Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений на основе синтетической последовательности: реакция Шмидта - электрофильное аминирование аренов азидом натрия в полифосфорной кислоте тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РЕДЬКО ТАМАРА СЕРГЕЕВНА

СИНТЕЗ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ СИНТЕТИЧЕСКОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: РЕАКЦИЯ ШМИДТА -ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ АМИНИРОВАНИЕ АРЕНОВ АЗИДОМ НАТРИЯ В ПОЛИФОСФОРНОЙ КИСЛОТЕ

02.00.03 — органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

13 КОЯ 2014

005554817

Астрахань - 2014

005554817

Работа выполнена в ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет»

на кафедре химии

Научный доктор химических наук,

руководитель: профессор

Аксенов Алексапдр Викторович

Официальные доктор химических наук, оппоненты: доцент

Навроцкий Максим Борисович

(ФГЪОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет», заведующий кафедрой органической химии)

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Шепеленко Евгений Николаевич

(ФГБУН Южный Научный центр РАН, старший научный сотрудник отдела физической органической химии)

Ведущая ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный иссле-

организация: довательский университет» (г. Пермь)

Защита диссертационной работы состоится «24» декабря 2014 года в 12°° часов на заседании диссертационного совета Д 307.001.04. при ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный технический университет», по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, 2-ой учебный корпус, ауд. 201

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Астраханского государственного технического университета (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан октября 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, доцент

Шинкарь Е. В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Современная медицинская химия во многом существует благодаря возможности быстрого и эффективного синтеза и скрининга библиотек химических соединений, похожих на биологически активные природные вещества по ряду структурных и физико-химических свойств.

Для быстрого проведения библиотек структур и групп препаратов через различные фазы биологических и клинических испытаний очень важно иметь в наличии набор надежных и удобных синтетических приемов, в идеале обладающие следующими часто взаимоисключающими характеристиками: (а) эффективность и селективность — возможность получать нужный препарат с высоким выходом в чистом виде при помощи минимального количества синтетических операций (в идеале — с количественным выходом за одну стадию); (б) универсальность и адаптивность - возможность оперировать с различными структурами. Наконец, (в) все это было экологически чистым или хотя бы легко подвергалось утилизации и повторному использованию при минимальных затратах. Реализация условий (а-в) приближает проводимый процесс к критериям идеального синтеза. В последнее время среди таких процессов все большее значение приобретают методы так называемой С-Н — функционализации. Особое место занимают процессы амини-рования, так как они важны для создания методов синтеза азотсодержащих гетероциклов — важнейших структур среди биологически активных веществ.

Ранее было разработано значительное количество таких методов, в основе которых лежит использование переходных металлов. Учитывая токсичность соединений переходных металлов, в последнее время все большее значение приобретают так называемые методы безметалльной С-Н функционализации. Такие подходы известны. Это в первую очередь так называемые БмН-процессы. Однако они эффективны только для л-акцепторных или л— амфотерных гетероциклических соединений и аренов, содержащих электро-ноакцепторные заместители. Также развиваются методы функционализации с участием окислительных процессов. Основным недостатком является необходимость использования достаточно сложных и малодоступных катализаторов и реагентов.

Еще одним из возможных подходов являются методы прямого электро-фильного аминирования аренов. Проблема создания эффективных таких методов является актуальной задачей на протяжении более чем 100 лет. За этот период было найдено несколько систем, позволяющих осуществить подобные превращения. К ним относятся: галогенамины, замещенные гидрокси-ламины, азидоводородная кислота. Общим недостатком этих методов явля-

ются трудности, связанные с обеспечением нужной селективности, а так же возможности осуществления последующих one pot и «домино» превращений. В последние годы наметился прогресс в этом направлении, связанный с появлением новых реагентов: триметилсилилазид, азидоводородная кислота в среде ионных жидкостей и т.д. Тем не менее, обозначенные выше проблемы удалось решить только отчасти. Так, до начала наших работ практически отсутствовали сведения о синтетических последовательностях, основанных на методологии прямого электрофильного аминирования.

Предлагаемая работа посвящена развитию этой методологии и основана на недавно найденной в нашей лаборатории реакции прямого электрофильного аминирования аренов азидом натрия в полифосфорной кислоте. В свете вышесказанного, она представляет интерес для химиков — органиков, как с теоретической, так и синтетической точки зрения.

Работа выполнена в рамках базовой части государственного задания и при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 12-03-31646мол_а).

Цель работы: Исследование синтетической последовательности: реакция Шмидта — электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте — гетероциклизация. Разработка методов синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений на ее основе.

Задачи исследования:

1. Выявление возможности аннелирования имидазольного фрагмента к аренам и гетаренам с помощью синтетической последовательности: реакция Шмидта — электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте — гетероциклизация.

2. Определение возможности иери-аннелирования пиримидинового фрагмента на основе исследуемой синтетической последовательности.

3. Установление возможности реализации синтетической последовательности: ацилирование - реакция Шмидта — электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте - гетероциклизация.

4. Установление строения полученных соединений.

5. Исследование биологической активности полученных веществ.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость.

На основе найденной в нашей лаборатории системы реагентов: азид натрия в ПФК, используя синтетическую последовательность: реакция Шмидта - электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте — гетероциклизация, были разработаны методы аннелирования пиримидинового и имидазольного циклов к нафталинам и индолам, включая 3-бензоилиндолы, дигидрофенален, ацеперимидины и их некоторые гетероциклические аналоги, 2-ацетил(бензоил)нафталин.

Используя синтетическую последовательность: реакция Шмидта — элек-трофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте — гете-роциклизация, исходя из ацетильных и бензоильных производных аценафте-на, разработан метод синтеза ацеперимидинов. Исходя из гетероциклических аналогов этих соединений: б-ацетил(бензоил)-1,2-дигидробензо [с, индолов и 6-ацетил(бензоил)-2//-нафто[1,8-&,с]тиофенов разработаны метод синтеза соответственно 1//-1,5,7-триазациклопента[с,ё]феналенов и 1-тиа-5,7-диазациклопента[с,с!]феналенов. Исходя из дигидрофеналена и его азаанало-га был разработан метод синтеза 1,3-диаза- и 1,3,7-триазапиренов.

Применив обсуждаемый подход, удалось осуществить орто-аннелирование имидазольного цикла к аренам и гетероциклическим соединениям. Таким способом из 3-ацетил(бензоил)индолов удалось получить 2-арил-3,4-дигидроимидазо[4,5-Ь] индолы. Из фенонов, содержащих в мета-положении донорный заместитель, могут быть получены бензимидазолы. Разработан метод синтеза нафтимидазолов исходя из 2-ацетил(бензоил) нафталинов.

Установлено, что исследуемая синтетическая последовательность легко совмещается с реакцией ацилирования аренов карбоновыми кислотами в ПФК. Это позволило сократить стадию в приведенных выше превращениях.

Методология н методы. В работе использовались методы классической синтетической органической химии в сочетании с современными методами физико-химического анализа. В основе представленной работы лежат синтетические последовательности: (а) реакция Шмидта — электрофильное амини-рование — гетероциклизация; (Ь) ацилирование аренов - реакция Шмидта — электрофильное аминирование — гетероциклизация. Использование найденного в нашей лаборатории подхода — электрофильное аминирование аренов азидом натрия в ПФК в сочетании с реакцией Шмидта определяет новизну и оригинальность исследования. Применение современных физико-химических методов обеспечивает достоверность исследования.

На защиту выносятся:

1. Методы иеуш-аннелирования пиримидинового ядра к дигидрофена-лену, аценафтену и их гетероциклическим аналогам, используя синтетическую последовательность: реакция Шмидта — электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте — гетероциклизация.

2. Методы о/>/яо-аннелирования имидазольного фрагмента к аренам, нафталинам и индолам, используя синтетическую последовательность: реакция Шмидта - электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте - гетероциклизация.

3. Методы ие/>и-аннелирования пиримидинового ядра к аценафтену и его гетероциклическим аналогам, используя синтетическую последовательность: ацилирование - реакция Шмидта - электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте — гетероцик-лизация.

4. Методы ортио-аннелирования имидазольного фрагмента к аренам, нафталинам и индолам, используя синтетическую последовательность: ацилирование - реакция Шмидта — электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте — гетероциклизация.

Достоверность полученных результатов. Строение синтезированных соединений подтверждено с помощью 'Н, 13С ЯМР-спектроскопии (в том числе COSY и HMQC), ИК-спектроскопии, масс-спектроскопии высокого разрешения, данными элементного анализа, что позволяет говорить о достоверности. Для описанных ранее веществ в некоторых случаях использовался встречный синтез.

Апробация работы. Материалы работы докладывались на П-ой Всероссийской конференции с международным участием «Успехи синтеза и ком-плексообразования» (Москва, 2012), XV Молодежной школе - конференции по органической химии (Уфа, 2012), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012), Международной молодежной конференции «Катализ в органическом синтезе» (г. Новочеркасск, 2012), III -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012), XVI молодежной школе-конференции по органической химии (Пятигорск, 2013), III Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013).

Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 3 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных результатов кандидатских и докторских диссертаций, 9 статьях и тезисах докладов международных и всероссийских конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 111 страницах, иллюстрирована 94 схемами, 18 таблицами и 10 рисунками. Библиография содержит 148 литературных ссылок.

В первой главе (литературный обзор) рассмотрены литературные данные по реакции Шмидта и ее применении в синтезе гетероциклических соединений. Вторая глава — обсуждение полученных результатов, третья — экспериментальная часть.

Основное содержание работы

1. пеуш-Аннелирование пиримндннового ядра к аценафтену

Полиядерные ароматические и гетероароматические соединения с пери-аннелированными пяти- и шестичленными циклами обладают полезными свойствами. Так, синтезированные ранее аза- и полиазапирены, а также аналогичные вещества нашли широкое применение в медицинской химии в качестве люминесцентных интеркаляторов, в микроэлектронике как молекулярные полупроводники и ряде других областей. Не являются исключением полиядерные структуры, содержащие яе/ш-аннелированный 1,3-пиримиди-новый фрагмент.

Если методов синтеза перимидинов, содержащих пиррольное кольцо, достаточно много, это, в основном, различные последовательности аминиро-вание-ацилирование, прегруппировка Шмидта-ацилирование, существует только несколько примеров синтеза перимидинов с сочлененным пятичлен-ным карбоциклом - ацеперимидинов. В их основе лежит динитрование аце-нафтена, последующее восстановление нитропроизводного и последующая циклизация с различными реагентами.

Недостатком методов является большое количество стадий.

Одной из главных задач диссертационной работы был поиск новых синтетических подходов к пери- и ср/ио-аннелированию циклов различного размера. При этом важным аспектом, как говорилось выше, является эффективность и селективность — возможность получать нужный препарат с высоким выходом в чистом виде при помощи минимального количества синтетических операций. Не менее важным принципом является использование доступных исходных соединений.

Учитывая вышесказанное, доступность ацетильных производных аце-нафтена 5а-е и лёгкость реализации электрофильного аминирования азидом натрия в полифосфорной кислоте (ПФК, РРА) производных нафталина, мы решили начать наше исследование с этих веществ. Предлагалось разработать

а

метод синтеза ацеперимидинов, основанный на применении 4-ацетил(бензоил)аценафтенов 5а-е, используя последовательность: реакция Шмидта - электрофильное аминирование аренов с помощью системы реагентов: азид натрия/ПФК.

Возможность реализации такой последовательности основывалась на следующем обстоятельстве. Ранее в нашей лаборатории было показано, что подобную задачу можно решить, используя последовательность реакция Шмидта — электрофильное аминирование (А. В. Аксенов и др. ХГС, 2010, 1418). Таким способом удалось синтезировать несколько неописанных ранее в литературе 1,3,6,8-тетраазапиренов, содержащих различные заместители:

Для данного превращения не были изучены область применения и ограничения, так как оно было реализовано только на трех примерах. Поэтому предлагаемое исследование не только позволили бы разработать короткий метод синтеза ацеперимидинов, но и определить, а также по возможности расширить область применения исследуемой синтетической последовательности.

Оказалось, что реакция кетонов 5а-е с четырехкратным избытком азида натрия в ПФК при 70-80 °С в течение 1 ч и затем при 100-110 °С в течение 4 ч приводит к ацеперимидинам 4а-е с выходом 27-46%:

4-6а: R = Ме, b: R = Ph, с: R = 4-МеС6Н4, d: R = 4-/-PrC6H4, е: R = 4-МеОС6Н4

Реакция, вероятно, протекает через последовательность стадий, которая представлена ниже:

о

РРА || МаМ3 -- -Н=1Г=К—Р—О...

Сначала, по всей видимости, образуется азид ПФК 10, который и служит ключевым реагентом во всех превращениях, которые обсуждаются в этой диссертации. Первой стадией трансформации кетонов 5 в ацеперимидины 4 является перегруппировка Шмидта (превращение 5а-е в ба-е), которая протекает в несколько достаточно хорошо известных стадий и поэтому мы на них останавливаться не будем. В качестве перегруппировки может выступать как азид ПФК 10, как это изображено на схеме, так и азид натрия. Следующая стадия превращения, вероятно, включает процесс азосочетания с участием амидов 6 и реагентов 10. Его продукты 7а-е, по всей видимости, в результате внутримолекулярной атаки нуклеофильного реагента по карбонильной

группе амида образуют промежуточные 8а-е, которые затем аналогичным образом трансформируются в 9а-е. Последние в результате [2+2+2] цикло-элиминирования превращаются в искомые ацеперимидины 4а-е, выделяется азот и ПФК.

Данная последовательность была частично подтверждена в ходе дальнейших исследований. Во-первых, были выделены промежуточные амиды ба-е. Эти амиды удалось превратить в ацеперимидины 4а-е практически с аналогичным выходом 25-47% в результате нагревания с трехкратным избытком азида натрия в ПФК при 70—80 °С в течение 30 мин и затем при 100-110 °С в течении 4 ч.

4,6а: К = Ме, Ь: Я = РЬ, с: Я = 4-МеСбН,, й: Я = 4-(-РгС6Н4, е: Я = 4-МеОСбН4

Основываясь на этих результатах, удалось разработать альтернативный способ синтеза ацеперимидинов 4. Его основа — амиды 6, которые получают в ходе реакции из аминоаценафтена 11 с помощью 1,3,5-триазинов 12.

я 4а,М

4,12а: И. = Ме, Ь: К. = РМ: Я = Н

Достоинством этого метода является возможность синтеза родоначальника ряда 4£ Недостатком — большее количество стадий по сравнению с вышеописанным методом. Выхода практически не меняются.

Далее, мы решили модифицировать метод, сократив число стадий. В основе лежит способность производных нафталина ацилироваться по пери-положению в условиях кинетического контроля карбоновыми кислотами 13 (за исключением муравьиной) в ПФК.

5,13а: Я =Ме, Ь: Я = РЪ, с: Я = 4-МеС6Н4, II: Я = 4-/-РгС6Н4

Оказалось, что последовательность реакций: ацилирование — перегруппировка Шмидта — электрофильное аминирование — ацилирование является достаточно эффективной для «е/7м-аннелирования пиримидинового ядра к производным нафталина. Ацеперимидины 4а-с1 таким способом удалось получить с выходом 21-28%.

4,13а: Я = Ме, Ь: Я = РЬ, с: Я = 4-МеСбН4, <1: Я = 4-/-РгСбН4

В реакции можно использовать как алифатические, так и ароматические карбоновые кислоты. Исключение составляет муравьиная кислота, которая разлагается в среде полифосфорной кислоты. Незначительное снижение выхода полностью компенсируется за счет сокращения числа стадий. Это снижение выхода, вероятно, связано с тем, что ацилирование не протекает исключительно по ие/7м-положению нафталиновой системы.

Таким образом, в результате выполнения первой части работы удалось разработать три метода синтеза ацеперимидинов 4, в основе которых лежит последовательность перегруппировка Шмидта - электрофильное аминиро-вание азидом натрия в ПФК.

2. ле/ш-Аннелирование пиримидинового ядра к гетероциклическим аналогам аценафтена

Вторая часть нашей работы была посвящена расширению области применения описанного в предыдущем разделе метода на гетероциклические аналоги аценафтена, а именно 6-ацетил(бензоил)-1,2-дигидробензо[с,г/| индолы 15а-Г и 6-ацетил(бензоил)-2//-нафто[1,8-6,с]тиофен 18. Эти соединения являются весьма доступными, особенно 15а-с, которые могут быть получены нитрованием и последующим восстановлением кетонов нафталинового ряда с последующим ацилированием:

5е, 14а: R = Н, 5f, 14b: R = Ме, 5g, 14с: R = Ph, 15a: R = H, R1 = Me, b: R = H, R1 = Ph, c: R = R1 = Me, d: R = Me, R1 = Ph, e: R = Ph, R1 = Me, f: R = R1 = Ph

Оказалось, что иери-аннелирование пиримидинового ядра, используя в качестве исходных соединения 15а,с,е, протекает в условиях аналогичных для соединений 5а-е: с четырехкратным избытком азида натрия в ПФК при 70-80 °С в течение 1 ч и затем при 100-110 °С в течении 4 ч. В качестве продуктов реакции неожиданно были выделены с выходом 31—42% \Н-\ ,5,7-триазациклопента [с, d] феналены 17а,с,е:

15-17a: R= Н, R1 = Ме, с: R = R1 = Ме, е: R = Ph, R1 = Me

Вероятно, промежуточные 16а,с,е легко окисляются в ароматические соединения 17а,с,е кислородом воздуха при выделении.

Более удобными соединениями, которые можно использовать в этой реакции в качестве исходных, являются азааценафтены 14а-с, так как соединения 15а-Г получаются из них под действием карбоновых кислот в ПФК. Поэтому очевидно, что можно совместить процессы получения соединений 15а-Г из 14а-с и их превращением в индолы 17а-Г Последние этим способом были получены с выходом 32-45%.

13а: R = Ме, b: R = Ph, 14а: R = Н, b: R = Ме, с: R = Ph, 17а: R = Н, R' = Ме, b: R = Н, R1 = Ph, с: R = R1 = Ме, d: R = Ме, R1 = Ph, е: R = Ph, R1 = Ме, f: R = R1 = Ph

В реакции можно использовать как алифатические, так и ароматические карбоновые кислоты. Выход практически не меняется.

С серосодержащим аналогом аценафтена 18 мы не стали синтезировать соответствующие кетоны, а осуществили синтетическую последовательность: ацилирование — перегруппировка Шмидта —аминирование азидом натрия в ПФК — внутримолекулярное ацилирование. Реакция соединения 18 сначала с 1,3-кратным избытком карбоновой кислоты при 50-60 °С в ПФК в течение 1 ч, затем с четырехкратным избытком азида натрия в ПФК при 70-80 °С в течение 1 ч и затем при 100-110 °С в течение 4 ч дает тиофены 19а,b с выходом 33—36%:

19а: Я = Ме, Ь: Б. = РЬ

Таким образом, в этой части работы мы показали, что использование синтетической последовательности: реакция Шмидта - аминирование азидом натрия в ПФК - внутримолекулярное ацилирование возможно для гетероциклических аналогов аценафтена. На основании чего было разработано 2 метода синтеза 1Я-1,5,7-триазациклопента[с,(1]феналенов и метод синтеза 1-тиа-5,7-диазациклопента[с,с1]феналенов.

3. иери-Аннелирование пиримидинового ядра к дигидрофеналену и его азаа налогу

В следующей части работы мы выяснили применимость обсуждаемых подходов при наличии ие/ш-аннелированного шестичленного карбо- и гете-роцикла. В качестве модельных исходных соединений использовались весьма доступные дигидрофенален 20 и его азааналог 21.

Известно, что соединение 20 в результате ацилирования может быть преобразовано в кетоны 22.

Следовательно, можно было распространить нашу методику для синтеза производных 1,3-диазапирена. Оказалось, что ие/ш-аннелирование пиримидинового ядра к дигидрофеналенам можно осуществить в условиях аналогичных для синтеза аценафтенов 4а-е: нагревание при 60-70 С с 1.2-кратным избытком соответствующей карбоновой кислоты, далее, с четырехкратным избытком азида натрия в ПФК при 70-80 °С в течение 1 ч и затем при 100-110 °С в течение 4 ч. Полученная после обработки водой реакционная смесь содержит как тетрагидропроизводные 1,3-диазапиренов 23а,Ь, так и 1,3-диазапирены 24а,Ь. Причем попытки выделить тетрагидропроизводные 23а,Ь в чистом виде не увенчались успехом из-за их частичного окисления и

20

а-

:о

22а, Ь

13,22а: Я = Ме, Ь:Я = РЬ

осмоления. Поэтому мы решили окислить смесь продуктов реакции диоксидом марганца в бензоле. В этом случае в качестве продуктов реакции были выделены с выходом 34-38% 1,3-диазапирены 24а,Ь:

20

1) RCOOH 13а, Ь

2)NaN3/PPA

24а, Ь

13,23,24а: R = Ме, b: R = Ph

Аналогично из 1,2-дигидро-2-азафеналена 21 могут быть получены 1,3,7-триазапирены 26а,Ь. Также сначала нагревание при 60-70 °С с 1.2-кратным избытком соответствующей карбоновой кислоты, затем, с четырехкратным избытком азида натрия в ПФК при 70-80 °С в течение 1 ч и затем при 100-110 °С в течение 4 ч. Как и в предыдущем случае реакционную смесь окисляли диоксидом марганца в бензоле. Выход 1,3,7-триазапиренов 26а,b составил 34-38%:

21

1) RCOOH 13а, Ь

2)NaN3/PPA

25а, b

13,25,26а: R = Ме, b: R = Ph

Механизм описанных в этом разделе превращений, очевидно, аналогичен приведенному выше.

Таким образом, в результате выполнения этой части работы были разработаны методы синтеза 1,3-диа- и 1,3,7-триазапиренов, основанные на синтетической последовательности: перегруппировка Шмидта — электрофиль-ное аминирование азидом натрия в ПФК — внутримолекулярное ацилирова-ние.

4. орото-Аннелирование имидазольного фрагмента к производным нафталина и бензола

Следующая часть нашей работы посвящена исследованию реакции нафталинов, содержащих карбонильную группу в р-положении нафталинового ядра с азидом натрия в ПФК. В этом случае, как и предыдущих, первой стадией реакции является перегруппировка Шмидта кетонов 28а-с в актированные нафтиламины 29а-с:

28-ЗЗа: Я = Ме, Ь: Я = РЬ, с: Я = СП2РЬ

Однако, далее, вследствие совместной ориентации нафталинового ядра и ацетаминогруппы, электрофильное аминирование осуществляется по соседнему ие/?м-положению с образованием промежуточных ЗОа-с, которые в результате внутримолекулярного ацилирования по атому азота преобразуются в промежуточные 31а-с, затем в 32а-с. Последние в результате циклоэлими-нирования дают имидазолы ЗЗа-с.

Действительно, реакция 2-ацетилнафталина (28а) с 3-кратным избытком №N3 в ПФК с 87%-ным содержанием Р205 при 80-90 °С в течение 6 ч и далее 3 ч при 120-130 °С приводит к 2-метилнафто[1,2-с1]1ШИдазолу (33а) с выходом 47%.

№N3 / РРА

1) 80-90 °С,6Ь

2) 120-130 °С, ЗЬ

28а-с

ЗЗа-с

28-ЗЗа: Я = Ме, Ь: Я = РЬ, с: Я = СН2Р11

Аналогично реакция протекает с 2-фенацетил- и 2-бензоилнафталином.

Несмотря на то, что нафто[1,2-<1]имидазолы достаточно хорошо известные вещества, существующие методы синтеза имеют существенный недостаток — в качестве исходного используется 2-нафтиламин. Найденный в результате выполнения данной работы метод лишен этого недостатка. Это его выгодно отличает от известных.

Возможность реализации этого подхода связна с ориентацией имеющегося и вновь создаваемого заместителя в ароматическом соединении. Поэтому, мы предположили, что если взять замещенный фенон 34а-с, заместитель которого будет направлять электрофильное аминирование в орто-положение к карбонильной группе, то можно с помощью этого метода синтезировать не только нафто[1,2-с!]имидазолы ЗЗа-с, но и бензимидазолы 35а-с.

я'о

к2о

34а-с

2) 120-130 °С,311

35а-с

34,35а: Я1 = Я2 = Ме, Ь: Я1, Я2 = СН2, с: Я1, Я2 = СН2СН2

Учитывая, что кислоты в ПФК являются эффективными ацилирующими реагентами по отношению к аренам, нам удалось развить эту методологию, добавив к этой синтетической последовательности стадию ацилирования.

Было установлено, что различные эфиры пирокатехина легко подвергаются данным превращениям при последовательном взаимодействии с 2.5 - кратным мольным избытком карбоновой кислоты и 3-кратным мольным избытком азида натрия. В результате образуются соответствующие бензимидазо-лы.

К'О. 1)МеС00Н К-'О. ^-ы

—- ТТ>-ме

Зба-с 35а-с

35,36а: Я1 =Я2 = Ме, Ь: Я1, Я2 = СН2, с: К1, К2 = СН2СН2

Учитывая важность краун-эфиров в супрамолекулярной химии, мы решили расширить область применения данной реакции на эти соединения. В качестве модели использовался наиболее доступный из них дибензо-18-краун-6-эфир (37). Оказалось, что его реакция с четырехкратным избытком уксусной кислоты в ПФК и затем с восьмикратным избытком азида натрия приводит к краун-эфиру 38 с выходом 26%:

Несмотря на то, что стадия повторного ацетилирования протекает, вероятно, неоднозначно с образованием двух продуктов, причем смесь сохраняется и в результате реакции Шмидта, но после замыкания имидазольных циклов оба продукта преобразуются в одно и тоже вещество.

38

МсСООН

РРА

РРА

ЫаМз С

Ме

Таким образом, на основе синтетической последовательности: ацилиро-вание — реакция Шмидта - аминирование азидом натрия в ПФК - внутримолекулярное ацилирование был разработан новый метод синтеза нафто- и бензимидазолов, который успешно может быть применен для модификации бензокраун-эфиров.

5. о/шю-Аннелпрование имидазольного фрагмента к индолам

Как отмечалось выше, имидазолы являются обширным классом гетероциклических соединений, обладающих высокой биологической активностью: кардиоваскулярной, противоопухолевой, противогрибковой, анти-гельминтной, анальгетической и противовоспалительной. Это в полной мере относится к индоло [2,3] имидазолам, обладающим высокой противогрибковой и противовоспалительной активностью. Основным методом синтеза таких соединений является взаимодействие изатина с альдегидами в присутствии ацетата аммония:

В настоящей работе мы предлагаем другой подход к синтезу таких соединений из доступных 3-ароилиндолов 39а-с1 реакцией Шмидта с последующим электрофильным аминированием аренов разработанной в нашей лаборатории системой реагентов — азида натрия в ПФК.

Оказалось, что нагревание кетонов 39a-d с азидом натрия в ПФК при 70-80 °С в течение 1 ч приводит к амидам 40a-d, дальнейшее нагревание реакционной смеси при 110-120 °С в течение 4 ч дает 2-арил-3,4-дигидроимидазо[4,5-Ь]индолы 41a-d с выходами 42-51%.

70-80 "С, lh

39a-d

NaN3/PPA

41a-d

39-41а: К = РЬ, Ь: Я = 3-С1СбН4, с: Я = 4-С1С6Н4, а: Я= 4-02ЫС6Н4

Такая последовательность стадий подтверждается возможностью выделения промежуточных амидов 40а-с1.

Учитывая тот факт, что индолы легко ацилируются карбоновыми кислотами в ПФК, мы решили включить стадию бензоилирования в синтетическую последовательность и использовать индол в качестве исходного соединения. Оказалось, что и в этом случае 2-арил-3,4-дигидроимидазо[4,5-Ь]индолы 41а—с! образуются практически с тем же выходом 41-48%.

1)ИСООН

2) NaN3 / РРА

41а: Я = РЬ, Ь: Я = 3-С1С6Н4, с: Я = 4-С1С6Н4, (1: К= 4-02^1С6Щ

Биологические испытания соединений 41а—с1 показали наличие умеренной бактериостатической и противовоспалительной активности.

Таким образом, на основе последовательности: реакция Шмидта-прямое электрофильное аминирование азидом натрия в ПФК разработан новый

подход к аннелированию имидазольного цикла к индолам.

***

Таким образом, в результате проведенных исследований была показана эффективность новых синтетических последовательностей: реакция Шмидта — электрофильное аминирование — внутримолекулярное ацилиро-вание и ацилирование - реакция Шмидта — электрофильное аминирование - внутримолекулярное ацилирование для лери-аннелирования пиримиди-нового ядра и о/?шо-аннелирования имидазольного.

Найдено, что игри-аннелирование реализуется при наличие донорных заместителей в остальных «ерм-положениях нафталиновой системы.

Показана возможность о/эдао-аннелирования имидазольного цикла к различным замещенным нафталинам, бензолам и донорным гетероциклическим соединениям, таким как индолы и бензокраун-эфиры.

Выводы

1. Исследованы возможности прямого электрофильного аминирования - ацилирования к аренам и гетаренам на основе предложенной методологии синтеза, заключающейся в определенной последовательности действия системы реагентов: реакция Шмидта - электрофильное аминирование азидом натрия в полифосфорной кислоте - внутримолекулярное ацилирование.

2. По предложенной методологии разработаны условия трех эффективных методов синтеза ацеперимидинов - 6,7-дигидро-1Н-циклопента [§,Ь]псримидшгов.

3. Показано, что методология применима и для гетероциклических аналогов аценафтена. Разработаны два варианта условий проведения синтеза для получения 1Н-1,5,7-триазациклопента[с,<3]феналенов и методика получения 1-тиа-5,7-диазациклопента[с,с1]феналенов.

4. Показана эффективность применения предложенной методологии для орто-аннелирования имидазольного цикла к производным нафталина, индолам и бензолам с донорными заместителями. Разработаны условия получения нафто[1,2-<1]имидазолов, бензимидазолов, 2-арил-3,4-дигидроимидазо- [4,5-Ь]индолов.

5. Разработан метод синтеза 1,3-диаза- и 1,3,7-триазапиренов на основе последовательного проведения реакции Шмидта и электрофильного аминирования.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

Статьи в журналах перечня ВАК:

1. Редько, Т. С. Новый метод синтеза 2-арил-3,4-дигидроимидазо [4,5-Ь]индолов / Т.С. Редько, А. С. Ляховненко, H.A. Аксенов, A.B. Аксенов //ХГС. - 2013. - № 4. - С. 696-698.

2. Ляховненко, А. С. Новый синтез ацеперимидинов / A.C. Ляховненко, Т.С. Редько, И.В. Аксенова, A.B. Аксенов II ХГС. - 2013. - № 4. - С. 698-700.

3. Ляховненко, А. С. Новый метод синтеза 2-арилиндолов и нафто[1,2-сЦимидазолов. / A.C. Ляховненко, Т.С. Редько, И.В. Аксенова, H.A. Аксенов, A.B. Аксенов, И ЖОрХ. —- 2013. — Т. 49. — № 8. — С. 1257-1258.

Статьи в сборниках и тезисы докладов:

4. Аксенов, A.B. Азид натрия в ПФК - новый реагент для прямого электрофильного аминирования ароматических соединений и методы аннелирования пиррольного, перимидинового, пиридинового колец на его основе. / A.B. Аксенов, A.C. Ляховненко, Т.С. Редько, А.Б. Кумшаева // Успехи синтеза и комплексообразования: Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной всемирному году химии: Ч. 1. Секция «Органическая химия — Москва, РУДН - 2012 — С. 30.

5. Редько, Т. С. Новый метод синтеза ацеперимидинов. / Т.С. Редько, A.C. Ляховненко, A.B. Аксенов, И.В. Аксенова // Успехи синтеза и комплексообразования: Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной всемирному году химии: Ч. 1. Секция «Органическая химия - Москва, РУДН -2012-С. 156.

6. Редько, Т. С. Новый метод пери- аннелирования пиримидинового ядра к аценафтену. / Т.С. Редько, A.C. Ляховненко, A.B. Аксенов, И.В. Аксенова // Тезисы докладов XV Молодежной школы - конференции по органической химии - Уфа, - 2012. - С. 224.

7. Редько, Т. С. Новый метод синтеза индоло[2,3]имидазолов. / Т.С. Редько, A.B. Аксенов, A.C. Ляховненко, И.В. Аксенова // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» — Екатеринбург: УрФУ, — 2012. — С.У 91.

8. Редько, Т. С. Новый метод синтеза индоло[2,3]имидазолов, используя каталитическую систему азид натрия в полифосфорной кислоте.

/ Т.С. Редько, A.B. Аксенов, A.C. Ляховненко, И.В. Аксенова // Катализ в органическом синтезе: Сборник тезисов и статей международной молодежной конференции, г. Новочеркасск 4-6 июля 2012 г./ Юж.-Рос. техн. ун-т (НПИ). - Новочеркасск: ЛИК, - 2012. - С. 145146.

9. Ляховненко, А. С. Азид натрия в ПФК - новый реагент для прямого электрофильного аминирования ароматических соединений и методы аннелирования на его основе / A.C. Ляховненко, Т.С. Редько, И.В. Аксенова, A.B. Аксенов // Сборник статей III -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Т. 1, «Органическая химия и гетерогенные процессы», Пермь: ПС «Гармония»,-2012. - С. 190-193.

10. Редько, Т. С. Новый метод аннелирования имидазольного фрагмента к индолам / Т.С. Редько, A.C. Ляховненко, A.B. Аксенов, И.В. Аксенова // Сборник статей III -й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Т. 1, «Органическая химия и гетерогенные процессы», Пермь: ПС «Гармония», — 2012. — С. 194-196.

11. Ляховненко, А. С. Синтезы на основе электрофильного аминирования азидом натрия в ПФК / A.C. Ляховненко, Т.С. Редько, Т. В. Со-нина, В. И. Гончаров, А. В. Аксенов // Сборник статей XVI молодежной школы-конференции по органической химии, Ставрополь: СКФУ, — 2013. - С. 52.

12. Ляховненко, А. С. Метод аннелирования имидазольных фрагментов к дибензо[18]краун-6 эфиру / A.C. Ляховненко, Т.С. Редько, Т. В. Сонина, В. И. Гончаров, А. В. Аксенов // Материалы Третьей Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Ставрополь: СКФУ, — 2013. — С. 229. (~7и

Редько Тамара Сергеевна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 23.10.2014. Формат 60x84 1/16 Гарнитура Times New Roman Бумага офсетная. Усл. печ.л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № 354 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Кавказский федеральный университет» Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленного электронного оригинала-макета в ООО «Ветеран»