Синтез полиядерных соединений на основе реакции производных перимидина с азо- и диазосоединениями тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005060514

ГОЛОВЧЕНКО АЛЛА СЕРГЕЕВНА

СИНТЕЗ ПОЛИЯДЕРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕРИМИДИНА С АЗО- И ДИАЗОСОЕДИНЕНИЯМИ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

г 3 МАП ^013

Астрахань - 2013

005060514

Работа выполнена в ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет»

на кафедре химии

Научный доктор химических наук,

руководитель: профессор

Аксенов Александр Викторович

Официальные доктор химических наук,

оппоненты: профессор

Великородов Анатолий Валериевич

(ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет», заведующий кафедрой органической и фармацевтической химии)

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Лукьянов Борис Сергеевич

(научно-исследовательский институт физической и органической химии ФГОУ ВПО "Южный федеральный университет", заместитель директора)

Ведущая ФГБУН «Институт технической химии Уральского

организация: отделения Российской академии наук» (г. Пермь)

Защита диссертационной работы состоится «6» июня 2013 года в 1200 часов на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 307.001.04. при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, 2-ой учебный корпус, ауд. 201

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «29» апреля 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, доцент

Шинкарь Е. В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Хорошо известна роль, которую играют в современной теоретической и прикладной химии полиядерные ароматические соединения. Среди них свою нишу занимают производные пирена и его азааналоги. К таким веществам относятся некоторые красители, органические люминофоры. На основе азапиренов удалось получить ряд лекарственных препаратов, причем наиболее важное место из них занимают люминесцентные интеркаляторы. Несмотря на то, что возможно огромное количество различных структур азапиренов (порядка 300), в настоящее время синтезировано только небольшое количество их представителей. Такое положение связано с тем, что отсутствуют удобные синтетические методы их получения.

В нашей лаборатории удалось накопить значительный опыт разработки методов ис'/ш-аннелерования. Среди них особо представлены методы, созданные на основе ацилирования азафеналенов посредством системы реагентов 1,3,5-триазины в ПФК, которая была найдена в нашей лаборатории. С помощью этой системы реагентов удалось создать одностадийные методы ие/7м-аннелирования циклов различного размера к пери-мидинам, другим азафеналенам, феналенам, которые легко реализуются, так как в их основе лежат простые методики, являющиеся общими для широкого спектра производных нафталина. Эта методика дала возможность разработать способы лерт-аннелирования [с,d\пиридинового, кар-боциклического, а так же пиридазинового ядра. К сожалению данный метод, как было установлено, не носит общий характер. Исходя из вышесказанного, дальнейшее развитие методологии лери-аннелирования, особенно пиридазинового ядра, представлялось важным. Именно решению этой проблемы посвящена диссертация.

Так, очевидно, что применение новых /V-электрофилов, таких как ди-этилазодикарбоксилат (DEAD) даст возможность ввести в пери-попоже-ние нафталиновой системы атом азота или фрагмент N-N. Применение таких новых реагентов открывает перспективы создания неописанных в литературе методов ле/ш-аннелирования, в том числе гетероциклических фрагментов, о которых говорилось выше.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009 -2013 годы" (грант № 2010-1.2.1-102-020-013) и при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 10-03-00193а).

Цель работы: разработка на основе аза- и диазасоединений методов лфи-аннелирования пяти-, шести- и семичленных циклов, содержащих атомы азота, связанные с лери-положением нафталинового фрагмента.

Задачи исследования.

1. Исследование поведения перимидинов, в том числе содержащих различные заместители: карбонильную или ацетамино группу в пери-попо-жении, в реакции с DEAD в ПФК;

2. Выяснение поведения перимидинов в синтетической последовательности: реакция с DEAD в ПФК - ацилирование - гетероциклизация;

3. Изучение синтетической последовательности: электрофильное амини-рование азидом натрия в ПФК - реакция с гидразидами кислот;

4. Выявление возможности синтеза азепинов - производных перимидина с помощью последовательности реакции Шмидта и конденсации с карбонильными соединениями;

5. Определение возможностей создания методов пери-аннелирования, используя продукты азосочетания альдегидов и кетонов перимидинового ряда;

6. Установление строения синтезированных соединений.

Научная новизна, теоретическая п практическая значимость.

Разработан метод синтеза диэтил-1-(перимидин-6(7)-ил)-1,2-гидразин-дикарбоксилатов, основанный на реакции соответствующих перимидинов с диэтилазодикарбоксилатом (DEAD) в полифосфорной кислоте. Эта комбинация реагентов ранее не применялась.

Показано, что данная комбинация реагентов эффективна для пери-ан-нелирования шести- и семичленных азотсодержащих гетероколец к аза-феналенам. Так, при наличии в «<?/ш-положении перимидина карбонильной группы применение DEAD в ПФК позволяет получить 1,2,6,8-тетраа-запирены. В случае ацетаминоперимидинов эта система реагентов позволяет аннелировать семичленный— 1,2,4-триазепиновый цикл.

Найдена новая мультикомпонентная реакция перимидинов с 1,3,5-триазинами и диэтилазодикарбоксилатом в полифосфорной кислоте, приводящая к иери-аннелированию пиридазинового кольца.

Установлено, что ранее найденная в нашей лаборатории система реагентов азид натрия в ПФК является эффективной для лери-аннелирования пиридазинового цикла. Показано, что последовательность электрофиль-ного аминирования перимидинов избытком азида натрия в ПФК и последующая one pot реакция с гидразидами кислот приводит к образованию аминопроизводных 1,2,6,8-тетраазапиренов.

Разработан метод аннелирования азепинового ядра на основе синтетической последовательности: реакция Шмидта — алкилирование карбонильными соединениями.

Показана возможность применения реакции азосочетания перимидинов для «е/ш-аннелирования пяти- и шестичленных циклов. Найдено, что последовательное азосочетание карбонильных соединений перимидино-

вого ряда и восстановление цинком в уксусной кислоте приводит к 1Н-1,5,7-триазациклопента[с,й(]феналенам. Реакция продуктов азосочетания с гидразин-гидратом приводит к 1,2,6,8-тетраазапиренам.

Методология и методы. Использовались классические методы синтетической органической химии, а также современные физико-химические методы установления структуры новых соединений. На защиту выносятся.

1. Новый подход к синтезу ие/ш-аннелированных гетероциклов, в основе которого лежит применение диэтилазодикарбоксилата в полифосфорной кислоте и заместителя в соседнем я<?/имголожении, который может присутствовать в исходной молекуле или вводиться в ходе реакции.

2. Новый метод ле/;м-аннелирования пиридазинового кольца на основе неизвестной ранее синтетической последовательности: реакция пери-мидинов с азидом натрия в ПФК и последующая one pot реакция с гид-разидами кислот.

3. Метод ле/?м-аннелирования азепинового ядра на основе синтетической последовательности: реакция Шмидта — алкилирование карбонильными соединениями.

4. Методы ие/зм-аннелирования пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероколец с использованием продуктов азосочетания альдегидов и кетонов перимидинового ряда.

Достоверность полученных результатов. Строение полученных соединений подтверждено с помощью 'Н, 13С ЯМР (в том числе COSY и HMQC) и ИК-спектроскопии, данными элементного анализа, в ряде случаев встречным синтезом.

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались на X международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Азов, 2010), П -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010), международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, 2010), III международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2010), 1-ой и И-ой всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011, 2012), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» посвященной всемирному году химии и 80-летию СГУ (Железноводск, 2011), XIV-й молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), XV Молодежной школы - конференции по органической химии (Уфа, 2012), 54-57 научных конференциях преподавателей и студентов Ставропольского государственного университета, 2009-2012 г.г.

Публикации1. Основное содержание работы опубликовано в 4 статьях перечня ВАК, 1 статье в сборнике научных трудов и 9 тезисах докладов конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 122 странице, иллюстрирована 103 схемами, 13 таблицами и 4 рисунками. Библиография содержит 269 литературных ссылок.

В первой главе (литературный обзор) рассмотрены данные по применению DEAD в органическом синтезе. Вторая глава - обсуждение полученных результатов, третья - экспериментальная часть.

Основное содержание работы

1. Реакция производных перимидина с диэтилазодпкарбоксилатом в

полифосфорной кислоте

Арилгидразины являются широко используемыми интермедиатами в синтезе различных веществ, обладающих полезными свойствами: индолы, пиразолы и многие другие. До начала наших работ гидразины перимиди-нового ряда известны не были, хотя разработка метода синтеза таких соединений позволила бы получить как перимидины с гетарильным заместителем в положении 6(7), так и создать новые методы иерт/-аннелирования азотсодержащих гетероколец.

Как известно, стандартным способом получения арилгидразинов является следующая синтетическая последовательность: нитрование - восстановление — диазотирование - восстановление. Эта последовательность мало подходит для синтеза гидразинов, производных перимидина 1а из-за трудностей реализации нитрозирования соответствующих аминов (например, вследствие внутримолекулярного азосочетания по соседнему пери-тю-ложению), низкий выход по причине многостадийности процесса.

Исходя из этого было интересно снизить число стадий и разработать одно- или двухстадийный метод получения таких соединений. Как следует из литературного обзора, в последнее время были разработаны одностадийные методы получения алкил- и арилгидразинов, основанные на использовании диэтилазодикарбоксилата (DEAD). В качестве катализаторов авторы процитированных работ применяли кислоты Льюиса или Брен-стеда. Исходными соединениями были не только арены, но и различные металлоорганические соединения.

1 Автор выражает благодарность своим научным консультантам к.х.н. Ляховненко A.C. и проф. Гончарову В.И.

Мы решили модифицировать методологию с использованием DEAD, адаптировав её к синтезу гидразинов перимидинового ряда. Важным дополнительным требованием к методу являлась перспектива одновременного использования реакции с последующим алкилированием и ацилиро-ванием.

Таким реагентом было решено использовать DEAD в полифосфорной кислоте. Оказалось, что взаимодействие при 65-70 °С перимидинов 1 а-с с DEAD в мольном соотношении 1:1.15 в присутствии полифосфорной кислоты, которая содержит 80% Р2О5, приводит к ранее недоступным диэтил-1-(перимидин-6(7)-ил)-1,2- гидразиндикарбоксилатам 2а-с с выходом 3643%.

2а-с

1, 2а: R=H; b: R=Me; с: R=Ph;

Далее необходимо было определить возможность протекания такой реакции при наличии карбонильной группы в ифм-положении перимидина. В этом случае можно было ожидать, что после гидразинирования таких соединений с помощью DEAD будет происходить замыкание шестичленного гетероциклического кольца.

3-6 a: Rl = R2 = Н; Ь: R1 = Me, R2 = Н; с: R1 = Ph, R2 = Н; d: R1 = Н, R2 = Me; е: R1 = R2 = Me; f: R1 = Ph, R2 = Me; g: R1 = H, R2 = Ph; h: R1 = Ph, R2 = Me, i: R1 = R2 = Ph;

Тетрагидротетраазапирены 5a-i, которые образуются при этом, могут превращаться в дигидротетраазапирены ба-i, теряя молекулу воды.

Оказалось, что реакция двухкратного мольного избытка DEAD с 6(7)-формилперимидинами (За-с) в полифосфорной кислоте при 80-90 °С (продолжительность реакции 3 ч) с последующим кипячением после разбавления водой с раствором фосфорной кислоты в течение 1 ч приводит к

1,2,6,8-тетраазапиренам 7a-c. Таким же образом ведут себя 6(7)-ацетил- и 6(7)-бензоилперимидины (3d-i). Выход равен 32-39%.

X

3,7 а: Я' = Я2 = Н; Ь: Я1 = Ме, Я2 = Н; с: Я1 = РЬ, Я2 = Н; с!: Я1 = Н, Я2 = Ме; е: Я1 = Я2 = Ме; Г. Я1 = РЬ, Я2 = Ме; g: Я1 = Н, Я2 = РЬ; Ь; Я1 = РЬ, Я2 = Ме; ¡: Я' = Я2 = РЬ;

Вероятно, при кипячении в воде дигидротетраазапирены бач подвергаются гидролизу и после окисляются кислородом воздуха.

6,7а: Я1 = R2 = Н; b: R1 = Me, R2 = Н; с: Я1 = Ph, Я2 = Н; d; Я1 = Н, Я2 = Ме; е: Я1 = Я2 = Me; f: Я1 = Ph, Я2 = Me; g: Я1 = Н, Я2 = Ph; h: Я1 = Ph, Я2 = Me; i: Я1 = Я2 = Ph;

Не исключено, что в качестве окислителя выступает избыток DEAD. Такие процессы, как отмечалось в литературном обзоре, хорошо известны.

Разработанный метод оказался в целом эффективным для синтеза 1,2,6,8-тетраазапиренов 7a-i, но у него есть существенный недостаток - необходимость предварительного формилирования или ацилирования пери-мидинов 1а-с. Поэтому было принято решение разработать метод, лишённый такого недостатка.

В более ранних исследованиях было установлено, что перимидины легко реагируют с 1,3,5-триазинами 8а-с в ПФК с образованием продуктов формилирования и ацилирования. Очевидно было предположить, что эту реакцию можно совместить с гидразинированием с помощью DEAD в ПФК.

Было установлено, что реакция перимидинов (1а-с) с 2-х кратным молярным избытком DEAD в полифосфорной кислоте при 65-70 °С, после-

дующей one pot реакцией с 1,3,5-триазинами 8а-с при температуре 100-110 °С приводит к образованию 1,2,6,8-тетраазапиренов 7a-i с удовлетворительными выходами (38-52%).

1а: Я1 = Н; Ь: Я1 = Ме; с: Я1 = РЬ; 7а: Я1 = Я2 = Н; Ь: Я1 = Ме, Я2 = Н; с: Я1 = РЬ, Я2 = Н; с1: Я1 = Н, К2 = Ме; е: Я1 = Я2 = Ме; Г Я1 = РЬ, Я2 = Ме; g: Я1 = Н, И2 = РЬ; К: Я1 = РЬ, Я2 = Ме; ¡: Я1 = Я2 = РЬ; 8а: Я2 = Н; Ь: Я2 = Ме; с: Я2 = РЬ; Далее мы выяснили, что превращение можно реализовать как мульти-компонентную реакцию, нагревая реакционную смесь сначала при 65-70 °С в течение 3 ч, а затем, повысив температуру до 100-110 °С - еще 5 ч. Выход при таком варианте реализации процесса не изменяется.

1а: Я1 = Н; Ь: Я1 = Ме; с: Я1 = РЬ; 7а: Я1 = Я2 = Н; Ь: Я1 = Ме, Я2 = Н; с: Я1 = РЬ, Я2 = Н; (І: Я1 = Н, Я2 = Ме; е: Я1 = Я2 = Ме; Г Я1 = РЬ, Я2 = Ме; g: Я1 = Н, Я2 = РЬ; Ь: Я1 = РЬ, Я2 = Ме; і: Я1 = Я2 = РЬ; 8а: Я2 = Н; Ь: Я2 = Ме; с: Я2 = РЬ;

Наиболее вероятный механизм может включать образование гидразинов 2а-с, их последующую реакцию с триазинами 8а-с по свободному пери-положению. Далее происходит гетероциклизация в результате раскрытия триазинового цикла в промежуточных содинениях 9а-і с образованием интермедиатов 10а-і. Циклизация этих веществ дает промежуточные 11а-і, которые, в результате потери молекулы соответствующих ами-дина и нитрила, образуют дигидропроизводные 6а-і. Из этих веществ образуются тетраазапирены по схеме, описанной выше.

R

6, 7,9-lla: R1

la: R1 = H; b: R1 = Me; c: R1 = Ph; : R2 = H; b: R1 = Me, R2 = H; c: R1 = Ph, R2 = H; d: R1 =H, R2 = Me;

e: R1 = R2 = Me; f: R1 = Ph, R2 = Me; g: R1 = H, R = Ph; h: R1 = Ph, R2 = Me; i: R1 = R2 = Ph; 8a: R2 = H; b: R2 = Me; c: R2 = Ph;

Несмотря на удобство, разработанный метод также имеет один достаточно существенный недостаток — использование 1,3,5-триазинов — достаточно дорогостоящих соединений, большинство из которых коммерчески недоступны, в отличие от альтернативных ацилирующих реагентов, способных работать в ПФК, которыми являются карбоновые кислоты. Поэтому была поставлена задача разработки метода синтеза тетраазапиренов 7a-i с использованием этих соединений.

Мы показали, что реакция перимидинов (1а-с) с 2-х кратным молярным избытком DEAD в полифосфорной кислоте при 65-70 °С, последующая one pot реакция с уксусной или бензойной кислотой при температуре 110-120 °С приводит с удовлетворительным выходом (44-58%) к образованию 1,2,6,8-тетраазапиренов.

1) DEAD/ПФК

2) R2COOH

la: R1 = Н; b: R1 = Me; с: R1 = Ph; 7d: R1 = H, R2 = Me; e: R1 = R2 = Me; f: R1 = Ph, R2 = Me; g: R1 = H, R2 = Ph; h: R1 = Ph, R2 = Me; i: R1 = R2 = Ph; 8a: R2 = H; b: R2 = Me; c: R2 = Ph;

Реакция с карбоновыми кислотами протекает так же как с 1,3,5-триа-зинами по аналогичному механизму. Этот механизм включает образование гидразинов 2а-с, последующую реакцию этих соединений с карбоновыми кислотами по свободному ие/ш-положению. Циклизация промежуточно образующихся кетонов и последующая дегидратация приводит к дигидропроизводным 6d-i, которые образуют тетраазапирены 6d-i путем гидролиза и последующего окисления, как описано выше.

Многие производные азепинов, как известно, обладают высокой биологической активностью. В тоже время триазепины, конденсированные с азафеналенами, являющиеся аналогами природных соединений, например, плеадиена, оставались, до начала наших работ неизвестными.

Выше было показано, что реакция замыкания шесгичленного пирида-зинового ядра реализуются как тандем: элекгрофильное гидразинирование пе-римидинов DEAD в ПФК - конденсация по карбонильной группе с образованием енгидразонов (тетрагидропроизводных 1,2,6,8-тетраазапирена 6a-i). Мы предположили, что если увеличить длину линкера, связывающего пери-положение с карбонильной группой, то используя этот подход, можно будет разработать методы иерт-аннелирования циклов большего размера, чем шес-тичленный. Например, если в качестве линкера использовать аминогруппу, то можно получить 1,2,4-триазепины 12а-с.

Ранее, было показано, что ацетилперимидины 3d-f легко вступают в реакцию Шмидта с азидом натрия в ПФК, образуя ацетамиды 13а-с. Именно это превращение и стало основой этой части работы и использовалось при создании необходимого линкера.

3d, 12-17а: R = H; Зе, 12-17b: R = Me; 3£ 12-17c:R = Ph;

Последующие превращения аналогичны приведённым на схемах образования 1,2,6,8-тетраазапиренов 7a-i. В результате реакции Шмидта образуются ацетамиды 12а-с, которые реагируют с DEAD с образованием гидразинов 14а-с. Последние способны внутримолекулярно ацилироваться. Последующий гидролиз и окисление дают искомые полициклические соединения 13а-с.

Оказалось, что реакция ацетилперимидина 3d с 1.05-кратным избытком азида натрия в ПФК с 87%-ным содержанием Р205 и далее с 2-кратным избытком DEAD приводит к 1,2,4-триазепином 13а-с с выходом 43-47%

12а-с

3d, 12,13а: R = Н; Зе, 12,13b: R = Me; 3f, 12,13с: R = Ph;

Таким образом, нам удалось разработать эффективный метод синтеза гидразинов перимидинового ряда 2а-с. На его основе удалось разработать ряд подходов к иери-аннелированию пиридазинового ядра к перимиди-нам, которые включают гидразинирование альдегидов и кетонов перимидинового ряда, последовательность реакций перимидинов с DEAD и 1,3,5-триазинами или карбоновыми кислотами в ПФК. Был разработан подход к синтезу 1,2,4-триазепинов перимидинового ряда на основе последовательности: реакция Шмидта - реакция с DEAD в ПФК.

2. Синтезы на основе реакцпй производных перимпдпна с азидом натрия в полифосфорной кислоте

Ранее в нашей лаборатории для перимидинов был разработан метод прямого электрофильного аминирования азидом натрия в ПФК. Предложен механизм этого превращения, который включал образование азида ПФК 18, его протонирование и последующее азосочетание с перимиди-нами 1а-с. В результате чего образуются промежуточные соединения 20а-с, подвергающиеся гидролизу с получением соединений 21а-с.

1, 20,21а: Я = Н; Ь: Я = Ме; с: Я = РЬ;

Было показано, что такие промежуточные соединения могут вступать в реакции с различными электрофильными реагентами, в том числе ацили-рующими, давая продукты л<?ри-аннелирования пяти- и шестичленных циклов, в зависимости от расположения электрофильного центра относительно иери-положения, по которому происходит сочетание.

Мы предположили, что вследствие таутомерии, приведенной на схеме ниже, соединения 20а-с могут вступать в реакции не только с электрофильными, но и нуклеофильными реагентами.

+ X

II

о-р—М12 он

20,22,23а: И = Н; Ь: Я = Ме; с: Я = РЬ;

Это предположение было решено использовать для разработки метода синтеза 1,2,6,8-тетраазапиренов 7. Для этого необходим был реагент с С-электрофильным и А'-нуклеофильным центром. В качестве такого реагента решено было использовать бензоилгидразин.

Оказалось, что в реакции соответствующего перимидина 1а-с с NaN3 в мольном соотношении 1 : 3 в ПФК при 70-80 °С и далее с эквимолярным с перимидинами количеством бензоилгидразина при 125-135 С неожиданно образуются ранее неизвестные 10-амино-1,2,6,8-тетраазапирены (24а-с) с выходом 34-41%.

R

HN^N О NaNj/ПФК

1, 24а: Я = Н; Ъ: Я = Ме; с: Я = РЬ;

Для данного превращения можно представить вероятный механизм, который приведен на схеме:

R

"NaN,

N^NH j? N

-.Ph H ПФК

,NH

[O]

ПФК—N=N N Ph ПФК-N-N' N Ph

1 H 1

NH, NH.

25»"c ' 26,-c ' _J

-N, -ПФК-NH,

1,20,24-29 a: R = H; b: R = Me; c: R = Ph; 14

Согласно этому механизму, реакция включает ацилирование 20а-с бен-зоилгидразином с образованием соединений 25а-с, находящихся в равновесии с 26а-с. Последние, посредством внутримолекулярного нуклеофиль-ного замещения, превращаются в 1,8-дигидро-1,2,6,8-тетраазапирены 27а-с. Эти соединения аминируются по механизму, аналогичному для амини-рования перимидинов, образуя амины 24а-с после гидролиза и окисления, вероятно кислородом воздуха, дигидропроизводных 29а-с. В пользу этого механизма говорит тот факт, что при уменьшении времени реакции наряду с аминотетраазапиренами 24а-с могут быть выделены соответствующие тетраазапирены

Как отмечалось выше, триазепины — производные азафеналенов, являются аналогами природного соединения плеадиена. Сказанное относится и к подобным азепинам, которые до начала наших работ оставались практически неизвестными.

Очевидным путем синтеза таких соединений в ряду перимидина является реакция амино- (21) или ацетаминоперимидинов 12а-с с 1,3-дикарбо-нильными соединениями.

Это дало повод изучить синтетическую последовательность: реакция Шмидта - алкилирование карбонильными соединениями. Оказалось, что реакция ацетилперимидина 3(1 с практически эквимолярным количеством азида натрия в ПФК с 87%-ным содержанием Р205 и далее с 1.2-кратным молярным избытком ацетилацетона, как и ожидалось, приводит к азепину 30а с выходом 51%.

12а

Образование соединения 30а включает, вероятно, конденсацию ацета-миноперимидина 12а с ацетилацетоном и затем дезацилирование соединения 32а в результате гидролиза.

Нам показался возможным и альтернативный механизм, а именно внутримолекулярная реакция Вильсмайеровского типа промежуточного 31а и расщепление кетона 33а ПФК. Примеры дезацилирования подобных кето-нов в ПФК хорошо известны в литературе.

ЛА ¿сЬ ПФК

тт МеС02Н

_ 31а _ / — 33а —

30а

Если наши предположения о механизме являются правильными, то реакцию можно реализовать не только с 1,3-дикарбонильными соединениями, но и с другими кетонами, например, ацетофеноном.

Подтверждением правильности наших предположений явилось то, что, реакция ацетилперимидина Зс1-Г с практически эквимолярным количеством азида натрия в ПФК с 87%-ным содержанием Р205 при 60-70 °С и далее с 1.2-кратным избытком ацетофенона при 110-120 °С приводит к азепинам 30Ь-(1 с выходом 48-61%.

3(1,12а, ЗОЬ: Я = Н; Зе, 12Ь, 30с: Я = Ме; 12с, 30(1: Я = РЬ;

Таким образом, результаты, полученные при выполнении этой части работы, позволяют продемонстрировать новые подходы к иери-аннели-рованию пиридазинового и азепинового ядра на основе реакций производных перимидина с азидом натрия. При аннелировании пиридазинового ядра наряду с ие/ш-аннелированием происходит аминирование.

3. ле/7н-Аннелирование на основе азосочетания с участием альдегидов

и кетонов пернмндннового ряда

Как было показано в предыдущем разделе, азосочетание с использованием системы реагентов Ыа^/ПФК приводит к аминопроизводным 1,2,6,8-тетраазапиренов, но не позволяет получить такие соединения без аминогруппы. Важным синтетическим подходом, позволяющим вводить азотсодержащую функцию в ароматические соединения, является реакция азосочетания с участием ароматических диазосоединений. Поэтому следующая часть нашей работы была посвящена исследованию синтетического потенциала продуктов азасочетания перимидинов. Известно, что азосочетание перимидинов протекает неселективно и приводит к смеси 6(7)- и 4(9)-изомеров с преобладанием первых.

R R

Jk Ж ^Аг

N^NH N NH N

Л ю'1

R'CONHNH,

Тем не менее, эта смесь изомеров могла использоваться для получения тетраазапиренов 7, так как 4(9)-изомер не может образовывать таких соединении. В то же время продукты азосочетания перимидинов не реагируют с бензоилгидразином в ПФК даже при температуре 150 °С. Поэтому мы решили изучить реакцию азосочетания перимидинов при наличии в одном из /герм-положений карбонильной группы.

Оказалось, что формил-, ацетил- и бензоштперимидины вступают в реакцию азосочетания, образуя смесь 6(7)- и 4(9)-изомеров с преобладанием первых.

Можно было предположить, что получаемую смесь можно использовать для получения тетраазапиренов 7, предварительно не разделяя. Для удобства разделения смеси в качестве диазокомпоненты использовались производные сульфониловой кислоты.

Мы выяснили, что реакция соответствующего 6(7)-формил(бензоил) перимидина Зам, с 1.5 ммольным избытком диазобензолсульфокислоты в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия с последующим добавлением 10-ти кратного мольного избытка гидразин-гидрата и кипячением в течение 8 ч приводит к образованию 1,2,6,8- тетраазапиренов с выходом 32-41%.

3,7а: Я' = Я2 = Н; Ь: Я1 = Ме, Я2 = Н; с: Я1 = РЬ, Я2 = Н; <1: Я1 = Н, Я2 = Ме; е- Я1 = Я2 = Ме; Г: Я1 = РЬ, Я2 = Ме; Я1 = Н, Я2 = РЬ; Ь: Я1 = РЬ, Я2 = Ме; ¡: я1 = я2 = РЬ; 8а: Я2 = Н; Ь: Я2 = Ме; с: Я2 = РЬ; Аг = 4-0,8С6Н,

Реакция промежуточных соединений З5а-Ь вероятно, протекает следующим образом:

7,35-38а: Я1 = Я2 = Н; Ь: Я1 = Ме, Я2 = Н; с: Я1 = РЬ, Я2 = Н; <1: Я1 = Н, Я2 = Ме; е: я> = я* = ме; Л Я1 = РЬ, Я2 = Ме; Я1 = Н, Я2 = РИ; И: Я1 = РЬ, Я2 = Ме; ¡: Я1 = Я2 = РЬ; 8а: Я2 = Н; Ь: Я2 = Ме; с: Я2 = РЬ; Аг = ^С^СЛ;

Многие производные индола, безусловно, являются веществами, обладающими высокой биологической активностью, поэтому их значение трудно переоценить. Это в полной мере относится и к бенз[с,с/]индолам.

7а-1

и

Их близость строения с алкалоидами индольного ряда, а также обладающими высокой противоопухолевой активностью пирролохинолинами делает эти вещества перспективными для поиска новых препаратов. Среди таких веществ уже удалось найти эффективные ингибиторы тимидилат синтезы. Это препарат АО 331.

Поэтому в последней части работы, мы изучили возможность применения продуктов азосочетания 35а-і для получения таких соединений. Известно, что провести замену азогруппы на аминогруппу можно, осуществив восстановление, например, цинком в уксусной кислоте. Тогда образующиеся в результате этой реакции аминокарбонильные соединения 39а-і в результате внутримолекулярной конденсации аминогруппы по карбонильной образуют 1 НА ,5,7- триазациклопента[с,с/]феналены 40а-і:

Аг І

39а-і 40а-і

35,39, 40а: Я= Я1 = Н; Ь: Я = Ме, Я' = Н; с: Я = РЬ, Я1 = Н; а: Я = Н, Я1 = Ме; е: Я = Я1 = Ме; К Я = РІі, Я' = Ме, g: Я = Н, Я1 = Ріі; її: Я = Ме, Я1 = РЬ; і: Я = Я1 = РЬ;

Действительно, реакция соответствующего 6(7)-формил(бензоил) пе-римидина За-і, с 1.5 ммольным избытком диазобензолсульфокислоты в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия с дальнейшем прибавлением пятикратного молярного избытка цинковой пыли в расчете на исходное соединение За-і при кипячении в течение 1 ч приводит к 1Н-1,5,7-триазациклопента[с,й(]феналенам 40а-і с выходом 34-47%:

40а: Я= Я1 = Н; Ь: Я = Ме, Я1 = Н; с: Я = РЬ, Я1 = Н; <!: Я = Н, Я1 = Ме; е: Я = Я1 = Ме; 1: Я = РЬ, Я' = Ме; г:Я = Н, Я1 = РЬ; Ь: Я = Ме, Я1 = РЬ;

¡: Я = Я1 = РЬ;

Таким образом, на основе реакции азосочетания перимидинов были разработаны методы синтеза 1,2,6,8-тетраазапиренов и 1//-1,5,7-триаза-циклопента[с, с/] феналенов.

На примере перимидинов в ходе выполнения работы показана эффективность использования различных азосоединений, а именно: диэтилазо-дикарбоксилата в полифосфорной кислоте, азида полифосфорной кислоты в комбинации с гидразидами кислот и продуктов азосочетания альдегидов и кетонов перимидинового ряда при создании методов лери-аннелирова-ния пяти-, шести- и семичленных циклов.

Диэтилазодикарбоксилат в полифосфорной кислоте оказался эффективным реагентом для «ери-аннелирования семи- и шестичленных циклов в зависимости от длинны линкера.

Азид полифосфорной кислоты позволяет аннелировать пиридазиновый цикл и вводить аминогруппу в образующийся тетраазапирен.

Используя азид натрия в полифосфорной кислоте, удалось разработать метод яе/ш-аннелирования семичленных циклов к перимидинам.

Применяя азосочетание альдегидов и кетонов перимидинового ряда, удалось разработать one pot методы пери-аннелирования пяти- и шестичленных азотсодержащих циклов.

Выводы

1. На основе реакции перимидинов с диэтилазодикарбоксилатом в полифосфорной кислоте разработан метод синтеза диэтил-1-(пе-римидин-6(7)-ил)-1,2-гидразиндикарбоксилатов.

2. Показана эффективность комбинации реагентов: диэтилазодикарбоксилат в полифосфорной кислоте для ие/ж-аннелирования шести- и семичленных азотсодержащих гетероколец к азафеналенам, в

зависимости от заместителя в соседнем пери-положении. При наличии карбонильной группы образуются 1,2,6,8- тетраазапирены, в случае ацетаминоперимидинов аннелируется семичленный - 1,2,4-триазепиновый цикл.

3. Найдена новая мультикомпонентная реакция перимидинов с 1,3,5-триазинами и диэтилазодикарбоксилатом в полифосфорной кислоте, приводящая к яе/ш-аннелированиго пиридазинового кольца.

4. Установлена эффективность системы реагентов - азид натрия в ПФК для иери-аннелирования пиридазинового цикла. Показано, что последовательность электрофильного аминирования перимидинов избытком азида натрия в ПФК и последующая one pot реакция с гидразидами кислот приводит к образованию 10-амино-1,2,6,8-тетраазапиренов.

5. Разработан метод ие/ш-аннелирования азепинового ядра на основе синтетической последовательности: реакция Шмидта - алкилиро-вание кетонами.

6. Показано, что последовательное азосочетание карбонильных соединений перимидинового ряда и восстановление цинком в уксусной кислоте приводит к 1//-1,5,7-триазациклопента[с,й(|феналенам.

7. Установлено, что последовательное азосочетание карбонильных соединений перимидинового ряда и реакция с гидразин-гидратом приводит к 1,2,6,8-тетраазапиренам.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

Статьи в журнале перечня ВАК.

1. Ляховненко, А. С. Необычная реакция 1/7-перимидинов с азидом натрия и бензоилгидразином в полифосфорной кислоте./ A.C. Ляховненко, A.C. Колесникова (Головченко), В.И. Гончаров, И.В. Аксенова, A.B. Аксенов ПХГС. - 2012. - № 8. - С. 1366.

2. Колесникова (Головченко), А. С. Синтез диэтил-1-(перимидин-6(7)-ил)-1,2- гидразиндикарбоксилатов. / A.C. Колесникова (Головченко), A.M. Жиров, И.В. Аксенова, A.C. Ляховненко, A.B. Аксенов // ХГС. -2012. - № 9. - С. 1513.

3. Ляховненко, A.C. Новый one pot метод синтеза 1#-1,5,7-триазацик-лопента[с<г/]феналепов. / A.C. Ляховненко, H.A. Аксенов, A.C. Колесникова (Головченко), И.В. Аксенова, A.B. Аксенов // Известия РАН. Серия «Химическая» - 2013. - № 3. - С. 854-855.

4. Жиров, A.M. Синтез 1,2,6,8-тетраазапиренов на реакции альдегидов и кетонов 1//-перимидинового ряда с диэтилазодикарбоксилатом в ПФК /

A.M. Жиров, A.C. Колесникова (Головченко), И.В. Аксенова, A.C. Ляхов-ненко, A.B. Аксенов // Известия РАН. Серия «Химическая» - 2013. - № 4. -С. 1125-1126

Статьи в сборниках и тезисы докладов.

5. Ляховненко, А. С. Синтез азепинов перимидинового ряда на основе реакции Шмидта. / A.C. Ляховненко, A.B. Аксенов, A.C. Колесникова (Головченко)// Материалы X международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) - Ростов-на-Дону:

ЮФУ, - 2010. — С. 67.

6. Аксенов, A.B. Реакция Шмидта в синтезе азепинов перимидинового ряда. / A.B. Аксенов, A.C. Ляховненко, A.C. Колесникова (Головченко),

B.И. Гончаров // Сборник статей II -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Т. 1, «Органическая химия и гетерогенные процессы», Пермь: ПС «Гармония», - 2010. - С. 239-240.

7. Колесникова (Головченко), A.C. Синтез производных 1,2,6,8-тетраа-запиренов с помощью азида натрия и гидразидов кислот в ПФК. / A.C. Колесникова (Головченко), A.C. Ляховненко, В.И. Гончаров, A.B. Аксенов // Тезисы докладов международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» - Мисхор, - 2010. - С. 189.

8. Ляховненко, A.C. Синтез производных 1,2,6,8-тетраазапирена с использованием гидразидов кислот в ПФК. / A.C. Ляховненко, A.B. Аксенов, A.C. Колесникова (Головченко), В.И. Гончаров // Сборник тезисов докладов III международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста, -М: МГУ.-2010.-С 128.

9. Ляховненко, A.C. Синтезы на основе реакции перимидинов с азади-карбоновым эфиром в ПФК. / A.C. Ляховненко, A.B. Аксенов, A.C. Колесникова (Головченко), В Л. Гончаров // Успехи синтеза и комплексообразования: Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной всемирному году химии. - М: РУДН. - 2011. - С. 177.

10. Аксенов, A.B. Аннелирование пиридазинового ядра к перимидинам с помощью азадикарбонового эфира в полифосфорной кислоте. / A.B. Аксенов, A.C. Ляховненко, A.C. Колесникова (Головченко), В.И. Гончаров, И.В. Аксенова // Новые направления в химии гетероциклических соединений Вторая Международная научная конференция. - Ставрополь: Графа, - 2011. - С. 166.

11. Аксенов, А. В. Новый метод ие/ш-аннелирования пиридазинового ядра к перимидинам. / A.B. Аксенов, A.C. Ляховненко, A.C. Колесникова (Головченко), В.И. Гончаров // Тезисы докладов XIV молодежной конференции по органической химии, Екатеринбург: ИОС РАН. - 2011. - С. 78.

12. Жиров, А.М. Новый метод синтеза гидразинов перимидинового ряда и их реакция с 1,3,5-триазином. / A.M. Жиров, A.B. Аксенов, A.C. Колесникова (Головченко), И.В. Аксенова // Успехи синтеза и комплексо-образования: Тезисы докладов 11-й Всероссийской научной конференции с международным участием. 23-27 апреля 2012 г. Ч. 1. Секция «Органическая химия»-М: РУДН,-2012.-С. 113.

13. Жиров, A.M. Азадикарбоновый эфир в синтезе полиядерных соединений. / A.M. Жиров, A.C. Колесникова (Головченко), A.B. Аксенов, И.В. Аксенова // Тезисы докладов XV Молодежной школы - конференции по органической химии. - Уфа: Гилем, - 2012. - С. 133.

14. Жиров, А.М. Синтез гидразинов перимидинового ряда и 1,2,6,8-тетраазапиренов на основе реакции перимидинов с азадикарбоновым эфиром. / A.M. Жиров, A.B. Аксенов, A.C. Колесникова (Головченко), В.И. Гончаров // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология», — Екатеринбург: УрФУ. — 2012. — С. 29.

с?

Головченко Алла Сергеевна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 27.04.13

Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленного электронного оригинала-макета в ООО «Ветеран»

Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная

Усл.печ.л. 1,4 Тираж 100 экз.

Уч.-изд.л. 1,16 Заказ 323

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «СЕВЕРО-КАВКАЗСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

04201 355484 На правах рукописи

ГОЛОВЧЕНКО АЛЛА СЕРГЕЕВНА

СИНТЕЗ ПОЛИЯДЕРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕРИМИДИНА С АЗО- И ДИАЗОСОЕДИНЕНИЯМИ

02.00.03 - органическая химия Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор А.В. Аксенов

Ставрополь 2013

-2-

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение..........................................................................................................4

Глава 1. Применение азодикарбоксилатов и их производных в органической химии (литературный обзор).. 9

1.1. Азодикарбоксилаты в реакциях с аренами............................10

1.2. Взаимодействие DEAD с металлорганическими соединениями............................................................................................19

1.3. Присоединения к алкенам..............................................................22

1.4. Аминирование соединений с активированной С-Н связью................................................................................................................24

1.5. Азодикарбоксилаты в ие/ш-циклических реакциях 29

1.6. Азодикарбоксилаты как окислители....................................34

1.7. Реакции, протекающие в условиях реакции Мицунобу......................................................................................................39

1.8. Прочие реакции........................................................................................43

Глава 2. Обсуждение результатов....................................................................45

2.1. Реакция производных перимидина с диэтилазоди-

карбоксилатом в полифосфорной кислоте......................45

2.1.1. Синтез диэтил-1 -(перимидин-6(7)-ил)-1,2- гидра-зиндикарбоксилатов..............................................................................45

2.1.2. Реакция с DEAD в ПФК перимидинов, содержащих иерм-положении карбонильную группу............49

2.1.3. Реакция перимидинов с DEAD и 1,3,5- триазинами в ПФК..............................................................................................................................54

2.1.4. Реакция перимидинов с DEAD и карбоновыми кислотами в ПФК....................................................................................57

2.1.5. Реакция ацетилперимидинов с азидом натрия и DEAD и ПФК................................................................................................60

-32.2. Синтезы на основе реакций производных перими-

дина с азидом натрия в полифосфорной кислоте... 64

2.2.1. Синтез аминотетраазапиренов......................... 65

2.2.2. ие/?м-Аннелирование азепиновго фрагмента........ 68

2.3. яери-Аннелирование на основе азосочетания с

участием альдегидов и кетонов перимидинового

ряда........................................................... 73

2.3.1. Синтез 1,2,6,8-тетраазапиренов на основе азосочетания с участием альдегидов и кетонов перимидинового ряда............................................... 73

2.3.2 иери-Аннелирование пиррольного кольца........... 76

Экспериментальная часть................................ 86

Глава 3.

Выводы....................................................... 93

Литература................................................. 94

-4-

ВВЕДЕНИЕ

Хорошо известна роль, которую играют в современной теоретической и прикладной химии полиядерные ароматические соединения. Среди них свою нишу занимают производные пирена и его азааналоги. К таким веществам относятся некоторые красители, органические люминофоры [1-6]. На основе азапире-нов удалось получить ряд лекарственных препаратов [7-12], причем наиболее важное место из них занимают люминесцентные интеркаляторы [13-18]. Не смотря на то, что возможно огромное количество различных структур азапиренов (порядка 300), в настоящее время синтезировано только небольшое количество их представителей. Такое положение связано с тем, что отсутствуют удобные синтетические методы для их получения [20].

В нашей лаборатории удалось накопить значительный опыт разработки методов ие/?и-аннелерования [21-30]. Среди них особо представлены методы созданные на основе ацилирования азафеналенов посредствам системы реагентов 1,3,5-триазины в ПФК, которая была найдена в нашей лаборатории [21-29]. С помощью этой системы реагентов удалось создать одностадийные методы пери-аннелирования циклов различного размера к перимидинам, другим азафеналенам, феналенам, которые легко реализуются, так как в их основе лежат простые методики, являются общими для широкого спектра производных нафталина. Эта методика дала возможность разработать способы гсе/я/-аннелирования [с, ¿([пиридинового [21, 22, 25-27], карбоциклического [21,22,24], а так же пири-дазинового ядра [29]. К сожалению метод, представленный в работе [29] как было установлено, не носит общий характер. Исходя из вышесказанного, имел смысл дальнейшего развития методологии /7<?/?г/-аннелирования, особенно пиридазино-вого ядра. Именно решению этой проблемы посвящена диссертация.

Так, очевидно, что применение новых TV-электрофилов, таких как диэтила-зодикарбоксилат (DEAD) даст возможность ввести в «ери-положение нафталиновой системы атом азота или фрагмент N-N. Применение таких новых реагентов

открывает перспективы создания неописанных в литературе методов пери-аннелирования, в том числе гетероциклических фрагментов о которых говорилось выше.

Цель работы: разработка на основе аза- и диазасоединений методов пери-аннелирования циклов различного размера, в частности, пяти-, шести- и семи-членных, содержащих атомы азота, связанные с иери-положением нафталинового фрагмента.

Задачи исследования.

1. Исследование поведения перимидинов, в том числе содержащих различные заместители: карбонильную или ацетамино группу в иери-положении, в реакции с DEAD в ПФК (гл. 2.1.);

2. Выяснение поведения перимидинов в синтетической последовательности: реакция с DEAD в ПФК - ацилирование - гетероциклизация (гл. 2.1.);

3. Изучение синтетической последовательности: электрофильное аминиро-вание азидом натрия в ПФК - реакция с гидразидами кислот (гл. 2.2.);

4. Выявление возможности синтеза азепинов - производных перимидина с помощью последовательности реакции Шмидта и конденсации с карбонильными соединениями (гл. 2.2.);

5. Определение возможностей создания методов яе/?г/-аннелирования, используя продукты азосочетания альдегидов и кетонов перимидинового ряда (гл. 2.3.);

6. Установление строения синтезированных соединений.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость.

Разработан метод синтеза диэтил-1-(перимидин-6(7)-ил)-1,2- гидразинди-карбоксилатов, основанный на реакции соответствующих перимидинов с диэти-лазодикарбоксилатом (DEAD) в полифосфорной кислоте. Эта комбинация реагентов ранее не применялась.

Показана эффективность этой комбинации реагентов для пери- аннелиро-

вания шести- и семичленных азотсодержащих гетероколец к азафеналенам. Так, при наличии в яе/?и-положении перимидина карбонильной группы, используя DEAD в ПФК, образуются 1,2,6,8-тетраазапирены. В случае ацетаминоперими-динов эта система реагентов позволяет аннелировать семичленный - 1,2,4-триазепиновый цикл.

Найдена новая мультикомпонентная реакция перимидинов с 1,3,5-триазинами диэтилазодикарбоксилатом в полифосфорной кислоте, приводящая к «е/ш-аннелированию пиридазинового кольца.

Показана эффективность ранее найденной в нашей лаборатории системы реагентов азид натрия в ПФК для яери-аннелирования пиридазинового цикла. Показано, что последовательность электрофильного аминирования перимидинов избытком азида натрия в ПФК и последующая one pot реакция с гидразидами кислот приводит к образованию аминопроизводных 1,2,6,8-тетраазапиренов.

Разработан метод аннелирования азепинового ядра на основе синтетической последовательности: реакция Шмидта - алкилирование карбонильными соединениями.

Показана возможность применения реакции азосочетания перимидинов для яе/>г/-аннелирования пяти- и шестичленных циклов. Показано, что последовательное азосочетание карбонильных соединений перимидинового ряда и восстановление цинком в уксусной кислоте приводит к I//-1,5,7-триазациклопента[е,£/]феналенам. Реакция продуктов азосочетания с гидразин-гидратом приводит к 1,2,6,8-тетраазапиренам.

Методология и методы. Использовались классические методы синтетической органической химии, а также современные физико-химические методы установления структуры новых соединений. На защиту выносятся.

1. Новый подход к синтезу иери-аннелированных гетероциклов в основе которого лежит применение диэтилазодикарбоксилата в полифосфорной кислоте и заместителя в соседнем пери-положении, который может присутствовать в

исходной молекуле или вводиться в ходе реакции.

2. Новый метод иерм-аннелирования пиридазинового кольца на основе неизвестной ранее синтетической последовательности: реакция перимидинов с азидом натрия в ПФК и последующая one pot реакция с гидразидами кислот.

3. Метод пери-аннелирования азепинового ядра на основе синтетической последовательности: реакция Шмидта - алкилирование карбонильными соединениями.

4. Методы иерм-аннелирования пяти- и шестичленных азотсодержащих гете-роколец, используя продукты азосочетания альдегидов и кетонов перими-динового ряда.

Достоверность полученных результатов. Строение полученных соединении определено с помощью 'II, 13С ЯМР (в том числе COSY и IIMQC) и ИК-спектроскопии, данными элементного анализа, в ряде случаев встречным синтезом.

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались на X международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Азов, 2010), II -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010), международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, 2010), III международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2010), 1-ой и Н-ой всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразова-ния» (Москва, 2011, 2012), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» посвященной всемирному году химии и 80-летию СГУ (Железноводск, 2011), XIV-й молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), XV Молодежной школы - конференции по органической химии (Уфа, 2012), 54-57 научных конференциях преподавателей и студентов Ставропольского государственного университета, 2009-2012 г.г.

Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 4 статьях перечня ВАК, 1 статье в сборнике научных трудов и 9 тезисах докладов конференций.

Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 122 странице, иллюстрирована 103 схемами, 13 таблицами и 4 рисунками. Библиография содержит 269 литературных ссылок.

В первой главе (литературный обзор) рассмотрены данные по применению DEAD в органическом синтезе. Вторая глава - обсуждение полученных результатов, третья - экспериментальная часть.

Автор выражает благодарность своим научным консультантам доц. кафедры химии Северо-Кавказского федерального университета к.х.н., Ля-ховненко Александру Сергеевичу, проф. кафедры химии Северо-Кавказского федерального университета д.х.н., проф. Гончарову Владимиру Ильичу, за помощь в выполнении и оформлении работы.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009 - 2013 годы" (грант № 2010-1.2.1-102-020-013) и при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 10-03-00193а).

-9-ГЛАВА 1.

Применение азодикарбоксилатов и их производных в органической химии

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Азодикарбоксилаты (1), или эфиры азодикарбоновой кислоты, представляют собой относительно стабильные производные диимина. Наиболее распространённым представителем данного класса соединений является DEAD (diethyl azodicarboxylate) или диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты. Несколько менее распространены диизопропильные (DIAD) и дитретбутильные эфиры (DBAD), а также амиды, в том числе и циклические, азодикарбоновой кислоты.

rV-AR

О

Одной из первых работ, в которых упоминаются соединения данного класса, является работа Дильса и Фрицше [31]. Однако данные соединения приобрели популярность в органическом синтезе благодаря реакции Моррисона (схема 1) [32] и реакции Мицунобу (схема 2) [33-36].

Схема 1

OR' O^p-OR'

R02c N R02C ?

R'

Схема 2

OH XT „ Nu

NuH -

R' R" DEAD PPh3 R R"

-101.1. Азодикарбоксилаты в реакциях с аренами

Одной из первых публикаций, посвященной электрофильному аминирова-нию аренов диэтил азодикарбоксилатом (DEAD), принадлежит Роберту Карлину и Миду Мурсу [37]. Позднее, Шретер в своей работе [38] описывает взаимодействие 2,6-дизамещенных фенолов 2 с DEAD (схема 3). Реакция проводилась в условиях термической активации и приводила к продуктам аминирования 3 и окислительной димеризации 4. Автор полагает, что димеризация имеет радикальную природу.

Схема 3

О

R = Me, /-Bu; R'=C02Et

Ив Леблан с коллегами разработали целую серию методов аминирования аренов, используя бис(2,2,2-трихлорэтил) азодикарбоксилат (ВСТЕАО) в качестве аминирующего агента. Так, было показано, что реакция может быть катализируема кислотами Льюиса, такими как ЗМ раствор 1лСЮ4 в эфире или ацетоне [39] или же гпСЬ [40]. Реакция протекает в условиях орбитального контроля и, как правило, единственными продуктами реакции являются гаяря-замещенные гидразины. При использовании кислот Бренстеда [41], таких как СЕз803Н или СРзС02Н, реакция идет несколько быстрее, однако, с меньшей селективность.

Так, наряду с основным пара-изомером наблюдается значительное количество орто-изомера и продуктов диаминирования. Следует отметить, что использование 3-х эквивалентов ВСТЕАО позволяет получить продукты диаминирования.

х+

+

68-100%

Схема 4

і = ЬіСЮ^О; гпС12 Я = СО2СН2ССІ3

3 eq. 5

х-

1,1 ец. 5

кн

N Я 76-85 % Н

52-99%

1 = СР3803Н; СР3С02Н Я = С02СН2СС13

Использование ТпС13- 8Ю2 и микроволновой активации позволяет проводить аминирование аренов ОЕАО-ом за несколько минут с выходами 68-92% [42]. Кипячение же исходных соединений в 1,2-дихлорэтане приводит к соответствующим арилгидразинам с меньшими выходами и требует больше времени для завершения реакции. Так же, арены могут быть аминированы азодикарбоксила-тами в присутствии трифлата скандия [43], трифторуксусной [44] или полифосфорной кислоты [45].

Использование хлорида золота (III) позволяет аминировать галоген-производные аренов. Авторы полагают, что реакция протекает через золото-

органические интермедиаты [46] (схема 5).

Rt J

AuCl3 -НС1

Rt /

38-96%

КЧЛ

R'

I

NH

I

R'

HC1 -AuCl,

R'

-%^AuCl2

і

R'

R = Me, OR, NR2, Hal R' = C02CH2CC13; C02/-Pr

Присоединение азосоединений 6 к аренам так же может быть катализируемо ZrCl4 [47]. Данный протокол может быть использован для внутримолекулярного аминирования (схема 6).

Схема 6

Н

О

xf

о

ArH ZrCL

Xt ^

н

-NY°o

-N Л

N"

н

О'

46-81 %

Н

Аг О

xf

Н

Y '-N- -О-

о

80-95 %

R = Me, Et, /-Ви

Неожиданно аминирование галогенфенолов 01А0-0м в этих условиях приводит к миграции атома галогена [48, 49] (схема 7).

ОН

X

Y

+ R. ^ N R

5-83 %

Схема 7

NH

X, Y = Н, F, CI, Br, I; R=C02/-Pr

Пирролы легко реагируют с DEAD при комнатной температуре без катализатора в смеси эфира и н-пентана, образуя продукты аминирования по а- положению. Если субстрат содержат заместители во 2 и 5 положении, то происходит аминирование по свободным Р положениям [50]. N-замещенные пирролы 7 дают продукты 2, 5- диаминирования 8 [51] (схема 8).

Схема 8

О

N

і

R' 7

CO.Et

і

ЕЮХ^ 2 N і

,C02Et

+ N

N 4-86 % Et02C"NH R' N-CO?Et

N

COzEt

8

DEAD

O^OEt

OEt

Y H * "

R'

l)

N і

R'

N

,CO,Et

NCO^Et H 2

Авторы полагают, что реакция протекает по Михаелевскому типу, образуя цвиттерионный интермедиат 9. Затем, в случае апротонного растворителя, водород из а- положения переносится через шестичленное переходное состояние. Очевидно, что сольватация или протонирование растворителем может стабилизировать этот интермедиат и увеличить количество целевого продукта. Действительно, при замене диэтилового эфира на этанол наблюдается повышение выхода для 1М-алкил пирролов.

Интересно, что при проведении данной реакции с 14-метил пирролом в эфире, наряду с продуктом аминирования присутствует продукт [2+2+2] циклоприсо-единения [52] (схема 9).

Схема 9

Я Я

Я я

я я

3-5 %

я = со2ЕІ

Схема 10

Я' Я

Я

Я' Я

н

Я = С02Еі Я' = Ме; ОН; >Щ2; 8Ме; С1

Нагревание 6-аминопиримидинов с DEAD приводит к продуктам аминиро-вания по 5 положению (схема 10). Вероятно, реакция протекает как синхронный процесс [53, 54].

Взаимодействие DEAD с фуранами 11 приводит к раскрытию фуранового цикла [55]. Авторы полагают, что реакция протекает через электрофильное ами-нирование с последующим раскрытием фуранового цикла (схема 11). Хотя образования продуктов [4+2] циклоприсоединения не наблюдалось, однако не может полностью исключатся.

Схема 11

Н

■N'

R'

Д'

^ OSiMe

SiMe

'з

•N-

'з

Me,Si

Me3Si

"V

О

-О

К

R

R

R' = C02Et

Замещенные 2-нафтолы 12 могут быть хирально аминированы DBAD в присутствии ассиметрического основания [56] (схема 12).

ОН DBAD

R

нк >.R

R' N

12

cat j^tt 90-98 %

33-98 ее

R = C02?Bu R\ R" = H; NH2; Br

Взаимодействие 2, 2' бииндола 13 с DEAD приводит к соединению X [57]. Хотя X формально и является продуктом [4+2] циклоприсоединения, авторы постулируют следующий механизм:

Схема 13

EtO„C P°2Et

PhSO'

ЕЮ2С £°2Et N—N

PhSO

Аминирование 2-оксииндолов азодикарбоксилатами в присутствии хираль-ного катализатора приводит к соответствующим асимметрическим арилгидрази-нам [58, 59] (схема 14).

Схем�