Поведение аренов в реакциях с нитроалканами в полифосфорной кислоте

Аксенов, Николай Александрович

Поведение аренов в реакциях с нитроалканами в полифосфорной кислоте тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Аксенов, Николай Александрович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Ставрополь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Автореферат диссертации на тему "Поведение аренов в реакциях с нитроалканами в полифосфорной кислоте"

ПОВЕДЕНИЕ АРЕНОВ В РЕАКЦИЯХ С НИТРОАЛКАНАМИ В ПОЛИФОСФОРНОЙ КИСЛОТЕ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Астрахань — 2013

1 з ¿013

Работа выполнена в ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет»

на кафедре химии

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Аксенов Александр Викторович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Иоффе Сема Лейбович

(Учреждение Российской академии наук Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН), ведущий научный сотрудник)

доктор химических наук, профессор

Абаев Владимир Таймуразович

(ФГБОУ ВПО «Северо-Осетинский государственный университет им. К.Л. Хетагурова», заведующий кафедрой органической химии)

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (г. Москва)

Защита диссертационной работы состоится « 5 » июля 2013 года в 10°° часов на заседании диссертационного совета Д 307.001.04. при ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный технический университет», по адресу: 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, 2-ой учебный корпус, ауд. 201

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Астраханского государственного технического университета (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан « 30 » мая 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, доцент

Шинкарь Е. В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Ароматические амины и их производные являются важными интермедиатами в синтезе различных веществ, которые широко применяются во многих сферах человеческой деятельности, некоторые из производных анилидов сами представляют коммерческий интерес. Это, например, фармацевтические препараты, такие как парацетамол, лидо-каин, а также различные красители и пигменты, промежуточные продукты, например, ацетоацетанилид.

Наиболее важным подходом к синтезу таких соединений является С-Н -функционализация. Это связано с тем, что такие методы позволяют в одну стадию получить в молекуле необходимую функциональную группу, не требуя предварительного введения галогена или других заместителей. Это также важно с точки зрения «зеленой химии», которая за последние годы стала приобретать все большее значение. В литературе имеется большое количество работ, посвященных методам прямого нуклеофильного аминирования, в первую очередь, электронодефицитных гетероциклических соединений. Стандартными способами электрофильного аминирования в настоящее время остаются двухстадийные процессы. Это синтетические последовательности: нитрования и восстановления введённой в молекулу субстрата нитро-группы, ацилирования и последующей перегруппировки Шмидта или Бек-мана, азосочетания и последующего восстановления азосоединений. Одностадийные процессы электрофильного аминирование тоже известны, хотя распространены значительно меньше. Среди них следует отметить весьма широко используемые в последние годы процессы катализируемого палладием арилирования аминов с С-Н активацией. Эти методы позволяют провести аминирование аренов с прекрасным выходом, используя каталитические количества дорогостоящего палладия, их недостатком является необходимость наличия заместителя в о-положении относительно входящей аминогруппы, и, как следствие, процессы, в основном, применимы для реализации внутримолекулярных реакций. Так же интересны методы, созданные на основе реакции азидов в присутствие кислотных катализаторов, но они тоже имеют ряд недостатков и ограничений, среди которых следует отметить низкую региоселективность в случае монозамещенных бензолов, токсичность и взрывоопасность азидоводородной кислоты и т.д. Некоторые недостатки удалось исключить, используя в качестве аминирующего реагента азид натрия в полифосфорной кислоте (ПФК). В первую очередь, это касается вопросов региоселективности, с монозамещенными бензолами реакция протекает исключительно в «-положение. Но метод существенно сокращает число ароматических соединений, которые можно вовлекать в этот процесс. Вследствие того, что в основе реакции лежит реакция азосочетания азида

ПФК с ароматическим субстратом, реакция ограничена теми производными бензола, которые вступают в реакцию азосочетания. Кроме того, остаются проблемы, связанные с безопасностью работы в кислых средах с №N3.

В поисках нового метода аминирования аренов мы обратили внимание на алифатические нитросоединения, которые являются важными реагентами для синтеза различных органических соединений: аминов (реакция восстановления), карбонильных соединений (реакция Нефа), р-замещенных нит-роалканов (реакция Михаэля), а,Р-непредельных соединений (реакции Генри), синтез фуранов и пирролов и т.д. Многие из этих реакций основаны на легкости образования под действием оснований анионов нитроновых кислот. Но если синтетический потенциал таких анионов изучен достаточно хорошо, имеется всего три работы, в которых в качестве реагента используются протонированные нитроновые кислоты, и полностью отсутствуют сведения о реакциях их фосфорилированных производных, хотя применение таких производных могло лечь в основу методов прямого электрофильного аминирования. Поэтому настоящая работа посвящена созданию методов прямого электрофильного аминирования аренов и гетероциклических соединений на основе алифатических нитросоединений.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009-2013 годы" (грант № 2010-1.2.1-102-020-013) и при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 10-03-00193а, 13-03-003004а).

Цель работы: исследование поведения нитрометана, первичных и вторичных нитросоединений в реакциях с аренами в полифосфорной кислоте. Разработка методов прямого электрофильного аминирования, карбамоили-рования и аннелирования азотсодержащих гетероциклов на их основе. Задачи исследования.

1. Исследование реакции аренов с нитроэтаном и другими первичными нит-росоединениями и создание методов электрофильного ацетамидирования и аминирования на ее основе.

2. Определение направления реакции 2- и 3- замещенных индолов с нитроэтаном в ПФК.

3. Разработка метода синтеза бензоксазолов на основе реакции фенолов с первичными нитросоединениями в ПФК.

4. Определение направления реакции аренов с нитроуксусным эфиром и ме-тазоновой кислотой в ПФК, и создание на ее основе метода синтеза изатинов.

5. Установление направления реакции аренов с нитрометаном в ПФК и создание методов карбамоилирования и карбоксилирования на ее основе.

6. Исследование реакции аренов с вторичными нитросоединениями в ПФК.

7. Определение структуры и особенностей строения полученных веществ.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость. Для прямого электрофильного ацетамидирования и аминирования найдена новая система реагентов - первичные нитросоединения в полифосфорной кислоте, работающая на основе последовательности ацилирования и перегруппировки Бекмана. Используя эту систему реагентов, разработаны методы синтеза: ацетанилидов, анилинов и 5-аминоиндолов.

Показано, что с фенолами, либо иора-замещенными, либо имеющие заместители, ориентирующие ацетамидирование в о/дао-положение по отношению к гидроксигруппе, реакция с первичными нитросоединениями в ПФК приводит к бензоксазолам.

Установлено, что в реакциях с нитроуксусным эфиром и метазоновой кислотой в ПФК арены с донорными заместителями образуют изатины. На основании этого был разработан метод синтеза данных гетероциклических соединений.

Определено, что в отличие от других аренов, реакция анилинов с нитро-этаном в ПФК протекает не в кольцо, а по атому азота аминогруппы и приводит к анилидам ацетогидроксамовой кислоты.

Показано, что реакция 2-нитропропана с аренами в ПФК включает два последовательных алкилирования и 1,2-сдвиг арильной группы, в результате чего образуются диариламины. Основываясь на этом, был разработан новый метод синтеза диариламинов из аренов.

Выяснено, что реакция аренов с нитрометаном в ПФК приводит к продуктам прямого электрофильного карбамоилирования аренов, на основании чего был разработан метод синтеза бензамидов из аренов. Если в ходе обработки реакционной смеси осуществить гидролиз бензамидов, используя нитрит натрия, то образуются замещенные бензойные кислоты. Процесс суммарно протекает как прямое карбоксилирование аренов.

Методология и методы. Для выполнения работы применялись современные физико-химические методы анализа, а также классические методы синтетической органической химии. На защиту выносятся.

1. Метод ацетамидирования и аминирования аренов первичными нитроал-канами в ПФК.

2. Неизвестный ранее способ получения амидов гидроксамовых кислот.

3. Новый метод синтеза 5-аминоиндолов.

4. Новый метод синтеза бензоксазолов.

5. Новый метод синтеза изатинов.

6. Способ карбамоилирования и карбоксилирования аренов нитрометаном в ПФК.

7. Метод синтеза диариламинов реакцией аренов с 2-нитропропаном в ПФК.

Достоверность полученных результатов. Строение полученных соединений подтверждено с помощью 'Н, 13С ЯМР (в том числе COSY и HMQC) и ИК-спектроскопии, данными элементного анализа, для описанных веществ встречным синтезом.

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались на X международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на-Дону, -2010 г), II -й и III -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» ( Пермь, 2010, 2012), международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, -2010), III международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2010), XIV и XV молодежных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2011 и Уфа, 2012), 1-ой и ), И-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011 и 2012), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), International International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds (Казань, 2011), XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург,

2012), международной молодежной конференции «Катализ в органическом синтезе» (Новочеркасск, 2012), Всероссийской студенческой конференции с международным участием посвященной 50-тилетию факультета химии РГПУ им А.И. Герцена и 100-летию со дня рождения профессора В.В. Пери-калина «Химия и химическое образование XXI век» (Санкт-Петербург,

2013), 54-57 научных конференциях преподавателей и студентов Ставропольского государственного университета, 2009-2012 г и научной конференции преподавателей и студентов Северо-Кавказского федерального университета «Университетская наука - региону» (Ставрополь, 2013). Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 5 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных результатов кандидатских и докторских диссертаций, 6 статьях в сборниках научных трудов и 16 тезисах докладов международных и всероссийских конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 166 страницах, иллюстрирована 99 схемами, 19 таблицами и 14 рисунками. Библиография содержит 273 литературные ссылки.

В первой главе (литературный обзор) рассмотрены литературные данные по методам аминирования аренов путем С-Н функционализации, прежде

всего, электрофильного аминирования. Вторая глава — обсуждение полученных результатов, третья - экспериментальная часть.

Изложенный материал и полученные в работе результаты полностью соответствуют паспорту специальности 02.00.03.

Основное содержание работы

1. Реакции первичных нитросоеднненпй с аренами в полифосфорнон кислоте

Из литературы известно, что аци-формы нитросоединений 1 могут выступать как С-электрофилы, вступая в реакции с различными веществами, такими как вода (реакция Нефа), галогены, металлорганические соединения, ароматические соединения:

9 Н* ?.Н Ми: ОН _н,0

к Я

1 2

Ки: = Н20, РЬвН, С1-, Р11-; К, К'=а1ку1, Н

Направление дальнейших превращений зависит от природы заместителей в исходном нитросоединении, входящего нуклеофила и условий реакции, включая концентрацию. Нитрозосоединения 2 могут изомеризоваться в ок-симы, либо димеризоваться и, теряя оксид азота, давать карбонильные соединения, например:

№ -Н* Ми №

№ - С1, ОН

к /н+ Дн* ?н?н

шУЧ, - * —- яч _.м=м+

* -н,но^ Н0>С Х-*

2 К Я л ОН

Использующуюся в этих реакций аци-форму 1 можно получать действием на нитросоединения 3 щелочей, ацилирующих агентов и т.д.:

Кч О" ХОАс >\ О

-»1 Г\

=ы

0 -АсОН ох

3 1

Х=Ыа, Ас

Хорошим дегидратирующим агентом является полифосфорная кислота, которая, как и уксусный ангидрид, способна образовывать смешанные ангидриды нитроновых кислот 4:

О о

О ПФК „

- I " 1

^о ¿' ОН

3 ■*

Полифосфорная кислота не только отнимает воду, но и протонирует образовавшуюся ¿«/¡(-форму, активируя ее для атаки нуклеофилом:

?; о, он О ?н о

"^^о..... ПФК , ■

ОН Т он

К' 0Н I, он ш он

Именно эти предположения и данные легли в основу работы. В первой ее части были изучены реакции первичных нитросоединений с аренами в среде полифосфорной кислоты.

В известных в литературе работах присоединение арена к от/г(-форме нитросоединения включало в себя, как правило, использование металлорга-нических производных арена, либо очень сильных кислот, таких, как триф-торсульфоновая кислота. Продуктами таких превращений являлись оксимы различных фенонов:

V 0Н ДгН

1) АгМе! „ н. I. АШ

^м-он—-к-^-он -- V 0Н

у 2)Н20 Аг

Аг I

Основываясь на вышесказанном, мы предположили, что полифосфорная кислота идеально подходит для реализации реакций аренов 5 с нитросоеди-нениями 3. Причем реакция не будет останавливаться на стадии образования кетоксима 6, так как хорошо известно, что такие оксимы в ПФК вступают в перегруппировку Бекмана. Поэтому ожидаемым результатом реакции будут анилиды 8:

о" о ?" о, V" \ Я' ПФК я^Жо-р-о АгН, »К^-О-Р-О..... -ПФК.

О он /»

3 4

Альтернативный предполагаемый механизм получения оксимов 6 включает промежуточное образование окисей нитрилов 7.

Действительно, мы показали, что при обработке аренов 5а-Ь нитроэта-ном За в ПФК с 86%-ным содержанием Р205 при 100-110 °С в качестве основных продуктов образуются ацетанилиды 8а-И с выходом 63-92%.

IV X *

I, ПФК

5а-Ь 8а-к

За: Я5 = Ме; Ь: Я5 = Рг; с: Я5 = СН2РЬ; с1: Я5 = РЬ; 5а: Я1 = Я4=Н, Я2 = Я3 = ОМе; Ь: Я'=Я4 =НД2=Я3=Ме; с: КЧГ'ЮМе, Я2=Я3 =Н; д: Я'= Я4=Н, Я2, Я3 = 0СН2СН20-е: Я'=Я2=Я4=Н, Я3=ОН; Г: Я'=Я2=Я3=Я4=Н; ё: Я'=Я2=Я4=Н, Я3=Ме; И: Я^ЯЧ^Н Я3=ОМе; 8а(88%): Я1 = Я4=Н, Я2 = Я3 = ОМе. Я5 = Ме; Ь(69%): Я1 = Я4 = Н, Я2= Я3 = Я5=Ме; с(83%): Я'=Я4=ОМе, Я2=Я3=Н, Я5=Ме; (1(89%) Я'=Я4=Н, Я2,Я3 = 0СН,СН,0'

е(77%): Я1 = Я2= Я4=Н, Я3=ОН, Я5 = Ме; Д63%): Я1 = Я2= Я3= Я4 = Н, Я5 = Ме;" g(65%): Я1 = Я2 = Я4 = Н, Я3 = Я5 = Ме; Ь(92%): Я1 = Я2 = Я4 = Н, Я3 =ОМе, Я5 =Ме-¡(83%): Я1 = Я2 =Я4 =Н, Я3 =ОМе, Я5 = Рг; Д81 %): Я'=Я2 =Я4 =Н, Я3 =ОМе, Я5 =СН2Р11; к(62%): Я'=Я2=Я4=Н, Я3 =ОМе, Я5 = РЬ;

Разработанный метод позволяет проводить реакцию в сравнительно мягких условиях. В качестве исходных соединений могут использоваться арены с двумя или одним донорным заместителем, например, 1,2- и 1,4-диметоксибензол, о-ксилол, фенол, анизол, толуол. При этом с выходом 6592% образуются соответствующие ацетанилиды. Если в качестве исходного арена использовать бензол, то реакцию следует проводить в запаянной ампуле, при этом с выходом 63% удалось получить ацетанилид.

Арены, содержащие электроноакцепторные заместители, даже такие слабые, как галогены, не вступают в это превращение.

Далее, мы показали, что и с другими первичными нитросоединениями реакция протекает аналогично. Так, в реакции анизола (5Ь) с нитробутаном (ЗЬ) выход 1Ч-(4-метоксифенил)бутирамида (81) составил 83%, с р- фенил-нитроэтаном (Зс) - 81%. Следовательно, он практически не зависит от природы первичного нитропроизводного. Исключение составляют фенилнит-рометаны, где выход снижается, вероятно, вследствие неоднозначности протекания перегруппировки Бекмана.

V" -У РЬ

О АгН(5Ь) АгЧ^М Пфк . .1,.

V ПФК. РЬ^Н +

I IV

N. -- ...-- Т -+ аг^-МН

"о ПФК 1г IX

3(1 6к 8к(62%) 81(9%)

В этом случае наряду с предполагаемым продуктом - Ы-бензоил-4-анизидином (8к), который был выделен с выходом 62%, удалось получить с выходом 9% продукт альтернативного направления протекания перегруппировки Бекмана - анилид 4-метоксибензойной кислоты (81).

В случае толуола, анизола, фенола удалось выделить только продукты замещения в иара-положение, что, вероятно, связано с термодинамическим контролем стадии ацилирования.

В качестве ароматического субстрата можно использовать бензокраун-эфиры, например, дибензо[18]краун-6 эфир 9.

СЖ0 Х> пфк сх ^

о оо

+ Продукты дяацетаминирования

9 10(54%)

При этом наряду с образованием продукта моноацетаминирования 10, который удалось выделить с выходом 54%, образуются в качестве побочных продукты диацетаминирования, которые, однако, не удалось выделить в чистом виде.

В данную реакцию могут вступать также и полиядерные ароматические соединения, например, антрацен 11, что позволяет получить соответствующий 9-ацетаминоантрацен 12 с выходом 81%:

Найденный способ ацетаминирования аренов позволил разработать метод их одностадийного аминирования, для чего продукты реакции с первичными нитроалканами в полифосфорной кислоте подвергались гидролизу в присутствие кислот. Для этого по окончании ацетаминирования реакционную смесь обрабатывают водой и кипятят 3 часа:

л1

Р' 1 ^^ ИН,

к 1)Е1»(уПФК

2) Н(), кипячение

5а: Я1 = Я4=И, Я2 = И3 = ОМе; с: Я1 = Я4 = ОМе, Я2 = Я3 =Н; е: Я" = Я2= К4=Н, Я3=ОИ; Ь: Я' = Я2 = Я4 = Н, Я3 = ОМе; 13а(83%): Я1 = Я4=Н, Я2 = Я3 = ОМе; Ь(88%): Я1 = Я4 = ОМе, Я2= Я3 =Н;с(77%): Я1 = Я2= Я4=Н, Я3=ОН; с!(92%): Я1 = Я2= Я4= Н, Я3=ОМе;

Индолы 14а-Г реагируют с нитроэтаном неоднозначно. Так, в реакции незамещенного индола 14Г образуется ожидаемый продукт ацетаминирования по положению 3 - 3-ацетаминоиндол 15, хотя и с невысоким выходом (38%):

14Г 15

При наличии заместителя в положении 2 или/и 3 индола в ПФК с 86%-ным содержанием Р205 реакция протекает при 100 -110 °С крайне медленно и с невысокой степенью конверсии, при этом региоселективность замещения меняется. В качестве основных продуктов реакции 2-фенилиндола 14а с нитроэтаном в этих условиях образуется смесь 5- ацетамино- и 5-амино-2-фенилиндолов соответственно 16а и 17а:

16а (12%) 17а (15%)

Степень конверсии составила около 30%. Снижение концентрации Р205 в ПФК до 80%, изменение температурного режима реакции (1 ч при 70-80 °С, затем 4 ч при 130-140 °С) позволят увеличить степень конверсии индола практически до 100% и поднять выход 5-аминоиндолов 17а-е до 48-81%:

я2 р.2

80%-яПФК

\\ ТУ»1 +Е(Ж>2 -- ¥ ТЧ-Я1

3, 1) 70-80 °С, 1ч н 2) 130-140 «С. 4ч н

14а-е 1?"

14,17а(67%): Я1 = РЬ, Я2 = Н; Ь(48%): Я1 = Ме, Я2 = Н; с(62%): Я'= 4-МеС6Н5, Я2 =

Н:

11(78%): Я1 = Н, Я2 = Ме; е(81%): Я1 = Я2 = Ме;

Следует отметить легкость выделения соединений 17 благодаря тому, что остальные компоненты реакционной смеси нерастворимы в кислотах.

Изменение региоселективности реакций при введении заместителей в структуру индола можно связать со стерическим фактором. Объяснить деза-цилирование в ходе реакции можно, предположив, что в этом случае меняется механизм реакции. Очевидно, что при нагревании в течение 1 ч в ПФК при 80 °С нитроэтан За хотя бы частично преобразуется в ацетогидроксамо-вую кислоту, которая может разлагаться под действием ПФК, образуя уксусную кислоту и гидроксиламин. Уксусная кислота в этих условиях испаряется из реакционной смеси. Образующееся в результате перегруппировки

Бекмана промежуточное 18а-е ацилирует по Вильсмайеру исходный индол 14а-е. Образующееся при этом основание Шиффа 20а-е расщепляется гид-роксиламином до аминоиндола 17а-е и оксима 18а-е.

СН.СООН + N11,011

Реакция первичных нитросоединений в ПФК с 86% содержанием Р205 с анилинами 21а-с1 протекает не так как с другими аренами. Она осложняется наличием нуклеофильной аминогруппы, к которой нитросоединение За присоединяется необратимо с образованием смеси таутомеров анилидов гидро-ксамовых кислот 22а-(1 и 23а-(1:

и2 я2

ЛН,

Е1Ы02 (За)

ПФК я

н н

^ ^ ОН ГГ он

21-23а: Я1 = Я2 = Н; Ь: Я1 = Вг, Я2 = Н; с: Я1 = ОМе, К2 = Н; а: Я1 = Н, Я2 = Ме;

В ПФК с 80% содержанием Р205 реакция не идет, что, вероятно, является следствием ее большей кислотности. Особенностью строения этих соединений является наличие медленной во времени ЯМР таутомерии.

При наличии в ор/ио-положении по отношению к аминогруппе анилина окси или еще одной аминогруппы в результате реакции с нитроэтаном За и фенилнитрометаном 3(1 образуются бензоксазолы 27а,Ь и бензимидазолы 28а,Ь:

лсн^о,

(За,<1)

г^ ОН

он -МН.0Н

хн

26а-й

27а,Ь, 28я,Ь

24а: X = О; Ь: X = N11; За: Я = Ме; (1: Л = РЬ; 25-27 а: Я = Ме, X = О; Ь: Я = РЬ, Х=0;

25, 26с, 28а: К = Ме, Х=1МН; 25, 26(1, 28Ь: Я = РЬ, Х=Ш;

Выход близок к количественному. Недостатком метода является необходимость двойной функционализации арена для замыкания гетерокольца. Поэтому представляло интерес разработать метод синтеза бензоксазолов, лишенный этого недостатка. Как отмечалось выше, реакция нитроэтана За с фенолом 5е протекает в ияра-положение, В результате образуется парацетамол 5е, что объяснялось термодинамическим контролем. Очевидно, что при занятом «ара-положении, или если дополнительный заместитель будет ориентировать замещение в орто-положение к гидроксигруппе, ацетамино-группа вступает в орто-положение фенола, что позволяет получить в соответствие с приведенной выше схемой ацетамидирования предшественники о-ацетаминофенолов 30, которые, как известно, могут циклизоваться в среде полифосфорной кислоты:

^ RCH.NO, Пфк

(За-,)) --► ]\ Т .--- (| Г ^—я

он

29а-с1 Н

30а-1

За: К =Ме; Ь: Я = Рг; с: Я = СН2РЬ; (1: Я =РЬ; 29а: Я1 = Ме, Я2 =Н; Ь: Я1 = ОН, Я2 = Н; с: Я1 = Н, Я2 = ОН; с1: Я1 = С1, Я2 = Н; 30, 31а: Я = Я1 = Ме, Я2 = Н;

Ь: Я = Рг, Я' = Ме, Я2 = Н; с: Я = СН2Р11, Я1 = Ме, Я2 = Н; (1: Я = РЬ, Я1 = Ме, Я2 = Н; е: Я = Ме, Я1 = ОН, Я2 = Н; {: Я = Ме, Я' = Н, Я2 = ОН; Я = СН2РЬ, Я1 = Н, Я2 =

ОН;

И: Я = РЬ, Я1 = Н, Я2 = ОН; Я = Ме, Я' = С1, Я2 = Н;

Действительно, реакция фенолов 29а-с1 с нитроалканами в ПФК приводит к образованию бензоксазолов 31 ам с выходом 46-73%. Наличие заместителей, ориентирующих замещение в о-положение к гидроксигруппе, - это первое ограничение метода. В реакцию не вступают фенолы с акцепторными заместителями, например, я-нитрофенол. Это второе ограничение метода. Реакцию удалось осуществить с 2-нафтолом (32), но основным продуктом оказался 6-ацетамидо-2-нафтол (33). Его выход составил 64%. Выход нафтоксазола 34 составил только 21%.

^ МеСН,МО, ПФК О. ОН

33(64%) 3-1 (21%)

Полученный результат подтверждает предположение о термодинамическом контроле первой стадии реакции, так как соединение 33 является продуктом термодинамического контроля.

Завершая обсуждение реакции аренов с первичными нитросоединениями в ПФК, мы остановимся на превращениях в этих условиях нитросоедине-

ний, содержащих в своем составе карбонильную группу. Наличие дополнительной электрофильной группы в исходном нитросоединении может позволить проводить вторую атаку по кольцу после реакции ацетаминирова-ния. В качестве модельных исходных соединений мы использовали производные нитроэтана - нитроуксусный эфир (Зе) и метазоновую кислоту (31).

Изатины - важный класс гетероциклических соединений. Среди них найдены вещества, обладающие высокой биологической активностью, на их основе синтезируются красители, они являются важными интермедиатами в синтезе других гетероциклических соединений. Это послужило причиной поиска новых путей получения таких соединений. Наиболее легким путем к изатинам казалась реакция анилинов 21а-с с нитроуксусным эфиром (Зе). Не зависимо от того по какому из атомов углерода: карбонильной группы или аци-формы в этой реакции осуществляется первичная атака атомом азота аминогруппы, должен образоваться соответствующий изатин 39а-с:

"" 37а-с

21, 35-39а: R1 = R2 = Н; b: R1 = Br, R2 = Н; с: R' = ОМе, R2 = Н;

Действительно оказалось, что эта реакция приводит к образованию изатинов 39а-с с выходом 77-83% при использовании 86%-ной ПФК.

Все описанные методы для аннелирования пятичленного цикла используют функциональную группу в исходном арене. Методы, включающие ан-нелирование пятичленного цикла без участия такой группы, в литературе не встречаются. Поэтому представляло интерес разработать альтернативный метод, не требующий предварительного введения аминогруппы. Превосходным кандидатом в качестве реагента для данного превращения с участием аренов является нитроуксусная кислота, но она является малостабильной и в условиях реакции разлагается. Однако ее можно заменить на более стабильное производное - нитроуксусный эфир Зе. Оказалось, что реакция замещенного бензола 5d, h, i и 1.2 экв. этилового эфира нитроуксусной кислоты (Зе) в ПФК сначала при 100 °С в течение 3 ч, а затем при 150 °С в течение 3 ч приводит к замещенным изатинам 39с-е с выходом 22-27%. Реакция, вероятно, включает превращение, протекающее по типу реакции Вильсмайера с образованием оксимов 40а-с, которые при перегруппировке Бекмана образуют анилиды 41а-с. Образующиеся анилиды 41а-с вступают в реакцию внутримолекулярного ацилирования с образованием изатинов 39с-е.

5d, h,i 3e HO''

40a-c

RSfTY° пфк , RWLn

150 »С, Зч

н Н

4Ь-с 39с-е

5,39d, 40, 41а: R'+R2 = ОСН2СН20; 5 i, 39е, 40,41b: R'+R2 = 0СН20;

5 h, 39-41 с: R1 = ОМе, R2 = Н;

Еще одной удачной заменой нитроуксусной кислоты является оксим нит-роуксусного альдегида ( метазоновая кислота 3f), легко доступный из нит-рометана 3g. В среде ПФК метазоновая кислота превращается в промежуточное соединение 42, стабильное до 110 °С. Дальнейшее превращение протекает аналогично рассмотренной выше реакции с нитроуксусным эфиром. В результате образуются 5-замещенные изатины 39, выход которых составил 31 -36%.

4Sa-c

5, 39d, 43-45а: R'+R2 = 0СН2СН20; 5 i, 39е, 43-45b: R'+R2 = 0СН20; 5 h, 39, 43-45с: R1 = ОМе, R2 = Н;

Сама метазоновая кислота 3f не является стабильной в условиях реакции, и во время растворения компонентов в ПФК выделяется большое количество тепла, поэтому необходимо следить, чтобы температура не превышала 50°С.

Таким образом, в результате выполнения данной части работы разработан метод прямого электрофильного ацетаминирования и аминирования аренов первичными нитросоединениями в ПФК. При наличии в орто-положении по отношению к входящей ацетаминогруппе гидроксильной образуются бензоксазолы, с карбоэтокси- или карбамоильной - изатины.

2. Реакции нитрометана с аренами в полифосфорнон кислоте

В следующей части нашей работы мы определили направление реакции аренов с нитрометаном Зg. Мы предположили, что это вещество, как и первичные нитросоединения, может присоединять электрофильные агенты, образуя альдоксимы 47а^:

МеК02

,38чПФК нроз— ох /0"''°!" ; X! , вд

я \ „' N Р03Н... ^ 11 \=0

» #ро,н...-н , .ПФК , /=\ -ПФК )=\ н2о /=(

Т к4 К3 V Я5 V К3 V

II К

5 а, с - е , 5, 11, ] 46а-8 4 7 л - е 4 8 а - г 4 9 а - е

5, 46-49а: Я1 = К4=Н, К2-К! = ОМе; 5с, 46-49Ь: К'=114=0Ме, Я2=Я3 =Н;

5с1, 46-49с: Я4 =11, К2+К3 = 0СН2СН:0; 5е, 46-49(1: К'-КЧ^-П, Я3=ОН;

5& 46-49е: Я^Я^КМ!, а3=Ме; 5Ь, 46-49Г: К'=И2=Я4=Н, Я3=ОМе;

5], 46-49^ Я1=К4 =НД2=113=ОН;

В свою очередь альдоксимы 47а-§ подвергаются дегидрированию с образованием нитрилов 48а-й. В ПФК эти соединения легко гидролизуются после обработки реакционной смеси водой с образованием бензамидов 49 а^. Как известно, такие амиды можно приготовить с помощью нескольких известных методик: ацилированием аммиака или аминов, гидролизом нитрилов и перегруппировкой Шмидта. Более эффективно с синтетической точки зрения использовать в качестве исходных веществ арены, а не бензойные кислоты или их производные, сокращая, таким образом, несколько стадий. Методы прямого карбамоилирования в литературе известны. В качестве реагентов использовался триметилсилилизоционат с НС1. Некоторые методы были разработаны с помощью различных реагентов в условиях Фриделя-Крафтса. Предлагаемый метод представляет новый подход к прямому элек-трофильному карбамоилированию, использующий весьма доступный нит-рометан. Выход бензамидов 49а-§ составил 46-76%. Предложенный выше механизм подтвержден выделением с помощью отгонки промежуточно образующегося 4-метоксибезонитрила 48Г в реакции нитрометана с анизолом в среде ПФК. Недостатком реакции является то, что она может применяться только к аренам с донорными заместителями.

Основываясь на реакции аренов с нитрометаном в ПФК, удалось разработать метод прямого карбоксилирования, для чего было показано, что амиды бензойных кислот 49 могут быть гидролизованы после реакции в среде полифосфорной кислоты в соответствующие бензойные кислоты 50. Для этого реакционную смесь выливают в воду и после охлаждения до 0°С до-

бавляют эквимолярное количество нитрита натрия по отношению к исходному арену, полученный раствор перемешивают еще 15минут, а затем экстрагируют хлористым метиленом.

5а, с, е, Ь 50а-<1

5, 50а: К1 = Я4=Н, К2- Я3=ОМс; 5с, 50Ь: К'=Г(4=ОМе, К2=К3 =Н; 5е, 50с: КЧ<2=К4=М, Я3=ОН; 5М, 5011: Я--К2-К4=П, К3-ОМе:

Таким образом, в результате выполнения этой части работы было определено направление реакции аренов с нитрометаном в ПФК, на основании чего разработан метод прямого электрофильного карбамоилирования и кар-боксилирования аренов.

3. Реакции аренов и вторичных нитроалканов в полифосфорной кислоте

Последняя часть нашей работы посвящена исследованию реакции аренов с вторичными нитропроизводными в ПФК. В качестве модельного соединения использовался 2-нитропропан (ЗЬ). В отличие от реакции с первичными нитросоединениями и нитрометаном, вторичные нитрозосоединения 52а-с1, образующиеся из соответствующих нитросоединений, таких как 2-нитропропан (ЗЬ), не способны изомеризоваться в оксимы, что направляет реакцию по новому пути. Косвенно на промежуточное образовании таких нитрозосоединений указывает сине-зеленая окраске смеси в начале реакции.

ь А'-о

¿Ро1Н... ОРО,Н...-Н'° --

5я,Ь,<1,И 5 1 а _ - 5 2 а - с!

I Г^он

^'ХЧЬс: —х^хс-

53а-Л К 54а"Л

- хлх ♦ ч

55а- <1

5, 51-55а: Я' = Я2 = ОМе; 5, 51-55 Ь: Я'=Н, Я2= Ме; 5с1, 51-55с: Я1 + Я2 = 0СН2СН20;

5М, 51-55(1: Я'= Н, Я2=ОМе;

Далее нитрозосоединения конденсируются с ареном, образуя промежуточные гидроксиламины 53а-(1, которые в кислой среде способны превращаться в полуаминали 54а-с1. Их последующее разложение с отщеплением ацетона приводит к образованию диариламинов 55а-с1. Действительно, реакция аренов 5 с 2-нитропропаном (ЗИ) приводит к образованию диариламинов 55а-<1. Их выход составил 55-73%.

5, 55а: Я' = Я2= ОМе; 5,55 Ь: К'=Н, Я2= Ме; 5d, 55с: К1 - К2 - 0СН2СН20; 5Ь, 55с): Н, Я2=ОМе;

Таким образом, выполняя эту часть работы, мы изучили направление реакции аренов со вторичными нитропроизводными, на основании чего был разработан новый метод синтеза диариламинов.

Таким образом, в результате выполнения этой работы были исследованы особенности реакций алифатических нитросоединений с различными аренами в ПФК.

5а,Ь.1)А

я о-р-он

ПФК

-- 1ЖСН,М0.

-н,ро„

1? . я о—р—он \ А I

>=* )=к он

V,, - Дг ^

(41 ПФК л о-р-он

>( он я1 он

Я'^Н Ии=Аг -Н* АгН

А.-) Ич ОН Я1 Ах

п О-Р-ОН-

-НзРО, л

ОН

о-Гон к-

Аг Т -Н,РО, /М, ОН О Аг р

Оказалось, что в основе этих трансформаций лежит синтетическая последовательность: ацилирование (алкилирование) аренов в результате превращения аналогичного реакции Вильсмайера и 1,2-сдвиг арильной группы в промежуточных нитрозосоединениях или оксимах, или дегидратация последних, превращения по типу перегруппироки Бекмана первого или второго рода. В случае анилинов, в отличие от других аренов, реакция протекает по атому азота амино-группьт, дальнейшие трансформации не происходят. Установлена возможность дальнейших гетероциклизаций продуктов перегруппировки Бекмана при наличие дополнительной функциональной группы в арене или исходном нитросоединении. Удалось показать эффективность нитроалканов в ГТФК для прямого электрофильного карбамоилирования и карбоксилирования, ацетами-нирования и аминирования, синтеза диариламинов.

Выводы

1. Найдена новая система реагентов, позволяющая осуществлять прямое электрофильное ацетамидирование и аминирование — первичные нитросоединения в полифосфорной кислоте, применение которой позволило разработать методы синтеза: ацетаниладов, анилинов и 5-аминоиндолов.

2. Разработан метод синтеза бензоксазолов, основанный на реакции фенолов с первичными нитросоединениями в ПФК.

3. Установлено, что реакция аренов с донорными заместителями с нитроуксуным эфиром или метазоновой кислотой в ПФК приводит к образованию изатинов, на основании чего был разработан их метод синтеза.

4. Определено направление реакции анилинов с нитроэтаном в ПФК. Оказалось, что в отличие от других аренов она протекает не в кольцо, а по атому азота, и приводит к анилидам ацетогидроксамовой кислоты.

5. Выяснено, что реакция аренов с нитрометаном в ПФК приводит к продуктам прямого электрофильного карбамоилирования аренов, на основании чего был разработан метод синтеза бензамидов из аренов. Если в ходе обработки реакционной смеси осуществить гидролиз бензамидов, используя нитрит натрия, то образуются замещенные бензойные кислоты, процесс суммарно протекает как прямое карбоксилирование аренов.

6. Показано, что реакция 2-нитропропана с аренами в ПФК включает два последовательных алкилирования и 1,2-сдвига арильной группы, в результате чего образуются диариламины. Основываясь на этом, был разработан новый метод синтеза диариламинов из аренов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях.

Статьи в журналах перечня ВАК.

1. Aksenov, A.V. Nitroethane in Polyphosphoric Acid: A New Reagent for Acetamidation and Amination of Aromatic Compounds. / A. V. Aksenov, N. A. Aksenov, O. N.Nadein, I. V. Aksenova // Synlett. - 2010. - № 17. - C. 2628-2630.

2. Аксенов, А. В. Новый метод ацетаминирования краун - эфиров. / A.B. Аксенов, Н. А. Аксенов, О. Н. Надеин, И. В. Аксенова // ХГС. -2010.-М 11.-С. 1730-1731.

3. Аксенов, А. В. Методы аминирования аренов. / А. В. Аксенов, H.A. Аксенов, О. Н. Надеин, Ю. И. Смушкевич // Обзорный журнал по химии. — 2011.-Т. 1,— №4, — С. 350-375.

4. Aksenov, А. V. Nitromethane in Polyphosphoric Acid—A New Reagent for Carboxyamidation and Carboxylation of Activated Aromatic Compounds / A. V. Aksenov, N. A. Aksenov, O. N.Nadein, I. V. Aksenova // Syn. Comm. -2012.-42,-№4.-P. 541-547.

5. Аксенов, А. В. Новый метод синтеза изатинов с использованием нитро-уксусного эфира в полифосфорной кислоте./ A.B. Аксенов, H.A. Аксенов, И. В. Аксенова, Ю. И. Смушкевич // ХГС. - 2013. - № 4. - С. 691693.

Статьи в сборниках и тезисы докладов.

6. Аксенов, А. В. Электрофильное аминирование на основе алифатических нитросоединений. / А. В. Аксенов, Н. А. Аксенов, О. Н. Надеин // Материалы X международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) - Ростов-на-Дону: ЮФУ. -2010.-С. 11.

7. Аксенов, А. В. Реакции нитрометана и нитроэтана с аренами в ПФК. / А. В. Аксенов, Н. А. Аксенов, О. Н. Надеин // Сборник статей П -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Т. 1, «Органическая химия и гетерогенные процессы», ПС «Гармония», - Пермь. - 2010. - С. 65-68.

8. Аксенов, А. В. Новый метод синтеза изатинов. / А. В. Аксенов, Н. А. Аксенов, О. Н. Надеин, Ю. И. Смушкевич // Сборник статей II -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Т. 1, «Органическая химия и гетерогенные процессы», ПС «Гармония», - Пермь. - 2010. - С. 69-71.

9. Аксенов, Н. А. Синтез изатинов с помощью нитроуксусного эфира. / Н. А. Аксенов, А. В. Аксенов, О. Н. Надеин // Тезисы докладов международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» - Мис-хор. -2010.-С. 100.

10. Аксенов, А. В. Нитроалканы в ПФК - новые реагенты для прямого аце-таминирования и карбомоилирования. / А. В. Аксенов, О. Н. Надеин, Н. А. Аксенов // Тезисы докладов международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» - Мисхор. - 2010. - С. 31.

11. Аксенов, А. В. Применение алифатических нитросоединений в ПФК для синтеза гетероциклических структур. / А. В. Аксенов, О. Н. Надеин, Н. А. Аксенов // Сборник тезисов докладов III международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста - Москва, — МГУ. — 20! 0. - У-41.

12. Аксенов, А. В. Новые методы электрофильного аминирования и синтезы на их основе / А. В. Аксенов, Н. А. Аксенов, А. С. Ляховненко, О. Н. Надеин // Материалы XIV молодежной конференции по органической химии - Екатеринбург: ИОС РАН. - 2011. - С. 24,25.

13. Аксенов, А. В. Нитрометан и нитроэтан в ПФК - новые реагенты для амидирования ароматических соединений. / А. В. Аксенов, Н. А. Аксенов, О. Н. Надеин, И. В. Аксенова // Материалы XIV молодежной конференции по органической химии — Екатеринбург: ИОС РАН. — 2011. — С. 35-36.

14. Аксенов, А. В. Синтезы на основе электрофильного аминирования аре-нов. / А. В. Аксенов, Н. А. Аксенов, А. С. Ляховненко, О. Н. Надеин, И. В. Аксенова // Успехи синтеза и комплексообразования: Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной всемирному году химии - Москва, РУДН. - 2011. — С. 8.

15. Аксенов, H.A. Реакция нитроалканов с аренами и синтезы на ее основе./ Н. А. Аксенов, А. В. Аксенов, О. Н. Надеин, И. В. Аксенова // Успехи синтеза и комплексообразования: Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной всемирному году химии - Москва, РУДН. - 2011. - С. 22.

16. Аксенов, А. В. Нитроэтан и нитрометан в ПФК — новые реагенты для синтеза и функциона-лизации гетероциклов. / А. В. Аксенов, Н. А. Аксенов, О.Н. Надеин // Вторая Международная научная конференция. -Ставрополь: Графа. -2011. - С. 79.

17. Аксенов, А. В. Nitroalkanes in polyphosphoric acid - new reagents for ace-tamidation and carboxyainidation of aromatic compounds and synthetic methods developed on its basis./ А. В. Аксенов, H. А. Аксенов, О. H. Надеин, И. В. Аксенова // International International Congress on Organic

Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds, 18-24 September 2011 - Казань. - 2011. - С. 457.

18. Аксенов, A. В. Нитроалканы в ПФК - новые реагенты для ацетамиди-рования и карбоксиамидирования ароматических соединений./ А. В. Аксенов, Н. А. Аксенов, А. Н. Смирнов, И. В. Аксенова // Тезисы докладов Н-й Всероссийской научной конференции с международным участием. 23-27 апреля 2012 г. Ч. 1. Секция «Органическая химия» -Москва, РУДН. - 2012. - С. 10.

19. Аксенов, Н. А. Новый метод синтеза бензоксазолов. / Н. А. Аксенов, А. В. Аксенов, И. В. Аксенова // "Успехи синтеза и комплексообразова-ния: Тезисы докладов П-й Всероссийской научной конференции с международным участием. 23-27 апреля 2012 г. Ч. 1. Секция «Органическая химия» - Москва, РУДН. - 2012. - С. 44.

20. Аксенов, Н. А. Алифатические нитросоединения - новые реагенты для прямого электрофильного ацетамидирования и карбоксиамидирования аренов. / Н. А. Аксенов, А. В. Аксенов, И. В. Аксенова // Тезисы докладов XV Молодежной школы - конференции по органической химии -Уфа.-2012.-С. 90.

21. Аксенов, А. В. Синтезы на основе алифатических нитросоединений в ПФК. / А. В. Аксенов, Н. А. Аксенов, А. Н. Смирнов, И. В. Аксенова, // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» - Екатеринбург, УрФУ. - 2012. - П 1.

22. Н. А. Аксенов, Новый метод амидирования ароматических соединений и гетероциклизации на его основе. / Н. А. Аксенов, И. В. Аксенова, А. В. Аксенов // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» - Екатеринбург, УрФУ. - 2012. -У1.

23. Аксенов, А. В. Реакции алифатических нитросоединений в условиях катализа полифосфорной кислотой. / А. В. Аксенов, Н. А. Аксенов, А. Н. Смирнов, И. В. Аксенова // Катализ в органическом синтезе: Сборник тезисов и статей международной молодежной конференции, г. Новочеркасск 4-6 июля2012 г./ Юж.-Рос. техн. ун-т (НПИ), ЛИК - Новочеркасск. - 2012. - С. 97.

24. Аксенов, Н. А. Новый метод амидирования ароматических соединений при катализе полифосфорной кислотой и гетероциклизации на его основе. / Н. А. Аксенов, А. В. Аксенов, И. В. Аксенова // Катализ в органическом синтезе: Сборник тезисов и статей международной молодежной конференции, г. Новочеркасск 4-6 июля2012 г./ Юж.-Рос. техн. унт (НПИ), ЛИК - Новочеркасск. - 2012. - С. 99.

25. Аксенов, А. В. Ннтроалканы в ПФК - новые реагенты для ацетамиди-ровання и карбоксиамнднрования ароматических соединений. / И. В. Аксенова, А. Н. Смирнов, А. С. Биджиева // Сборник статей III -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Т. 1, «Органическая химия и гетерогенные процессы», ПС «Гармония»— Пермь. - 2012. - С. 2-6.

26. Аксенов, Н. А. Гетероциклизации на основе электрофильного амидиро-вания аренов алифатическими нитросоединениями в ПФК./ Н. А. Аксенов, А. В. Аксенов, И. В. Аксенова // Сборник статей III -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Т. 1, «Органическая химия и гетерогенные процессы», ПС «Гармония» - Пермь. - 2012. - С. 40-43.

27. Аксенов, А. В. Нитроалканы в полифосфорной кислоте - новые реагенты для ацетамидирования, карбоксиамидирования ароматических соединений. / А. В. Аксенов, Н. А. Аксенов, И. В. Аксенова // Химия и химическое образование XXI век: сборник материалов Всероссийской студенческой конференции с международным участием посвященной 50-тилетию факультета химии РГПУ им А.И. Герцена и 100-летию со дня рождения профессора В.В. Перикалина - Санкт-Петербург. - 2013.

-С. 17.

Аксенов Николай Александрович

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 27.05.13

Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленного электронного оригинала-макета в ООО «Ветеран»

Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная

Усл.печ.л. 1,5 Тираж 100 экз.

Уч.-изд.л. 1,96 Заказ 331

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Аксенов, Николай Александрович, Ставрополь

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «СЕВЕРО-КАВКАЗСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

На правах рукописи

П4РГИ 160372

АКСЕНОВ НИКОЛАЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ПОВЕДЕНИЕ АРЕНОВ В РЕАКЦИЯХ С НИТРОАЛКАНАМИ В ПОЛИФОСФОРНОЙ КИСЛОТЕ

02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор А.В. Аксенов

Ставрополь 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение..................................................... 4

Глава 1. Методы аминирования аренов путем С-Н функ-

ционализации (литературный обзор)....................... 11

1.1. Классические многостадийные методы аминирования............................................................................. 13

1.2. Аминирование с помощью металлоорганических соединений................................................. 19

1.3. Аминирование аренов с помощью 8]^Н-процессов 26

1.4. Прямое электрофильное аминирование аренов..... 30

1.4.1. Гидроксиламин и его производные в качестве

реагентов для электрофильного аминирования

аренов....................................................... 30

1.4.2 Галогенамины как реагенты для электрофильного

аминирования аренов.................................... 37

1.4.3. Азидоводородная кислота и азиды как реагенты

для электрофильного аминирования аренов........ 40

1.4.4. Иные реагенты электрофильного аминирования... 54 Глава 2. Обсуждение результатов.................................. 59

2.1. Реакции первичных нитросоединений с аренами в

полифосфорной кислоте................................ 61

2.1.1. Новый метод прямого электрофильного ацетами-дирования и аминирования аренов.................... 62

2.1.2. Прямое электрофильное аминирование аренов..... 72

2.1.3. Особенности реакции индолов с нитроэтаном в среде полифосфорной кислоты................................. 75

2.1.4. Особенности реакции анилинов с нитроэтаном в среде полифосфорной кислоты..................................................81

2.1.5. Новый метод синтеза бензоксазолов......................................87

2.1.6. Новый метод синтеза изатинов..................................................93

2.2. Реакции нитрометана с аренами в полифосфорной кислоте......................................................................................................................98

2.2.1. Новый метод прямого карбамоилирования аренов. 98

2.2.2. Новый метод прямого карбоксилирования аренов. 105

2.3. Реакции аренов и вторичных нитроалканов в полифосфорной кислоте......................................................................108

Глава 3. Экспериментальная часть................................................................115

Выводы..............................................................................................................126

Список литературы..............................................................................128

ВВЕДЕНИЕ

Ароматические амины и их производные являются важными интермедиатами в синтезе различных веществ, которые широко применяются во многих сферах человеческой деятельности, некоторые из производных анилидов сами представляют коммерческий интерес. Это, например, фармацевтические препараты, такие как парацетамол, лидокаин, а также различные красители и пигменты, промежуточные продукты, например, ацетоацетанилид [1-4].

В литературе имеется большое количество работ, посвященных методам прямого нуклеофильного аминирования, в первую очередь, электронодефицитных гетероциклических соединений, например [57]. Стандартными способами электрофильного аминирования в настоящее время остаются двухстадийные процессы [5,8]. Это синтетические последовательности: нитрования и восстановления введённой в молекулу субстрата нитрогруппы [5, 9-11], ацилирования и последующей перегруппировки Шмидта или Бекмана [5, 12, 13], азосочета-ния и последующего восстановления азосоединений [5, 14].

Одностадийные процессы электрофильного аминирование тоже известны, хотя распространены значительно меньше [5]. Среди них

следует отметить весьма широко используемые в последние годы процессы катализируемого палладием арилирования аминов с С-Н активацией. Эти методы позволяют провести аминирование аренов с прекрасным выходом, используя каталитические количества дорогостоящего палладия, их недостатком является необходимость наличия заместителя в о-положении относительно входящей аминогруппы, и как следствие, процессы, в основном, применимы для реализации внутримолекулярных реакций [15].

Так же интересны методы, созданные на основе реакции азидов в присутствие кислотных катализаторов, но они тоже имеют ряд недостатков и ограничений, среди которых следует отметить низкую ре-гиоселективность в случае монозамещенных бензолов, токсичность и взрывоопасность азидоводородной кислоты и т.д. [5, 16-18].

Некоторые недостатки удалось исключить, используя в качестве аминирующего реагента азид натрия в полифосфорной кислоте (ПФК). В первую очередь это касается вопросов региоселетивности, с монозамещенными бензолами реакция протекает исключительно в п-положение. Но метод существенно сокращает число ароматических соединений, которые можно вовлекать в этот процесс. Вследствие того, что в основе реакции лежит реакция азосочетания азида ПФК с ароматическим субстратом, реакция ограничена теми производными бензола, которые вступают в реакцию азосочетания. Кроме того, остаются проблемы, связанные с безопасностью работы в кислых средах с №N3 [5, 19-22].

В поисках нового метода аминирования аренов, мы обратили внимание на алифатические нитросоединения, которые являются важными реагентами для синтеза различных органических соедине-

ний: аминов (реакция восстановления), карбонильных соединений (реакция Нефа), (3-замещенных нитроалканов (реакция Михаэля), а,(3-непредельных соединений (реакции Генри), синтез фуранов и пирро-лов и т.д. Многие из этих реакций основаны на легкости образования под действием оснований анионов нитроновых кислот. Но если синтетический потенциал таких анионов изучен достаточно хорошо, имеется всего три работы [23-25], в которых в качестве реагента используются протонированные нитроновые кислоты, и полностью отсутствуют сведения о реакциях их фосфорилированных производных, хотя применение таких производных могло лечь в основу методов прямого электрофильного аминирования. Поэтому настоящая работа посвящена созданию методов прямого электрофильного аминирования аренов и гетероциклических соединений на основе алифатических нитросоединений.

Цель работы.

Исследование поведения нитрометана, первичных и вторичных нитросоединений в реакциях с аренами в полифосфорной кислоте. Разработка методов прямого электрофильного аминирования, карба-моилирования и аннелирования азотсодержащих гетероциклов на их основе.

Задачи исследования:

1. Исследование реакции аренов с нитроэтаном и другими первичными нитросоединениями и создание методов электрофильного ацетамидирования и аминирования на ее основе (глава 2.1);

2. Определение направления реакции 2- и 3- замещенных индо-

лов с нитроэтаном в ПФК (глава 2.1);

3. Разработка метода синтеза бензоксазолов на основе реакции фенолов с первичными нитросоединениями в ПФК (глава 2.1);

4. Определение направления реакции аренов с нитроуксусным эфиром и метазоновой кислотой в ПФК и создание на ее основе метода синтеза изатинов (глава 2.1);

5. Установление направления реакции аренов с нитрометаном в ПФК и создание методов электрофильного карбамоилирования и кар-боксилирования на ее основе (глава 2.2);

6. Исследование реакции аренов с вторичными нитросоединениями в ПФК (глава 2.3);

7. Определение структуры и особенностей строения полученных веществ (главы 2.1-2.3).

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость.

Для прямого электрофильного ацетамидирования и аминирова-ния найдена новая система реагентов - первичные нитросоединения в полифосфорной кислоте, работающая на основе последовательности ацилирования (реакции Вильсмайеровского типа) и перегруппировки Бекмана. Используя эту систему реагентов, разработаны методы синтеза: ацетанилидов, анилинов и 5-аминоиндолов.

Показано, что с фенолами, либо иара-замещенными, либо имеющими заместители, ориентирующие ацетамидирование в орто-положение по отношению к гидроксигруппе, реакция с первичными нитросоединениями в ПФК приводит к бензоксазолам.

Установлено, что в реакциях с нитроуксусным эфиром и метазоновой кислотой в ПФК арены с донорными заместителями образу-

ют изатины. На основании этого был разработан метод синтеза данных гетероциклических соединений.

Определено, что в отличие от других аренов, реакция анилинов с нитроэтаном в ПФК протекает не в кольцо, а по атому азота аминогруппы и приводит к анилидам ацетогидроксамовой кислоты.

Методология и методы.

Для выполнения работы применялись современные физико-химические методы анализа, как то, 'Н, ЬС ЯМР (в том числе COSY и HMQC) и ИК-спектроскопии, а также классические методы синтетической органической химии, прежде всего электрофильного ацета-минирования, аминирования и карбамоилирования аренов.

На защиту выносятся:

1. Метод ацетамидирования и аминирования аренов первичными нитроалканами в ПФК.

2. Неизвестный ранее способ получения амидов гидроксамовых кислот.

3. Новый метод синтеза 5-аминоиндолов.

4. Новый метод синтеза бензоксазолов.

5. Новый метод синтеза изатинов.

6. Способ карбамоилирования и карбоксилирования аренов нит-рометаном в ПФК.

7. Метод синтеза диариламинов реакцией аренов с 2- нитропропа-ном в ПФК.

Достоверность полученных результатов.

Достоверность полученных результатов определяется применением для установления строения синтезированных веществ современных методов анализа: 'Н, ,3С ЯМР (в том числе COSY и HMQC) и ИК-спектроскопии, в ряде случаев строение полученных соединений подтверждалось встречным синтезом. Состав определялся с помощью элементного анализа.

Апробация работы.

Отдельные результаты работы докладывались на X международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на-Дону, -2010 г), II -й и III -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010, 2012), международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, -2010), III международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2010), XIV и XV моло-

дежных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2011 и Уфа, 2012), 1-ой и ), П-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексооб-разования» (Москва, 2011 и 2012), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), International International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butle-rov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds (Казань, 2011), XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012), международной молодежной конференции «Катализ в органическом синтезе» (Новочеркасск, 2012), Всероссийской студенческой конференции с международным участием посвященной 50-тилетию факультета химии РГПУ им А.И. Герцена и 100-летию со дня рождения профессора В.В. Пе-рикалина «Химия и химическое образование XXI век» (Санкт-Петербург, 2013), 54-57 научных конференциях преподавателей и студентов Ставропольского государственного университета, 20092012 г и 1-й научной конференции преподавателей и студентов Северо-Кавказского федерального университета «Университетская наука -региону» (Ставрополь, 2013).

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009-2013 годы" (гос. контракт № 2010-1.2.1-102-020-013) и при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 10-03-00193а, 13-03-003004а).

ГЛАВА 1. Методы аминирования аренов путем С-Н функционализации (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР) [5]

Как отмечалось во введении, амины и их производные нашли широкое применение в органическом синтезе как в качестве полупродуктов, так и целевых веществ. Еще один важный момент - это необходимость введения аминогруппы при создании азотсодержащего ге-терокольца. Все выше сказанное делает актуальным совершенствование известных и поиск новых методов аминирования аренов, в первую очередь, используя методологию прямой С-Н функционализации. По этой причине настоящий обзор посвящен таким методам. Внимание главным образом уделяется одностадийному электрофильному аминированию. Значительная часть данного обзора недавно опубликована нами в работе [5], поэтому мы не останавливались на многих моментах очень подробно и постарались дополнить этот обзор иными подходами и новыми работами.

Теоретически задача аминирования путем С-Н функционализации решается достаточно просто (схема 1). Необходимо использовать походящий реагент типа КН2Х, где X - подходящая уходящая группа. Однако такой процесс осложняется рядом хорошо известных проблем. Во-первых, при наличии электронодонорного заместителя в условиях кинетического контроля образуется смесь продуктов аминирования в орто- и лора-положения. Во-вторых, каждое из этих веществ из-за наличия дополнительной донорной аминогруппы будет более реакционноспособным, чем исходное соединение. Это общая проблема для задач введения донорного заместителя путем электро-фильного замещения. Существует несколько подходов, позволяющих

с ней бороться. В этом ключе мы и постарались представить данный обзор.

Схема 1

1ЧН2Х

1МН2Х

™н2 н N

N14,

Классическим методом решения проблемы увеличения реакционной способности продукта по сравнению с исходным соединением при введении в молекулу донорного заместителя является переход к многостадийным процессам. В ходе первой стадии, которая и определяет региоселективность метода в целом, вводится электроноакцеп-торный заместитель, который преобразуется в амино- или замещенную аминогруппу в результате восстановления или перегруппировки.

Существует ряд электроноакцепторых групп, которые можно преобразовать в аминогруппу, что и определяет разнообразие таких методов.

1.1. Классические многостадийные методы аминирования

Классические многостадийные методы аминирования, можно разделить на два типа по способу преобразования акцепторной группы, вводимой в ходе первой стадии: (1) с помощью восстановления, (2) перегруппировкой. Рассмотрим последовательно такие методы.

Синтетические преобразования первого типа используются наиболее часто. Самым известным вариантом является последовательность стадий нитрование - восстановление (схема 2):

Схема 2

НЫ03 [Н]

АгН -- АгЫО -^ АгЫН,

Н^О, 2

К настоящему времени разработано очень большое количество систем реагентов, которые используются для нитрования. Так как многие из них вошли в различные учебники по органической химии, в этом обзоре мы не будем на них останавливаться. Системы для восстановления были также хорошо отработаны. Это, в основном, металлы в различных средах - кислой [9-11], нейтральной, например, такие реагенты как гп/СаС12 в ЕЮН[26, 27], щелочной гп/ЫаОН в ЕЮН [28], Ее804 в 1ЧН40Н[29], а также ^РЦ [30] и другие системы.

Часто в процессе восстановления можно провести тандемное ацилирование аминов по образующейся аминогруппе. Примеры таких превращений приведены в работах [9, 10, 31, 32] (схема 3).

ясох н

Х=ОН, С1;

Для реализации таких процессов можно применять смеси металлов с кислотами либо их хлорангидридами [9, 10], сложные эфиры муравьиной кислоты [31], тиокислоты [32] и иные системы.

Также возможно провести двухстадийный процесс, включающий последовательность азосочетание и восстановление азосоедине-ния - продукта этой реакции, например [14] (схема 4).

Схема 4

31%

Другим классическим многостадийным подходом является последовательность реакций ацилирования и перегруппировок (Шмидта, Бекмана, Лоссеня и др.). Рассмотрению таких реакций мы уделим

несколько более серьезное внимание, особенно стадии перегруппировки. Это связано с тем, что именно эта стадия опре�