Синтез полиядерных соединений на основе электрофильного ацетаминирования перимидинов нитроэтаном в полифосфорной кислоте тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЦЫСЬ АНТОН ЕВГЕНЬЕВИЧ

СИНТЕЗ ПОЛИЯДЕРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

НА ОСНОВЕ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО АЦЕТАМИНИРОВАНИЯ ПЕРИМИДИНОВ НИТРОЭТАНОМ В ПОЛИФОСФОРНОЙ КИСЛОТЕ

02.00.03 — органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

б и:он ¿о із

005061104

Астрахань - 2013

005061104

Работа выполнена в ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет»

на кафедре химии

Научный доктор химических наук,

руководитель: профессор

Аксенов Александр Викторович

Официальные доктор химических наук,

оппоненты: профессор

Великородов Анатолий Валериевич

(ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет», заведующий кафедрой органической и фармацевтической химии)

доктор химических наук, профессор

Кайгородова Елена Алексеевна

(ФГБОУ ВПО «Кубанский государственный аграрный университет», заведующая кафедрой неорганической и аналитической химии)

Ведущая органи- Научно-исследовательский институт физической и орга-зация: нической химии ФГОУ ВПО "Южный федеральный уни-

верситет" (г. Ростов-на-Дону)

Защита диссертационной работы состоится «5» июля 2013 года в 10°° часов на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 307.001.04. при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, 2-ой учебный корпус, ауд. 201

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «30» мая 2013 г.

Ученый секретарь ''у( / /"'

диссертационного совета,

доктор химических наук, доцент ' — /,--''* Шинкарь Е. В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Одной из основных задач, которые стоят перед химиками-органиками, является создание новых эффективных синтетических методов. Ее решение позволяет находить новые реагенты, а так же раскрывать синтетический потенциал известных, в неизвестных ранее, порой совершенно неожиданных комбинациях друг с другом. В полной мере сказанное относится к ифм-аннслированным полиядерным ароматическим, а особенно гетероароматическим соединениям. Среди их производных есть много органических люминофоров, красителей, эффективных лекарственных препаратов. Среди последних особый интерес вызывают люминесцентные интеркаляторы. С развитием нанотехнологий в последнее время заговорили также о конструировании «молекулярных машин» и «устройств».

В течение длительного времени в нашей лаборатории разрабатывались методы ие/ж-аннелерования к производным нафталина, включая азафена-лены. Это позволило накопить большой опыт в этой области. Среди созданных методов в первую очередь следует отметить те, которые созданы на основе ацилирования перимидинов с помощью найденной на нашей кафедре системы реагентов 1,3,5-триазины/ПФК. Проведенные в этом направлении исследования дали возможность разработать простые, одностадийные методы «е/ш-аннелирования различных циклов к феналенам и азафеналенам. Многие из них, как выяснили последующие исследования, являются общими для широкого круга феналенов и азафеналенов. Удалось разработать способы ле/зм-аннелирования карбоциклического, [с,£/] пиридинового и пиридазинового ядра.

Недавно в нашей лаборатории удалось найти способ прямого электро-фильного аминирования ароматических соединений, в том числе азафеналенов, ранее неизвестной системой реагентов: азид натрия в полифосфорной кислоте. Это позволило разработать ряд методов лери-аннелирования, которые привели к различным полиядерным соединениям, содержащим у нафталинового фрагмента атом азота. Эти методы позволили значительно расширить ассортимент способов ие/?и-аннелирования. Однако, найденные методы, несмотря на их эффективность, имеют существенный недостаток — в ходе этих реакций или при обработке реакционной смеси может выделяться азидоводородная кислота. Она весьма токсичная и взрывоопасная. Таким образом, идеального способа яери-аннелирования фрагмента с атомом азота у лерн-положения нафталиновой системы не существует.

Это послужило толчком для дальнейшего движения в направлении поиска новых реагентов для развития методологии иерм-аннелирования, например, поиску новых аминирующих реагентов.

В этой работе представлено одно из возможных решений этой проблемы на примере некоторых азафеналенов: перимидинов и 1Я-нафто[1,8-й?е][1,2,3]триазина (1,2,3- триазафеналена).

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009 - 2013 годы" (грант № 2010-1.2.1-102-020-013) и при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 10-03-00193а).

Цель работы: Разработка метода прямого ацетаминирования перимидинов и 1Я-нафто[1,8-й?е][1,2,3]триазина (1,2,3-триазафеналена), создание на его основе новых методов иерм-аннелирования пяти-, шести- и семи-членных циклов, содержащих атомы азота, связанные с ие/ш-положением нафталинового фрагмента. Задачи исследования:

1. Исследование поведения перимидинов и 1,2,3-триазафеналена в реакции с нитроэтаном и нитрометаном в ПФК;

2. Разработка методов ифн-аннелирования пиррольного ядра к перимиди-нам и 1,2,3-триазафеналену;

3. Исследование синтетической последовательности: ацетаминирование нитроэтаном в ПФК - ацилирование 1,3,5-триазинами, карбоновыми кислотами и их нитрилами.

4. Разработка метода ие^м-аннелирования пиримидинового и пиразольного цикла к перимидинам;

5. Разработка метода яеуш-аинелирования азепинового ядра к азафенале-нам на основе их реакции с нитроэтаном в ПФК;

6. Исследование особенностей строения полученных соединений.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость. Для прямого ацетаминирования азафеналенов найдена новая система реагентов - нитроэтан в полифосфорной кислоте.

Разработан метод синтеза 6(7)- аминоперимидинов, основанный на ацетаминировании перимидинов этой системой реагентов при 100-110 °С.

Показано, что увеличение температуры реакции перимидинов с нитроэтаном в ПФК до 150 °С приводит к образованию 1 Я-1,5,7- триазацикло-пента [с,<:/|феналенов, на основании чего разработан их метод синтеза.

Исследованы синтетические последовательности реакций ацетаминирования азафеналенов и последующая реакция с электрофильными реагентами, включая биэлектрофилы.

Установлено, что последовательность ацетаминирование нитроэтаном в полифосфорной кислоте и последующая реакция с азидом натрия при температуре 100-110°С приводит к образованию 1,3,6,8-тетраазапиренов, на основании чего разработан метод синтеза последних.

Впервые исследованы тандемные превращения с участием перимиди-нов и 1,2,3-триазафеналена (прямое электрофильное ацетаминирование -ацилирование - гетероциклизация). Выяснено, что в качестве ацилирую-щих реагентов в этих реакциях, могут использоваться 1,3,5-триазины и карбоновые кислоты. Установлено, что они эффективны для синтеза 1Н-1,5,7- триазациклопента [c,d] феналенов и 1//-1,5,б,7- тетраазациклопента \c,d\ феналенов.

Выяснено, что последовательность: прямое электрофильное ацетаминирование нитроэтаном в ПФК — нитрозирование — гетероциклизация пе-римидинов приводит к образованию смеси 1#-1,2,5,7-тетраазациклопента[с,</]феналенов и N-оксидов 1,3,6,8- тетразаапиренов с преобладанием последних.

Разработан метод аннелирования азепинового ядра на основе синтетической последовательности: прямое электрофильное ацетаминирование нитроэтаном в ПФК — алкилирование карбонильными соединениями.

Исследована реакция ацетаминоперимидинов, получаемых in situ по реакции Шмидта из ацетаминоперимидинов и азида натрия в ПФК. Показано, что в этом случае нитроэтан выступает в качестве ацилирующего реагента, и основными продуктами реакции являются \Н-\,5,1- триазацик-лопента[с,й(]феналены.

Методология и методы. В ходе работы использовались методы классической синтетической органической химии и современные физико-химические.

На защиту выносятся:

1. Способ ацетамидирования азафеналенов с помощью неизвестной ранее системы реагентов - нитроэтан в полифосфорной кислоте.

2. Неизвестные ранее методы ие/ш-аннелирования пиррольного ядра к азафеналенам на основе их реакции с нитроэтаном в полифосфорной кислоте и последующей термической циклизации или реакции с ацилирую-щими реагентами.

3. Метод синтеза 1,3,6,8-тетраазапиренов на основе синтетической последовательности, которая включает реакцию ацетамидирования пери-мидинов нитроэтаном в полифосфорной кислоте и последующую реакцию с азидом натрия.

4. Способ ме/>и-аннелирования азепинового ядра к перимидинам, основываясь на их электрофильном ацетамидировании нитроэтаном в полифосфорной кислоте и последующем алкилировании промежуточных веществ карбонильными соединениями.

Достоверность полученных результатов. Строение синтезированных веществ определено 'н, 13С ЯМР (в том числе COSY и HMQC) и ИК-

спектроскопии, состав элементным анализом, в ряде случаев встречным синтезом.

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались на международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, 2010), 1-ой и II-ой Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011, 2012), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», посвященной всемирному году химии и 80-летию СГУ (Железноводск, 2011), XIV-й молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), XV Молодежной школы - конференции по органической химии (Уфа, 2012), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012), 54-57 научных конференциях преподавателей и студентов Ставропольского государственного университета, 2009-2012 г.г. Публикации1. Основное содержание работы опубликовано в 3 статьях перечня ВАК, 8 тезисах докладов конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 119 страницах, иллюстрирована 66 схемами, 12 таблицами и 5 рисунками. Библиография содержит 156 литературных ссылок.

В первой главе (литературный обзор) рассмотрены данные по методам ацетамидирования аренов и их применения для аннелирования гетероцик-лов. Вторая глава — обсуждение полученных результатов, третья — экспериментальная часть.

Изложенный материал и полученные в работе результаты полностью соответствуют паспорту специальности 02.00.03.

Основное содержание работы

1. Электрофильное ацетаминирование перимидинов и 1,2,3- триазафе-

налена с нитроэтаном в полифосфорной кислоте

Ранее осуществлялись попытки разработать эффективный способ получения продуктов ацетаминирования перимидинов. Например, из литературы известен метод синтеза 6(7)-амино-2-метилперимидина, который был основан на восстановлении 6(7)-нитро-2-метилперимидина. В качестве основной проблемы этого метода постулируется низкий выход нитропроиз-

1 Автор вьгражает благодарность своему научному консультанту к.х.н. Надеину О. Н. и Аксенову H.A.

водного. В нашей лаборатории были проведены дальнейшие исследования, посвященные решению этой проблемы. Полученные результаты позволили разработать значительно более эффективные методы синтеза этих соединений. Они основывались на реакции Шмидта с участием доступнейших 6(7)- ацетилперимидинов. Были разработаны, в том числе, процессы, в которых 6(7)- ацетилперимидины получались in situ из перимидинов и уксусной кислоты. Для этих целей использовалось электрофильное амини-рование перимидинов азидом натрия в ПФК и, затем не выделяя, ацилиро-вание продуктов аминирования 2,4,6-триметил-1,3,5-триазином. Эта последовательность реализована как one pot процесс, так и как мультиком-понентный. Несмотря на очень высокие выхода, которые на отдельных стадиях достигают количественных, следует отметить и общий недостаток методов - это токсичность, а так же взрывоопасность азидоводородной кислоты. Этот побочный продукт взаимодействия азида натрия с ПФК может выделяться как в ходе реакции, так и при обработке реакционной смеси.

Основываясь на этих соображениях, мы решили разработать альтернативный метод ацетаминирования перимидинов более безопасным и, по возможности, не менее эффективным реагентом. Ранее в литературе была описана реакция ацилирования аренов нитроэтаном в сильнокислых средах, которая приводит к оксимам ацетофенонов:

X = Н, донор.

Хорошо известно, что в присутствии ПФК или подобных реагентов ке-токсимы вступают в перегруппировку Бекмана, образуя соответствующие ацетанилиды. Исходя из этих рассуждений, можно было ожидать, что если реакцию нитроэтана с перимидинами осуществить в ПФК, то она не остановится на стадии ацилирования, а будет протекать дальше с образованием ацетаминоперимидинов (2а-(1).

Как и предполагалось, реакция перимидинов (1а-с1) и практически эк-вимолярных с ним количеств нитроэтана в ПФК при температуре 95-105°С в течение 3 ч приводит к образованию 6(7)-ацетаминоперимидинов (2а-<1), выход которых составил 68-74%:

la-d

2a-d

1, 2, За: Я = Н; Ь: Я = Ме; с: К = РЬ; <1: Я= 3-К02СбН4

Как отмечалось ранее, особенностью строения соединений 2Ь,с является медленная во времени ЯМР таутомерия. Аналогичное явление наблюдается и для ранее неизвестного соединения 2с1.

В качестве побочных соединений, выход которых составил 16-23%, были выделены продукты ацетамидирования в ор/яо-положение - соответствующие 9-ацетаминоперимидины (За-<1).

Следует отметить, что попытка осуществить в этих условиях перегруппировку Бекмана не дала ожидаемого результата. В этом случае происходит дезацилирование. В результате этого процесса из 6(7)-ацетилперимидина (соединение 4а) с гидрохлоридом гидроксиламина в ПФК образуется практически с количественным выходом перимидин (1а):

Параллельно в нашей лаборатории реакция исследовалась на производных бензола, и было показано, что она носит общий характер (Aksenov A.V., Aksenov N.A., Nadein O.N. Aksenova I.V., SynLett. 2010, 2628). Для монозамещенных производных бензола образуются только пара- ацетами-нопроизводные, что, вероятно, можно объяснить с помощью термодинамического контроля стадии ацилирования.

Вероятно, реакция протекает, как представлено на схеме:

,о

1а

/

1, 2, 8-10а: И. = Н; Ь: Я = Ме; с: Я = Р11; ± Я = 3^02С,Д,

В качестве ацшшрующего реагента, вероятно, выступает продукт фос-форилирования нитроэтана 5, который в результате реакции Вильсмайе-ровского типа образует фосфорилированные оксимы 9а-с1. Процесс протекает через стадию образования промежуточных 8а-с1. Нельзя исключить путь, который включает образование фосфорилированного Л'-оксида аце-тонитрила (6) или предшественника ацетогидроксамовой кислоты 7.

Каким образом не происходила бы эта стадия, в любом случае, образующиеся фосфорилированные оксимы 9а-(1 вступают в перегруппировку Бекмана и после гидролиза дают ацетамиды 2а-с1.

Аналогично, но со значительно более низким выходом (6(7)-ацетамино-1,2,3-триазафенален 12 удалось выделить с выходом 24%) в этой реакции с нитроэтаном может участвовать 1,2,3- триазафенален, соединение 11. Такой низкий выход, вероятно, связан с весьма низкой устойчивостью в среде полифосфорной кислоты как самого триазафеналена 11, так и его ацетаминопроизводного 12. При использовании этих соединений наблюдается значительное количество продуктов смолообразования, а так же еще целого ряда побочных продуктов, структуру которых нам идентифицировать не удалось

Особенностью строения соединений 12, как и соединений 2 является медленная во времени ЯМР аннулярная таутомерия.

Можно было предположить, что замена нитроэтана на нитрометан позволить осуществить прямое карбомаилирование перимидинов. Такой ре-

зультат был получен в нашей лаборатории для производных бензола (Ак-senov A.V., Aksenov N.A., Nadein O.N. Aksenova I.V., SynCom. 2012, 541).

l)MeN02/PPA

ArH

ArCONH.

2)H20

При переходе на перимидин 1а реакция протекает неоднозначно. Основным ее продуктом оказался 6(7)-формаминоперимидин 13 (35%), наряду с 9- фомаминоперимидином 14 (12%), а искомый амид 15 был выделен лишь с выходом 6%.

Таким образом, в результате выполнения этой части работы, найдена новая реакция, пригодная для реализации прямого электрофильного аце-тамидирования перимидинов нитроэтаном в полифосфорной кислоте. С помощью этой реакции разработан одностадийный метод получения 6(7)-ацетаминоперимидинов 2а-с1 из перимидинов, а так же 6(7)- ацета-мино-1,2,3-триазафеналена 12.

2. Методы пе/ш-аннелирования пиррольного цикла к иеримидпиам и 1,2,3-триазафеналену

Среди биологически активных веществ хорошо известен целый ряд производных индола, значение которых, безусловно, трудно переоценить. В том числе это и бенз[сс!\ индолы, которые имеют аналогичную структуру с алкалоидами индольного ряда и пирролохинолинами, что делает их интересными и перспективными для поиска соединений, обладающих противоопухолевой активностью. Как отмечалось выше, среди таких соединений найдены эффективные ингибиторы тимидилат синтезы, например Ав 331.

1а

13

15

Glucuronate (AG 331)

Стандартными способами получения таких веществ является аннелиро-вание пиррольного или бензольного ядра, а так же исходя из 1-нафтиламинов, содержащих в соседнем положении карбонильную или циа-ногруппу. Если в положении 5 имеется электронодонорная группа, то карбонильную функцию удается ввести в процессе реакции. До начала работ в нашей лаборатории бенз[с,гфшдолы производные перимидина не были известны. Это в первую очередь определялось малой доступность перимиди-нов, которые содержат аминогруппу в ие/л/-положении. Это следствие низкого выхода соответствующих нитропроизводных, которые представляли ранее единственный путь к таким соединениям.

В настоящей работе мы предлагаем ряд методов синтеза таких соединений, в основе которых лежит ацетамидирование азафеналенов нитроэтаном в ПФК.

Е1Ж)г 1'Г'Л

1,10а 1611: Я = Н; 1,10Ь, 16е: Я = Ме; 1, Юс, 16Г Я = РЬ;

Мы предположили, что предшественники амидов 10а-с фосфорилиро-ванные по атому кислорода, образующиеся из перимидинов 1а-с в ходе их ацетаминирования нитроэтаном в ПФК, при нагревании в ПФК в результате электрофильного замещения могут образовывать 1 /7-1,5,7-триазациклопента[с,</] феиалены16(1-Г Такие превращение наблюдалось ранее для этих амидов, которые получали из кетонов 4.

Принимая это во внимание, было очевидно, что увеличивая температуру реакции перимидинов 1а-с с нитроэтаном в ПФК, можно будет реализовать последовательность ацетамидирование-внутримолекулярная реакция Вильсмайера и, на основании чего, разработать способ синтеза индолов 16(1-1".

1а: Я'=Н; Ь: Я^Ме; с: Я'=РЬ; 16(1: я'=Н, К2=Ме; е: Яґ=Я2=Ме; 1: Я'=Р1і, К2= Ме; І: Я1 =Н, Я2 =С02Еп к: Я1 =Ме, Я2 =С02Й; I: я'=РЬ, Я2 = С02Ш;

Как и предполагалось, реакция перимидина 1а-с с 1.33 мольным избытком EtN02 в ПФК, содержащей 86% Р205, при 90-100 °С в течение 3 ч, а потом в течение 4 ч при 150-160°С приводит к образованию 1#-1,5,7-триазациклопента[с,й(|феналенов 16d-f. Выход оказался равным 46-54%.

Аналогичным образом протекает реакция с этиловым эфиром нитро-уксусной кислоты. В случае этого соединения можно получить ранее неизвестные индолы 16j-l, содержащие функциональные группы, в данном случае этоксикарбонильную.

Особенностью строения соединений 16j-l, как и других подобных индолов, является то, что они существуют исключительно в 1#-форме.

В нашей лаборатории недавно удалось создать и иной подход к синтезу соединений 16a-i. Он основан на разработанном недавно методе синтеза индолов 16 из амидов 2 при действии ацилирующих реагентов. В качестве таких реагентов можно использовать в сочетании с полифосфорной кислотой 1,3,5-триазины 17а-с или карбоновые кислоты. Как мы выяснили, амиды 2а-с могут быть получены с хорошими выходами из перимидинов 1а-с в результате их взаимодействия с нитроэтаном в ПФК.

Оказалось, что перимидины 1а-с реагируют с 1.08 кратным молярным избытком нитроэтана ПФК при 90-100 °С в течение 3 ч. Если в реакционную смесь затем добавить 1.5 молярный избыток по отношению к перими-динам соответствующего 1,3,5-триазина 17а-с и нагревание продолжить в случае 17а при этой же температуре или 110-120°С в случае триазинов 17Ь,с в течение еще 3 ч, то образуются полиядерные соединения 16a-i с выходом 54-71%

1а-с 16*1

1а: Я1 = Н; Ь: Я1 = Ме; с: Я1 = РЬ; 16а: Я1 = Я2 = Н; Ь: Я1 = Ме, Я2 = Н; с: Я1 = РЬ, Я2 = Н; <1: Я1 = Н, Я2 = Ме; е: Я1 = Я2 = Ме; Л Я1 = РЬ, Я2 = Ме; <.; Я'=Н, Я2=РЬ; И: Я1 =Ме, Я2=РЬ; г Я1 =Я2=РЬ; 17а: Я2=Н; Ь: Я2=Ме; с: Я2 = РЬ;

Механизм реакции, вероятно, включает следующую последовательность стадий:

Этот механизм постулирует, что в результате электрофильного ацета-минирования перимидинов 1а-с, которое осуществляется нитроэтаном в ПФК, образуются ацетаминоперимидины 2а-с. Эти соединения преобразуются в промежуточные соединения 18 в результате их реакции с 1,3,5-триазинами 17а-с. После чего, эти интермедиа™ вступают в реакцию раскрытия дигидротриазинового цикла, в результате которого образуются промежуточные соединения 19. Эти вещества в результате внутримолекулярной реакции образуют новый цикл. Впоследствии эти соединения, теряя молекулу соответствующего амидина и нитрила, образуют N1-ацетильные производные 21, которые в результате гидролиза после обработки реакционной смеси водой превращаются в 1Я-1,5,7- триазацикло-пента[с, а] феналены 16а-к

Несмотря на то, что разработанный метод достаточно удобен, он не лишен недостатков, наиболее существенным из них является то, что 1,3,5-триазины (17а-с) являются довольно дорогими соединениями. Существуют значительно более дешевые и потому доступные ацилирующие реагенты. Один из таких реагентов синтетические предшественники 1,3,5-триазинов - нитрилы кислот. Поэтому мы решили разработать метод синтеза 1#-1,5,7- триачациклогтепта[с,£/] феналенов 16, исходя из этих соединений.

Мы установили, что если осуществить реакцию перимидинов 1а-с с нитроэтаном в ПФК при 90-100 °С в течение 1 ч, а затем добавить бензо-нитрил и нагревание продолжить в течение еще 4 ч при 110-120 °С, то результатом такой последовательности будут индолы Их выход со-

ставил 54-58%:

1) ЕіЖу РРА

2) РЬСИ

Іа-с

1а, 16ё: Я=Н; 1Ь, 16Ь: Я=Ме; 1с, 161: Я = РИ;

Удивительно, но с алифатическими нитрилами реакцию осуществить не удается. Это является главным ограничением и недостатком метода.

Еще более доступными и дешевыми ацилирующими реагентами оказались карбоновые кислоты. Поэтому мы решили разработать метод синтеза метод синтеза 1 //-1,5,7- триазациклопента[с,с/] феналенов 16, исходя из них.

Мы выяснили, что эту синтетическую последовательность можно реализовать, осуществив реакцию перимидинов 1а-с с нитроэтаном в ПФК при 90-100 °С в течение 3 ч, затем добавить соответствующую карбоновую кислоту, после чего, увеличив температуру до 110-120 °С, продолжают нагревание в течение еще 3 ч. В результате искомые Ш-1,5,7-триазациклопента[с,с/] фенапены 16(1-1 образуются с выходом 58-73%. Следует отметить, что выход, если в качестве второго реагента применять карбоновые кислоты несколько возрастает. Однако, этот метод имеет значительный недостаток по сравнению с методом, в котором используются 1,3,5-триазины (17а-с) - этот способ не даёт возможности получить 1#-1,5,7- триазациклопента[с,й(]феналены без заместителей в пир-рольном кольце 16а-с.

1)Е1Ш2/РРА

2) Я3СООН

1а: Я1 = Н; Ь: Я1 = Ме; с: Я1 = РЬ; 16(1: Я1 = Н, Я2 = Ме; е: Я1 = Я2 = Ме; £ Я1 = РЪ, Я2 = Ме; g: Я'=Н, Я2=Р1і; її: Я1 =Ме, Я2=РЬ; і: Я1 =Я2=РЬ;

В последующей части работы, мы попытались выяснить, носят ли методы, представленные в предыдущем разделе, а именно, последовательность: реакций азафеналенов с нитроэтаном и 1,3,5- триазинами (17а-с)

общий характер. Если да, то каковы ограничения. Исходя из этого, мы решили создать способы синтеза 1 НА ,5,6,7-тетраазациклопента [с,с/]феналеноп (22а-с), основываясь на получаемых в одну стадию из коммерчески доступных реагентов 1,2,3-триазафеналенов 11.

В ходе выполнения этой части работы, собственно как и в других реакциях производных 1,2,3- триазафеналена в полифосфорной кислоте, мы столкнулись со стандартной проблемой - это низкая устойчивость подобных соединений, особенно если они содержат электронодонорный заместитель, в среде ПФК. Несмотря на эти недостатки, получить соединения 22а-с нам удалось, но с весьма низким выходом. Он составил всего 23-26%. Реакцию проводили обычным образом для подобных превращений с участием нитроалканов в ПФК. Для этого 1,2,3- триазафенален 11 нагревали с практически эквимолярным количеством нитроэтана в полифосфорной кислоте при 90-100 °С в течение 3 ч. После чего, в реакционную смесь вносили 1.5 кратный молярный избыток соответствующего 1,3,5-триазина (17а-с) и нагревание продолжали еще 4 ч, но при 100-110 °С (в случае 17а до 90-100°С).

17а-с или РЪСООН

17, 22а: 11= Н; Ь: 11= Ме; с: К = Р1і; Такой же результат можно получить при замене 2,4,6-трифенил-1,3,5-триазина 17с на бензойную кислоту. В том случае, когда использовалась бензойная кислота, выход 2-фенил-1//-1,5,6,7- тетраазациклопен-та[с,£/]феналена 22с оказался равным 24%.

Таким образом, на основе прямого электрофильного ацетамидирова-ния перимидинов и 1,2,3-триазафеналена был разработан ряд методов ие/ш-аннелирования к ним пиррольного кольца.

3. Метод иерн-аннелирования ппрнмиди нового п пиразольного цикла к перимндинам

Полиазапирены - это очень интересные полиядерные гетероциклические соединения, многие из которых широко применяются в различных

областях деятельности человека. Это и органические люминофоры, и красители, ряд этих веществ, оказался эффективными люминесцентными интеркаляторами, которые нашли применение в медицине. В течение последнего времени особенно интерес возрос к 1,3,6,8-тетраазапиренам 26 , особенно, вследствие развития технологий OLED.

Ранее активно велись поиски способов получения таких веществ. Удалось разработать методы синтеза 1,3,6,8-тетраазапиренов 26, исходя из ряда доступных соединений: 1,4,5,8-тетрааминонафталина, 6,7-диаминоперимидинов, 6(7)-ацетилперимидинов. Последний представляет определенный интерес, так как в качестве исходного использует наиболее доступное соединение, а так же является походящим кандидатом для модификации, исходя из обсуждаемого в работе метода ацетаминирова-ния перимидинов.

Как было установлено ранее, амиды 2а-с легко аминируются азидом натрия в ПФК. Очевидно, что образующиеся при этом промежуточные вещества 23 могут подвергаться внутримолекулярному ацилированию. Это, как ожидалось, приведет последовательно к образованию соединений 24, которые затем легко могут превратиться в дигидропроизводные 1,3,6,8-тетраазапиренов 25. Хорошо известно, что такие вещества легко окисляются до соответствующих 1,3,6,8-тетраазапиренов кислородом воздуха даже в процессе фильтрования:

23а-с 24а-с 25а"с 26а-с

2, 23-26а: И = Н; Ь: Я= Ме; с: Ріі;

Ранее 6(7)-ацетаминоперимидины 2а-с, которые применяются в этом синтезе тетраазапиренов, были получены из 6(7)- ацетилперимидинов 4а-с по реакции Шмидта. Принимая во внимание, что эти вещества можно получить, исходя из перимидинов 1а-с в результате их реакции с нитро-этаном в ПФК, мы решили создать новый метод получения тетраазапиренов 26а-с из синтетических предшественников ацетилперимидинов 4а-с — перимидинов 1а-с.

Оказалось, что предлагаемая последовательность реакций перимидинов 1а-с с эквимолярным количеством нитроэтана в ПФК с 87% содер-

жанием Р205 при 90-100 °С, а после этого в течение 4 ч с 3-х кратным избытком №N3 в ПФК при 100-110°С приводит с к 1,3,6,8-тетраазапиренам (26а-с). Выход составил 23-37%. Промежуточно образующиеся соединения 25а-с, как и предполагалось, выделить не удалось, так как они очень быстро окисляются в процессе выделения.

1, 26а: Я=Н; Ь: И = Ме; с: Я = РЬ;

Еще одним возможным подходом к синтезу 1,3,6,8-тетраазапиренов 26а-с представляется ацетамидирование 6(7)-ацетаминоперимидинов 2а-с нитроэтаном в ПФК. Казалось бы очевидно, что образующиеся в ходе этого процесса 6,7- диацетаминоперимидины 28а-с будут цнклизоваться в ПФК, образуя дигидропроизводные 1,3,6,8-тетраазапиренов 25а-с.

Однако, единственными продуктами, которые удалось выделить из реакционной смеси, оказались индолы 16(1-Г

Этот результат можно легко объяснить таким образом. В ходе первой стадии реакции ацетаминов 2а-с с нитроэтаном в полифосфорной кислоте образуются кетоксимы 27а-с. Эти вещества не вступают в перегруппировку Бекмана, а подвергаются внутримолекулярному ацилированию, образуя сначала промежуточные вещества 29а-с, а после в результате отщепления гидроксиламина и уксусной кислоты — индолы 16(1-1". Выход последних составил 63-72%.

Еще один возможный подход к синтезу тетраазапиренов заключался в нитрозировании ацетамидов 2а-с, которые образуются в результате аце-таминированця перимидинов 1а-с.

Исходной посылкой при создании этого способа получения 1,3,6,8-тетраазапиренов являлось то обстоятельство, что ацетамиды 2а-с, образующиеся в ходе ацетаминирования перимидинов, могут нитрозироваться по атому углерода, образуя при этом нитрозосоединения ЗОа-с, или в эти вещества будут перегруппировываться продукты М-нитрозирования 31а-с. Последующее направление реакции, очевидно, зависит от того, в качестве какого из реагентов выступит атом азота нитрозогруппы. Один из вариантов - в качестве электрофильного. Тогда замкнется пирразольный цикл, продуктами реакции будут соединения 32а-с. Если это будет нуклеофиль-ный центр, то продуктом реакции будут Лг-оксиды-1,3,6,8-тетраазаперенов 33а-с:

1, 2, ЗО-ЗЗа: Я=Н; Ь: Я = Ме; с: Я = РЬ;

Мы выяснили, что в результате взаимодействия перимидинов 1а-с с двухкратным молярным избытком нитроэтана в присутствии каталитических количеств (0.1 ммоль) БАВСО в полифосфорной кислоте в течение 3 ч при 100-105 °С и после чего добавлением двухкратного молярного избытка по отношению к перимидинам ЫаЖ)2 и нагревании при этой температуре еще 6 ч образуются в качестве продуктов реакции 1,2,5,7-тетраазациклопента[с^ феналены 32а-с, выход которых составил 26-33% и Л^-оксиды ЗЗа-с. Последние удалось превратить в 1,3,6,8-тераазапирены 26а-с, не выделяя. Выход 1,3,6,8-тераазапиренов 26а-с, исходя из перимидинов 1а-с, оказался равным 41-44%.

Т Т Г if и т

R R R

I u-c 32il< 33«

R 2fia-c

1, 26,32,33a: R=H; b: R = Me; c: R = Ph;

Таким образом, в этой части работы на примере перимидинов были продемонстрированы новые подходы к не/ш-апнелированию пиримиди-нового ядра к азафеналенам.

4. пе/ш-Аннелированне азепинового ядра к азафеналенам на основе

их реакции с нптроэтаном в ПФК

Заключительная часть нашей работы посвящена определению способов применения методологии ацетамидирования нитроэтаном в ПФК, которая использовалась в предыдущих частях работы, для пери-аннелирования к перимидинам семичленных циклов.

Очевидным путем для получения таких веществ в ряду перимидина представляется реакция ацетаминоперимидинов 2а-с, которые можно получить, используя нашу методологию, in situ из перимидинов 1а-с с нитроэтаном и далее, пуская их в реакцию, с 1,3-дикарбонильными соединениями.

Поэтому в этой части исследования, было необходимо изучить следующую синтетическую последовательность: ацетамидирование перимидинов нитроэтаном - алкилирование карбонильными соединениями -гетероциклизация. Выяснилось, что для этих целей подходит реакция перимидина 1а с 1.08-кратным избытком нитроэтана в ПФК, которая содержит 87%-ов Р2О5, используя каталитические количества DABCO, после чего, добавив 1.2-кратный избыток ацетилацетона. Как и ожидалось, результатом реакции оказался азепин 34а. Выход этого соединения составил 46%.

Образование соединения 34а, вероятно, включает конденсацию ацета-миноперимидина 2а с ацитилацетоном и последующее дезацилирование соединения 36а в результате гидролиза.

Однако очевидно является возможным и альтернативный механизм. Он включает внутримолекулярную реакцию типа Вильсмайера промежуточного 35а и последующее расщепление возможного промежуточного кетона 37а ПФК. Примеры подобных превращений таких кетонов в ПФК в литературе хорошо известны.

Далее, в случае правильности этого механизма, в реакцию можно пускать не только 1,3-дикарбонильные соединения, но и, очевидно, и другие кетоны, например, ацетофенон.

Оказалось, что реакция перимидинов 1а-с с 1.08-кратным избытком нитроэтана в ПФК, которая содержит 87%-ов Р205 сначала при 90-100°С, а после добавления 1.2-кратного избытка ацетофенона при 110-120 °С, так же приводит к азепинам 34Ь-с1. Выход этих веществ составил 43-57%.

37а

Я

1, 2а, 34Ь: Я = Н; 1,2Ь, 34с: Я = Ме; 1,2с, 34(1: Я = РЬ; 20

Таким образом, в этой части работы на примере перимидинов удалось продемонстрировать новый подход к иери-аннелированию азепинового ядра, основываясь на реакции производных перимидина с нитроэтаном в ПФК.

***

В ходе выполнения работы была найдена новая система реагентов -нитроэтан в ПФК, которую можно использовать для прямого электро-фильного ацетаминирования. Действием этой системы реагентов на пери-мидины в зависимости от температуры были синтезированы 6(7)-ацетаминоперимидины иликІЯ-1,5,7- триазациклопента [с,с/]фсналены. 1 Я-1,5,7- Триазациклопента[с,¿/] феналены так же были полнены последовательным взаимодействием перимидинов с нитроэтаном и ацилирующи-ми реагентами, такими как 1,3,5-триазины, карбоновые кислоты и их нитрилы в ПФК, а так же действием нитроэтана в ПФК на 6(7)-ацетаминоперимидины. Новая система реагентов в комбинации с азидом натрия или нитритом натрия может быть использована для синтеза 1,3,6,8-тетраазапиренов. С нитритом натрия на ряду с Диоксидами-1,3,6,8-тетраазапиренов образуются 1,2,5,7- тетраазациклопента[с,с/]фена:тены. Показана ее эффективность для аннелирования семичленных циклов.

Выводы

1. Для прямого электрофильиого ацетаминирования азафеналенов найдена новая система реагентов - нитроэтан в полифосфорной кислоте. Это позволило разработать новый метод синтеза 6(7)- ацетаминоперими-динов и 6(7)-ацетамино-1,2,3-триазафеналена.

2. Показано, что увеличение температуры реакции перимидинов с нитроэтаном в ПФК до 150 °С приводит к образованию 1Я-1,5,7- триазациклопента [с,с/]феналенов, на основании чего разработан их метод синтеза.

3. Исследованы синтетические последовательности реакций ацетаминирования азафеналенов и последующая реакция с ацилирующими реагентами, такими как 1,3,5-триазины, карбоновые кислоты и их нитрилы. Установлено, что эти последовательности эффективны для синтеза 1Н-1,5,7- триазациклопента [c,d\ феналенов и 1Я-1,5,6,7- тетраазациклопента [с,(/]феналенов.

4. Установлено, что последовательность ацетаминирование нитроэтаном в полифосфорной кислоте и последующая реакция с азидом натрия

при температуре 100-110°С приводит к образованию 1,3,6,8-тетраазапиренов, на основании чего разработан метод синтеза последних.

5. Исследована реакция ацетаминоперимидинов, получаемых in situ по реакции Шмидта из ацетаминоперимидинов и азида натрия в ПФК. Показано, что в этом случае нитроэтан выступает в качестве ацилирующего реагента и основными продуктами реакции являются 1Я-1,5,7-триазацик-лопента[с,й(]феналены.

6. Выяснено, что последовательность: прямое электрофильное аце-таминирование нитроэтаном в ПФК — нитрозирование - гетероциклизация перимидинов приводит к образованию смеси 1#-1,2,5,7-тетраазациклопента[с,с/] феналенов и N-оксидов 1,3,6,8-тетразаапиренов с преобладанием последних.

7. Разработан метод аннелирования азепинового ядра на основе синтетической последовательности: прямое электрофильное ацетаминирова-ние нитроэтаном в ПФК — алкилирование карбонильными соединениями.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

Статьи в журналах перечня ВАК:

1. Аксенов, А. В. Новый метод ацетаминирования перимидинов / A.B. Аксенов, НА Аксенов, О.Н. Надеин, АЕ.Цысь//т:-2010.-№ 8- С. 1265-1266.

2. Аксенов, А. В. Новый метод лерн-аннелирования пиррольного цикла к перимидинам/ A.B. Аксенов, H.A. Аксенов, А.Е. Цысь, О.Н. Надеин // ХГС - 2010. - № 12 - С. 1909-1910.

3. Аксенов, A.B. Новая «one pot»!!! реакцинеримидинов с нитроэтаном и нитритом натрия в полифосфорной кислоте / A.B. Аксенов, H.A. Аксенов, А.Е. Цысь, В.И. Гончаров, С.Н. Овчаров //Известия РАН. Серия «Химическая» -2013. -№ 4. - С.1127-1128.

Статьи в сборниках и тезисы докладов:

4. Аксенов, А. В. Синтез хинолинов реакцией стиролов с нитроалкана-ми в ПФК/ А. В. Аксенов, О.Н. Надеин, А.Е. Цысь, И.В. Аксенова // Тезисы докладов международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry»-Мисхор,-2010. -С.249.

5. Аксенов, А. В. Аннелирование пиррольного ядра к азафеналенам на основе их реакции с нитроэтаном в ПФК / A.B. Аксенов, H.A. Аксенов, О.Н. Надеин, А.Е. Цысь // Успехи синтеза и комплексообразования: Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной всемирному году химии. - М: РУДН, — 2011. - С. 211.

6. Аксенов, А. В. Поведение 1#-перимидинов в реакции с нитромета-ном в полифосфорной кислоте /Аксенов А. В., Аксенов H.A., Редько Т.С., Цысь А.Е., Надеин О.Н. // Новые направления в химии гетероциклических соединений. Вторая Международная научная конференция. - Ставрополь: Графа,-2011.-С. 217.

7. Аксенов, А. В. Нитроэтан в ПФК - новый реагент для ацетаминиро-вания перимидинов и яе/л/-анмелирования к ним пиррольного цикла/ A.B. Аксенов, H.A. Аксенов, А.Е. Цысь, О.Н. Надеин // Новые направления в химии гетероциклических соединений: Материалы второй Международной научной конференции. - Ставрополь: Графа. - 2011. -С. 256.

8. Аксенов, А. В. Новый метод ацетаминирования перимидинов и пври-аннелирование пиррольного цикла на его основе/ A.B. Аксенов, H.A. Аксенов, А.Е. Цысь, О.Н. Надеин // Материалы XIV молодежной конференции по органической химии, - Екатеринбург: НОС РАН. - 2011. - С. 515.

9. Цысь, А.Е. Реакция перимидинов с избытком нитроэтана в ПФК/ А.Е. Цысь, A.B. Аксенов, H.A. Аксенов, О.Н. Надеин// Успехи синтеза и комплексообразования: Тезисы докладов П-й Всероссийской научной конференции с международным участием. Ч. 1. Секция «Органическая химия» - М: РУДН, - 2012. -С. 290.

10. Цысь, А.Е. Новый метод пери- аннелирования пиразольного ядра к перимидину/ А.Е. Цысь, A.B. Аксенов, H.A. Аксенов, О.Н. Надеин // Тезисы докладов XV Молодежной школы - конференции по органической химии. - Уфа, Гилем, - 2012. - С. 261.

11. Цысь, А.Е. Новая one pot реакция перимидинов с нитроэтаном и нитритом натрия в ПФК. / А.Е. Цысь, A.B. Аксенов, H.A. Аксенов, О.Н. Надеин // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология», - Екатеринбург: УрФУ. - 2012. - С 121.

Цысь Антон Евгеньевич

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 27.05.13

Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная

Усл.печ.л. 1,5 Тираж 100 экз.

Уч.-изд.л. 1,96 Заказ 332

Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленного электронного оригинала-макета в ООО «Ветеран»

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «СЕВЕРО-КАВКАЗСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

На правах рукописи

ЦЫСЬ АНТОН ЕВГЕНЬЕВИЧ

СИНТЕЗ ПОЛИЯДЕРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО АЦЕТАМИНИРОВАНИЯ ПЕРИМИДИНОВ НИТРОЭТАНОМ В ПОЛИФОСФОРНОЙ КИСЛОТЕ

02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор А.В. Аксенов

Ставрополь 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение..................................................... 4

Глава 1. Методы электрофильного ацетамидирования (литературный обзор)....................................................... 10

1.1. Двух- и трехстадийные способы ацетаминирова-

ния............................................................................... 10

1.1.1. Методы, основанные на нитровании, восстановлении и ацилировании аренов.......................... 11

1.1.2. Методы, основанные на ацилировании и последующей перегруппировке Шмидта или Бекмана ... 12

1.1.3. Последовательность: электрофильное аминирова-

ние - ацилирование................................................................................24

1.2. Одностадийные методы ацетаминирования аренов 31

1.3. Применение ацетаминирования для пери- аннели-рования..............................................................................................................................................37

Глава 2. Обсуждение результатов.................................. 42

2.1. Электрофильное ацетаминирование перимидинов и 1,2,3- триазафеналена с нитроэтаном в полифосфорной кислоте.................................... 42

2.2. Методы ие/?£/-аннелирования пиррольного цикла к перимидинам и 1,2,3-триазафеналену................. 56

2.2.1. яерм-Аннелирование пиррольного цикла к перимидинам на основе термической циклизации..... 57

2.2.2. /7е/>м-Аннелирование пиррольного цикла к перимидинам на основе последовательности: ацетами-нирование-ацилирование-гетероциклизация.......... 59

2.2.3. «е/л^-Аннелирование пиррольного цикла к 1,2,3-

триазафеналену на основе последовательности: ацетаминирование- ацилирование- гетероцикли-зация.......................................................... 64

2.3. Методы «е/л/-аннелирования пиримидинового и пиразольного цикла к перимидинам................... 73

2.4. яе/?м-Аннелирование азепинового ядра к азафена-ленам на основе их реакции с нитроэтаном в

ПФК.............................................................. 82

Глава 3. Экспериментальная часть................................ 88

Выводы....................................................... 97

Список литературы....................................... 99

ВВЕДЕНИЕ

Одной из основных задач, которые стоят перед химиками-органиками, является создание новых эффективных синтетических методов. Ее решение позволяет находить новые реагенты, а так же раскрывать синтетический потенциал известных, в неизвестных ранее, порой совершенно неожиданных комбинациях друг с другом. Это дает возможность получать неизвестные ранее вещества, а для уже известных соединений, которые обладают полезными свойствами, можно таким образом оптимизировать методы синтеза. В полной мере сказанное относится к яери-аннелированным полиядерным ароматическим, а особенно гетероароматическим соединениям [1, 2]. Среди их производных есть много органических люминофоров, красителей [38], эффективных лекарственных препаратов [9-14]. Среди последних особый интерес вызывают люминесцентные интеркаляторы [15-20]. С развитием нанотехнологий в последнее время заговорили также о конструировании «молекулярных машин» и «устройств» [21].

В течение длительного времени в нашей лаборатории разрабатывались методы пери-анмелирования к производным нафталина, включая азафеналены. Это позволило накопить большой опыт в этой области. Среди созданных методов в первую очередь следует отметить те, которые созданы на основе ацилирования перимидинов с помощью найденной на нашей кафедре системы реагентов 1,3,5-триазины/ПФК [22-30]. Проведенные в этом направлении исследования дали возможность разработать простые, одностадийные методы «е/?г./-аннелирования различных циклов к феналенам и азафеналенам. Многие из них, как выяснили последующие исследования, являются общими для широкого круга феналенов и азафеналенов. Удалось раз-

работать способы «^¿/-аннелирования карбоциклического [22-26], [с,с!\ пиридинового [22, 23, 27-29] и пиридазинового ядра [30].

Недавно в нашей лаборатории удалось найти способ прямого электрофильного аминирования ароматических соединений, в том числе азафеналенов, ранее неизвестной системой реагентов: азид натрия в полифосфорной кислоте [31-35]. Это позволило разработать ряд методов яе/?£/-аннелирования, которые привели к различным полиядерным соединениям, содержащим у нафталинового фрагмента атом азота [35-37]. Эти методы позволили значительно расширить ассортимент способов /7<?/?«-аннелирования. Однако, найденные методы, несмотря на их эффективность, имеют существенный недостаток - в ходе этих реакций или при обработке реакционной смеси может выделяться азидоводородная кислота. Она весьма токсичная и взрывоопасная. Таким образом, идеального способа /?е/?«-аннелирования фрагмента с атомом азота у /7е/?г/-положения нафталиновой системы не существует.

Это послужило толчком для дальнейшего движения в направлении поиска новых реагентов для развития методологии пери-аннелирования, например, поиску новых аминирующих реагентов.

В этой работе представлено одно из возможных решений этой проблемы на примере некоторых азафеналенов: перимидинов и 1Н-нафто[ 1,8-б/е][ 1,2,3]триазина (1,2,3-триазафеналена).

Цель работы: Разработка метода прямого ацетаминирования перимидинов и 1Я-нафто[1,8-а'е][1,2,3]триазина (1,2,3-триазафеналена), создание на его основе новых методов /7е/?и-аннелирования пяти-, шести- и семичленных циклов, содержащих атомы азота, связанные с «ерм-положением нафталинового фрагмента.

Задачи исследования:

1. Исследование поведения перимидинов и 1,2,3-триазафеналена в реакции с нитроэтаном и нитрометаном в ПФК (гл. 2.1.);

2. Разработка методов яе/^-аннелирования пиррольного ядра к перимидинам и 1,2,3-триазафеналену (гл. 2.2);

3. Исследование синтетической последовательности: ацетамини-рование нитроэтаном в ПФК - ацилирование 1,3,5-триазинами, карбо-новыми кислотами и их нитрилами (гл. 2.2).

4. Разработка метода /?е/?м-аннелирования пиримидинового и пи-разольного цикла к перимидинам (гл. 2.3);

5. Разработка метода я<?/?г/-аннелирования азепинового ядра к азафеналенам на основе их реакции с нитроэтаном в ПФК (гл. 2.4.);

6. Исследование особенностей строения полученных соединений.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость.

Для прямого ацетаминирования азафеналенов найдена новая система реагентов - нитроэтан в полифосфорной кислоте.

Разработан метод синтеза 6(7)- аминоперимидинов, основанный на ацетаминировапии перимидинов этой системой реагентов при 100110 °С.

Показано, что увеличение температуры реакции перимидинов с нитроэтаном в ПФК до 150 °С приводит к образованию \Н-1,5,7-триазациклопента [с.^феналенов, на основании чего разработан их метод синтеза.

Исследованы синтетические последовательности реакций ацетаминирования азафеналенов и последующая реакция с электрофиль-ными реагентами, включая биэлектрофилы.

Установлено, что последовательность ацетаминирование нитро-этаном в полифосфорной кислоте и последующая реакция с азидом натрия при температуре 100-110°С приводит к образованию 1,3,6,8-тетраазапиренов, на основании чего разработан метод синтеза последних.

Впервые исследованы гандемные превращения с участием пе-римидинов и 1,2,3-триазафеналена (прямое электрофильное ацетаминирование - ацилирование - гетероциклизация). Выяснено, что в качестве ацилирующих реагентов в этих реакциях, могут использоваться 1,3,5-триазины и карбоновые кислоты. Установлено, что они эффективны для синтеза 1 Я-1,5,7- триазациклопента [c,cf\ феналенов и 1Н-1,5,6,7- тетраазациклопента [c.d] феналенов.

Выяснено, что последовательность: прямое электрофильное ацетаминирование нитроэтаном в ПФК - нигрозирование - гетероциклизация перимидинов приводит к образованию смеси \Н-1,2,5,7-тетраазациклопента[с,аг]феналенов и N-оксидов 1,3,6,8- тетразаапире-нов с преобладанием последних.

Разработан метод аннелирования азепинового ядра на основе синтетической последовательности: прямое электрофильное ацетаминирование нитроэтаном в ПФК - алкилирование карбонильными соединениями.

Исследована реакция ацетаминоперимидинов, получаемых in situ по реакции Шмидта из ацетаминоперимидинов и азида натрия в ПФК. Показано, что в этом случае нитроэтан выступает в качестве ацилирующего реагента, и основными продуктами реакции являются 1Н-1,5,7- триазациклопента[с,<я]феналены.

Методология и методы. В ходе работы использовались методы

классической синтетической органической химии и современные физико-химические.

На защиту выносятся:

1. Способ ацетамидирования азафеналенов с помощью неизвестной ранее системы реагентов - нитроэтан в полифосфорной кислоте.

2. Неизвестные ранее методы «е/?г/-аннелирования пиррольного ядра к азафеналенам на основе их реакции с нитроэтаном в полифосфорной кислоте и последующей термической циклизации или реакции с ацилирующими реагентами.

3. Метод синтеза 1,3,6,8-тетраазапиренов на основе синтетической последовательности, которая включает реакцию ацетамидирования перимидинов нитроэтаном в полифосфорной кислоте и последующую реакцию с азидом натрия.

4. Способ /7£/л/-аннелирования азепинового ядра к перимидинам, основываясь на их электрофилыюм ацетамидировании нитроэтаном в полифосфорной кислоте и последующем алкилирова-нии промежуточных веществ карбонильными соединениями. Достоверность полученных результатов. Строение синтезированных веществ определено 'Н, С ЯМР (в том числе COSY и HMQC) и ИК-спектроскопии, состав элементным анализом, в ряде случаев встречным синтезом.

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались на международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, 2010), 1-ой и II-ой Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексо-образования» (Москва, 2011, 2012), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соеди-

нений», посвященной всемирному году химии и 80-летию СГУ (Же-лезноводск, 2011), Х1У-Й молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), XV Молодежной школы - конференции по органической химии (Уфа, 2012), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012), 5457 научных конференциях преподавателей и студентов Ставропольского государственного университета, 2009-2012 г.г. 1-й Научной конференции преподавателей и студентов Северо-Кавказского федерального университета 2013 г.

Автор выражает благодарность своему научному консультанту доц. кафедры Химии СКФУ к.х.н. Надеину Олегу Николаевичу и Аксенову Николаю Александровичу за помощь в выполнении и оформлении работы.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009 - 2013 годы" (грант № 2010-1.2.1-102-020-013) и при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 10-03-00193а, 13-03-00304а).

ГЛАВА 1. Методы электрофильного ацетамидирования

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Анилиды являются весьма востребованными соединениями, которые представляют коммерческий интерес в качестве промежуточных соединений при синтезе различных веществ, которые обладают полезными свойствами, например, используются как фармацевтические препараты или красители. Многие из подобных веществ сами по себе являются действующими началами в лекарственных препаратах, например, 4-гидроксиацетанилид является действующим веществом жаропонижающего препарата, обладающего анальгетической активностью - парацетамола или действующее начало анальгетика ацето-фенетидина. Ацетоацетанилид применяют в производстве сухих красок.

Эти примеры иллюстрируют актуальность разработки методов ацетаминирования аренов. Имеющиеся методы ацетаминирования можно разделить исходя из числа стадий, основываясь на аренах, на одно-, двух- и трехстадийные.

В этом обзоре мы рассмотрим примеры всех таких методов.

1.1. Двух- и трехстадийные способы ацетаминирования

Двух- и трехстадийные методы наиболее часто используются для получения анилидов. Эти методы можно разделить на два типа: (1) основанные на нитровании и восстановительном ацилировании аренов, (2) ацилирование с последующей перегруппировкой Бекмана, реакцией Шмидта или другими, родственными им реакциями. Рассмотрим эти методы последовательно.

1.1.1. Методы, основанные на нитровании, восстановлении и аци-лировании аренов

Подход при получении ацетамидов, так же как и синтез анилинов, используя последовательность: нитрование - восстановление -ацилирование, является классическим. Собственно говоря, такой способ синтеза ацетанилидов представляет собой модификацию синтеза анилинов и его можно в общем виде представить следующей схемой (схема 1):

Схема 1

АгШз Аг-Т^-/

КСОХ н \

Х=ОН, (Ж', С1;

Было предложено огромное количество совершенно различных реагентов и их систем для восстановления. Это и металлы в различных средах: кислой, например [38-40], нейтральной, например, Ъп-СаС12 -ЕЮН [41,42], щелочной, например, гп-ЫаОН-ЕЮН [43], соли металлов переменной валентности в щелочной среде, например, Ре804

- МН4ОН [44], гидразин - гидрат, например [45, 46], и другие.

Большинство таких реагентов-восстановителей в комбинации с ацилирующими применялось и для восстановительного ацилирования

- ацетаминирования аренов [38, 39, 47, 48]

В качестве ацилирующих реагентов в таких процессах применялись кислоты или их производные, например, хлорангидриды [38, 39], эфиры муравьиной кислоты [47], тиокислогы [48] и другие реагенты.

1.1.2. Методы, основанные на ацилировании и последующей пере-

группировке Шмидта или Бекмана

Еще одним вариантом классического двухстадийного процесса является последовательность реакций, которая включает ацилирова-ние и затем перегруппировку Шмидта (Бекмана, Лосеня и т.д.). Рассмотрению таких реакций следует уделить большее внимание, особенно стадии перегруппировки. Такое внимание связано с тем, что именно эта стадия определяет направление реакций, которые рассматриваются при обсуждении результатов: ацетаминирование или карбо-маилирование.

Недостатком таких методов представляется достаточно низкая реакционная способность реагентов стадии ацилирования, достоинством - возможность регулирования региоселективности путем осуществления реакции в условиях термодинамического или кинетического контроля. И наконец, применение данного метода ограничивается областью применения реакции ацилирования.

Как реагенты для ацилирования применяются: карбоновые кислоты, их производные. Среди последних наиболее важны хлорангид-риды, смешанные ангидриды, ангидриды, эфиры, нитрилы. Как катализаторы можно использовать: кислоты Льюса, полифосфорную кислоту (ПФК), особенно при использовании как ацилирующих карбо-новых кислот, Бренстедовские кислоты. Так как реакция ацилирования обратима, мы можем регулировать ее региоселективность, меняя тип реагента, катализатора или условия реакции [49-56].

Второй стадией последовательности являются перегруппировки. Это может быть перегруппировка Шмидта или Бекмана, реже другие родственные им реакции.

Данные реакции весьма хорошо изучены [57, 58]. Когда используются несимметричные кетоны, механизм реакции Шмидта, вероятно, является более сложным, чем в случае симметричных карбонильных соединений. Это связано с тем, что существуют изомерные формы продуктов реакции. Всегда преимущественно образуется продукт, содержащий в сш/ш/-положении по отношению к диазогруппе мигрирующий углеводородный заместитель (схема 2).

Схема 2

В работе [59] авторы приводят свои результаты по изучению способности заместителя, содержащего углерод, к миграции. В качестве исследуемых субстратов использовались бензофеноны. Исследовалась региоселекгивность в зависимости от различных факторов. Однозначно определить зависимость между способностью заместителей к миграции и их электронным строением не удалось (схема 3).

о

ЫаЫ,

11^0, СС1чСО,Н 50-б0°С

Таблица 1. Полученное соотношение продуктов реакции Шмидта замещенных бензофенонов [59].

X I : II

СП 59:41

N02 51:49

Ме 54:46

ОМе 61:39

РЬ 52:48

Таблица 2. Зависимость от пространственных препятствий заместителя

а 1: II Выход, %

Ме 95:5 81

Е1 85:15 80

ьРг 51:49 57

ЫЗи 0:100 11

Намного очевиднее зависимость региоселективности от объема заместителя. Например, относительно фенильного радикала увеличивается склонность алкильного заместителя Я к миграции в случае уве-

Об-

личения размеров фенильного заместителя. При этом самые высокие выходы получаются, когда происходит миграция именно фенильного радикала (таблица 2).

В работе [60] дан сравнительный анализ стереохимического результата реакций Бекмана и Шмидта на примере кетона I (схема 4).

Оказалось, что при обработке