНСбЩМНг-о и др.} и на их основе функционализированных бензимидазолов, тиаз' ло[3,4-а]-, имидазо[1,5-а]-, пирроло[1,2-а]-, пиразоло[3,4-Ь]-, индолизино[2,3-Ь]-, ( пироно[5,6-Ь]хиноксалинов.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на итоговых конференциях Казанского Научного Центра РАН (Казань, 1997-2000 г.г.), 7-ой Международной сонференции по новым аспектам органического синтеза (Киото, 1997 г.), Всероссийской Тетербургской встрече по химии и примененшо фосфор-, сера- и кремнийорганических ¡оединений (С.-Петербург, 1998 г.), XX всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1999 г), Молодежной научной школе ю органической химии (Екатеринбург, 2000).

Публикации. По материалам диссертации имеется 11 публикаций, в том числе 7 :татей в центральных и межлународных изданиях, тезисы 4 докладов на международных и юссийских конференциях.

Объем и структура работы. Работа представлена на 118 страницах, содержит 22 аблицы,1С рисунков и библиографию, вшочающую 105 наименований. Она состоит из ведения, шести глав, выводов и списка цитируемой литературы. Глава 1 представляет ритический анализ методов синтеза тиазоло[3,4-а]-, имидазо[1,5-а]-, пирроло[1,2-]х1шоксалинов. Во избежание трудностей!, которые вызвала бы единая нумерация всех оединений, введена отдельная нумерация соединений в литературном обзоре. Главы 2. 3. ; посвящены разработке методов синтеза соответственно тиазоло[3,4-а]-, имидазо[1,5-а]- и шрролохиноксалииов. Глава 5 посвящена разработке методов синтеза 3-бензоилхинокса-инона и его реакциям с гидразинами, о-фенилендиамином (о-ФДА) и уксусным нгидридом. Глаза 6 - экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Тиазоло[3,4-а]хиноксалины

Взаимодействие 3-(а-хлорбензил)хикоксалинона (1) с тиомочевинами и тиоцианатом алия позволило легко й быстро,и в мягких условиях (комнатная температура) в растворе ^МСО замещать атом хлора на тиоуреидс- и тиоцианогруппы с образованием соединений -4. Основным направлением реакций :>тих соединений в кислых средах, как было бнаружено, является внутримолекулярная циклизация с формированием лазолохиноксалинон. Действительно, при кипячении дифенилизотиоуреида 2 в уксусной ислоте в течение 2 часов происходит аннелирование тиазольного цикла и образование 1азолохиноксалина 5 с фенильным заместителем у иминного атома азота, и элими-

нирование: анилина. Циклизация незамещенного изотиоуреида 3 в уксусной кислоте требует значительно большего времени (около 25 часов) и приводит к низкому выходу ацетилированного по иминогруппе тиазолохиноксалина 6. Однако замена уксусной кислоты на ее ангидрид не только резко сокращает время этой реакции (до 1 минуты), но и значительно увеличивает (практически до количественного) выход конечного продукта.

РИ (5), Ас (6), Н (7)

SCN

КБСЫ

кЖ,

2-3 И=РИ (2), Н (3)

Кипячение тиоцианата 4 в 6 н растворе соляной кислоты также приводит к внутримолекулярной циклизации с образованием тиазолохиноксалина 7 с незамещенной имино-группой, являющегося одним из структурных изомеров исходного роданида 4, что эднозначно установлено рентгеноструктурными исследованиями (РСИ). Трицикл 7 легко претерпевает ацетилирование по иминногруппе, образуя ацетилпроизводное 6. Другим примером, показывающим высокую реакционную способность иминогруппы является эбразование хлоримина 8, а не сульфона 8а при взаимодействии гидрохлорида трицикла 7 : перекисью водорода в уксусной кислоте.

РЬ

АсгО, Ру

Р(1

Непосредственное взаимодействие хлорида 1 и тиомочевин также приводит к гиазолохиноксалинам.

Ретросинтетический анализ тридиклической структуры тиазоло[3,4-а]хиноксалина показывает, что к ней можно прийти и на основе более простых реагентов. Так, последовательное взаимодействие метилового эфира фенилхлорпировиноградной кислоты

9 (исходного для получения хлорида 1) с КЭСЫ и о-ФДА приводит к тиазолохиноксалину

10 с тиазолиновым заместителем у имшшого атома азота.

н

Ме02С^М,ОНм

С1 О ^ Г

о

9

Имидазо(1,5-а]х1шоксалины

В отличии от вышеупомянутого направления изомеризации тиоцианата 4, протекающего в кислой среде с образованием тиазолохиноксалина 7, при плавлении, в нейтральной и основной средах (кипячение в полярных растворителях ДМФА и ДМСО или в толуоле в присутствии пиридина) реализуется другое направление циклизации тиоцианата 4 - в производные имидазо[1,5-а]хиноксалинов. Так, при плавлении тиоцианата 4 в результате протекания различных изомеризационных процессов, в том числе тиоцианато-язотиоцианатной перегруппировки, образуется имидазохиноксалин 11. Нагревание гаоцианата 4 в ДМФА (или в толуоле в присутствии пиридина) промежуточно эбразующийся меркаптоимидазохиноксалин 11 подвергается алкилированию синоксалином 4 с образованием трицикла 12. Направление реакции кардинально меняется 1ри замене растворителя на ДМСО - образуются три различных типа гетероциклических »единений, поддающихся разделению дробной кристаллизацией. Основным продуктом шляется 3-бензоилхиноксалинон 13, образование которого можно объяснить протеканием эеакции типа Корнблюма, и два минорных продукта - тиазолохиноксалин 14 и шидазохиноксалин 15.

Строение полученных продуктов установлено не только комплексом физико-хими-¡еских методов и данными элементного анализа, но и химическими превращениями, а гакже встречными синтезами, что было необходимо из-за возможности протекания эазличных конкурирующих реакций. Так, на основании данных элементного анализа, ИК,

ПМР и масс-спектров установлен состав соединения полученного при нагревани тиоцианата 4 в ДМФА, а также показано, что оно состоит из двух фрагментов трициклического (тиазоло[3,4-а]- или имидазо[1,5-а]хиноксалинового) бензилхиноксалинового. Окончательно строение соединения Ц доказано термически распадом его до трицикла 11, идентичного полученному при плавлении тиоцианата 4, встречным синтезом, осуществленным взаимодействием трицикла 11 и соединения 1.

РЬ

Установление структуры минорного продукта с брутто-формулой С^НцЫзО, получек ного при нагревании тиоцианата 4 в ДМСО, также требовало привлечения комплекс спектральных методов, так как этой формуле соответствуют по крайней мере три трициь лические системы - имидазо[1,5-а]хиноксалин 15, пирроло[2,3-Ь]хиноксалин П и ф> рано[2,3-Ь]хиноксалин 16. Отсутствие в ИК спектре полосы поглощения у<>Ы11 в облает 3300-3400 см'1 и наличие в спектрах ЯМР |3С сигналов от 16 углеродных атомов в виде дублетов и 6 синглетов, и отсутствие сигнала ер3 гибридизованного атома углерод исключает структуры фурано[2,3-Ь]хиноксалина 16 и пирроло[2,3-Ь]хиноксалина 17, также их СН таутомеров.

Отсутствие атома серы в имидазохиноксзлине 15, полученном при нагревании тио-цианата 4 в ДМСО, по-видиМому, объясняется окислишем ДМСО промежуточно образующегося соединения 11 до сульфнновой кислоты и последующего десульфурирования до имидазохижжсапина 15. Действительно, нагревание соединения 11 в растворе ДМСО приводит к трициклу 15.

Г^БН, Н, РК СбН<ОМе, Ме

Ретросинтстическнй анализ структуры имидазо[1,5-а]хиноксалинов позволил разработать и другие методы синтеза этих соединений, базирующиеся на реакциях производных хиноксалинов и неорганически гетерокумуленов (К8СЫ, ЮЧСО, С82). Синтез имидазохиноксалинов с привлечением таких удобных и доступных реагентов отсутствовал. Взаимодействие хиноксалина 1 с КБСЫ г. ДМФА дает смесь двух имидазохиноксалинов 11 и 12, а реакция с КЖЮ в этих условиях приводит х имидазохиноксалину 18 без примеси изомерного оксазолохяноксалкна 19.

Следующий рассматриваемый нами подход требовал разработки методов получения 3-(а-аминобензил)хи1!оксалинона. Сред ! нескольких опробованных методов наиболее результативным оказалась реакция Штаудингера: гидрохлорид амина 22 был получен на основе хлорида 1 через азид 20 и соединение 21 с хорошим суммарным выходом. Взаимодейстзие ai.ni ;юхин океалина 22 с синтетическими эквивалентами различных

одноуглеродных синтонов - сероуглеродом, ароматическими альдегидам) триэтилортоформиатом, уксусным ангидридом приводит с высокими выходами к замещенным имидазохиноксалинам 11,15, 23-25.

Пирролохиноксалины

Из логики органического синтеза следует, что использование в реакциях с 3-а-хло1 бензилхиноксалинонами вместо серных и азотистых нуишофилсв, которые привели тиазоло- и имидазохиноксалинам, С-нуклеофилов должно привести к углеродны аналогам этих трициклов - пирроло[1,2-а]хинокс:алинам. Взаимодействие хиноксалина 1 ацетилацетоном, ацето- и цианоуксусным эфирами в присутствии оснований приводит алкилированию последних с образованием хиноксалина 26 и диастереомерных па хиноксалинов 27 и 28, содержащих -С(0)С'Нг- группу, енольная форма когоро соответствует синтону +С=С", являющемуся ка!)боаналогом донорных синтонов +С-5" +С=Ы", способную подвергаться внутримолекулярной циклизации. Действительно, пр кипячении в уксусной кислоте эти соединения претерпевают внутримолекулярну! циклизацию с формированием пирролохиноксаяинов 29-31. При этом, следует отметит] что из хиноксалинов 27 и 28 образуется по одному продукту - продукту конденсации п сложноэфирной группе (а не кетонной или нитрилыюй) и происходит элиминировали молекулы воды, а не спирта. Нигрильная группа в хинохсаише 28 в условиях реакци подвергается гидролизу до амидной.

У=Ме, Х=Ас (26,29);У*ОЕ1, Х=Ас (27.30);У=ОЕ1. Х=СЧ (2<1), СОК1Н2 (31)

Другой разработанный нами метод синтеза пирролохиноксалинов1 • базируете на редкой в ряду гетероциклических соединений реакции - пикариозном нуклеофильнш замещении атома водорода. Дипиридиниевая соль 33, образующеюся при стоянии раствор дихлорхиноксалина 32 в пиридине, при кипячении в пиридине образует 12-фенилиндс лизинохиноксалин 34, при этом роль викария играет молекула пиридина.

ССб 0

РЬ С1

Таким образом, во всех рассмотренных выше реакциях для замыкания конденсиро-шых трициклических систем тем или иным способом была использована 3-хлор-пильнал функция в 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновой системе, которая значительно вышает синтетический потенциал последней вследствие возможности легкого введения есто атома хлора различных структурных фрагментов, способных участвовать в нелировэнии разнообразных гетероциклических систем к а и Ь сторонам ноксалинового цикла.

1,,2-Дигндро-2-оксо-3-бензо1[лхнноксал;Ш1 и его превращения

Трансформация а-хлорбензилыюй (функции в бензоильную, способную участвовать разнообразны?: реакциях нуклеофильного присоединения по карбонильной группе, зволило бы расширить арсенал таю« фрагментов, а наличие в 3-бензоил-2-оксо-1,2-гидрохиноксалине 13 р-ди карбонильной системы еще более расширяет синтетические зможности этого гетероциклического кстона. На основе реакции Корнблюма по схеме со-де-гидро-дизамещения и 3-(а~Х-бе1пил)хиноксалинонах (Х=С1, 8СЫ, N3), а также средством кислотного расщепления азида 20 мы разработали несколько препаративных тодов получении З-бензоилхшгоксалино.ча 13.

Результат взаимодействия бензоилхиноксалина 13 с гидразинами зависит от природы ^естителей в гидразине и условий проведения реакции (температура, растворитель, емя, кислотность среды) и приводит либо к гидразонам 35-39, либо к продуктам конден-ции по обеим карбонильным группам - пиразоло[3,4-Ь]хиноксалинам (флавазолам). С мощью комплекса слектральных методов показано, что гидразоны с Я=Н, С(8)ЫН2 ходятся в гидразоиноЯ форме А, а с К=Аг в азоформе Б.

рис. I. Геометрия молекулы 40.

Обработка гидразонов уксусной кислотой приводит флавазолам 40-42, при этом наличие во флавазоле 40 подвижного атома водорода допускает реализацию четырех тауто-мерных форм с протоном у атомов N1, N4, N9 и СЗ. С помощью комплекса спектральный методов и РСИ показано, что флавазол 40 в растворах СБСЬ, ДМСО-с16 и £ кристаллической фазе существует в виде Ы1-Н таутомера (рис. 1). Гидразон 39 циклизуетс« пируватом 9 во флавазол 43 с тиазольным заместителем.

При попытке ацетилирования бензоилхиноксалина 13 уксусным ангидридом в присутствии пиридина происходит замыкание цикла с образованием а-пироно[5,6-Ь]хи-ноксалина 44. Учитывая возможность наличия в равновесии с лактамом 13 его лактимного таутомера и образования о-ацетилпроизводного соединения 13 на первой стадии реакции, это превращение можно рассматривать как вариант получения кумаринов по Костанецкому-Робинсону, являющегося, в свою очередь, частным случаем реакции Перкина.

Взаимодействие 3-бензоил-1,2-дигидро-2-оксохиноксапина с о-ФДА в кипящей уксусной кислоте приводит к отщеплению двух молей воды, однако образующееся соединение является не бензодиазепинохиноксалином 45, а его структурным изомером - З-фенил-2-бензимидазолилхиноксалином 46, однозначно структуру которого удалось установить только с помощью РСИ (рис. 2).

рис. 2. Геометрия молекулы 46.

Хиноксалиновый цикл в исходном соединении, сужается до бензимидазольного, а новая хиноксалиновая система формируется из о-ФДА, третьего атома углерода и атома углерода кетонной группы исходного соединения 13. Таким образом, взаимодействие 3-бензоил-1,2-дигидро-2-оксохиноксалином с о-ФДА привело к протеканию хиноксапино-бензимидазольной перегруппировки. С целью выяснения возможности протекания аналогичной перегруппировки среди других производных 3-замещенных хиноксалинонов из хлорида 1 и о-ФДА было получено соединение 47, которое в тех же условиях, что и в предыдущем случае, претерпевает хиноксалино-бензимидазольную перегруппировку с элиминированием бензилиденового фрагмента и превращается в бисбензимидазол 48, что еще раз подтверждает участие о-ФДА в перегруппировочных процессах.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Проведено систематическое исследование синтетических возможностей 3-а-0 бензил)-1,2-дигидро-2-оксохиноксалинов {X = БСИ, 8С(Ж).Чт, Ы,, Шг, МНР ЬШСбН^ЫНг-о и др.}, получаемых на базе реакций 3-(а-хлорбензш1)-1,2-днгидро-2-око хиноксалинов с нуклеофильными реагентами. В результате этих исследований выявле! зависимость направления реакций и структура образующихся продуктов от природ заместителя X и условий проведения реакций. Установлено, что внутримолекулярнг циклизация 3-(а-изотиоуреидо- и тиоцианобензил)хииокс;шиноз, конденсация 3-(с хлорбензил)хиноксалинов с тиомочевинами и метилового эфира феши хлоргшровиноградной кислоты с КвСЫ и о-ФРА приводит к образованию тиазоло[3/ а]хиноксалинов; меж- и внутримолекулярная циклизация 3-(а-хлор-, тиоциано-, аминобе! зил)хиноксалинов приводит к образованию имидазо[1,5-а]<сишжсашшов; внутримол« кулярная циклизация 3-(а-ацетил- и этоксикарбошишетилоевзил)хиноксалинов приводи к образова1ШЮ пирроло[1,2-а]хиноксатанов.

2. Найдено, что направление реакций, протекающих при термолизе 3-(«-тиоцианс бензил)-1,2-дигидо-2-оксохиноксалина определяется условиями его проведения и приводи к различным представителям тиазоло[3,4-а]- и имндазо[1,5-а]>;иноксЕлинов и к 3 бензоилхиноксалинону.

3. Обнаружено викариозное нуклеофильное замещение водорода - редкая реакция ) ряду гетероароматических соединений, которое дротекает в системе 3-(а-хлорбензил)-2 хлорхиноксалин - пиридин и приводит к индолизинохиноксапину.

4. В условиях реакции Корнблюма по схеме оксо-де-гидро хлор (тиоциано, азидо дизамещения разработаны высокоэффективные методы получения ключевого исходной для синтеза конденсированных [Ь]хиноксалинов - З-бензоилхиноксалшгона, который с уксусным ангидридом в условиях реакции Костензцкого-Робинсона формирует 4-фенил-а-пироно[5,6-Ь]хиноксалин, а его взаимодействие с гидразинами приводит к гидразонам 3-бензоилхиноксалинона, существующим в гидразонной и азоформе, и легкс циклизующихся в кислой среде в пиразоло[3,4-Ь]хиноксалины (флавазолы).

5. В ряду 3-замещенных хиноксалинонов обнаружены хиноксалино-бензимидазольные перегруппировки. Взаимодействие 3-бензоилхиноксалинона с о-ФДА неожиданно

ротекаст с образованием 2-(2-бензимидазолил)-3-фенилхиноксалина, при этом иноксалиновый цикл исходного соединения сужается до бензимидазольного, а новая иноксалиновая с][стема формируется из о-ФДА. 3-a-(2'-N-

1.миноф|:ниламино)бинзшнодеч-2-оксо-1,4-дигидрохиноксалин в кипящей уксусной ислоте и при термолизе претерпевает цикподегидратацию с элиминированием ензилиденового фрагмента и превращается в 2,2'-бисбензимидазол.

Разработанные методы могут быть рекомендованы в качестве препаративных етодов получения труднодоступных конденсированных систем тиазоло[3,4-а]хинокса-инов, нмлдазо[ 1,5--а] шноксалинов, пирроло[ 1,2-а]хиноксалинов.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих работах: , Mamedov V.A., Mustakimova L.V., Valeeva V.N., Nurkhametova I.Z., Kalinin A.A., Gubaidullin A.T., Litvinov 1.А., Berdnikov E.A., Levin Y.A.. / Regulation ofRegioselectivity in the Heterocyclic Synthesis on tlie Base of Darzens Condensation Products and Dinucleopliiles. // The seventh international Kyoto conference on new aspects of organic chemistry (IKCOC-7) - Kyoto -Japan - 1997 - P.353.

Калинин А.А., Мамедов В.А., Левин Я.А. / З-(а-Тиоцианобензил) -1,2-дигидрохинок-салинон в синтезе конденсированных гетероциклов. // Химия и применение фосфор-, сера- и кремняйорганнческих соединений. - Петербург. - 1998. - С. 102. Мамедов В.А., Катинин А.А., Губайдуллин А.Т., Нурхаметова И.З., Литвинов И.А., Левин Я.А. / 1-Имино-3-арил-4-оксо-4,5-дигидротиазоло[3,4-а]хиноксалины. Ретрошнтетический подход. //ХГС. - 1999. -№ 12. - С. 1664-1680. Калинин А.А., Мамедов В.А., Левин Я.А. / 1-Имино-3-арил-4-оксо-4,5-дигидротиазоло-[3,4-а]хинокс:алины на основе З-а-изотиоуреидобензил- и 3-а-тиоцианобензил-хиноксатин-2 онов Ретросинтегический подход. // XX Всероссийская конференция по химии и технологии органических соединений серы. - Казань - 1999. - С. 99. Калинин А.А., Мамедов В.А., Левин Я.А. / Хиноксалино-бензимидазольная перегруппировка. // ХГС (в иечати, регистр. №54р/99).

Калинин А.А., Мамедов В.А., Ризванов И.Х., Ефремов Ю.Я., Левин Я.А. / Циклодеги-дратация 3-о>(2'-аминофеняламино)бензилиден-2-оксо-1,4-дигидрохиноксалина в 2,2'-

бисбензимидазол с элиминированием бензилиденового фрагмента. // ХГС. - 2000. - Л 2.-С. 166-167.

7. Калинин A.A., Мамедов В.А., Левин Я.А. / Би-, три-, тетрациклич еские конденсирован ные системы на основе З-замещешшх хиноксглинов. // Молодел;пая научная школа н< органической химии. - Екатеринбург. - 2000. - С. - 38.

8. Калинин A.A., Мамедов В.А., Ризванов И.Х., Левин Я.А. / Внутримолекулярно( викариозное нуклеофильное замещение в дккатионе 2-пиридинио-3-(а пиридиниобензил)хиноксалина. // ХГС (в печати, регистр. №25р/2000).

9. Мамедов В.А., Калинин A.A., Ризванов И.Х., Азанчеев Н.М., Ефремов К).Я., Левт Я.А. / Имидазо[1,5-а]- и тиазоло[3,4-а]хиноксалины на основе 2-оксо-3-((х-тиоцианобен-зил)-1,2-дигидрохиноксалина. // ХГС (в печати, регистр. №51/2000).

Ю.Мамедов В.А., Калинин A.A., Губайдуллин А.Т., Литвинов И.А., Левин Я.А. // 2-Оксо-3-бензоил-1,2-дигидрохиноксалин в реакции Костанецкого-Робинсоиа. Синтез и строение 2-оксо-4-феиилпирано[2,3-Ь]хинокс;и1ина. // ХГС (в печати, регистр. №52/2000).

11.Мамедов В.А., Калинин A.A., Губайдуллин А.Т., Липшиов И.А., Левин Я.А. / а-Замещенные 3-бензил-1,2-дигидро-2-оксохиноксалины в реа.сции Корнблюма. Синтез и строение 3-бензоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина. // ХГС (в печати, регистр. №77/2000).

Отпечатано с готового оригинал-макета. Печать RISO. Бумага офсет №1. Формат 60*84 1/16.

_Объем 1.0 п.д. Тираж 100 экз. Заказ 40.____

Отпечатано на полиграфическом участке издательства <:Экощ:шр». г. Казань, ул. Кремлевская, 18.

 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Калинин, Алексей Александрович

ВВЕДЕНИЕ.2

ГЛАВА ТИА30Л0[3,4-а]-, ИМИДАЗО[1,5-а]-, ПИРРОЛО[1,2-а]ХИНОКСА-ЛИНЫ. РЕТРОСИНТЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД (обзор).6

1.1 Тип А. Реакции 9+0.\.7

1.2 Тип Б. Реакции 8+1.10

1.3 Тип В. Реакции 7+2.12

1.4 Тип Г. Реакции 6+3.13

1.1 Тип Д. Реакции 5+4.15

ГЛАВА 2. ТИАЗОЛО[3,4-а]ХИНОКСАЛИНЫ.18

2.1 Синтез тиазоло[3,4-а]хиноксалинов на основе 3-(а-изотиоуредо- и тиоци-анобензил)хиноксалинонов.19

2.2 Синтез тиазоло[3,4-а]хиноксалинов на основе 3-а-хлорбензил)хиноксалино-на и тиомочевин.21

2.3 Метиловый эфир фенилхлорпировиноградной кислоты как синтетический эквивалент трехуглеродного синтона в образовании тиазоло[3,4-а]хиноксалино-вой структуры.22

2.4 Некоторые свойства синтезированных тиазолохиноксалинов.23

ГЛАВА 3. ИМИДАЗО[ 1,5-а]ХИНОКСАЛИНЫ.35

3.1 Синтез гетероциклов на основе 3-(а-тиоцианобензил)хиноксалинона.36

3.2 Синтез имидазо[1,5-а]хиноксалинов на основе 3-(а-хлорбензил)хинокса-линона.46

3.3 Синтез имидазо[1,5-а]хиноксалинов на основе 3-(а-аминобензил)хиноксалинона.48

ГЛАВА 4. ПИРРОЛОХИНОКСАЛИНЫ. .60

4.1 Синтез пирроло[1,2-а]хиноксалинов на основе 3-(а-хлорбензил)хинокса-линона и эквивалентов двухуглеродных синтонов.60

 
Введение диссертация по химии, на тему "Аннелирование 3-замещенных хиноксалинонов"

Актуальность работы. Азолохиноксалины с мостиковым атомом азота, устойчивый интерес к которым проявляется в последнее время, до сих пор остаются малоизученными соединениями, несмотря на то, что ряд их производных обладает ценными практическими свойствами, в том числе, что особенно важно, выраженной биологической активностью. Методы синтеза важнейших представителей азолохиноксалинов - имидазо[1,5-а]-, пирроло[1,2-а]хиноксалинов, базирующиеся на хиноксалиновых производных, основываются либо на внутримолекулярной циклизации 2-функциональнозамешенных хиноксалинов, либо на реакциях этих соединений с эквивалентами одно-, двух-или трехатомных синтонов {3+С, +С-С+, "С-Х-СГ (Х=С, 1\Г)}, а методы синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов на основе производных хиноксалина до сих пор отсутствовали, хотя для каждого рассматриваемого трицикла даже без затрагивания бензофрагмента возможно около 300 вариантов сборки скелета. Отсутствуют и общие способы синтеза этих привлекательных гетероциклов. Многостадийность и трудоемкость синтеза исходных хиноксалинов с необходимымиктурными фрагментами (или второго реагента) ограничивают методы получения этих гетероароматических систем. В связи с этим разработка методов синтеза, основанных на доступных реагентах, изучениеения и реакционной способности производных хиноксалинов с такимиктурными фрагментами, которые были бы склонны циклизоваться в ту или иную гетероциклическую систему является актуальным.

3-(а-Х-Бензил)хиноксалиноны (где Х=С1, 8СЫ, N3, МН2 и др.) благодаря наличию таутомероспособных эндо- (иминной и карбамоильной) и экзоцикли-ческих (СНХРЬ) функциональных групп представляют собой удобную основу для получения разнообразных конденсированных гетероциклических систем. С другой стороны, сочетание различных функциональных групп в составе 3-(а-Х-бензил)хиноксалинов предполагает появлению качественно новых свойств, отсутствующих у иминов, амидов, алкилгалогенидов и выражается в некоторых случаях в непредсказуемости протекания реакций этих соединений с нуклеофильными реагентами, что позволяет надеяться на открытие необычных превращений.

Цель работы. Разработка методов синтеза и систематическое изучение свойств 3-(а-Х-бензил)хиноксалинонов в условиях различного типа конденсаций, выявление влияния заместителей на реакционную способность имино и карбамоильной групп в хиноксалиновом цикле. Разработка общих методов синтеза конденсированных гетероциклов: тиазоло[3,4-а]-, имидазо[1,5-а]-, пирроло[1,2-а]хиноксалинов.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование 3-функциональнозамещенных хиноксалинонов; разработаны новые методы получения труднодоступных трициклических конденсированных гетероциклических систем, содержащих хиноксалиновое ядро; обнаружено, что внутримолекулярная циклизация З-(а-тиоцианобензил)-хиноксалинона определяется условиями ее проведения и приводит к различным конденсированным гетероциклическим системам с мостиковым атомом азота; впервые разработаны удобные методы синтеза полифункционального производного хиноксалина - 3-бензоилхиноксалинона по схеме оксо-де-гидродизамещения; найдено, что природа заместителя в гидразонах 3-бензоилхиноксалинона определяет существование этих соединений в гидразонной или изомерной азо-формах, легко циклизующихся в кислой среде во флавазолы; синтезирован представитель нового типа конденсированной хиноксалиновой системы - 12-фенил-ос-пироно[5,6-Ь]хиноксалин; проведена редкая реакция в ряду гетероароматических систем -викариозное нуклеофильное замещения водорода; обнаружена хиноксалино-бензимидазольная перегруппировка; синтезировано и охарактеризовано 52 новых соединения - функционально замещенные хиноксалины и бензимидазолы, тиазоло[3,4-а]хиноксалины, имидазо[1,5-а]хиноксалины, пирроло[1,2-а]хиноксалины, пиразоло[3,4-Ь]хино-ксалины, индолизино[2,3-Ь]хиноксалин, а-пироно[5,6-Ь]хиноксалин.

Практическая значимость работы заключается в разработке простых в реализации и базирующихся на доступных исходных эффективных методов синтеза новых типов 3-функциональнозамещ'енных хиноксалинов{Х = БСМ, 8С(Ж)КН11, N3, КНг, ИНРИ, МНС6Н4КН2-о и др.} и на их основе функцио-нализированных бензимидазолов, тиазоло[3,4-а]-, имидазо[1,5-а]-, пирроло[1,2-а]-, пиразоло[3,4-Ь]-, индолизино[2,3-Ь]-, а-пироно[5,6-Ь]хиноксалинов.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на итоговых конференциях Казанского Научного Центра РАН (Казань, 1997-2000 г.г.), 7-ой Международной конференции по новым аспектам органического синтеза (Киото, 1997 г.), Всероссийской Петербургской встрече по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений (С.-Петербург, 1998 г.), XX всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1999 г), Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2000).

Публикации. По материалам диссертации имеется 11 публикаций, в том числе 7 статей в центральных и международных изданиях, тезисы 4 докладов на международных и российских конференциях.

Объем и структура работы. Работа представлена на 118 страницах, содержит 22 таблицы, 16 рисунков и библиографию, включающую 105 наименований. Она состоит из введения, шести глав, выводов и списка цитируемой литературы. Глава 1 представляет критический анализ методов синтеза тиазоло[3,4-а]-, имидазо[1,5-а]-, пирроло[1,2-а]хиноксалинов. Во избежание трудностей, которые вызвала бы единая нумерация всех соединений, введена отдельная нумерация соединений в литературном обзоре. Главы 2. 3, 4 посвящены разработке методов синтеза соответственно тиазоло[3,4-а]-, имидазо[1,5-а]- и пирролохиноксалинов. Глава 5 посвящена разработке методов синтеза 3-бензоилхиноксалинона и его реакциям с гидразинами, о-фенилендиа-мином (о-ФДА) и уксусным ангидридом. Глава 6 - экспериментальная часть. 5

Работа выполнена в лаборатории органического синтеза Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова. Выражаю искреннюю и глубокую благодарность своим научным руководителям - заведующему лабораторией, доктору химических наук, профессору Якову Абрамовичу Левину и непосредственному руководителю доктору химических наук, старшему научному сотруднику Вахиду Абдулла оглы Мамедову за всестороннее руководство, неоценимую помощь, понимание и поддержку в работе. Считаю своим долгом выразить благодарность сотрудникам лабораторий органического синтеза, радиоспектроскопии и физико-химических исследований за помощь, оказанную при выполнении этой работы. 6

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. , Проведено систематическое- исследование синтетических возможностей 3-а-(Х-бензил)-1,2-дигидро-2-оксохиноксалинов{Х = БОИ, 8С(Ж)№Ж, N3, >Щ2, №1Р11, ТЧНСбН41ЧН2-0 и др.}, получаемых на базе реакций 3-(а-хлорбен-зил)-1,2-дигидро-2-оксохиноксалинов с нуклеофильными реагентами. В результате этих исследований выявлена зависимость направления реакций и структура образующихся продуктов от природы заместителя X и условий проведения реакций. Установлено, что внутримолекулярная циклизация 3-(а-изотиоуре-идо- и тиоцианобензил)хиноксалинов, конденсация 3-(а-хлорбензил)хинокса-линов с тиомочевинами и метилового эфира фенилхлорпировиноградной кислоты с КБСИ и о-ФДА приводит к образованию тиазоло[3,4-а]хиноксалинов; меж- и внутримолекулярная циклизация 3-(а-хлор-, тиоциано-, аминобензил)-хиноксалинов приводит к образованию имидазо[1,5-а]хиноксалинов; внутримолекулярная циклизация 3-(а-ацетил- и этоксикарбонилметилбензил)хинокса-линов приводит к образованию пирроло[1,2-а]хиноксалинов.

2. Найдено, что направление реакций, протекающих при термолизе 3-(а-тиоцианобензил)-1,2-дигидо-2-оксохиноксалина определяется условиями его проведения и приводив к различным представителям тиазоло[3,4-а]- и имидазо[1,5-а]хиноксалинов и к 3-бензоилхиноксалинону.

3. Обнаружено викариозное нуклеофильное замещение водорода - редкая реакция в ряду гетероароматических соединений, которое протекает в системе 3-(а-хлорбензил)-2-хлорхиноксалин - пиридин и приводит к индолизи-нохиноксалину.

4. В условиях реакции Корнблюма по схеме оксо-де-гидро хлор (тиоциано, азидо) дизамещения разработаны высокоэффективные методы получения ключевого исходного для синтеза конденсированных [Ь]хиноксалинов - 3-бензоилхиноксалинона, который с уксусным ангидридом в условиях реакции Костанецкого-Робинсона формирует 4-фенил-а-пироно[5,6-Ь]хиноксалин, а его

104 взаимодействие с гидразинами приводит к гидразонам 3-бензоилхиноксалино-на, существующим в гидразонной и азоформе, и легко циклизующихся в кислой среде в пиразоло[3,4-Ь]хиноксалины (флавазолы). . V

5. В ряду 3-замещенных хиноксалинонов обнаружены хиноксалино-бензи-мидазольные перегруппировки. Взаимодействие 3-бензоилхиноксалинона с о-ФДА неожиданно протекает с образованием 2-(2-бензимидазолил)-3-фенилхи-ноксалина, при этом хиноксалиновый цикл исходного соединения сужается до бензимидазольного, а новая хиноксалиновая система формируется из о-ФДА. 3-а-(2 -К-Аминофениламино)бензилиден-2-оксо-1,4-дигидрохиноксалин в кипящей уксусной кислоте и при термолизе претерпевает циклодегидратацию с элиминированием бензилиденового фрагмента и превращается в 2,2'-бисбензими-дазол.

6. Разработанные методы могут быть рекомендованы в качестве препаративных методов получения труднодоступных конденсированных систем: тиазоло[3,4-а]хиноксалинов, имидазо[1,5-а]хиноксалинов, пирроло[1,2-а]хи-ноксалинов.

105

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Калинин, Алексей Александрович, Казань

1. Eur.Pat.Appl.Ep. - №387887. Preparation of iminomethanothiazoloquinolone carboxylate as antibacterials. / Kondo H., Taguchi M., 1.oue Y., Samakoto F. -1990; C.A.- 1990.-Vol.114.- 102051.

2. Eur.Pat.Appl.EP. №368652. Preparation of imidazoquinoxalines as anticonvulsants and anxiolitics. / Watjen F., Hansen, Holger C. - 1988; C.A. - 1990. -Vol.113. - 172052m.

3. Adegoke E.A, Babajide A. / Polycyclic nitrogen compounds. Part III. Synthesis of 3,3a-dihidrothiazolo3,4-a.quinoxaline-4-ones. // J.Het.Chem. 1983. -Vol.20.-P.-1513-1516.

4. Danswan G.W, Hairsine P.W, Rowlands D.A, Taylor J.B, Westwod R. / Synthesis and reactions of some novel imidazobenzoxazines and related systems. // J.Chem.Soc.Perkin Trans I. 1982. - №4. - P. - 1049-1058.

5. Benkovic S.J, Barrows T.H, Farina P.R. / Studies on models for tetrahydrofolic acid. IV. Reactions of amines with formamidinium tetrahydroquinoxaline analogs. // J.Amer.Chem.Soc. 1973. - Vol.95. - №25. - P. - 8414-8420.

6. Pat. U.S. №4440929. Imidazoquinoxaline compounds. / Lee T.D, Brown R.E. -1984; C.A. - 1983. - Vol.99. - 22496h.

7. Katsuhide M, Kenichi,Massanori N, Takao Y / Acide catalyzed isomerization of 2-(2-furfurylidene)acetylquinoxaline and its 3-methyl derivative. // Heterocycles. 1980.-Vol.14.-№4.-P.-455-456; C.A. - 1980. - Vol.93. - 71675e.

8. H.Matoba K, Iton K, Kondo K, Yamazaki T, Nagata / Acide-catalyzed cyclization of chalkones .derived from various nitrogenous heteroaromatic compounds. // Chem.Pharm.Bull. 1981. - Vol.29. - №9. - P. - 2442-2450.

9. Matoba K, Miyata Y,Yamazaki T. / Acide-catalyzed cyclization of chalkones derived from various nitrogenous heteroaromatic compounds. // Chem.Pharm.Bull. 1983. - Vo 1.31. - №2. - P. - 476-481.

10. Matoba K, Terada T, Sugira M, Yamazaki T. / Reaction of 2-acetyl-3-methyl-quinoxaline 1,4-dioxide and its derivativas. // Heterocycles. 1987. - Vol.26. -№1,- P. - 55-58; C.A. - 1987. - Vol.107. - 217585g.

11. Kumashiro I. / The synthesis of quinoxaline derivatives. // Nippon Zasshi. 1961. -Vol.82.-P. - 1068-1071; C.A. - 1963. - Vol.59. - 621a.

12. Albini A., Bettinetti G., Minoli G. / Inter and intramolecular reactions of nitrenes and their cyclic isomers in the photodecomposition of some substituted 2-azirido phenazines. // J.Org.Chem. 1987. - №7. - P. -1245-1251.

13. Cheeseman G.W.H., Rafiq M. / Further cyclizatio.n reaction of 1-arylpyrroles // J.Chem.Soc. (C). 1971. - Vol.15. - P. - 2732-2734.

14. Adedoke E.A., Babajide I.A., Ogunsulire. // Polycyclic nitrogen compounds. Part I. Synthesis of new heterotricyclic quinoxalines with bridehead nitrogen atoms. // J.Het.Chem. 1982. - Vol.19. - №9. - P. - 1169-1172.

15. Adedoke E.A., Babajide I.A. / Nitrogen compounds. Part II. Tricyclic quinoxalines and their 4- or 6- aza analogues. // J.Het.Chem. 1983. - Vol.20. -№6.-P. - 1509-1512.

16. Cheeseman G.W.H., Tuck B. / New synthesis of pyrrolol,2-a.quinoxalines. // Chem.Ind. 1965. - Vol.31. - P. -1382; C.A. - 1965. - Vol.63. - 11562.

17. Molina P., Alajarin M.A., Vidal A. / orto-Pyrrolylphenyl heterocumulenes preparation and cyclization to fused pyrroles. // Tetrahedron Lett. 1989. -Vol.30. - №21. - P.-2847-2850.

18. Cheeseman G.W.H., Tuck B. / The synthesis of pyrrolol,2-a.quinoxalines from (2-acylaminophenyl)pyrroles. // J.Chem.Soc. (C). 1966. - №9. - P. - 852-855.

19. Mertes M.P., Lin A.J. / Cofactor inhibiton of thymidylate synthetas tetrahydrofolic acid analogs. // J.Amer.Chem.Soc. 1970. - Vol.Bl. - P. - 77-82.

20. Benkovic S.J., Benkovic P.A., Comfort D.R. / Studies on models for tetrahydrofolic acid. I. The condensation of formaldehyde with tetrahydroquinoxaline analogs. // J.Amer.Chem.Soc. 1969. - Vol.91. - №19. - P. - 5270-5279.

21. Pat. PCT Int. Appl. WO 97. №34896. Preparations of heterocyclimidazo-quinoxalinones as antagonists of excitatory amino acid. / Treiber H.J., Lubisch W., Behl В., Hofmann H.P. - 1997; C.A. - 1997. - Vol.127. - 318982c.

22. Pat. PCT Int.Appl WO 95. №8701534. Imidazol,2-a.qunoxalinone derivatives and their preparation and use as AMPA receptor antagonists. / Jeppensen, Lone-1987; C.A. - 1996-Vol.124.-8850b.

23. Eiden F., Bachmann G. / 4-Pyrones. 45. 4-Pyrrolol,2-a.quinoxalines // Arh.Pharm. 1973. - Vol.306. - №11. - P. - 876-879; C.A. - 1974. - Vol.80. -70776h.

24. Глушков Р.Г., Дронова Л.Н., Едина A.JI., Мусатова И.С., Пороховая М.В., Соловьева Н.П., Чистяков В.В., Швинкер Ю.Н. / Синтез производных пиридо2,3-Ь.хиноксалина. // Химико-фармацевтический журнал. 1988. -T.XXII. - №3, - С. - 336-343.

25. Nagarajan К., Rao V., Venkateswarlu А. / Condensed heterotricyles: pyrrolol,2-ajquinoxaline derivatives // Ind.J.Chem. 1972. - Vol.10 - P. - 344-350.

26. A1-Sammerrai D.A.J., Ralph J.Т., West D.E. / Heterocyclic quinones with bridgehead nitrogen atoms. Part I. Pyrrolol,2-a.quinoxaline-6,9-dion and pyr-rolo[2,1 -c][l,2,4]benzotriazine 6,9-dione. // J.Het.Chem. 1980. - Vol.17. -№12.-P. - 1705-1708.

27. Grantham R.K., Meth-Cohn O. / The mechanism of the acid-catalysed conversion of anils into benzimidazoles and quinoxalines: a new ring expansion of nitrogen heterocycles. // Chem.Comm. 1968. - №5. - P. - 500-502.

28. Kim H.S., Kurasawa Y., Yoshii C., Masuyama M., Takada A. // Synthesis izoxa-zolo2,3-a.quinoxalines and pyrrolo[l,2-a]quinoxalines by 1,3-dipolar cycloaddition reaction. // J.Het.Chem. 1990. - Vol.27. - №4. - P. - 1119-1122.

29. Шведов В.И., Алтухова Л.В., Гринев A.H. / Новый метод синтеза пир-роло1,2-а.пиразинов и пирроло[1,2-а]хиноксалинов. // ХГС. 1970. - №8. -Р. - 1048-1050.

30. Taylor Е.С., Hand E.S. / Structure of the alleged Diels-Alder adduct from 2,3-dimethilquinoxaline and maleicanhydride. // Tetrahedron Lett. 1962. -№25. - P. - 1225-1230.

31. Taylor E.C., Hand E.S. / Stricture of some alleged Diels-Alder adduct from 2,3-dimethilquinoxaline. // J.Amer.Chem.Soc. 1963. - №5. - P. - 770-776.

32. Berlin A., Martina S., Pagani G., Schiovan G., Zotti G. / Synthesis of parent systems of dipyrrolol,2-a:2',r-c.pyrazme and of dipyrrolo [1,2-a: 2', l'-c] quinoxalines., // Heterocycles. — 1991. Vol.32. - №1. - P. - 85-92; C;A. - 1991. -Vol.115.-49622.

33. Taylor E.C., Cheeseman G.W.H. / Synthesis and properties of pyrrolol,2-a.qui-noxalines. // J.Amer.Chem.Soc. 1964. - Vol.86. - №9. - P. -'1830-1835.

34. Patt.Ger.Offen. №2816109. Pyrrolol,2-a.quinoxalines. / Alun R.D., Bodenham T.S. - 1.978; C.A. - 1979. - Vol.90. - 72232.

35. Gapozzi G., Ottan K., Romso G., Sindona G., Uccela N., Valle G. / Cycloaddition benzodiazepinenitrones to alkynes: synthesis and Xray analysis of some tricyclic quinoxalines. // J.Chem.Res.Synop. 1986. - №7. - P. - 234-235.

36. Eur.Pat.Appl.5P. №04430. Preparation of imidazoquinoxaline compounds as centeral nerrous system agents. / Hansen, Holger C., Watjen F. - 1990.; C.A.1990.-Vol.113.-212016m.

37. Pat. U.S. №5541324. Imidazo 1,5-a.quinoxalines usefull as anxiolitic and sedative/hyphotic agents. / Tenbrin K., Ruth E., Jacobsen E.J., Gammill R.B. -1996; C.A. - 1996. -Vol.125. - 195687j.

38. Simon P, Nispen J.M, Mensin K.C, Leusen A.M. / Use of dilithio-tosylmethyl isocyanide in the synthesis of oxazoles and imidazoles. // Tetrahedron Lett. -1980. Vol.21. - №38. - P. - 3723-3726.

39. Lown J.W, Matsumoto K. / Reaction of cyclopropenethiones with heteroaromatic nitrogen compounds. // Can.J.Chem. 1971. - Vol.49. - №8. - P. - 1165-1175.

40. Lown J.W, Matsumoto K. / Reaction of diphenylcyclopropenethione with heteroaromatic nitrogen compounds. // Can.J.Chem. 1971. - Vol.49. - №19. -P.-3119-3127.

41. Kim H.S, Kurasawa Y, Yoshii C, Masuyama M, Takada A. // Synthesis pyrrolol,2-a.quinoxalines by 1,3-dipolar cycloaddition. An additional reaction mecanism via an aziridine intermediate. // J.Het.Chem. 1990. - Vol.27. - №4. -P.- 1115-1117.

42. Artico M, Martino G, Nacci V. / Heterocyclic nitrogen compounds. II. New synthesis of pyrrolol,2-a.quinoxaline. // Ann.Chim. 1967. - Vol.57. - №2. - P. - 1431-1439; C.A.- 1968.-Vol.68. - 105157р.

43. Marino A, Vito N, Gianni M. / Nitrogen heterocycles. Synthesis of substituted ■ pyrrolol,2-a.quinoxaline. // Ann.Chim. 1968. - Vol.58. - №2. - P. - 136-144;

44. C.A. 1968. - Vol.69. - 36072р.

45. Мамедов B.A, Левин Я.А. / Неожиданная реакция о-фенилендиамина с 2-фенилимино-3,5-дифенил-4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидином. // ХГС. 1996. - №7. - С. - 1005.

46. Kumashiro I. / Syntheses of pyrrole and 3a,9b-dihydropyrrolol,2-a.quinoxaline derivatives from diethyl 3-hydroxy-2-pyrone 5,6-dicarboxylate. // Nippon Kugaku Zasshi. 1961. - Vol.82. - P. - 934-938; C.A. - Vol.57. - 12489d.

47. Roussel С. 'II Thiazole and its derivatives / Ed. Metzger J.V. New Yore: John Wiley, 1979,-Part I,II.

48. Мамедов В.А., Калинин A.A., Губайдуллин A.T., Нурхаметова И.З., Литвинов И.А., Левин Я.А. / 1-Имино-3-арил-4-оксо-4,5-дигидротиазоло3,4-а.хи-ноксалины. Ретросинтетический подход. // ХГС. 1999. - № 12. - С. 16641680.

49. Калинин А.А., Мамедов B.A., Левин Я.А. / 3-(а-Тиоцианобензил)-1,2-дигидрохиноксалинон в синтезе конденсированных гетероциклов. // Химия и применение фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений. С.-Петербург. 1998. - С. - 102.

50. Мамедов В.А., Калинин А.А., Ризванов И.Х., Азанчеев Н.М., Ефремов Ю.Я., Левин. Я.А. / Имидазо1,5-а.- и тиазоло[3,4-а]хиноксалины на основе 2-оксо-3-(а-тиоцианобензил)-1,2-дигидрохиноксалина. // ХГС (в печати).

51. Мамедов В.А., Калинин А.А, Азанчеев Н.М., Левин Я.А. / 1-Арил-4-оксо-4,5-дигидроимидазо1,5-а.хиноксалины. Ретросинтетический подход. // ХГС (в печати)

52. Леви Г., Нельсон Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода-13. М.: Мир, 1975. - С. - 295.

53. Basavaraja К.М., Agasimundin Y.S. / Stadies in benzbfuranes: Part XIII -synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazolyl-, thiadiazolyl- and 1,2,4-triazolilbenzo-furans. // Ind.J.Chem. 1983. - Vol. 22B. - №5. - P. - 458-461.

54. Sinnur K.N., Sidappa S., Hiremath S.P., Purohit M.G. / Synthesis of substituted 2-(1',3',4'-oxadiazol-2'-yl)indol. // Ind.J.Chem., 1986. Vol.25B. - №7. - P. -716-720.

55. E1-Khawass S. M., Habib N.S. / Synthesis of 1,2,4-triazole, l,2,4-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazole and 1,2,4- triazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazine derivatives of benzotriazole. // J.Het.Chem. 1989. - Vol.26. - №1. - P. - 177-181.

56. Хогг Д.Р. // Общая органическая химия / Под ред. Бартона Д., Уиллиса У.Д. -М.: Химия, 1983 -Т. 5.-С. 476.

57. Kornblum N., Jones W.J., Anderson G.J. / A new selective of oxidation the conversion of alkyl halides and alkyl tosylate to aldehydes. // J.Amer.Chem.Soc.1959. Vol.81. - №15. - P. - 4223-4114.

58. Kornblum N., FrazierJ H.W. / A new convenient synthesis of glyoxals, glyoxalate ester and a-diketones. // J.Amer.Chem.Soc. 1966. - Vol.88. - №4. - P. - 865.

59. Романенко В.Д., Бурмистров С.И. / Конденсированные и связанные хиноксалины. V. Синтез пиразоло3,4-Ь.хиноксалинов. // ХГС. 1973. - № 6. -С.-852-856.

60. SO.Makosza М., Winiarski J. / Dihalomsthylation of nitroarenes via vicarious nucleophilic substitution of hydrogen with trihalomethyl carbanions. // J.Org.Chem. 1989 - Vol.54. -№21. - P. - 5094-5104.

61. Lieber E., Mmnis P.L., Rao C.N.R. / Carbamoyl azides. // Chem.Rer. 1965. -Vol.65. -№3.- P. -387-384.

62. Мамедов В.А., Ризванов И.Х., Нуретдинов И.А., Ефремов Ю.Я., N,N'-Bhc(2-замещенные-5-фенил )тиазолилмочевины. Синтез и масс-спектральное исследование.//ХГС. 1994. - №7. - С. - 987-990.

63. Rao S.K., Reddy A.P.R., Veeranagaiah V. / Synthesis of imidazo-, pyrazino- and diazepinoquinoxalines from quinoxaline-5,6-diamine and ketones. // Ind.J.Chem.- 1989. -Vol.28B.-№11. -P. -918-922.

64. Мамедов В.А., Калинин A.A., Губайдуллин A.T., Литвинов И.А., Левин Я.А. / а-Замещенные 3-бензил-1,2-дигидро-2-оксохиноксалины в реакции Корнб-люма. Синтез и строение 3-бензоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина. // ХГС (в печати).

65. Koziara A., Osowska-Pacewica К., Zawadzky, Zwierzak S. / One-pot transformation of alkyl bromides into primary amines via the Stadinger reaction. // J. Synth.Org.Chem. 1985. - №2. - P. - 202-204.

66. Калинин A.A., Мамедов B.A., Левин Я.А. / Би-, три-, тетрациклические конденсированные системы на основе 3-замещенных хиноксалинов. // Молодежная научная школа по органической химии. Екатеринберг. - 2000.- С. 38.

67. Баранов C.H., Левещук-Тарнавская. / Взаимодействие а-тиокетокислот с о-диаминами. III. Взаимодействие 2-метил-З-окси- и 2-бензил-З-оксихиноксалинов с солями диазония. // Укр.хим.журнал. 1963. - Т.XXIX. -b.1.-C. 82-87.

68. М. Макоша. / Викариозное нуклеофильное замещение водорода. // Успехи химии. 1989. - Т.58. - С. - 1298-1317.

69. Мамедов В.А., Калинин А.А., Губайдуллин А.Т., Ризванов И.Х., Чернова А.В., Дорошкина Г.М., Литвинов И.А., Левин Я.А. / Гидразоны 3-бензоил-1,2-дигидро-2-оксохиноксалина и флавазолы на их основе. // ХГС (в печати).

70. Fukushima S., Morinaga K., Sato S, Kobayashi H., Noro K. / Nitrogen-containing "heterocyclic y-pyrone derivatives. // Yakugaku Zasshi. 1979. - Vol. 99. - №8. -P. 813-817; C.A.- 1980.-Vol. 92.-41885.

71. Eiden F., Mueller H., Bachmann G. / 4-Pyrones. 33. 1-Pyrono- and 1-pyridono3,4-b.quinoxalines. // Arch. Pharm. 1972. - Bd. 305. - №1. - S. - B2-9; C.A. - 1972. - Vol. 76. - 126920.

72. Pat.Ger.Offen. №2.052279. Antibacterial and protozoacidal 3-(2-hydroxyethyl)-2-carbamoylquinoxaline 1,4-dioxade. / Hartung H., Duerckheimer W., Raether W., Schrinter E. - 1972; C.A. - 1972. - Vol. 77. - 34572t.

73. Мамедов B.A., Калинин A.A., Губайдуллин А.Т., Литвинов И.А., Левин Я.А. / 2-Оксо-3-бензоил-1,2-дигидрохиноксалин в реакции Костанецкого-Робин-сона. Синтез и строение 2-оксо-4-фенилпирано2,3-Ь.хиноксалина. // ХГС (в печати).

74. Вавзонек С. // Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Эльдерфилда. -М.: Изд. ин. лит.,1954. Т. 2. - С. - 134.

75. Хаузер Ч.Р., Свэмор Ф.В., Адаме Дж.Т. // Органические реакции / Под ред. Р. Адамса. М.: Изд. ин. лит., 1950. - Т. 2. - С. 90.

76. Джонсон Дж„ // Органические реакции / Под ред. Р. Адамса. М.: Изд. ин. лит.,1948. - Т. 1.-С. 267.

77. Калинин А.А., Мамедов В.А., Левин Я.А. / Хиноксалино-бензимидазольная перегруппировка. // ХГС (в печати).

78. Kumar A., Sinha H.K., Dogra S.K. / Electronic spectrum of benzimidazole homologue; effect of solvents and acid concetration. // Can.J.Chem. 1989.

79. Vol. 67,-№7.-P.- 1200-1205.

80. Badger G.M., Nelson P.J. / Polynuclear heterocyclic systems. XV. Dihyd-roquinoxalino2,3-b.quinoxalines. // Austr.J.Chem. 1963. - Vol. 16. - №3. - P. 445-450.

81. Мамедов В.А., Нуретдинов И.А., Сибгатуллина Ф.Г. / Взаимодействие роизводных З-фенил-З-хлор-2-оксопропионовой кислоты с о-фениленди-амином. // Изв.АН, Сер. хим.- 1989.-№ 6,- С. 1412-1414.

82. Мамедов В.А., Нуретдинов И.А., Сибгатуллина Ф.Г. / Конденсация метилового эфира дихлоруксусной кислоты с замещенными бензальдегидами в условиях реакции Дарзана. // Изв. АН, Сер. хим. 1988. - № 3. - С. - 2172.

83. Калинин А.А., Мамедов В.А., Ризванов ИХ., Левин Я.А. / Внутримолекулярное викариозное нуклеофильное замещение в дикатионе 2-пиридинио-3-(а-пиридиниобензил)хиноксалина. // ХГС (в печати).117