Хиноксалиноновые макроциклы с пиррольными и имидазольными фрагментами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КАЛИНИН АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ХИНОКСАЛИНОНОВЫЕ ¡МАКРОЦИКЛЫ С ПИРРОЛЬНЫМИ И ИМИДАЗОЛЬНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ

02.00.03 - Органическая химия

2 б «¿к тз

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук __

КАЗАНЬ-2014

005544552

005544552

Работа выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук

Научный консультант: Мамедов Вахид Абдулла оглы,

доктор химических наук, профессор, заведующий лабораторией Химии гетероциклических соединений ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН

Официальные оппоненты: Русинов Владимир Леонидович,

доктор химических наук, член-корреспондент РАН, профессор, директор Химико-технологического института УрФУ им. Б.Н. Ельцина (г. Екатеринбург)

Краюшкин Михаил Михайлович,

доктор химических наук, профессор, заведующий лабораторией Гетероциклических соединений ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН (г. Москва)

Бердников Евгений Александрович,

доктор химических наук, профессор, ведущий научный сотрудник Химического института им. А. М. Бутлерова К(П)ФУ (г. Казань)

Ведущая организация: Казанский национальный исследовательский

технологический университет (г. Казань)

Защита диссертации состоится «29» января 2014 г. в 14 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при ФГБУН Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Отзывы на автореферат просим присылать в 2-х экземплярах по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Автореферат разослан «12» декабря 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета //

кандидат химических наук ^^^тО^-Н^б!—_ Р-Г. Муратова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Макроциклические соединения, содержащие азотные гетероциклические фрагменты, широко распространены в природе. Это порфирины (хлорофилл, гем в составе гемоглобина, витамин В]2), циклические пептиды (антибиотик грамицидин С, токсины бледной поганки и некоторых мухоморов), макроциклические алкалоиды (в т. ч. тубокурарин - основной компонент индейского яда кураре) и т.д. Они играют определяющую роль в химических процессах, происходящих в окружающей нас природе, в жизнедеятельности живых систем. В своей повседневной практике люди всегда стремились копировать и использовать процессы, происходящие в природе, и в настоящее время синтезирован широкий круг макроциклических соединений, нашедших применение в различных областях науки и техники. Особый интерес представляют макроциклы, содержащие несколько различных гетероциклических систем в составе одной молекулы. Взаимное влияние близкорасположенных гетероциклических фрагментов придает способность макроциклам обратимо реагировать на внешние воздействия (термические, фотохимические, электрохимические, рН-среды и т.д.) изменением основных свойств (размера полости, формы поверхности, электронной структуры, комплексообразующей способности и т. д.), что позволяет применять их для решения актуальных проблем органической химии - создания сенсорных и переключающихся молекулярных устройств, оптических устройств и новых лекарственных средств.

В этой связи в первой декаде XXI века значительно возрос интерес к включению хиноксалинового фрагмента в состав макроциклического остова, что делает разработку методов синтеза и изучение свойств макроциклических структур с хиноксалиновыми фрагментами одним из важных направлений развития супрамолекулярной химии и фармакологии. Хиноксалиновые макроциклы, содержащие пиррольные, бензопиразольные, имидазольные фрагменты являются сенсорами на анионы и на катионы некоторых тяжелых металлов, проявляют антигепатитные и противоопухолевые свойства. Однако большинство исследований в этой области связано с макроциклами, в которых хиноксалиновый фрагмент в формирование макроциклического остова поставляет 2-ой и 3-ий атомы своей системы. Кроме того, практически не исследованы хиноксалиновые макроциклы с

несколькими гетероциклическими фрагментами, соединенными непосредственно друг с другом (-Het-Het'-).

Среди производных хиноксалина 3-галогеналкил- и 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины, благодаря наличию в их составе двух различных по реакционной способности групп, а именно лактамной группы с подвижным атомом водорода и легкомодифицируемого заместителя в положении 3, открывают широкие возможности для поэтапной сборки различных макроциклов как с оксодигидрохиноксалиновыми фрагментами, поставляющими в формирование макроциклического остова 1-ый и 3-ий атомы своей системы, так и иными гетероциклическими фрагментами, соединенными с хиноксалиновым по типу -Het-Het'-, либо аннелированными с ним по а стороне.

В работе рассматривается получение макроциклов в результате тандемных реакций, приводящих как к замыканию макроциклического остова, так и к формированию нового гетероциклического фрагмента в макроцикле. При этом основное внимание уделено созданию макроциклов с двумя оксодигидрохиноксалиновыми фрагментами, соединенными через пиррольную, аннелированную имидазольную или бииндолизиновую системы. Это связано с тем, что на основе имидазохиноксалинов созданы лекарственные препараты с противостраховыми и антидепресантными свойствами [М. Negwer, H.G. Scharnow. Organic Chemical Drugs and their Synonyms; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2001], ведется поиск соединений для создания лекарств нового поколения для лечения болезней центральной нервной системы, в то время как имидазохиноксалиновые макроциклы не получены и не исследованы на биологическую активность. Сопряженная дихиноксалинонил-пиррольная структурная единица с двумя близкорасположенными карбонильными группами и NH группой пиррольного кольца в составе макроцикла в сочетании с определенным по длине и природе спейсером интересна в плане визуальной сенсорной активности на катионы металлов. А бииндолизиновый фрагмент в качестве активного участка, придающего гетероциклофану способность реагировать на внешние воздействия, в отличие от других редокс-активных фрагментов (ферроценового, тетратиофульваленового, кватернизированного 4,4'-дипиридилового и др.), практически не исследован. Комбинация же его с оксодигидрохиноксалиновыми фрагментами открывает возможности для применения таких макроциклов в качестве молекулярных переключателей и для создания новых материалов.

Цель работы: Разработка методов синтеза хиноксалиноновых макроциклов с пиррольными, имидазольными, тиазольными и бииндолизиновыми системами колец из хиноксалинонов; выявление спектральных, электрохимических, комплексо-образующих особенностей и биологических свойств этих макроциклов.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие основные задачи:

- Разработка простого и эффективного метода синтеза 3-алкил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксапинов и их функционализация с участием атома азота карбамоильной группы, а- и р- атомов углерода алкильного фрагмента;

- Изучение взаимодействия З-(а-галогеналкил)- и 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидро-хиноксалинов с бифункциональными реагентами, содержащими электрофильный атом углерода и нуклеофильные реакционные центры (5, N. С), и получение тиазоло[3,4-а]-, имидазо[1,5-а]- и пирроло[1,2-а]хиноксалинов с двумя функциональными группами;

- Синтез 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов с индолизиновым фрагментом в положении 3, поиск простого и эффективного реагента для окислительной димеризации таких индолизинов в 3,3'-бииндолизины;

- Разработка методов синтеза подандов с концевыми хиноксалиноновыми фрагментами, связанными спейсером по атомам азота карбамоильной группы и содержащими различные, в т.ч. гетарильные фрагменты в положении 3, а также азоло[а]аннелированные фрагменты;

- Разработка методов синтеза соединений с несколькими гетероциклическими фрагментами, соединёнными непосредственно друг с другом (-НеМГй'-) или через арильный фрагмент и содержащими на концах хиноксапиноновые фрагменты;

- Изучение замыкания и влияния различных факторов на процесс хиноксали-новый поданд —|> хиноксапиновый макроцикл;

- Выявление редокс-переключаемых, сенсорных и биологических свойств новых макроциклических соединений и их ациклических предшественников.

Научная новизна.

Разработан метод синтеза ранее неизвестных редокс-активных макроциклов с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами с высокими выходами.

Впервые разработаны методы синтеза имидазо[1,5-а]хиноксалиноновых макроциклов.

Разработан метод синтеза ранее неизвестных макроциклов с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами.

Впервые показано, что взаимодействие 3-ацил-2-оксо-!,2-дигидрохиноксалинов с соединениями с аминометиленовыми группами при нагревании в ДМСО приводит к 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[ 1,5-а]хиноксалинам.

Предложен новый метод конструирования пиррольного кольца с 2,5-ди-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-иль)ными заместителями, заключающийся во взаимодействии 3-алканоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов с аминами.

Разработан новый метод окислительной димеризации индолизинов с акцепторными заместителями в 3,3"-бииндолизины, осуществляемый под действием бинарной системы окисления «йод - ацетат натрия»

Разработаны методы синтеза ранее неизвестных 1,п-бис-(2-оксо-1,2-дигидро-хиноксалин-1-ил)алканов с различными заместителями в положении 3 хиноксалиновых фрагментов.

Впервые выявлено формирование спиро[тиазол-4,2'-хиноксалин]онов при взаимодействии хиноксалинонов и хиноксалиноноподандов с галогеналкильными заместителями с тиомочевиной и их рециклизация в производные тиазоло[3,4-а]-хиноксалинов при кратковременном нагревании в уксусном ангидриде.

Выявлено редокс-переключаемое связывание ионов Н+, М§2+, А13+, ва3+ впервые нами синтезированными макроциклами с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами и их катион-радикалами.

Обнаружена антимикробная активность впервые нами синтезированными № алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалин-1-ил}пиридиний галогенидами и выявлены лидеры по антимикробной активности среди этих соединений с минимальными ингибирующей (МИК) и бактерицидной (МБК) концентрациями, сравнимыми с лекарственными средствами офлоксацин и норфлоксацин.

Установлено, что электрохимическое окисление 2-арил-, 2-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)индолизинов и 1,11-бис[3-(индолизин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-1-ил]-3,6,9-триоксаундекана с незамещенными положениями 1 и 3 в индолизиновом фрагменте приводит к образованию на поверхности электрода полииндолизиновых редокс-активных или изолирующих плёнок с наноразмерными порами, свойства которых зависят от режима их формирования.

Выявлено, что макроциклы с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами, а также 2,5-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролы, проявляют сенсорные свойства на катионы Ga (III), красная окраска растворов которых в их присутствии визуально обнаруживается при концентрациях 10"5 М и выше. Практическая значимость работы заключается в разработке методов синтеза макроциклов с хиноксалиноновыми и бииндоли-зиновым, хиноксалиноновым и пиррольным фрагментами и имидазо[1,5-а]хиноксали-ноновых макроциклов; 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]- и тиазоло[3,4-а]хинокса-линов; 2,2'-ди-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)-3,3'-бииндолизинов; 2,5-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролов; Л-алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимида-зо[1,5-а]хиноксалин-1-ил}пиридиний галогенидов; 1,п-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохинок-салин-1-ил)апканов с алкильными, бензоильными, ацетильными, спиротиазольными и индолизинильными заместителями в положении 3 хиноксалиновых фрагментов;

в выявлении редокс-переключаемого связывания ионов Н+, Mg2+, Al3+, Ga3+ макроциклами с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами и их катион-радикалами, лидеров по антимикробной активности среди производных Д'-алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимидазо[ 1,5-о]хиноксалин-1 -ил }пиридиний галогенидов со значениями МИК и МБК, сравнимыми с лекарственными средствами офлоксацин и i

норфлоксацин;

в получении полииндолизиновых поверхностных плёнок с наноразмерными порами, которые могут найти применение в электроаналитической практике и в создании нового типа материалов;

в обнаружении визуальных сенсорных свойств производных 2,5-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролов по отношению к иону Ga3+ (в концентрациях 105 М и выше), что может быть использовано для создания нового аналитического индикатора.

На защиту выносятся следующие положения:

- Метод синтеза макроциклов с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами;

- Методы синтеза имидазо[1,5-а]хиноксалиноновых макроциклов;

- Метод синтез макроциклов с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами;

- Методы синтеза 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалинов;

- Метод окислительной димеризации индолизинов с акцепторными заместителями в 3,3'-бииндолизины;

- Метод синтеза 2,5-бис(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролов;

- Методы синтеза 1,п-бис(2-оксо-1,2-дигидрохиноксапин-1-ил)алканов с алкилышми, бромалкильными, бензоильными, ацетильными, индолизин-2-ильными заместителями в положении 3 хиноксалиновых фрагментов;

- Редокс-переключаемое связывание ионов Н+, Mg2+, Al3+, Ga3+ макроциклами с хиноксалиноновыми и бияндолизиновым фрагментами и их катион-радикалами;

- Антимикробная активность Л'-алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-д]хинокса-лин-1-ил}пиридиний галогенидов;

- Визуальные сенсорные свойства 2,5-бис(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пир-ролов по отношению к иону Ga3+;

- Метод получения полииндолизиновых редокс-активных плёнок.

Полученные в рамках диссертационной работы результаты и сформулированные на их основе выводы и положения, выносимые на защиту, являются новым крупным достижением в органической химии, химии гетероциклических соединений и супрамолекулярной химии, которое заключается в создании макроциклических систем в результате конденсации с участием специально введённых функциональных групп, приводящей наряду с замыканием в макроцикл к формированию нового гетероциклического фрагмента в месте замыкания, а также в выявлении особенностей структуры, сенсорных, электрохимических и биологических свойств созданных макроциклов.

Личный вклад соискателя. Автором диссертации совместно с научным консультантом сформулированы цели, задачи и основные направления исследования. Диссертантом лично выполнена основная часть экспериментальных исследований, проведена интерпретация полученных результатов, сформулированы выводы. В диссертации использованы данные, полученные и опубликованные в соавторстве с д.х.н., профессором В.А. Мамедовым. Электрохимические исследования проводились совместно с д.х.н. В.В. Янилкиным и к.х.н. Н.В. Настаповой. ЭПР исследования проводились совместно с к.х.н. В.И. Морозовым. Исследования антибактериальной и антигрибковой активностей проводились совместно с д.б.н., профессором В.В. Зобовым, А.Д. Волошиной и Н.В. Кулик. Ренттеноструктурные исследования выполнены д.х.н. А.Т. Губайдуллиным, д.х.н., профессором Литвиновым, к.х.н. Д.Б. Криволаповым, к.х.н. Е.В. Мироновой, и А.И. Самигуллиной. ЯМР исследования проводились д.х.н. Ш.К. Латыповым и к.х.н. A.A. Баландиной.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на И, V Internatinal Symposium "Molecular design and synthesis of supramolecular architectures" (Казань 2002, 2009); VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии, Екатеринбург 2004); Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007); Всероссийской научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); The International Congress on Organic Chemistry (Kazan, 2011); Всероссийской научной конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012).

Диссертант является автором 42 статей, из них 34 статьи по материалам диссертации, опубликованные в отечественных и международных научных журналах, рекомендованные ВАК РФ и включенные в международные системы цитирования Scopus, Chemical Abstracts и Web of Science.

Работа выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук, является частью исследований в соответствии с научным направлением Института по государственным бюджетным темам: «Функционализация клешневидных и макроциклических соединений, содержащих N-гетероароматические и карбоциклические фрагменты, с целью придания им практически полезных свойств: растворимости, избирательного связывания, электропроводности, способности реагировать на внешние физико-химические воздействия» (№ госрегистрации 0120.0503489), «Разработка методов получения, изучение строения и свойств функциональных материалов, образующихся путем ковалентного связывания клешневидных и макроциклических соединений» (№ госрегистрации 0120.803969), «Разработка методов получения биологически активных веществ нового типа - ациклических и макроциклических соединений пиримидинового ряда, содержащих в своем составе различные гетероциклические системы с пиридиновыми и пиррольными атомами азота, а также дитерпеноидные фрагменты. Структура и свойства гетероциклофанов» (№ гос. регистрации: 01201157533). Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (№ 03-03-32865, № 04-03-32828, № 07-03-00613-а, № 07-03-00391, № 09-03-99011-r-ofi, № 10-03-00413-а), грантом министерства образования и науки

Германии BMBF RUS № 04/011, грантом президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых (МК-801.2006.3), программой № 7 президиума РАН, федеральными целевыми программами "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы (г/к № 02.512.11.2237) и «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 (г/к № 02.740.11.0633, №2012-1.1-12-000-1013007).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 367 страницах машинописного текста, включает 66 рисунков, 155 схем, 17 таблиц и состоит из введения, обзора по хиноксалиновым макроциклам (первая глава), четырех глав обсуждения результатов, выводов, экспериментальной части (шестая глава) - и 345-и библиографических ссылок (список литературы).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Хиноксалиновые макроциклы (обзор)

Первая глава работы посвящена анализу литературных данных по синтезу макроциклов с хиноксалиновыми фрагментами, методы создания которых можно разделить на две группы: введение хиноксалиновой системы в состав уже существующего макроцикла и построение макроциклических систем на основе различных производных хиноксалинов. Исходными соединениями для реализации первой группы методов являются макроциклы: полиметилен-1,2-диаминобензолы, циклические дикетоны, краун-эфиры с диаминобензольным или бензофураксановым фрагментами, порфирины с диоксо- или диаминофрагментами, которые при взаимодействии с поставщиками двууглеродного фрагмента приводят к хиноксалиновым макроциклам. Построение хиноксалиновых макроциклов также может базироваться на реакциях каликсаренов (арен = резорцин) с 2,3-дихлорхиноксалинами или на реакциях кавитандов каликсаренов с 1,2-диаминобензольными фрагментами с дикетонами.

Среди многочисленных производных хиноксалинов в качестве ключевых соединений для конструирования хиноксалиновых макроциклов были привлечены 2,3-диоксо(тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины, 2,3-дихлорхиноксалины, 2,3-ди(бромметил)хиноксалин, 2,3-[дигидроки(меркапто)фенил]хиноксалины, 2,3-ди(пир-рол-2-ил)хиноксалины, 2,3-дицианохиноксалины, 6,7-дицианохиноксалины. Синтез

макроциклов на основе хиноксалинов открывает большие возможности. Получены макроциклы, в каркас которых, кроме хиноксалинового фрагмента, входят и другие гетероциклические системы, в т.ч. пиррольная, пиридиновая, имидазольная, ферроце-новая, триазолотиадиазольная, бензопиразольная. Как правило, именно такие макроциклы, благодаря взаимному влиянию близкорасположенных относительно друг друга гетероциклических фрагментов, вызывают все более возрастающий интерес, связанный с широкими возможностями практического применения. Однако, как видно из вышеизложенного, структура исходных соединений благоприятствует синтезу в основном 2,3-хиноксалинациклофанов. Значительно меньшее внимание уделено их 6,7-аналогам, а макроциклам, в которых хиноксалиновый фрагмент закреплен в мак-роциклический остов атомами Ы' и С3, М1 и М4, С3 и С5, посвящены единичные работы.

2. Синтез, гетарил- и азоло[л]аннелирование 3-галогеналкнл-н 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов

Получение макроциклических соединений, в состав которых входят различные гетероциклические фрагменты, представляет собой многостадийный процесс. Успех его в значительной мере связан с доступностью исходных реагентов, региоселектив-ностью протекания химических превращений, а также с хорошими выходами на каждой стадии. В связи с этим вторая глава работы посвящена разработке эффективных способов получения 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов с функциональной группой в положении 3, а также их [я]аннелированных производных с функциональной группой в положении 1(2) - исходных соединений в синтезе хиноксалиноновых макроциклов.

2.1 З-Алкил- и 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины Анализ литературных данных (в начале второй главы диссертации приведена литературная справка по синтезу этих соединений) показал, что существующие способы получения 3-алкил(ацил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов не позволяют легко получать их в мультиграммовых количествах, что побудило к разработке нового эффективного метода синтеза в некоторых случаях уже известных соединений. Предложенный метод синтеза алкилхиноксалинонов 4 базируется на конденсации о-фенилендиамина (о-ФДА) с эфирами а-кетокислот, получаемых в условиях реакции Гриньяра взаимодействием диэтилоксалата с алкилмагнийбромидами. При этом выделенную реакционную смесь первой стадии без очистки брали в конденсацию с о-ФДА, а содержание кетоэфира 3 в ней рассчитывали из спектра ЯМР 'Н. Такой подход

упрощает эксперимент и позволяет с высокими выходами в аналитически чистом виде получать соединения 4. Использование вместо алкилмагнийбромидов их биспроизводных приводит к биспируватам 5, реакция которых с о-ФДА даёт соединения 6 с двумя хиноксалиновыми фрагментами.

в S 0El VTa ,EtOMgBr ' рДу0®

Я ' J ТГФ, - 60 - (-20) °С Ц ______ *

а,

R ОМдВг"! О i^Y'

NHj

_ ТГФ, - 60 - (-20) °С " -*■ ^^ NH О

° J ° ЕЮН. Т„

R

О

1 2a-d 3a-d .........4a-d

' ВгМд-ОИ^МдВг С»в-ав%>

ТГФ, - 60 - (-20) °С О

Л-^« ^ оссхо

° 5а-с ° н 6а.с н

п = 2 (а), 3 (Ь), 4 (с)

= Е1 (а), П-Ви (Ь). п-СаН,/(с}, П-Сэн,з (I!) (12%, 54%. 60%)

Первая метиленовая группа алкильного фрагмента (соединённая с гетероциклом) в алкилхиноксалинах 4, благодаря влиянию я-дефицитной хиноксалиновой системы, обладает повышенной активностью, что позволяет легко трансформировать её в бромалкильную и карбонильную при взаимодействии с комплексом бром-диоксан и хромовым ангидридом (VI) с образованием соединений 7 и 8 соответственно.

a'^v^Br Вг2'диок^н СгОэ f^^Y^y^O АсОН

«ямн, ^-г^-м^о 95% АсОН, Ч^^и^о 0 5 4 Д ^-'^н'Цэ <

10

t дмсо. 3 I 20 ч, Т,

СП

N3

(98%)

^ 12 °С, 4 ч £ 4 4,65-75 "С ^ (55%)

7а,Ь R1 = Ме 4а-f (32-50%) 8a-f,

RHal,

(99,58%) 113

7 R * H (а), R = El (b); 11 b-g-

KOH диокеан, 6, 4-8 ч

(54-68%) I I I

1 = Ме. R = Ат (0 ^^МнС^О

11 Р1 = РЬ (а-д), R = Н (а). Ме (Ь), Е1 (с), Рг Ви (е), С5Н„ (Г). Вп (д) 9

Для синтеза бензоилхиноксалина 11а была применена иная стратегия, базирующаяся на хлорбензилхиноксалине 9, двустадийный метод синтеза которого разработан В.А. Мамедовым и основан на взаимодействии о-ФДА с метиловым эфиром З-фенил-З-хлорпировиноградной кислоты, в свою очередь получаемым в результате конденсации Дарзана из метил дихлорацетата и бензальдегида. Взаимодействие соединения 9 с азидом натрия и последующее разложение образующегося азида 10 приводит к соединению 11а. Каждая из этих стадий протекает почти количественно. В итоге разработанные методы получения гетероциклических кетонов 8а и 11а отличаются от литературных простотой синтеза и

более высокими выходами. Алкилирование 1,2-дигидрохиноксалинов 4а и 11а галоидными алкилами в присутствии КОН при нагревании в диоксане приводит к N-алкилированным производным 4e,f и llb-g.

2.2 3-Индолизинил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинъ'

Введение в состав хиноксалина редокс-аюгивного индолизинового фрагмента с незамещенными положениями 3 или 1 и 3, обладающими высокой локальной я-избыточностью, осуществлено на основе кетона 8а, ацетильный фрагмент которого был трансформирован в две стадии в индолизиновый (соединения 14а и 15а) по реакциям Ортолева-Кинга и Чичибабина в результате взаимодействия с a-H-w фенил-пиколинами в присутствии йода и последующей внутримолекулярной цикло-конденсации хиноксалиносодержащих пиридиний йодидов 12, 13 (в кристаллической фазе и в растворе диметилсульфоксида существуют соответственно в кето-форме и енольной форме) под действием триэтиламина.

ГГТ^ --- 12 Ph

Li 1 7-15 суг, СН2С12,Тко„ ,

Н? „Т | 14 (R = Н). 15 (R = Ph)

R KPh (39%) (99.5%)

L I X PIS) E,Br.rR'HW К = Н(а)П«Вг(1). <31/°> KDhLbw Me(b).JK0H

13 (55%) a<c>.

(CHdmBr (d) (46-77%)

Соединения 14a и 15a легко алкилируются по карбамоильной группе алкил-бромидами (алкилйодидами), в т. ч. избытком 1,10-дибромдекана, в присутствии КОН с формированием соответствующих jV-алкилпроизводных 14Ь и 15b-d.

2.3 4-Оксо-4,5-дигидропирроло11,2-а]-, тиазоло[3,4-а/- и имидаза[1,5-а]-хиноксалипы с функциональной группой в положении 1(2)

Взаимодействия соединения 9 с ацетилацетоном и дибензоилметаном в растворе ДМСО в присутствии КОН протекают с образованием продуктов замещения атома хлора соответствующими карбанионами, генерируемыми in situ в условиях реакции. Кипячение соединений 16 в АсОН приводит с хорошими выходами к пирроло[1,2-а]-хиноксалинам 17.

Реакция соединения 9 с К8СМ и К8С(8)ОМе в растворе ДМСО и метанола приводит к обмену хлора на родано- и метилксантагенатную группы и почти количественному получению соединений 18, 20, которые под действием НС! или СР3С02Н претерпевают внутримолекулярную циклизацию в 1-имино-, 1-тиоксо- и 1-оксо-тиазоло[3,4-а]хиноксалины 19, 21, 22. Взаимодействие соединений 7а,Ь и 9 с тиомочевиной не останавливается на стадии изотиоуреидных производных хиноксалина 23 даже при комнатной температуре, а приводит в результате дальнейшей циклизации с участием аминогруппы изотиоуреидного фрагмента и иминной группы хиноксалиновой системы к формированию спиро[тиазол-хинок-салин]ов 24 - представителей малоизученного класса спирохиноксалинов. В пользу образования соединений 24 свидетельствует смещение сигналов бензофрагмента хиноксалиновой системы в спектрах ЯМР 'Н в сильные поля на ~1 м.д. по сравнению с исходными алкилгалогенидами 7а и 9. В спектрах ЯМР 13С соединений 24 присутствует характерный для спироатома сигнал при 89 м.д.

Ас20. 1-10 мин, Д'

I

(79-92%) ¿24а-С

18,20 89-33%

21 (X = Бь, 41%).

22 (X = Ос, 43%),

\

У = сы

24а-с

16, 17 Ме (а), РИ (Ь); 18 У = СЫ; 19 = Н, Я1 = РЬ, X = МИ; 20 У = С(3)ОМе; 21 К = Н, Я1 = Р»1, X = Э; 22 = Н, Р!1 = РИ, X = О; 23-27 = Ме, Р = Н (а); Н1 = Ме, Я = Е1 (Ь): Р!1 = РЬ. Р! = Н (с)

Я

-АсМН2

-н*

I

Однако образование спиро[тиазол-хиноксапин]ов 24 не оказалось помехой на пути реализации стратегии синтеза производных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов из галоген-алкилхиноксалинов 7, 9 и тиомочевины. Под действием уксусного ангидрида спиро-[тиазол-4,2'-хиноксалин]ы 24 претерпевают рециклизацию в тиазоло[3,4-а]хинок-салины 25. Тиазоло[а]аннелирование, по-видимому, протекает через образующуюся под действием уксусного ангидрида в результате раскрытия спиросоединения 26 открытоцепную Л-ацилированную изотиоуреидную таутомерную форму 27 с высоко-электрофильным изотиоуреидным атомом углерода, который подвергается нуклео-фильной атаке атомом азота пиразинового цикла, что приводит к замыканию тиазоль-ного кольца по а стороне хиноксалина. Следует отметить, что тиазоло[3,4-а]хинокса-лины - один из наименее изученных классов конденсированных хиноксалинов, и по синтезу этих соединений была известна только одна работа на основе хиноксалинов.

Варьируя температурой, кислотностью среды, природой растворителя удалось изомеризовать тиоционат 18 не только в 1-иминотиазоло[3,4-а]хиноксалин 19, но и в 1-меркаптоимидазо[1,5-а]хиноксалин 29 и получить производное этой трицикли-ческой системы - соединение 30 с двумя оксодигидрохиноксалиновыми фрагментами.

Другим фрагментом в положении 3 хиноксалиновой системы, способным к внутримолекулярной циклизации с формированием имидазольного цикла, является бензиламинометильный заместитель, введение которого легко осуществляется в результате взаимодействия хлорида 9 с бензиламином, протекающее с образованием соединения 28. Хиноксалин 28 в результате термолиза при нагревании в ДМСО претерпевает окислительное имидазоаннелирование с элиминированием 4-х атомов водорода с образованием трицикла 31а. Этот процесс происходит через стадии окисления соединения 28 до имина 32, нуклеофильной атаки атомом азота /V' экзоциклического иминного атома углерода в имине 33 (таутомер соединения 32) с формированием имидазохиноксалина 34 и дальнейшего окисления до соединения 31а (в роли окислителя может выступать кислород воздуха или ДМСО). Дня подтверждения этой схемы образования соединения 31а, а также для получения производных имидазохиноксалинов с функциональными группами в положении 1 было изучено взаимодействие бензоилхиноксалина 11а, его М-алкилированных производных 11Ь^ и ацетилхиноксалина 8а с соединениями, содержащими аминометиленовый (аминометиновый) фрагмент в своем составе: бензиламином, аминометилпиридинами, апкиламинами, аминоспиртами, аминокислотами, амино-

эфирами и аминоамидами при нагревании в ДМСО при 100-150 °С, приведшее к соединениям 31a-z с выходами от умеренных до количественных. Реакция позволяет создать «библиотеку» имидазо[1,5-а]хиноксалинов. Следует отметить, что реализованный путь к имидазо[1,5-а]хиноксалинам через взаимодействие хиноксалинов и эквивалентов -~N-+C< синтонов - это новый подход к получению имидазо[1,5-а]-хиноксалинов, среди которых ведется поиск соединений для создания лекарств нового поколения для лечения различных болезней центральной нервной системы, а созданные на их основе лекарственные средства обладают противостраховыми (Рапа-diplon или U 78875, U 97775) и антидепрессантными (U 80447) свойствами [М. Negwer, H.G. Schamow. Organic Chemical Drugs and their Synonyms; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2001].

i- RCH2NH2 или RCH(C02H)NH2(RCH(C02Et)NH2, RCH(CONH2)NH2)+ NaOAc, ДМСО, 4-8 4. 150 °C R = H, Ph. O-Py. ш-Ру. Pr, l-Pr. v-Bu, l-Bu, C15H31, С17НИ, CH2OH. (CH2)2OH, (СН^зОН, (CH2)2N(CH2),,0; R' = Ph. Me; R2 = H, Me, Et. Pr, C6H,3l C9H19, С,,Нз7

Таким образом, нами разработаны методы синтеза хиноксалинов 4a-d, ба-с, 8a-d, lia, индолизинилхиноксалинов 14а, 15а, пирролохиноксалинов 17, тиазоло-хиноксалинов 19, 21, 22, 25 и имидазохиноксалинов 29, 30, 31, содержащих по две функциональные группы. Эти соединения применимы для построения хиноксалиноновых макроциклов. Разработанная методология их синтеза использована для генерирования алкилгалогенидных, ацильных, гетарильных и аннелированных азольных фрагментов в хиноксалиноновых подандах, а также для замыкания макроциклической системы (главы 3-5).

3. Макроциклы с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами

Впервые включение пиррольной и хиноксалиновой систем в макроциклический остов было достигнуто Сеслером [J. Аш. Chem. Soc., 2002, 124,13474], который обнаружил, что дипирролилхиноксалины и макроциклы на их основе представляет собой оригинальную систему для обнаружения анионов невооруженным глазом. На основе соединений 8 возможно построение родственных макроциклических систем -макроциклов с двумя хиноксалиноновыми и одним пиррольным фрагментами. Одним

из способов достижения этого является реакция Пилотти (формирование пирролов из азинов кетонов). Однако при взаимодействии алканоилхиноксалинов 8 с аминами образование пирролов 35 с хиноксалиноновыми фрагментами происходит в одну стадию. Следует отметить, что формирование пиррольного кольца из 2-х молекул кетона и амина является ранее неизвестным примером синтеза пирролов. Взаимодействие кетонов 8Ь-е с ацетатом аммония в растворе ДМСО приводит к бисхиноксалинилпирролам 35a-d. Максимальный выход (35%) достигается при проведении реакции в присутствии сульфата магния. Образование соединения 35а также происходит и при использовании других поставщиков атома азота - 1,3-(диаминометил)бензола, этаноламина и бензиламина. Образование пирролов 35e-g с более высокими выходами (>50%) обеспечивают алкиламины и их гидрохлориды. В этих случаях реакция протекает за 3 ч в присутствии гидрокарбоната натрия. Замена ацетата аммония на карбонат аммония и повышение температуры реакции до 150 °С приводит при взаимодействии с соединением 8f к пирролу 35h с 55%-ым выходом за 1

ч.

NH4OAc viпи (nh4)2C03 или R2nh2

I I ДМСО,

^f^N О 6 ч, MgSO*. 120 =С (а),

„ Ч , (15-35% (a-d)).

R1 6ч,106°С(Ь-0), R 35a h * (52-61% (e-h))

3 ч, NaHC03,120 °С (е-д).

8b-f

1 ч, 150 "С (h)

Я2 = Н (а-й); Я1 = Е!, В = Н (а),Я' = Н (Ь-<1). И = Е1 (Ь), С6Н,3 (с). С^Н.з Я = Н (е-д); Я1 = Е1, Я2 = Ме (е); К' = Ат. Я2 = Ме (0; В1 = Ат, = Ви (д), И = 132 = Н. К' = Аш (И)

Формирование пиррольного цикла можно объяснить согласно нижеприведенной схеме.

сн3 н3с СНз СНз сн3 сн2

/ 'СНз СНз уп3 ЪП2 /ч ----Ь

^ ЛЛо - "XJ

8е " в 35а

Для распространения этой реакции на синтез макроциклических производных необходимы соединения с двумя алканоилхиноксалиноновыми фрагментами, которые были синтезированы из соединений 37, в свою очередь получаемых из хиноксалина 4а и дибромоксаалканов 36 при нагревании в диоксане в присутствии КОН. Из трёх реализуемых подходов трансформации этильного фрагмента в ацетильный в соединениях 37: одностадийного - окисление окисью хрома (VI), двустадийного -

бромирование с последующей реакцией Корнблюма и трехстадийного -трансформация «этил->бромэтил-*азидоэтил-»ацетил (37—>38—>39^40)», наиболее успешным оказался последний, приведший к формированию желаемых бисацетилхиноксалинов 40 с общим выходом 48-60%.

Взаимодействие соединений 40Ь,с с ацетатом аммония при нагревании в ДМСО приводит к макроциклам 41а,Ь. Формирование же макроциклического соединения из поданда 40а в этих условиях не происходит, что, по-видимому, связано с его олигомеризацией в условиях реакции. При наличии в реакционной смеси сульфата магния, способного с одной стороны связывать воду, с другой - выступать в роли темплата в синтезе макроциклов, а также при проведении реакции в сильноразбавленном растворе, выхода циклофанов 41а,Ь увеличиваются (табл. 1). Строение макроцикла 41Ь подтверждено методом РСА (рис. 1).

Меч^ У „ Ме

4а

п

кон 36

диоксан, Д, 8 ч (71-89%)

|— 37а-<1 —

<2 . С = н)

1—»38а-а |_„39а,Ь

РЖ2. ДМСО 120 °С, 6 м

I''

оум.

40а-й

.. . т 41а-с)

37 38, 40 X = О п = 1 (а)' X = О. п = 2 (Ь): X = О. п = 3 (с); X = СН2, п = 8/3 (<1); 39 X = О. п = 2 (а); X = О. п = 3 (Ь); 41 Р = Н, X = О. т = 0 (а): Я = Н, X = О. т = 1 (Ь); Р = Ме. X = СН2, т = 2/3 (с); I* = Ви. X = СН2. п = 2/3 (<1)

/, = СгОз. 95% АсОН; 60% (а). 14% (Ь), - (с)

¡2=1. Вг2.диоксан /диоксан, 8-12 "С, 4 ч; ¡3 = ДМСО. Е13Ч 7 сут.Т«»,; 41 %' (Ь), 22%* (с) /4 = №N3 / ДМСО. Т„,ч 20 ч; (5 = 90% АсОН. 4 ч. 80 °С; 48%" (Ь), 48%** (с); 60%" «1> •выход на две стадии; " выход на три стадии

Таблица 1. Выходы макроциклов 41 в различных условиях

№ Выход, %

X ш К без при

разбавления разбавлении

41а О 0 н 8 (24") -

41Ь О 1 н 10(20') 22

41с С Н2 2/3 Ме 9 23'

41(1 СН2 2/3 Ви - 8"

при наличии М§Б04 в реакционной смеси "в два этапа: в 1% растворе ДМСО в СН,СЫ (разбавленный раствор) и в ДМСО (концентрированный раствор)

Рис. 1. Геометрия молекулы 41Ь в кристалле

Взаимодействие соединения 40с1 с гидрохлоридом метиламина приводит к макроциклу 41с с метальным заместителем у атома азота пиррольного кольца. Кроме макроцикла 41с - продукта конденсации одной молекулы поданда 40(1 и одной молекулы метиламина - образуется смесь димерного, тримерного и тетрамерного макроциклов - продуктов конденсации соответственно [2+2], [3+3], [4+4] (по данным МАЬШ ТОР). Последние, к сожалению, не удалось выделить в индивидуальном виде. Выход циклофана 41с увеличивается при значительном разбавлении реакционной смеси (табл. 1). Попытка замены ДМСО на ацетонитрил и проведение реакции поданда 41(1 с бутиламином в два этапа (сначала при кипячении в разбавленном растворе ацетонитрила в присутствии ДМСО, затем при нагревании в концентрированном растворе ДМСО) не приводит к увеличению выхода макроцикла 41(1.

Таким образом, впервые разработан метод синтеза макроциклов с хинок-салиноновыми и пиррольным фрагментами, при этом максимальные выхода макроциклов 41 (>20%) достигнуты при нагревании (120 °С) подандов 40 с аминами в сильноразбавленном растворе ДМСО и/или в присутствии сульфата магния.

Макроциклы 41, а также бисхиноксалинилпирролы 35 - красные кристаллические соединения, разбавленные растворы которых окрашены в салатово-жёлтый цвет. При добавлении в растворы перхлората галлия цвет растворов изменяется на красный. Окрашивание заметно при разбавлении до 10"5 моль/л. В УФ спектрах раствора соединений 35а,Ь и 41а (СН3СМ:СН2С12) присутствуют интенсивные полосы при 440±2 им (е 4.63±0.1) и 466±2 нм (£ 4.59+0.1), которые батохромно смещаются при добавлении раствора перхлората галлия и проявляются при 501±2 (е 4.44+0.1) и 533+2 нм (е 4.49+0.1).

4. Имидазохиноксалиноновые макроциклы

Во второй главе работы на основе 3-галогеналкил- и 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидро-хиноксалинов получены тиазоло[3,4-а]- и имидазо[1,5-а]хиноксалины 19, 21, 22, 25, 29, 30 и 31 с двумя функциональными группами. Бисхиноксалиновые призводные 38 с бромалкильными фрагментами в реакциях с тиомочевиной и тиоцианатом калия ведут себя аналогично их монопредставителям 7, приводя к бисспиро[тиазол-хиноксапин]ам 42 и бистиоционатным производным 43, которые соответственно при нагревании с уксусным ангидридом и 6М раствором НС1 претерпевают циклизацию в бистиазоло[3,4-а]хиноксапины 44 и 45. Соединение 45 легко взаимодействует с

оксалилхлоридом и 1,3-дибромметилбензолом, однако в результате реакции происходит олигомеризация, и макроциклы 46 не были выделены. Масс-спектрометрические исследования (МАЬП1) показали наличие в.реакционной смеси димера макроцикла 46а ([МН]+ 1309) - продукта взаимодействия двух молекул соединения 45 и двух молекул оксалилхлорида.

43 (80%) 46

44Я=Ае, Х=0. П = 1;45Р = Н,Х = СИ,, п • 8/3: 46, 47 7. »-СОСО- (а), -СН^бН.СН,. (Ь)

Имидазоаннелирование 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов соединениями с аминометиленовыми фрагментами (8а, —> 31а-г) открывает путь к построению

соединений с двумя имидазохиноксалиновыми фрагментами и макроциклов при замене одного или обоих реагентов на биспроизводные. Использование вместо бензиламина 1,3-диаминометилбензола или 1,6-диаминогексана в реакциях с бензоилхиноксалинонами 11 приводит к бисимидазохиноксалинам 48, в которых гетероциклические фрагменты связаны через имидазольный фрагмент. Взаимодействие же подандов 49, полученных алкилированием соединения 11а дибромоксаалканами 36, с бензил- и пиколиламинами ведёт к бисимидазохиноксалинам 50, в которых гетероциклические фрагменты связаны спейсером через хиноксалиновую систему. Реакция же между бисбензоилхиноксалинами 49g-i и 1,3-диаминометилбензолом приводит к имидазохиноксалиновым макроциклам 51. При значительном разбавлении образование макроциклов 51 не происходит, а выделяется исходное соединение 49, что можно объяснить замедлением скорости протекания реакции из-за разбавления и разложением 1,3-диаминометилбензола. Применение темплатов позволяет увеличить выход макроциклов (табл. 2). Макроцикл 51а формируется в виде двух диастереомеров. Атропоизомеры 51а(1) и 51а(Н) были

выделены в индивидуальном виде, макроцикл же 51с - индивидуальное соединение

(рис. 2, 3).

Ph

O^IXo*

I R

11a-d,g

O H2NCH2ZCH2NH2

дмсо, 16 ч, 150 °с

КОН, Д. 12 4 диоксан

(TsO)Br.

Br(OTs)

rch2nh2

49 a-f

(30-78%)

nh2

дмсо, 16 ч, 150 °с

48 2 = С6Н4-ш (a-e), R = Н (a), Me (Ь), Et (с), Pr (d). Вп (е); Z=(CH¿,.R = H(I);

49 m =1. X = CH2(a-d). n = 1/3 (a),1 (b), 4/3 (c). 8/3 (d); m = 0, n =1.X = m-CeH< (e); m =1. X = O (f-1), n = 1 (f). 2 (g), 3 (h). 4 (I)

■50 m =1. X = CH2(a-c). R = Ph, n = 4/3 (a). R = 3-Py, n = 4/3(b); R = 3-Py n = 8/3 (c); m = 0. n=1,X = m-CeH4,R= Ph(d); m =1, X = O R = Ph (e-g). n = 1 (e), 2 (f). 3 (g); m =1, X = O. R = 3-Py. n = 3 (h) 51 n = 0 (a), 1 (b). 2 (e¡

Таблица 2. Выходы макроциклов 51 в различных условиях

51 а-с

Выход, % Выход, % (темплат)

(без темплата)

51а 9 14 (Li4)

51Ь 8 8 (Li4), 15 (Na4), И (К4)

51с 8 11 (К4)

Рис. 2. Геометрия молекул 51a(I), 51Ь и 51с в кристалле В спектрах ЯМР 'Н синглетный сигнал Н2 бензольного фрагмента в макроциклах 51 смещён на 0.3-1.1 м.д в сильное поле в область 7.0-7.8 м.д (рис. 3). В то же время для всех имидазо[ 1,5-<з]хиноксалинов 31, 48, 50, 51 характерно смещение в сильное поле (на 0.4-0.7 м.д) протона Н8 хиноксалиновой системы в область 6.7-7.0 м.д и в

слабое поле (на 0.2 м.д) о-протонов фенильной группы в область 8.1-8.2 м.д по сравнению с протонами в исходных соединениях 11 и 49.

>1 Й '"' Jk.

j-/5"! \j ТО 4 ;ь4- i ,н7

/ U4/-4

Н2-/6- ■"■Wm-

н... VI mvi-V-in-!"

М.Г" fV'MiV Т

J Ч_: _A'lM R .»""J V1 »\_ft А,<л_f.\_

h276-; h3-/5

U

h3"/5"

h4- ¡ipir hs hr hs

НГ

НА E

ib <¿5

!' .... H9

> 114 h7 h2' ,

"i JE. . ._x.ж_я_drC

h2v6- k2v<vff 1 h375- h3vj

IT H3'T

Л ¡n не , «... но ... W .Г

V

о"» ¿1 h4* h7

•T .Л

а:

Рис. 3. Фрагменты ЯМР *Н спектров (6.6-8.2 м.д) бисимидазохиноксалинов 50f, 48с и имидазохиноксалиноновых макроциклов 51а(1), 51a(II), 51b, 51с (ДМСО-^, 600МГц, 303 К)

Оба типа бисимидазохиноксалинов были применены для построения макроциклических соединений. На основе соединения 48а, в составе которого присутствуют два подвижных атома водорода, разработан метод синтеза имидазохиноксалиноновых макроциклов 56, содержащих дисульфидный фрагмент в составе спейсера. Построение включало три этапа: а) введение галогеналкильных фрагментов в состав соединения 48а, б) превращение их в меркаптоалкильные, в) окисление бисмеркаптанов йодом.

Введение галогеналкильных фрагментов в состав соединения 48а можно достичь в одну стадию (алкилированием дигалогеналканами) или в две стадии (алкилирование галогенспиртами и последующим замещением гидроксильной группы на галоген). В результате алкилирования соединения 48а дигалогеналканами наряду с олигомерными продуктами образовуются с -30%-ным выходом смесь изомеров - продуктов Л',Л'Ч N,0'- и О,О'-алкилирования. Максимальный выход О-алкилированных производных получен при проведении реакции в ДМФА при использовании 1,6-дихлоргексана в качестве алкилирующего реагента. В результате происходит образование всех трёх изомерных продуктов N,0'- и О,О'-алкилирования) в соотношении 39.2:60:0.8

соответственно (по данным жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC)). Замена ДМФА на ДМСО приводит к значительному увеличению выхода желаемого Л',Л"-изомера, что в итоге позволяет выделить Л'',Л"-хлоралкильные изомеры 52. Замена

ДМСО на диоксан позволяет использовать дибромалканы и получать соответствующие, более активные в дальнейших реакциях, ЛУ^'-бромапкильные производные 52. Более высокого выхода МЛГ-хлоргексильного производного 52 с! (37%) удается достичь при двустадийной трансформации: взаимодействии соединения 48а с 6-бромгексанолом и последующей реакцией с тионилхлоридом. Увеличение выхода происходит не только за счёт отсутствия в данных условиях олигомеризации, но и за счёт протекания преимущественно .Ч/У'-алкилирования. Трансформация галогеналкильного заместителя в меркаптоалкильный в соединениях 52 достигалась двумя известными путями: взаимодействием с тиомочевиной с последующим щелочным гидролизом изотиоурониевых солей 53 и взаимодействием с тиоацетатом калия с последующим кислотным гидролизом или гидразинолизом тиоацетатов 54. Наибольший выход меркаптопроизводных достигается при гидразинолизе тиоацетатов. В качестве реагента для замыкания в макроцикл клешневидных соединений 55 с двумя меркаптоалкильными фрагментами был выбран йод, при этом чем длиннее алкильная цепочка в соединениях 55, тем с лучшими выходами получали макроциклические дисульфиды 56.

-Hal Hah

52a-d <,5-37%) Hal = CI (a,d), Br (b.c); n= 0 (a); 1 (b); 3(c,d)

/, = HalfCHjMCHjhHar, КОН (Hal, Hal' = CI, Br) или 1. Br(CH2)6OH, KOH 2. SOCI2 /"2 = 1. NH2C(S)NH2, 2. КОН I H20 или 1. KSC(0)Me, 2. HCl IH20 или N2H4H20 i3 = |2i CH2CI2, Тети, сильное разбавление

}-CH2SC(NH)NH2 . HCl --|CH2Hal -► |-CH2SC(0)Me

' 53a-c 52a-c 54a, b

'•I

48a

п = 0 (а), 1 (Ь), 3 (с)

В спектрах ЯМР 'Н макроциклов 56, также как и макроциклов 51, синглетный сигнал Н2 1,3-бензилиденового фрагмента смещён в сторону сильных полей (7.2 м.д. в соединении 56а, 7.4 м.д. в соединении 56Ь, 7.6 м.д. в соединении 56с против 8.2 м.д. в соединениях 52-55). Геминальные же метиленовые протоны ЖЛЬ группы спейсера макроциклов 56 неэквивалентны. Они проявляются отдельно от соответствующих

протонов исходных соединений 52-55, один в более слабом, другой в более сильном поле, при этом Л8 колеблется в интервале 1.0-1.5 м.д.

Наличие в положении 1 имидазохиноксалинов 31 пиридинильного заместителя, способного подвергаться при нагревании в ДМФА или кипячении в ацетонитриле алкилированию алкилгалогенидами с образованием пиридиниевых солей 57, а также дибромалканами с образованием солей 58, открывает возможность построения имидазохиноксалиноновых макроциклов с двумя с пиридиниевыми фрагментами.

ы )>—ph BfCH2ZCH2Br N^O

¡1 или h

R1 = Bn. C«H9, C6H,3. CSH18: X = Ct, Br. I R = H, Me. Pr. СбН,3. CSH19. C,8H37

/, = ДМФА. 120 °C. 16 ч; I, = CHjCN, 24 4. й

Z = (CHJ2. (CH2)4, CWm; R = H, CSH13. C3H19

Взаимодействие бисимидазохиноксалина 50c с 1,3-дибромметилбензолом в разбавленном растворе ацетонитрила приводит к макроциклу 59.

(25%)

50с 59

Таким образом, впервые разработаны методы синтеза имидазохиноксалиноновых макроциклов, важнейшей стадией которых является новое имидазоаннелирование 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов.

Соли 57, 58 и 59 были исследованы на антимикробную активность. Антибактериальная активность большинства соединений по отношению к золотистому стафилококку (Staphylococcus aureus) составляет 0.78-125 мкг/мл, антигрибковая - 0.97-250 мкг/мл (МИК), при этом значения МИК (0.97-1.95 мкг/мл) и МБК (5 мкг/мл) для нескольких соединений 57 оказались сопоставимы с таковыми для

лекарств Офлоксацин и Норфлоксацин. Соединение 57 с К.'=С9Н19, К=С6Н13, Х=1 показало хорошую бактериостатическую активность, а соединение 57 с Я =С9Н!9, Я=С6Н,3, X = Вг - хорошую фунгистатическую активность, сравнимые с таковыми для лекарств Офлоксацин и Амфотерицин В.

5. Макроциклы с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами

Макроциклические соединения, содержащие редокс-активные структурные блоки привлекают, внимание в плане создания редокс-переключаемых наноразмерных молекулярных устройств и машин, новых сенсоров для современной технологии, основанной на молекулярных процессах. В качестве активного участка, придающего гетероциклофану способность реагировать на внешние воздействия, бииндолизино-вый фрагмент, в отличие от ферроценового, тетратиофульваленового, кватернизиро-ванного 4,4'-дипиридильного, гидрохинонового, анилинового, феназинового и тиофе-нового, до сих пор использовался мало, что, по-видимому, связано с трудностью введения его в состав макроциклических систем различного размера, а также затрудненностью протекания трансформации индолизинов в бииндолизины при наличии акцепторных или гетарильных заместителей.

5.1. Синтез и внутримолекулярная циклизация подандов с индолизинилхиноксалиноновьши фрагментами

Если в структуру индолизинового поданда между спейсером и гетероциклом ввести некий третий фрагмент, удовлетворяющий следующим условиям: а) доступности исходного соединения - источника этого фрагмента, б) легкости соединения его с индолизиновым фрагментом и в) легкости соединения его со спейсером, то это позволит получать индолизиновые поданды с различными по длине и природе спейсерами.

Взаимодействие соединений 14а и 15а с 1,п-дибромалканами при нагревании в диоксане в присутствии КОН приводит к подандам 60 и 61 соответственно. Поскольку ни под действием 10%-ного Рс1/С, ни под действием К3Ге(СК)6 нам не удалось осуществить окислительную димеризацию индолизина 14Ь в соответствующий 3,3'-бииндолизин, возникла необходимость поиска нового реагента, способного осуществить подобную трансформацию и при наличии акцепторных заместителей. Таким реагентом является йод, взаимодействие которого с индолизи-нилхиноксалинами 15а-с в растворе хлористого метилена при комнатной температуре

с хорошими и высокими выходами приводит к бииндолизинам 62. Замена йода на систему 12-№ОАс при сокращённом реакционном времени позволяет получать димер 62й с бромдецильным заместителем с выходом 80%, который при проведении реакции в течение 20 ч в отсутствии №ОАс получается в следовых количествах. Применение бинарной системы 12-№ОАс позволило увеличить и выхода соединений 62Ь,с.

Взаимодействие индолизиновых подандов 61 с йодом приводит к продуктам внутримолекулярной циклизации - макроциклам 63, содержащим редокс-активный бииндолизиновый фрагмент, а замена йода на систему 12-№ОАс приводит к существенному (на 10-25%) увеличению выхода этих макроциклов (табл. 3). При циклизации поданда 61с были выделены два макроцикла: с выходом 60% продукт внутримолекулярной циклизации 63с с [МН]+ 743 и с выходом 24% димерный макроцикл 64а (рис. 4а) с [МН]+ 1485 (масс-спектры МЛЬБ!).

/', = СН2С12. Т^ 1 ч. 10 мин, ЕЮН, Д; /2 = СН2С12, Т„„, 20 ч; ¡3 = ЫаОАс. СН2С12, Ткоч 20 ч; = МаОАс, СН2С12, Тко„ 30 мин

14, 60 = Н 15,61 =

62 Р = Н (а), Ме (Ь), Е1 (с), СИ2)10Вг ((1)

60 X = С6Н4-т, п =0, т = 1 (а); X = О (Ь.с), п = т = 1 (Ь), п = 1, т = 3 (с) 61, 63 X = С6Н4-т, п =0, т = 1 (а); X = СН2, п = т = 2 (Ь); X = О (с-Ь,к,1); п = т = 1 (с): п =1, т = 2 (б); п = 1, т = 3{е); п = т = 3 {Г): п = 5, т = 3 (д); п =1, т = 4 (И); п = т = 1 (У). X = 0(СН2)20С6Н4-00(СН2)20 (I), X = О(СН2)20С6Н4-т0(СН2)20 У); п = 3, т = 5 (к); п = т = 5 (I)

Таблица

3. Макроциклы 63 с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами

Выход,

№ Макроцикл %>

30 (40)

49

(59)

35

(60)

68 (74)

69 (92)

66

* - без ЫаОАс, ** с КаОАс

Выход,

№ Макроцикл (%**)

10

С

11

12

и

80

75 (86)

(64)

(66)

60 (80)

63

а Ь с

Рис. 4. Макроцикл 64а - второй продукт циклизации поданда 61а (а), макроцикл 65 -продукт циклизации поданда 60с (Ь) и геометрия молекулы 65 в кристалле (с)

Макроциклы 63к,1 и их предшественники поданды 61к,1 существуют в виде гидратов, о чём свидетельствуют масс-спектры \iALDI, в которых нет пиков протонированных молекул и присутствуют пики [М+Н30]+. Для соединений 63к,1 это отражается в улучшении растворимости и значительном снижении температуры плавления по сравнению с макроциклами с близкими по размеру спейсерами. Замыкание поданда 60с с четырьмя активными положениями в индолизиновых фрагментах (С3, С3 и С1, С' ) могло привести к формированию трёх изомерных макроциклических продуктов, а также к олигомерным продуктам различного строения. Однако дегидроциклизация с применением системы Ь-ИаОАс привела к макроциклу 65 с выходом 50% (рис. 4Ь,с). Синтез соединения 63е (выход 40%) осуществлён также препаративным электрохимическим окислением поданда 61е в ацетонитриле в присутствии Е14МСЮ4 при комнатной температуре.

Отсутствие в спектрах ЯМР 'Н соединений 63а-1 и 65 синглетного сигнала Н3 индолизинового фрагмента в области 8.4-8.5 м.д. подтверждает протекание окислительной дегидроциклизации, а наличие пиков молекулярных ионов в масс-спектрах ЭИ или пиков [МН]+ в масс-спектрах МАЬЭ1 (кроме соединений 63к,1), отличающихся на две единицы от соответствующих значений в подандах 61а-1 и 60с, свидетельствует об образовании продуктов внутримолекулярной дегидроциклизации.

Применение окислительной системы 12-МаОАс приводит к протеканию окислительной димеризации у этил-(1-фенилиндолизин-2-ил)карбоксилата и этил-индолизин-2-илкарбоксилата с образованием 1,Г-дифенил-2,2'-диэтоксикарбонил-3,3'-

бииндолизина (выход 90%) (рис. 5а) в первом случае и двух продуктов - 2,2'-диэтоксикарбонил-3,3'-бииндолизина (выход 45%, рис. 5Ь) и 2,2',2",2"'-тетраэтокси-карбонил-3,3',ГЛ",3",3"'-тетраиндолизина (выход 4%, рис. 5с) во втором случае. Образование последнего соединения представляет собой первый пример С-С сочетания, протекающего по положениям 1 индолизиновых фрагментов.

[2.5МА

а Ь с

Рис. 5. Геометрия молекул 1,Г-дифенил-2,2'-диэтоксикарбонил-3,3'-бииндоли-зина (а), 2,2'-диэтоксикарбонил-3,3'-бииндолизина (Ь) и

2,2',2",2"'-тетраэтоксикарбонил-3,3',Г,1",3",3"'-тетраиндолизина (с) в кристалле

5.2 Электрохимические свойства, ЯМР-спектральные особенности и пространственное строение макроциклов с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами Для макроциклов 63е,^,к,1 на циклических вольтамперограммах (ЦВА) регистрируется по два пика восстановления хиноксалиновых фрагментов (-2.07-5-2.18 и -2.37^-2.40 В отн. Рс/Бс+), первый из которых частично обратим, а второй - слабовыражен и необратим (рис. 6), и фиксируется три одноэлектронных пика

окисления индолизиновых единиц (0.26, 0.43- рисцвА-кривые макроцикла 63к (С =

0.47 и 0.94-0.97 В отн. Рс/Рс+), первый и третий 5-КГ1 М) в среде МеСКт/0.1 М ВщШР4 на

СУ электроде, и = 100 мВ с"1

из которых обратимы, а второй необратим.

Электролиз при потенциалах первого пика приводит к достаточно устойчивым индолизиновым катион-радикалам (КР), регистрируемым методом ЭПР.

Данные ЦВА позволяют сделать вывод о том, располагается ли спейсер вблизи индолизиновых фрагментов, и реализуется ли в этом случае структура с син- или сшти- ориентацией этих фрагментов, либо же спейсер удален от бииндолизинового фрагмента. Это можно сделать, сравнивая полученные результаты с литературными

-2.5 ' -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 «.О +0.5 +1.0 Потенциал. В отн. КсТУ

данным, так как син- и анты-диастереомеры макроциклических бииндолизинов, полученных окислением 1,п-бис(2-фенилиндолизин-1-ил)алканов []. Org. Chem. 1996,61, 710; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997, 3451; J. Org. Chem. 2009, 74, 456], различаются и ПО электрохимическим свойствам. Электрохимическое поведение соединений 63e,f,g,k,l сходно между собой, но полностью не соответствует ни одному из описанных в литературе примеров. Стабильность КР и отсутствие каких-либо иных парамагнитных частиц в ходе длительного электролиза соответствует анти-диастереомеру, а нестабильность дикатиона (второй пик необратим) и появление дополнительных пиков окисления соответствует син-диастереомеру. Эти данные позволяют исключить все атропоизомеры, где спейсер расположен вблизи бииндолизинового фрагмента.

В спектрах ЯМР 13С количество углеродных сигналов в соответствующих парах соединений 63 и 61 одинаково. Расчитанное из спектров ЯМР 'Н по интегральным интенсивностям сигналов количество протонов в макроциклах 63 (рис. 7Ь, 8) меньше на два в сравнении с подандами 61 (рис. 7а, 8), при этом протоны МСНг групп становятся неэквивалентными (рис. 8) и, начиная с макроцикла с декаметиленовым спейсером, резонируют в виде двух уширенных мультиплетов. Это свидетельствует об образовании одного диастереомера макроциклов 63а,с,(1, то есть о стереоселективном протекании

макроциклизации подандов 61а, с, (1 с короткими спейсерами.

±

Ач

Шк.

хляша в.

Рис. 7. Ароматическая часть спектров ЯМР 'Н поданда 61 е (а), макроцикла 63е (Ь) (400МГц, CDC13) и его комплексов с Са2+ (с) и Pb2+ (d) (400МГц, CD3CN)

43 а 4.4 4.1 <? 14 1.6 и 11

1МСН2

А

■(СН21Г?

Ч-О О—/

4.2 4.0 3.3 16

11 4.6 4.4 41 40 и 3.6 3.4 3-1 6Г*>

Рис. 8. Фрагменты спектров ЯМР 'Н подандов 61 и макроциклов 63 (область 3.2-5.5 м.д., СОС13)

Строение макроциклов 63е (рис. 9а) и 63ё (сокристаллизован с перхлоратом свинца, рис. 9Ь) установлено методом РСА. В макроцикле 63е расположение хинок-салиновых фрагментов почти параллельное, плоскости же двух связанных друг с другом индолизиновых фрагментов составляют диэдральный угол 74.5°. Образование комплекса приводит к существенному изменению угла между индо-лизиновыми фрагментами, который составляет 124.7° для соединения 63§-РЬ(С104)2, а координационное число катиона свинца равно 8. В координации со свинцом участвуют две карбоксильные групппы, три атома кислорода краун-эфирного остатка и атомы кислорода двух анионов СЮ4~ Два перхлоратных аниона СЮГ находятся в первой координационной сфере катиона РЬ2+, причем один из них принимает участие в прямом взаимодействии с катионом РЬ2+ одним из атомов кислорода, а другой - двумя атомами кислорода.

Рис. 9. Геометрия молекулы 63е (а) и комплекса 63ё-РЬ(СЮ,)2 в кристалле (Ь)

5.3 Макроциклы с несколькими редокс-системами

Бииндолизины типа 62с] с двумя бромалкильными фрагментами открывают широкие возможности для синтеза на их основе разнообразных макроциклических систем. Соединение 62й было использовано для построения макроцикла 67 с двумя редокс-активными фрагментами - бииндолизиновым и дисульфидным. Трансформацию бромалкильного фрагмента в меркаптоалкильный (62с1—>66) проводили в две стадии. Первая стадия - замещение брома на тиоацетатный фрагмент в реакциях с тиоацетатом калия. Вторая стадия - омыление тиоацетатных производных до меркаптанов. Замыкание бисмеркаптана 66 происходит с формированием продукта внутримолекулярной циклизации 67 почти с количественным выходом.

Бииндолизин 62с1 использовали также для построения более сложных (рис. 10)

Рис. 10. Макроциклы 64Ь и 73 с несколькими бииндолизиновыми фрагментами и их предшественники

макроциклов 64Ь и 73 с несколькими бииндолизиновыми и хиноксалиновыми фрагментами. Построение предшественников этих макроциклов - соединений 69 и 72 - базировалось на алкилировании соединения 62(1 соединением 15а, которое приводит к соединениям 69 и 68. Окисление 12-КаОЛс последнего приводит к дибромиду 70, из которого при взаимодействии с соединением 15а был получен поданд 72. Циклизация соединений 69 и 72 успешно протекает под действием йода в присутствии ацетата натрия, приводя к макроциклам 64Ь и 73 с [МН]+ 1622.7523 и 3244.4803 (С,о8Н9зК[204 и С2,бН185^408; МАЬШ) и выходами 73 и 43% соответственно (рис. 10).

В итоге получены новые макроциклы с разнообразными по длине и природе спейсерами, с двумя, четырьмя и восьмью индолизинилхиноксалиноновыми единицами, реализовано с высокими выходами замыкание «поданд-»макроцикл» (для подандов с 5, 8, 11, 14, 15, 19, 21, 25, 30, 70-ю атомными спейсерами), протекающее в результате С-С сочетания.

5.4 Связывание ионов металлов макроциклами 63 и их прекурсорами

Как уже упоминалось в начале пятой главы, бииндолизиновый фрагмент в качестве активного участка, придающего гетероциклофану способность реагировать на внешние воздействия, практически не изучался. Методом циклической вольтамперометрии исследовано связывание широкого набора катионов металлов. Объектами исследования были макроциклы 63е и 63к, отличающиеся длиной оксиэтиленового спейсера (рис. 11). Изучаемые ионы можно разделить натри группы.

М" ^-Ч " - . "Г = и*, N3», к-, сз-, Ад*, мнд 2пг\ №2*, со*

ГЛ Д. Г) • »»"^=5= ()—( )• (ДЛЯ 63е,к)

V-/ Ч—-Л *с м2"' = н*. Мд2*, А13*, Оа3- (для 63е,к);

III \\м-» I РЬ2*, Са2+ (для 63 д,к)

\ Ч.^— М1П* _ / м,"' = рь2', Са2+, Ва2* (для 63е)

макроциклы \ ^---. М2 —

63е,д,к У^ Мз-

Рис. 11. Связывание ионов металлов макроциклами 63

Ионы и\ Ка+, К+, Ш/, Сз+, Ag+, №2+, Со2+ (группа 1) не влияют на характеристики пиков окисления. Ионы Н\ Мё2+, А13+, Оа3+ (группа 2) сдвигают первый пик окисления и пик ре-восстановления макроциклов 63е,к в сторону положительных потенциалов, а второй и третий пики не реагируют на введение иона металла. При определенной концентрации иона металла потенциал первого пика становится равным потенциалу второго пика и в результате на ЦВА-кривой фиксируется вместо первых двух только один двухэлектронный пик окисления. Следовательно, для ионов второй

группы наблюдается редокс-переключаемое связывание макроциклами 63е,к: исходные соединения связывают ионы, а катион-радикалы и дикатионы не связывают. При введении ионов Са2+ и РЬ2+ (группа 3), а также и ионов Ва2+, первые два пика окисления макроцикла 63е не меняют своих параметров, но второй пик становится обратимым (рис. 6, 12). Эти ионы связываются не только исходным соединением, но и катион-радикалом и дикатионом 63е. Такое связывание ионов Са2+, РЬ2+ и Ва2+ приводит к необычной стабилизации дикатиона 63е. С увеличением концентрации иона металла третий пик практически исчезает. Соединение 63 к по отношению к ионам Са2, РЬ2+ и Ва2+ведет себя иначе: ионы Са2+и РЬ2+ связывает только исходный макроцикл бЗк, но не связывают его катион-радикал и дикатион, а ион Ва2+ не связывает ни одна из форм (ионы Са2+и РЬ2+ становятся ионами второй группы и для них наблюдается редокс-переключаемое связывание, а ион Ва2+ становится ионом первой группы). Ключевую роль в отличии поведений макроциклов 63е и 63к играет не число оксаэтиленовых групп, а длина спейсера: влияние ионов РЬ2+ на поведение макроцикла 63g (в его спейсере три оксаэтиленовые группы, но сам мостик длиннее и значительно ближе по длине к спейсеру макроцикла 63к) такое же, что и в случае макроцикла 63к.

При взаимодействии соединения бЗе с перхлоратами кальция и свинца были выделены в индивидуальном виде соответствующие комплексы макроциклов. Взаимодействие этих соединений приводит к изменение цвета раствора от жёлтого до красного и пурпурного (при добавлении Са(С104)2 и РЬ(СЮ4)2 (Хтах, пт е): 442 (3.25), 466 (3.10) и 450-520 (3.20-3.15) соответственно). В масс-спектрах МАЬШ комплексов присутствуют пики [М+СаС104]+ и [М+РЬС104]+, что указывает на их состав 1:1. Спектры ЯМР 'Н комплексов 63е-РЬ(СЮ4)2 и 63е-Са(СЮ4)2 отличаются друг от друга и от исходного соединения 63е (рис. 7). Морфология циклических вольтамперограмм, выделенных в индивидуальном виде комплексов макроцикла 63е с

Потенциал. В отн.Аг/0.01 М АгМО,

Рис. 12. ЦВА макроцикла 64е (С = 51 (И М) на стеклоуглеродном электроде в среде МеС№0.1 М ВщЫВР« в отсутствие (а) и в присутствии ионов А13+ С = 5-10"3) (Ь) и РЬ2+(С = 510"3) (с); о = 100 мВ с"'.

В

ионами Са2+ и РЬ2+, полностью соответствует ЦВА растворов макроцикла 63е присутствии соответствующих ионов металлов.

5.5 Полииндолишновые поверхностные плёнки

В отличие от окисления год действием системы 12-КаОАс поданда 60с, приводящее к макроциклу 65, его электрохимическое окисление, а также электрохимическое окисление соединения 14Ь (оба соединения с незамещенными положениями 1 и 3 в индолизиновом фрагменте и ДГ-алкилированными атомами азота в амидной группе хиноксалинонового фрагмента), сопровождается образованием полииндолизиновой поверхностной плёнки. Свойства плёнки зависят от режима её формирования. Плёнки, получаемые при мягком окислении (при потенциалах первого пика Е = 0.3 В отн. Рс/Ре)+ или в режиме полициклирования (рис. 13а) являются редокс-активными, способными обратимо окисляться. Нейтральная форма плёнки не проводит электрический ток, а окисленная (катион-радикальная) форма является проводящей. При более жёстком окислении (- 0.6—+1.7— -1.7- -0.6) получаются изолирующие плёнки (рис. 13Ь). Оба типа плёнок окрашены.

[ 25 нкА

I 20 мкА

-1.5

0.5 1.5

_L.5 -1.0 -0.5 0 «.5 Потенциал, В отн. FcTc*

Потенциал, В отн. Fc/Fc*

а b

Рис. 13. Полициклическая вольтамперограмма поданда 60с. Непрерывная запись 20 циклов в режиме полициклирования в интервале потенциалов -0.6—(+0.4) —-1.6—-0.6 (а), -0.6—(. 1./) —1.7—0.6 (Ь)

Плёнки на электроде формируются с наноразмерными порами (каналами), что доказывают процессы окисления ферроцена, восстановления комплекса 74 и восстановления растворенного в ацетонитриле молекулярного кислорода (рис. 14). Так, если на ЦВА раствора смеси субстратов на немодифицированном стеклоуглеродном электроде (СУ) фиксируются пики независимого восстановления комплекса марганца (III) 74 (рис. 14с) (Ep,ed = -0.70 В), кислорода (Ep,red = -1.43 В) и окисления ферроцена (Ер,ох = +0.03 В), то на модифицированном электроде (рис. 14а) регистрируется обратимый пик окисления ферроцена, накладывающийся на пик окисления самой полимерной пленки и волна восстановления кислорода, предельный ток которого ниже, чем на немодифицированном электроде. Пик восстановления

комплекса марганца 74 вообще отсутствует. В электрохимическую реакцию вступают только те субстраты, которые через поры (каналы) достигают поверхности СУ электрода. На этом же электроде наблюдается обратимое окисление самой полимерной пленки, индолизина и ферроцена. Иначе говоря, процессы окисления происходят, а процессы восстановления заперты пленкой. На модифицированном изолирующей плёнкой электроде (рис. 14Ь) восстановление растворенного молекулярного кислорода фиксируется практически также интенсивно, что и для немодифицированного электрода. Поведение других производных индолизинов, не содержащих хиноксалиновый фрагмент и с незамещенными положениями 1 и 3 (2-фенил- и толилиндолизинов) аналогично. На поверхности электрода происходит селективное восстановление труднее восстанавливающегося субстрата в присутствии более легко восстанавливаемого, что невозможно осуществить в случае немодифицированного электрода. Модифицированный электрод становится ансамблем наноразмерных ульрамикроэлектродов, чувствительных к размеру субстрата. Учитывая устойчивость плёнки в различных средах (серная кислота, ДМСО), подобные электроды могут найти применение в органическом электросинтезе и электроаналитической практике.

abc Рис. 14. ЦВА на модифицированном СУ-электроде в растворе ферроцена (с = 3x10"' М), комплекса 74 (с = 1x10"' М) и растворенного кислорода в среде MeCN + 0.1 M EfjNClO«. Модификация электрода проводилась в растворе поданда 60с (с = 1x10"' М) в режиме полициклирования (20 циклов) в интервале потенциалов -0.6—>+0.4 —>-1.6—>-0.6 (а) -0.6—>+1.7 —»-1.7—>-0.6 (Ь); (с) соединение 74

Образование полигетарилиндолизинов можно описать нижеприведенной схемой. Одноэлектронное окисление приводит к катион-радикалам, сочетающимся по положениям 1 и 3 с образованием димеров. Бииндолизины окисляются легче исходных мономерных соединений и по этой причине при потенциалах окисления исходных соединений они окисляются далее до катион-радикалов. В димерных катион-радикалах не все атомы водорода в пятичленных циклах замещены и, следовательно, по этим положениям эти частицы могут сочетаться как с мономерными, так и с димерными катион-радикалами с образованием тримеров и тетрамеров. Последние частицы также окисляются, образуя в итоге полимеры. Примечательным является то, что более высокомолекулярное производное окисляяется легче, что приводит к

увеличению степени полимеризации. Конечным продуктом электрохимического окисления соединений 14Ь и 60с, а также фенилиндолизина, при потенциалах первого пика в среде МсСМ / 0.1 М Е^СЮ4, является полимер, в котором мономерные звенья связаны друг с другом по положениям I и 3. В случае же индолизиновых подандов 61 окисление приводит к макроциклам 63. Образующиеся на обоих концах молекулы катион-радикалы претерпевают С-С сочетание, аналогично первой стадии, изображенной на нижеприведенной схеме (средняя часть). Образование с высоким выходом продукта внутримолекулярной циклизации свидетельствует о близком расположении относительно друг друга индолизиновых фрагментов молекул 61 перед процессом С-С сочетания. Возможно, этому способствует темплатный эффект протонов, для которых характерно редокс-переключаемое связывание.

Следует отметить, что свойства плёнок, полученных окислением индолизинил-хиноксалина 14Ь и поданда 60с близки, хотя в последнем случае в составе плёнки должны присутствовать макроциклические фрагменты. В макроцикле индолизиновые фрагменты ортогональны. При сшивке макроцикла будет происходить самосборка в одну или две стопочки, образуя один или два наноразмерных канала, сечение которых будет строго нормировано и определено размером макроцикла. Отсутствие изменений в свойствах плёнок свидетельствует об отсутствии регулярных сквозных каналов, вследствии более сложного протекания процесса полимеризации соединения 60с.

Доступность макроциклов типа 65 с незамещенными положениями 1 и Г в индолизиновых фрагментах (рис. 4Ь) открывает путь к новым полимерным материалам, мономерным звеном которых будут макроциклы с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами с заданными по длине и природе спейсерами.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ:

1. Впервые разработан метод синтеза макроциклов с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами. Ключевая стадия метода (замыкание в макроцикл) состоит в дегидроциклизации под действием йода или бинарной системы окисления «йод - ацетат натрия» 1,п-бис[3-(1-фенилиндолизин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинокса-лин-1-ил]алканов, которая протекает с высокими выходами и в мягких условиях. При этом установлено, что система «йод - ацетат натрия» эффективна для осуществления окислительной димеризации производных индолизинов с акцепторными заместителями в 3,3'-бииндолизины. Выявлено обратимое редокс-переключаемое связывание ионов Н+, А13+, ва3+ макроциклами (связывают эти ионы) и их катион-радикалами (не связывают). Установлено, что связывание ионов Са2+ и РЬ2+ определяется размером макроцикла: макроцикл с триоксаундекаметиленовым спейсером, его катион-радикал и дикатион связывают эти ионы, а для макроциклов с более длинными спейсерами характерно редокс-переключаемое связывание.

2. Найдено, что взаимодействие 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов с соединениями с аминометиленовыми группами при нагревании в ДМСО приводит к 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалинам, что является новым методом конструирования имидазольного кольца и позволяет, в отличие от существующих, ввести заданный заместитель (в том числе арильный, пиридинильный, алкильный, гидроксиалкильный) в положение 1 имидазохиноксалиновой системы. На этой основе разработаны методы синтеза имидазо[1,5-а]хиноксалиноновых макроциклов из соответствующих биспроизводных.

3. Предложен новый метод конструирования пиррольного кольца по реакции аминов с 3-алканоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинами, и на его основе разработан способ получения макроциклов с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами из 1,п-бис(3-ацетил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-1-ил)алканов. Выявлено, что производные дихиноксалинонилпирролов являются сенсорами на катионы Оа (III), красная окраска растворов которых в их присутствии визуально различима при концентрациях 10'5 М и выше.

4. Разработан метод синтеза производных имидазо[1,5-а]хиноксалинонов с одним и двумя кватернизированными пиридинильными фрагментами. Обнаружено, что эти соединения обладают антимикробной активностью, причём выявлены лидеры по

антимикробной активности по отношению к золотистому стафилококку (.Staphylococcus aureus) со значениями минимальных ингибирующих и бактерицидных концентраций, сопоставимыми с лекарственными средствами офлоксацин (Ofloxacin) и норфлоксацин (Norfloxacin).

5. Установлено, что электрохимическое окисление 2-арил- и 2-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксапин-3-ил)индолизинов с незамещенными положениями 1 и 3 приводит к образованию полииндолизиновых поверхностных плёнок. Выявлено, что свойства плёнок зависят от режима формирования: плёнки, получаемые при мягком окислении, являются редокс-активными, способными обратимо окисляться, при этом нейтральная форма плёнки не проводит электрический ток, окисленная же (катион-радикальная) является проводящей, а при более жёстком окислении получаются изолирующие плёнки. Найдено, что на электроде формируются плёнки с наноразмерными порами, позволяющие осуществлять избирательное восстановление малоразмерных молекул в присутствии более реакционоспособных, но более объёмных. Установлено, что электрохимическое окисление 1,11-бис[(3-индолизин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-хиноксалин-1-ил]-3,6,9-триоксаундекана также приводит к двум типам плёнок, а окисление системой «йод - ацетат натрия» - к макроциклу, являющемуся исходным для нового типа материалов.

6. Предложено два способа получения хиноксалинономоноподандов с различными заместителями (алкильными, ацильными, индолизинильными, спиротиазольными) в положении 3 хиноксалиновых фрагментов. Первый способ включает алкилирование дибромалканами хиноксалинонов по лактамному атому азота. Второй основывается на трансформации этильных фрагментов в 1,п-бис-(3-этил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-1 -ил)алканах (этил->бромэтил->азидоэтил->-ацетил). Обнаружено, что взаимодействие хиноксалинонов и хиноксалиноноподандов с галогеналкильными заместителями с тиомочевиной приводит к производным спиро[тиазол-4,2'-хиноксалин]онов. Установлено, что при кратковременном нагревании в уксусном ангидриде спиро[тиазол-хиноксалин]овый фрагмент рециклизуется в тиазоло[3,4-а]хиноксалиновый.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В ПУБЛИКАЦИЯХ:

[1] Мамедов, В. А. 1-Имино-3-арил-4-оксо-4,5-дигидротиазоло[3,4-а]хиноксалины. Ретросинтетический подход [Текст] / В. А. Мамедов, А.А. Калинин, А.Т. Губайдуллин, И. 3. Нурхаметова, И. А. Литвинов, Я. А. Л евин // ХГС. - 1999. - № 12. - С. 1664-1680.

[2] Мамедов, В. А. Имидазо[1,5-а]- и тиазоло[3,4-а]хиноксалинь' на основе 2-оксо-3-(а-тиоцианобензил)-1,2-дигвдрохиноксалина [Текст] / В. А. Мамедов, А. А. Калинин,

И. X. Ризванов, Н. М. Азанчеев, Ю. Я. Ефремов, Я. А. Левин // ХГС. - 2002. - №9. - С. 1279-1288.

[3] Мамедов, В. А. а-Замещенные 3-бензил-1,2-дигидро-2-оксохиноксалины в реакции Корнбяюма. Синтез и строение 3-бензоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина [Текст] /

В. А. Мамедов, А. А. Калинин, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов, Я.А. Левин // ХГС. — 2002.-№12.-С. 1704-1710.

[4] Мамедов, В. А. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы III. 4-Оксо-1-фенил-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалины. Ретросинтетический подход [Текст] /

В. А. Мамедов, А. А. Калинин, Н. М. Азанчеев, Я. А. Левин // ЖОрХ. - 2003. - Т. 39. -Вып. 1.-С. 135-140.

[5] Мамедов, В. А. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы VI. Пирроло[1,2-а]хиноксалины [Текст] / В. А. Мамедов, А. А. Калинин, А. Т. Губайдуллин, И. А. Литвинов, Н. М. Азанчеев, Я. А. Левин // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40. - Вып. 1. - С. 123-132.

[6] Калинин, А. А. Сероуглерод в синтезе тиазоло[3,4-а]хиноксалинов на основе 3-(а-хлорбензил)хиноксалин-2(1Я)-онов [Текст] / А. А. Калинин, В. А. Мамедов // ХГС. - 2004. -№1.- С. 133-135.

[7] Мамедов, В. А. Сужение цикла в реакциях З-бензоилхиноксалин-2-онов с 1,2-фенилендиаминами. Хиноксалин-бензоимидазольная перегруппировка [Текст] /

В. А. Мамедов, А. А. Калинин, А. Т. Губайдуллин, А. В. Чернова, И. А. Литвинов, Я. А. Левин, Р. Р. Шагидуллин Ч Изв. АН сер. хим. - 2004. - №1. - С. 159-169.

[8] Калинин, А. А. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы VII. Продукты взаимодействия 3-(а-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина с тиомочевинами в качестве ключевых соединений на пути ктиазоло[3,4-а]хиноксалинам [Текст] /

А. А. Калинин, В. А. Мамедов, И. X. Ризванов, Я. А. Левин // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40. -Вып. 4.-С. 557-563.

[9] Мамедов, В. А. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы IX. Окислительное имидазоаннелирование З-бензоилхиноксалин-2-онов [Текст] / В. А. Мамедов,

A. А. Калинин, Е. А. Горбунова, И. Байер, В. Д. Хабикер // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40. - Вып. 7.-С. 1082-1087.

[10] Валеева, Ф. Г. Каталитический эффект супрамолекулярной системы на основе катионного ПАВ и моноподандов в реакции нуклеофильного замещения эфиров кислот фосфора [Текст] / Ф. Г. Валеева, А. В. Захаров, М. А. Воронин, Л. Я. Захарова,

Л. А. Кудрявцева, О. Г. Исайкина, А. А. Калинин, В. А. Мамедов // Изв. АН сер. хим. -

2004.-№7,-С. 1504-1511.

[11] Калинин, А. А. Спиротиазоло[4',2]- и тиазоло[3,4-а]хиноксалины на основе 3-(а-бром-этил)хиноксалин-2-онов и тиомочевины [Текст] / А. А. Калинин, О. Г. Исайкина,

B. А. Мамедов // ХГС. -2004. - №11 - С. 1741-1743.

[12] Мамедов, В. А. Синтез и функционализация З-этилхиноксалин-2-она [Текст] / В. А. Мамедов, А. А. Калинин, А. Т. Губайдуллин, О. Г. Исайкина, И. А. Литвинов // ЖОрХ. -

2005. - Т. 41. - Вып. 4. - С. 609-616.

[13] Мамедов, В. А. З-Индолизин-2-илхиноксалины и моноподанды на их основе [Текст] / В А. Мамедов, А. А. Калинин, В. В. Янилкин, А. Т. Губайдуллин, Ш. К. Латыпов,

A. А. Баландина, О. Г. Исайкина, А. В. Торопчина, Н. В. Настапова, Н. А. Игламова, И. А. Литвинов // Изв. АН сер. хим. - 2005. - №11 - С. 2534-2542.

[14] Янилкин, В. В. Электрохимическим окислением замещенных индолизинов как подход к получению редокс-активных поверхностных пленкок [Текст] / В. В. Янилкин,

B. А. Мамедов, А. В. Торопчина, А. А. Калинин, Н. В. Настапова, В. И. Морозов, Р. П. Шекуров, О. Г. Исайкина // Электрохимия. 2006. - Т. 42. - №3. - С. 251 -263.

[15] Мамедов, В. А. Хиноксалино-бензимидазольная перегруппировка в синтезе бензимида-золомоноподандов [Текст] / В. А. Мамедов, А. А. Калинин, А. Т. Губайдуллин,

Е. А. Горбунова, И. А. Литвинов // ЖОрХ. - 2006. - Т. 42. - №10. - С. 1543-1554.

[16] Янилкин, В. В. Поверхностные пленки, получаемые электрохимическим окислением 1 11 -бис(3-индолизин-2-он-1-ил)-3,6,9-триоксаундекана [Текст] / В.В. Янилкин,

В А Мамедов, Н. В. Настапова, А. А. Калинин, В. И. Морозов, О. Г. Исайкина // Электрохимия. 2007. - Т. 43. - №7. - С. 1187-1193.

[17] Янилкин, В. В. Редокс-переключаемое связывание ионов Mg2+ 2 ,3 -дифенил-1 ,4 -

диоксо-7,10,13-триокса-1,4(3,1)-дихиноксалина-2(2,3),3(3,2)-дииндолизина-

циклопентадекафаном [Текст] / В. В. Янилкин, Н. В. Настапова, В. А. Мамедов,

A. А. Калинин, В. П. Губская // Электрохимия. - 2007. - Т. 43. - №7 - С. 808-814.

[18] Калинин, A.A. / Хиноксалин-бензимидазольная перегруппировка в реакциях 3-алканоил-хиноксалин-2-онов с 1,2-фенилендиаминами [Текст] / A.A. Калинин, О.Г. Исайкина,

B.А. Мамедов//ХГС,-2007.-С. 1539-1547. ^ ^

[19] Мамедов В. А. Синтез, строение и электрохимические свойства 2',3'-дифенил-1 ,4 -диоксо-7,10,13-триокса-1,4(3,1 )-дихиноксалина-2(2,3),3(3,2)-дииндолизинацикло-пентадекафана [Текст] / В. А. Мамедов, А. А. Калинин, В. В. Янилкин, Н. В. Настапова

В И Морозов, А. А. Баландина, А. Т. Губайдуллин, О. Г. Исайкина, А. В. Чернова, Ш. К. Латыпов, И. А. Литвинов //Изв. АН Сер. Хим. - 2007. - №10- С. 1991-2003.

[20] Мамедов, В. А. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы. Сообщение 18. 2'-

Амино-5'-метил-1,2,3,4,4,5'-гексагидроспиро[хиноксалин-2,4'-тиазол]-3-оны. Синтез,

строение и рециклизация [Текст] / В. А. Мамедов, А. А. Калинин, А. Т. Губайдуллин, И. А. Литвинов. //Изв. АН сер. хим. - 2007. - №12 - С. 2886-2893.

[21] Калинин А. А. Конкуренция имидазоаннелирования и пирролообразования в реакциях бензиламина с З-ацетилхиноксалин-2-онами [Текст] / А. А. Калинин, В. А. Мамедов // Изв. АН сер. хим. - 2008. - С. 211-212.

[22] Калинин, А. А. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы. XIX. Окислительное имидазоаннелирование З-бензоилхиноксалин-2-онов бензиламинами в синтезе бисимидазо[1,5-в] хиноксалинов [Текст] / А. А. Калинин, В. А. Мамедов // ЖОрХ. - 2008. -Т. 44. - Вып. 5. - С. 744-748.

[23] Янилкин, В. В. Связывание катионов 2^3'-дифенил-12,42-диоксо-7,10,13-триокса-1,4(3,1)-ди'хиноксалина-2(2,3),3(3,2)-дииндолизинациклопентадекафаном и его

ациклическим аналогом [Текст] / В. В. Янилкин, Н. В. Настапова, А. С. Степанов, А. А. Калинин, В. А. Мамедов // Изв. АН сер. хим. - 2009. - №1. - С. 89-94.

[24] Калинин А. А. / Реакция Гриньяра в синтезе 3-алкилхиноксалин-2(1Я)-онов [Текст] / А. А. Калинин, В. А. Мамедов // ЖОрХ. - 2009. - Т. 45. - Вып. 7. - С. 1109-1112.

[25] Калинин, А. А. Макроциклы — производные азотсодержащих гетероциклов. Сообщение 2. Синтез и электрохимические свойства дииндолизинадихиноксалинацикло-оксаалкафанов [Текст] / А. А. Калинин, В. А. Мамедов, В. В. Янилкин, Н. В. Настапова, И. X. Ризванов, В. И. Морозов // Изв. АН сер. хим. - 2009. - №7. - С. 1441-1450.

[26] Мамедов, В. А. Макроциклы — производные азотсодержащих гетероциклов. Сообщение 3. Синтез диимидазо[1,5-а]хиноксалина-2(1,3)-бензадитиациклоалкафанов [Текст] /

А. А. Калинин, И. X. Ризванов.И. Бауер, В. Д. Хабихер // Изв. АН сер. хим. - 2009. - №7. -С. 1450-1459.

[27] Mamedov, V. A. An efficient method for the synthesis of imidazo[l,5-a]quinoxalmes from 3-acylquinoxalinones and benzylamines via a novel imidazoannulation [Text] / V. A. Mamedov,

A. A. Kalinin, A. A. Balandina, I. Kh. Rizvanov, S. K. Latypov // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65.-N45.-P. 9412-9420.

[28] Мамедов, В. А. Пирроло[1,2-а]хиноксалины на основе хиноксалинов [Текст] /

B. А. Мамедов, А. А. Калинин //ХГС. -2010. - №6 - С. 803-831.

[29] Калинин, А. А. Пирроло[1,2-а]хиноксалины на основе пирролов [Текст] / А. А. Калинин, В. А. Мамедов //ХГС. -2010. - №12 - С. 1763-1787.

[30] Янилкин, В. В. Вольтамперометрическое исследование связывания ионов металлов бииндолизиновыми гетероциклофанами и их ациклическими аналогами [Текст] /

В. В. Янилкин, Н. В. Настапова, А. С. Степанов, А. А. Калинин, В. А. Мамедов // Электрохимия. - 2010. - Т. 46. - №1. - С. 51-63.

[31] Янилкин, В. В. Электрохимические реакции индолизинов. [Текст] / В. В. Янилкин,

H. В. Настапова, А. А. Калинин, В. А. Мамедов // Электрохимия. -2011. - Т. 47. - №10. - С. 1238-1253.

[32] Mamedov, V. A. Iodine—sodium acetate (12-NaOAc) mediated oxidative dimerization of indolizines: an efficient method for the synthesis of biindolizines [Текст] / V. A. Mamedov,

A. A. Kalinin, A. I. Samigullina, E. V. Mironova, D. B. Krivolapov, A.T. Gubaidullin,

I. Kh. Rizvanov // Tetrahedron Lett. - 2013. - Vol. 54. - P. 3348-3352.

[33] Kalinin, A. A. Antimicrobial activity of imidazo[l,5-a]quinoxaline derivatives with the pyridinium moiety. [Text] / A. A. Kalinin, A. D. Voloshina, N. V. Kulik, V. V. Zobov,

V. A. Mamedov//Eur. J. Med. Chem. -2013. - Vol. 66. -P. 345-354.

[34] Mamedov, V. A. Efficient synthesis and structure peculiarity of macrocycles with bi-indolizi-nylquinoxalinone moyeties. [Text] / V. A. Mamedov, A. A. Kalinin, A. T. Gubaidullin,

S. A. Katsuba, V. V. Syakaev, I. K. Rizvanov, Sh. K. Latypov// Tetrahedron. -2013. - Vol. 69. -P. 10675-10687.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань,ул. Журналистов, 2А, оф.022

Тел: 29S-30-36, 564-77-41, 564-77-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 28.10.2013 г Печ.л. 2,6 Заказ № К-7325. Тираж 150 экз. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ И ФИЗИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. А.Е. АРБУЗОВА КАЗАНСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

0520145057с

На правах рукописи

КАЛИНИН АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

1

ХИНОКСАЛИНОНОВЫЕ МАКРОЦИКЛЫ С ПИРРОЛЬНЫМИ И ИМИДАЗОЛЬНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук

Научный консультант: доктор химических наук, профессор В.А. Мамедов

Казань - 2014

■ч

ОГЛАВЛЕНИЕ

Оглавление 2

Введение 4

ГЛАВА 1. Хиноксалиновые макроциклы (обзор) 12

1.1 Введение хиноксалиновой системы в состав макроцикла 12

1.1.1 Л^'-Полиметилен-1,2-диаминобензолы 13

1.1.2 Краун-эфиры 13

1.1.3 Макроциклических дикетоны 15

1.1.4 Порфирины 16

1.1.5 Каликсрезорцинареновые кавитанды 22

1.2 Построение на основе и макроциклов и хиноксалинов 24

1.3 Производные хиноксалинов в синтезе макроциклов 28

1.3.1 2,3-Диоксо(дитио)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины и 2,3-Дихлорхиноксалины 28

1.3.2 2,3-Дибромметилхиноксалин 32

1.3.3 2,3-Дигидрокси- и димеркаптофенилхиноксалины 35

1.3.4 2,3-Дипирролилхиноксалины 36

1.3.5 2,3-и 6,7-Дицианохиноксалины 40

1.3.6 Пиранодиазафенантрены и хиноксалин-2,3-дикарбоксиимид (прочие методы) 43

1.3.7 Многостадийные методы синтеза «pro-drugs» 45 1.4 Заключение 48

ГЛАВА 2. Синтез, гетарил- и азоло[а]аннелирование 3-галогеналкил-

и 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов 50

2.1 З-Алкил-, 3-галогеналкил- и 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины 50 2.1.1. Методы получения (литературная справка) 50 2.1.2 Новые методы синтеза 53

2.2 З-Тиазолил- и 3-индолизинил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины 59

2.2.1 3-Тиазолил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины 59

2.2.2 3-(Индолизин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины 61

2.3 1-Имино-, 1-оксо-и 1-тио-4-оксо-4,5-дигидротиазоло[3,4-а]хиноксалины 63

2.3.1 Методы синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов на основе хиноксалинов (литературная справка) 63

2.3.2 Новые методы синтеза 64 2.4 4-Оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-я]хиноксалины 69

2.4.1 Методы синтеза имидазо[1,5-я]хиноксалинов на основе хиноксалинов (литературная справка) 69

2.4.2 Новые методы синтеза 79 2.5 3 -(а-Хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины

в синтеза пирроло[ 1,2-а]хиноксалинов 89 ГЛАВА 3. Макроциклы с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами 91

3.1 Макроциклы на основе дипирролилхиноксалинов 91

3.2 Трансформация 3-алканоилхиноксалинов в 2,5-дихиноксалинилпирролы 91

3.3 Синтез подандов с 3-ацетил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновыми фрагментами 96

3.4 Замыкание ацетилхиноксалиноноподандов в макроциклы 101

ГЛАВА 4. Имидазохиноксалиноновые макроциклы 106 4.1. Бисбромэтилдигидрохиноксалины в синтезе макроциклов с тиазоло[3,4-о]-

и имидазо[1,5-а]хиноксалиновыми фрагментами 106

4.2 Реакция окислительного имидазоаннелирования 3-бензоил-2-оксо-1,2-дигидро-хиноксалинов аминами в синтезе бисимидазохиноксалинов и макроциклов 108

4.2.1 1,3-Бисимидазохиноксалинилбензолы 109

4.2.2 Поданды с 3-бензоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновыми фрагментами 110

4.2.3 Поданды с 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-о]хиноксалиновыми фрагментами 113

4.2.4 Замыкание бензоилхиноксалиноподандов в макроциклы 114

4.3 1,3-Бис-(4-оксо-3-фенил-4,5-дигидроимидазохиноксалин-1-ил)бензол в синтезе имидазохиноксалиноновых макроциклов с дисульфидным фрагментом 117

4.3.1 Введение галогеналкильного спейсера в состав модельного соединения

- 4-оксо-1,3-дифенил-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалина 117

4.3.2 Введение галогеналкильного спейсера в состав 1,3-бис(4-оксо-3-фенил-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалин-1-ил)бензола 120

4.3.3 Получение бис(ДЛ^'-меркаптоалкилимидазо[1,5-а]хиноксалинил)бензолов 122

4.3.4 Замыкание бис(//,//'-меркаптоалкилимидазо[1,5-а]хиноксалинил)-

бензолов в макроциклы 123

4.4 Клешневидные соединения и макроцикл на основе 4-оксо-1-пиридинил-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалинов 125

4.5 Антимикробная активность имидазо[1,5-а]хиноксалинсодержащих пиридиниевых солей 127

ГЛАВА 5. Макроциклы с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым

фрагментами 130

5.1 Синтез подандов с индолизинилхиноксалиноновыми фрагментами 130

5.2 Окислительная димеризация индолизинов в бииндолизины

(литературная справка) 134

5.3 Инициируемая йодом окислительная димеризация производных индолизинов 139

5.4 Замыкание индолизинилхиноксалиноподандов в макроциклы 142

5.5 Спектральные особенности, электрохимические свойства

и пространственное строение макроциклов с хиноксалиноновыми

и редокс-активным бииндолизиновым фрагментами 145

5.5.1 ИК спектры и УФ спектры 146

5.5.2. Электрохимические свойства 147

5.5.3 ЯМР спектры 149

5.5.4 Рентгеноструктурный анализ 152

5.6 Хиноксалиноновые макроциклы с несколькими редокс-системами 155

5.7 Связывание макроциклами ионов металлов 162

5.8 Полииндолизиновые поверхностные плёнки 170

Основные результаты и выводы 179

ГЛАВА 6. Экспериментальная часть 181

6.1 Синтез 3-замещенных 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов

и 1,п-бис(3-замещенных 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-1-ил)алканов 184

6.1.1 Соединения с 3-алкил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 184

6.1.2 Соединения с 3-бромалкил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 191

6.1.3 Соединения с замещенным 3-бензил(этил)-1,2-дигидро-2-оксохинокса-линовым фрагментом 195

6.1.4 Соединения с 3-алканоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 201

6.1.5 Соединения с 3-бензоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 206

6.2 Синтез соединений со спиро[тиазол-4,2'-хиноксалин]овым фрагментом 214

6.3 Синтез соединений с конденсированными хиноксалиновыми фрагментами 217

6.3.1 Соединения с 4-оксо-4,5-дигидротиазоло[3,4-а]хиноксалиновым фрагментом 217

6.3.2 Соединения с 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалиновым фрагментом221

6.3.3 4-Оксо-4,5-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалины 276

6.4 Синтез 3-гетарил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов и подандов на их основе 277

6.4.1 Соединения с 3-тиазолил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 277

6.4.2 Соединения с 3-пирролил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 279

6.4.3 Соединения с 3-индолизинил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалиновым фрагментом 286

6.5 Окисление 2-фенил-, 2-этоксикарбонил- и 1-фенил-2-этоксикарбонил индолизинов 319

6.6 Синтез дибромоксаалканов 321 Список сокращений и условных обозначений 324 Список литературы 325 Приложение 364

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Макроциклические соединения, содержащие азотные гетероциклические фрагменты, широко распространены в природе. Это порфирины (хлорофилл, гем в составе гемоглобина, витамин В^), циклические пептиды (антибиотик грамицидин С, токсины бледной поганки и некоторых мухоморов), макроциклические алкалоиды (в т. ч. тубокурарин - основной компонент индейского яда кураре) и т.д. Они играют определяющую роль в химических процессах, происходящих в окружающей нас природе, в жизнедеятельности живых систем. В своей повседневной практике люди всегда стремились копировать и использовать процессы, происходящие в природе, и в настоящее время синтезирован широкий круг макроциклических соединений, нашедших применение в различных областях науки и техники. Особый интерес представляют макроциклы, содержащие несколько различных гетероциклических систем в составе одной молекулы. Взаимное влияние близкорасположенных гетероциклических фрагментов придает способность макроциклам обратимо реагировать на внешние воздействия (термические, фотохимические, электрохимические, рН-среды и т.д.) изменением основных свойств (размера полости, формы поверхности, электронной структуры, комплексообразующей способности и т. д.), что позволяет применять их для решения актуальных проблем органической химии - создания сенсорных и переключающихся молекулярных устройств, оптических устройств и новых лекарственных средств.

В этой связи в первой декаде XXI века значительно возрос интерес к включению хиноксалинового фрагмента в состав макроциклического остова, что делает разработку методов синтеза и изучение свойств макроциклических структур с хиноксалиновыми фрагментами одним из важных направлений развития супрамолекулярной химии и фармакологии. Хиноксалиновые макроциклы, содержащие пиррольные, бензопиразольные, имидазольные фрагменты являются сенсорами на анионы и на катионы некоторых тяжелых металлов, проявляют антигепатитные и противоопухолевые свойства. Однако большинство исследований в этой области связано с макроциклами, в которых хиноксалиновый фрагмент в формирование макроциклического остова поставляет 2-ой и 3-ий атомы своей системы. Кроме того, практически не исследованы хиноксалиновые

макроциклы с несколькими гетероциклическими фрагментами, соединенными непосредственно друг с другом (-Het-Het'-).

Среди производных хиноксалина 3-галогеналкил- и 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалины, благодаря наличию в их составе двух различных по реакционной способности групп, а именно лактамной группы с подвижным атомом водорода и легкомодифицируемого заместителя в положении 3, открывают широкие возможности для поэтапной сборки различных макроциклов как с оксодигидрохиноксалиновыми фрагментами, поставляющими в формирование макроциклического остова 1-ый и 3-ий атомы своей системы, так и иными гетероциклическими фрагментами, соединенными с хиноксалиновым по типу -Het-Het'-, либо аннелированными с ним по а стороне.

В работе рассматривается получение макроциклов в результате тандемных реакций, приводящих как к замыканию макроциклического остова, так и к формированию нового гетероциклического фрагмента в макроцикле. При этом основное внимание уделено созданию макроциклов с двумя оксодигидрохиноксалиновыми фрагментами, соединенными через пиррольную, аннелированную имидазольную или бииндолизиновую системы. Это связано с тем, что на основе имидазохиноксалинов созданы лекарственные препараты с противостраховыми и антидепресантными свойствами [М. Negwer, H.G. Scharnow. Organic Chemical Drugs and their Synonyms; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2001], ведется поиск соединений для создания лекарств нового поколения для лечения болезней центральной нервной системы, в то время как имидазохиноксалиновые макроциклы не получены и не исследованы на биологическую активность. Сопряженная дихиноксалинонилпиррольная структурная единица с двумя близкорасположенными карбонильными группами и NH группой пиррольного кольца в составе макроцикла в сочетании с определенным по длине и природе спейсером интересна в плане визуальной сенсорной активности на катионы металлов. А бииндолизиновый фрагмент в качестве активного участка, придающего гетероциклофану способность реагировать на внешние воздействия, в отличие от других редокс-активных фрагментов (ферроценового, тетратиофульва-ленового, кватернизированного 4,4'-дипиридилового и др.), практически не исследован. Комбинация же его с оксодигидрохиноксалиновыми фрагментами

открывает возможности для применения таких макроциклов в качестве молекулярных переключателей и для создания новых материалов.

Цель работы: Разработка методов синтеза хиноксалиноновых макроциклов с пиррольными, имидазольными, тиазольными и бииндолизиновыми системами колец из хиноксалинонов; выявление спектральных, электрохимических, комплексообразующих особенностей и биологических свойств этих макроциклов.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие основные задачи:

- Разработка простого и эффективного метода синтеза 3-алкил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов и их функционализация с участием атома азота карбамоильной группы, а- и (3- атомов углерода алкильного фрагмента;

- Изучение взаимодействия З-(а-галогеналкил)- и 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидро-хиноксалинов с бифункциональными реагентами, содержащими электрофильный атом углерода и нуклеофильные реакционные центры (5, ТУ, С), и получение тиазоло[3,4-я]-, имидазо[1,5-а]- и пирроло[1,2-а]хиноксалинов с двумя функциональными группами;

- Синтез 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов с индолизиновым фрагментом в положении 3, поиск простого и эффективного реагента для окислительной димеризации таких индолизинов в 3,3'-бииндолизины;

- Разработка методов синтеза подандов с концевыми хиноксалиноновыми фрагментами, связанными спейсером по атомам азота карбамоильной группы и содержащими различные, в т.ч. гетарильные фрагменты в положении 3, а также азоло[а]аннелированные фрагменты;

- Разработка методов синтеза соединений с несколькими гетероциклическими фрагментами, соединёнными непосредственно друг с другом (-Не1-Не1'~) или через арильный фрагмент и содержащими на концах хиноксалиноновые фрагменты;

- Изучение замыкания и влияния различных факторов на процесс хиноксали-новый поданд —> хиноксалиновый макроцикл;

- Выявление редокс-переключаемых, сенсорных и биологических свойств новых макроциклических соединений и их ациклических предшественников.

Научная новизна.

Разработан метод синтеза ранее неизвестных редокс-активных макроциклов с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами с высокими выходами.

Впервые разработаны методы синтеза имидазо[1,5-а]хиноксалиноновых макроциклов.

Разработан метод синтеза ранее неизвестных макроциклов с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами.

Впервые показано, что взаимодействие 3-ацил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов с соединениями с аминометиленовыми группами при нагревании в ДМСО приводит к 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалинам.

Предложен новый метод конструирования пиррольного кольца с 2,5-ди-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-иль)ными заместителями, заключающийся во взаимодействии 3-алканоил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинов с аминами.

Разработан новый метод окислительной димеризации индолизинов с акцепторными заместителями в 3,3'-бииндолизины, осуществляемый под действием бинарной системы окисления «йод - ацетат натрия»

Разработаны методы синтеза ранее неизвестных 1,п-бис-(2-оксо-1,2-дигидро-хиноксалин-1-ил)алканов с различными заместителями в положении 3 хиноксалиновых фрагментов.

Впервые выявлено формирование спиро[тиазол-4,2'-хиноксалин]онов при взаимодействии хиноксалинонов и хиноксалиноноподандов с галогеналкильными заместителями с тиомочевиной и их рециклизация в производные тиазоло[3,4-а]-хиноксалинов при кратковременном нагревании в уксусном ангидриде.

Выявлено редокс-переключаемое связывание ионов впервые нами синтезированными макроциклами с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами и их катион-радикалами.

Обнаружена антимикробная активность впервые нами синтезированными /</-алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалин-1-ил}пиридиний галогенидами и выявлены лидеры по антимикробной активности среди этих соединений с минимальными ингибирующей (МИК) и бактерицидной (МБК) концентрациями, сравнимыми с лекарственными средствами офлоксацин и норфлоксацин.

Установлено, что электрохимическое окисление 2-арил-, 2-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)индолизинов и 1,11-бис[3-(индолизин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-1-ил]-3,6,9-триоксаундекана с незамещенными положениями 1 и 3 в индолизиновом фрагменте приводит к образованию на поверхности электрода полииндолизиновых редокс-активных или изолирующих плёнок с наноразмерными порами, свойства которых зависят от режима их формирования.

Выявлено, что макроциклы с хиноксалиноновыми и пиррольным фрагментами, а также 2,5-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролы, проявляют сенсорные свойства на катионы ва (III), красная окраска растворов которых в их присутствии визуально обнаруживается при концентрациях 10"5 М и выше.

Практическая значимость работы заключается в разработке методов синтеза макроциклов с хиноксалиноновыми и бииндоли-зиновым, хиноксалиноновым и пиррольным фрагментами и имидазо[1,5-а]хиноксалиноновых макроциклов; 4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]- и тиазоло[3,4-а]хиноксалинов; 2,2'-ди-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)-3,3'-бииндолизинов; 2,5-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролов; А^-алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимидазо[ 1,5-я]хиноксалин-1 -ил}пиридиний галогенидов; 1 ,п-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-1-ил)алканов с алкильными, бензоильными, ацетильными, спиротиазольными и индолизинильными заместителями в положении 3 хиноксалиновых фрагментов; в выявлении редокс-переключаемого связывания ионов Н+, Mg2+, А13+, ва3+ макроциклами с хиноксалиноновыми и бииндолизиновым фрагментами и их катион-радикалами, лидеров по антимикробной активности среди производных 7У-алкил-3-{4-оксо-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хиноксалин-1-ил}пиридиний галогенидов со значениями МИК и МБК, сравнимыми с лекарственными средствами офлоксацин и норфлоксацин; в получении полииндолизиновых поверхностных плёнок с наноразмерными порами, которые могут найти применение в электроаналитической практике и в создании нового типа материалов; в обнаружении визуальных сенсорных свойств производных 2,5-бис-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-3-ил)пирролов по отношению к иону ва3+ (в концентрациях 10"5 М и выше), что может быть использовано для создания нового аналитического индикатора.

На защиту выносятся следующие положения:

- Метод синтеза макроциклов с хиноксалиноновыми и бииндолизиновы