Взаимодействие алкинилпроизводных хиноксалина и птеридина с C-нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Нгуен Тхи Лан Хыонг

Взаимодействие алкинилпроизводных хиноксалина и птеридина с С-нуклеофилами

/

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005553868

Ростов-на-Дону - 2014

005553868

Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Южный федеральный универкггет» на кафедре органической химии

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Гулевская Анна Васильевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, доцент

Чернышев Виктор Михайлович

(Южно-российский государственный политехнический университет, г. Новочеркасск)

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Саяпии Юрий Анатольевич (Южный научный центр РАН, г. Ростов-на-Дону)

Ведущая организация: Новосибирский институт органической химии имени

Н. Н. Ворожцова СО РАН

Защита состоится «11» сентября 2014 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, д. 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, д. 148.

Ваш отзыв в двух экземплярах, скрепленный гербовой печатью, просим направить по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, д. 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ, ученому секретарью диссертационного совета (e-mail: asmork2@ipoc.rsu.ru).

Автореферат разослан «_» июля 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

/-/у7

доктор химических наук

Морковник А. С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Последние годы отмечены бурным развитием химии ацетиленов. Во-первых, этому, способствовали чисто экономические причины: истощение запасов углеводородного сырья и рост интереса к технологиям, основанным на использовании угля. Во-вторых, в 1980-х годах была открыта группа антибиотиков, содержащих весьма неожиданный для природных молекул 1/ис-3-гексен-1,5-дииновый фрагмент, к тому же ответственный за их противоопухолевую, антимикробную и цитотоксическую активность. Наконец, были разработаны эффективные методы синтеза ацетиленов, основанные на катализируемых переходными металлами реакциях кросс-сочетания органогалогенидов и трифлатов с 1-алкинами, алкинилбороновыми кислотами и алкинилстаннанами.

Ставшие доступными ацетилены широко применяются в синтезе разнообразных карбо-и гетероциклических соединений. Чаще всего к замыканию кольца ведет присоединение нуклеофильной группировки к тройной углерод-углеродной связи в соответствии со схемой 1, при этом возможно образование как продуктов эндо-диг-циклизации, так и молекул с экзоциклической С-С связью. Как правило, подобная реакция требует присутствия катализатора - основания, комплекса переходного металла или другого электрофила.

( ) зндо-диг [ зкзо-диг

^м/ ЫиХ

Ыи = ЫН.О.Э и др.

X = Н или другая уходящая группа

Схема 1

Циклизация может быть осуществлена как тандемный процесс введения нуклеофипа (или алкинильной группы) с последующим замыканием кольца в соответствии со схемой 1 или присоединения нуклеофила к С=С связи и внутримолекулярного нуклеофильного замещения (присоединения), как показано на схеме 2. Подобные превращения наиболее привлекательны как методы синтеза гегеро- и карбоциклических соединений, т.к. нуклеофильное присоединение к С=С связи протекает со 100% экономией атомов и, таким образом, отвечает принципам "зеленой химии", к тому же тандемный характер процесса обеспечивает экономию времени и материалов и позволяет синтезировать труднодоступные полиядерные молекулы.

N11 = ЫН.О.в и др. X = уходящая группа или л-связь

В большинстве случаев в циклизациях, представленных схемами 1 и 2, субстратами служили ациклические производные ацетилена и алкиниларены, а инициаторами - различные И-, 8- и О-нуклеофилы. Сведения о нуклеофильных циклизациях алкинилгетаренов и, особенно, о/отго-диалкинилгетаренов ограничены. Поэтому вопрос: отличаются ли алкинилгетарены по своей реакционной способности от ациклических производных ацетилена и алкиниларенов ? - пока не получил исчерпывающего ответа.

Целью данной работы было изучение взаимодействия алкинилпроизводных хиноксалина, птеридина, пиридо[2,3-6]пиразина, имидазола 1-7 с С-нуклеофилами: бутиллитием и карбанионами СН-кислот.

Предполагалось, что в результате этих реакций будут получены новые типы конденсированных гетероциклов, разработаны новые методы синтеза гетероциклических соединений, в том числе биологически значимых, а также накоплены теоретические сведения о реакционной способности алкинил- и ор/ио-диалкинилгетаренов по отношению к нуклеофилам.

<1*

6 К

7

Научная новизна и теоретическая значимость. Впервые установлено, что алкинилгетарены, в частности, конденсированные З-алкинил-2-хлор-, 2,3-диалкинилпиразины (хиноксалины, птеридины, пиридо[2,3-Л]пиразины), З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилы и 4,5-диалкинилимидазолы, отличаются от алкиниларенов по своей реакционной способности по отношению к С-нуклеофилам. Во-первых, алкинилгетарены более активны и вступают в реакцию даже с нейтральными С-нуклеофилами (енаминами). Во-вторых, реакционная способность алкинилгетаренов более разнообразна. Большинство изученных реакций алкинилгетаренов с карбанионами СН-кислот начинается с присоединения нуклеофила к С=С связи. Далее, как правило, развивается каскадный процесс, приводящий к образованию полиядерного гетероциклического соединения. Это объясняется электроноакцепторной природой азагруппы, которая активирует сопряженную С=С связь и другие электрофильные центры исходной молекулы. К тому же, поскольку используемые в качестве пронуклеофилов СН-кислоты имеют электрофильные реакционные центры, азагруппа алкинилгетарена может участвовать как нуклеофил на одной из стадий каскадной циклизации.

Впервые показано, что в то время как взаимодействие орто-диалкиниларенов с алкиллитиевыми реагентами протекает как тандемный процесс присоединения карбаниона к С=С связи и последующей 5-экзо-дигоналыюй циклизации, действие бугиллития на орто-диалкинилгетарены не затрагивает тройные связи и приводит либо к присоединению нуклеофила к кольцевой С=Ы связи (как в случае 2,3-диалкинштхиноксалинов), либо к окислительной димеризации исходной молекулы (как в случае 4,5-диалкинилимидазолов).

Найдены ранее неизвестные каскадные превращения конденсированных З-алкинил-2-хлор- и 2,3-диалкинилпиразинов, а также З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов под действием С-нуклеофилов. В их числе:

- циклизация конденсированных З-алкинил-2-хлорпиразинов (хиноксалинов и птеридинов) в диэтил-2-арил-1#-цикпопента[4]хиноксалин-1,1-дикарбоксилаты и диэтил-7-арил-1Я-циклопентаИптеридин-6,6(2Я)-дикарбоксилаты под действием карбанионов диэтилмалоната;

- реакция З-алкинил-2-хлорпиразинов с 1,3-Диметилбарбитуровой кислотой в основной среде, приводящая к образованию производных 2,6,10Ь-триазаацефенантрилена и 2,6,7,9,10Ь-пентаазаацефенантрилена;

трансформация конденсированных 2,3-диалкинилпиразинов (хиноксалинов, птеридинов, пиридо[2,3-6]пиразинов) под действием карбанионов 1,3-диметилбарбитуровой кислоты в ранее неизвестные спиро[циклопента[6]хиноксалин-1,3'-пиридины], сииро[циклопента[§]пгеридин-8,3'-пиридины] и спиро[циклопента[е]пиридо[3,2-6]пиразин-8,3'-пиридины], соответственно;

- взаимодействие З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с карбанионами СН-кислот (диэтилмалоната, этилцианоацетата, малонодинитрила, 2-тозилацетонитрила, 2-(1-метил-1Я-бензимидазол-2-ил)ацетонитрила, ншрометана) с образованием 2,3-дизамещенных феназин-1-аминов.

Найден первый пример 1,3-диполярного циклоприсоединения пиридиний-илида к гетарилацетилену. Показано, что взаимодействие З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов и 2,3-диалкинилхиноксалинов с этилизоцианоацетатом или хлоридом 1-(2-этокси-2-оксоэтил)пиридиния в присутствии /я/?е/п-бутилата калия в ТГФ протекает формально как 1,3-диполярное циклоприсоединение по С=С связи и ведет к образованию полизамещенных производных пиррола или индолизина, соответственно.

Практическая значимость работы. Разработаны удобные методы синтеза пиридо[1,2-а]-хиноксалинов, циклопента[6]хиноксалинов, циклапентаИ птеридинов, 2,6,10Ь-триаза-ацефенантриленов, 2,6,7,9,1 ОЬ-пентаазаацефенантриленов, дипиридо[ 1 ,2-я:2', 1 '-

с]хиноксалинов, спиро[циклопента[6]хиноксалин-1,3'-пиридинов],

спиро[циклопента[^]птеридин-8,3'-пиридинов], спиро[циклопента[е]пиридо[3,2-6]пиразин-8,3'-пиридинов] и пиридо[4,3-6]хиноксалинов. Все методы основаны на каскадных превращениях конденсированных З-алкинил-2-хлор- и 2,3-диалкинилпиразинов (хиноксалинов, птеридинов, пиридо[2,3-6]пиразинов), а также З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов и, таким образом, эффективны и экономичны. Конденсированные хиноксалины и птеридины служат структурной основой множества биологически значимых соединений, включая некоторые природные антибиотики.

Предложен новый метод синтеза 2,3-дизамещенных феназин-1-аминов, близких по своей структуре к природным феназиновым антибиотикам. Метод основан на взаимодействии З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с СН-кислотами (диэтилмалонатом, этилцианоацетатом, малонодинитрилом, 2-тозилацетонитрилом, 2-( 1-метил-1#-бензимидазол-2-ил)ацетон1прилом, нитрометаном) в системе /-ВиОК / ТГФ или ДМСО. Его преимуществом являются мягкие условия. К тому же, присутствие амино-, циано- и (или) этоксикарбонильной групп в полученных феназинах позволяет осуществлять их дальнейшую модификацию.

На защиту выносятся:

механизмы циклизаций конденсированых З-алкинил-2-хлор- и 2,3-диалкинилпиразинов (хиноксалины, птеридины, пиридо[2,3-6]пиразины), а также 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов под действием С-нуклеофилов;

- анализ реакционной способности алкинил- и орто-диалкинилгетаренов по отношению к С-нуклеофипам в сравнении с реакционной способностью алкинил- и орто-диалкиниларенов;

- метод получения 2,3-дизамещенных феназин-1-аминов из З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов;

- доказательства строения полученных соединений на основе ИК, УФ, 'Н и 13С ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа.

Апробация работы. По результатам работы опубликовано 2 статьи в международных журналах, 1 статья в сборнике и 3 тезиса докладов на международных конференциях. Результаты работы докладывались на IV Международной конференции "Современные аспекты химии гетероцикпов" (Санкт-Петербург, 2-6 августа 2010 г.), Второй Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Железноводск, 25-30 апреля 2011), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием "МЕНДЕЛЕЕВ-2012" (Санкт-Петербург, 3-6 апреля 2012), XXV European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Reading, UK, August 13-17, 2012).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, анализа литературных данных о циклизациях алкинов, инициируемых атакой С-нуклеофила, обсуждения результатов собственных исследований реакционной способности конденсированных 3-алкинил-2-хлор-, 2,3-диалкинилпиразинов (хиноксалинов, птеридинов, пиридо[2,3-¿>]пиразинов), З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов по отношению к С-нукпеофилам, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы. Диссертация изложена на 112 страниц и содержит 97 схем, 4 таблицы, 22 рисунка. Список литературы включает 140 наименований.

Автор признателен Зое Александровне Стариковой (Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН, г. Москва) за выполнение рентгеноструктурного анализа, Анне Владимировне Ткачук и Олегу Николаевичу Бурову (Учебно-научная лаборатория резонансной спектроскопии ЮФУ) за проведение ЯМР спектральных исследований.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 11-03-00079, № 14-03-00032).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Циклизации алкинов, инициируемые атакой С-нуклеофила (литературный обзор)

Известные циклизации этого типа можно разделить на две группы: внутримолекулярные и межмолекулярные. Внутримолекулярные циклизации описываются схемой 3 и различаются лишь способом генерирования карбаниона (металлдегалогенирование, металлдепротонирование).

^ У* 9

С) зндо-диг^ Г экзо-диг | f р

ь S< '

Схема 3

Межмолекулярные циклизации протекают под действием внешнего С-нуклеофила, как показано на схеме 2, либо имеют более сложный каскадный характер.

В соответствии с этими обзор включает следующие разделы:

1.1. Внутримолекулярные реакции

1.1.1. Металлдегалогенирование как ключевая стадия циклизации

1.1.2. Прямое металлирование как ключевая стадия циклизации

1.1.3. Циклизации производных ацетилена с активным метиленовым или метановым звеном под действием оснований

1.2. Циклизации алкинов под действием внешнего С-нуклеофила

1.2.1. Циклизации ацетиленов, активированных электроноакцепторными заместителями

1.2.2. Циклизации opmo-замещенных арилацетиленов

1.2.3. Циклизации орто-диалкиниларенов

В большинстве случаев в циклизациях, представленных в обзоре, субстратами служили ациклические производные ацетилена и алкиниларены. Сведения о нуклеофильных циклизациях алкинилгетаренов и, особенно, орто-диалкинилгетаренов под действием С-нуклеофилов ограничены. При этом, очевидно, что многие циклизации этого типа имеют

каскадный характер и позволяют синтезировать сложные карбо- и гетероциклические молекулы.

2. Реакции алкинил- и ор/ио-диалкинилгетаренов с С-иуклеофилами

Исходные 2-(фенилэтинил)-3-хлорхиноксалин 1, 1,3-диметил-7-(фенилэтинил)-6-хлор-птеридин-2,4(1#,3//)-дион 2, 2,3-диалкинилхиноксалины 3, 1,3-диметил-6,7-бис(л-толил-этинил)птерндин-2,4(1#,3//)-дион 4, 2,3-бис(и-толилэтинил)пиридо[2,3-6]пиразин 5, 1-метил-4,5-бис(фенилэтинил)имидазол 6 и 3-алкинилхиноксал1ш-2-карбонитрилы 7 были получены сочетанием по Соногашире соответствующих галогенгетаренов и терминальных алкинов по ранее описанным методикам (схема 4).

К

Ра-кат. Си1

(1 или 2 экв.)

основание растворитель

X = У = С1 (для 1-5) X = У = I (для 6) X = СЧ У = С1 (для 7)

Рс1-кат. = РсЗ(РРЬ3ЬС12. Р<)2С1Ьаз

основание, растворитель = ВзЧ ДМСО; /-Рг2МН, ДМСО; К2С03, ДМФА

-То!-р

То1-р

Схема 4

2.1. Взаимодействие орто-хлоргетарилацетиленов 1 и 2 с карбаниоиами СН-кислот

Кипячение 2-хлор-3-(фенилэтинил)хиноксалина 1 с малонодинитрилом (1.2 экв.) и /-ВиОК (2 экв.) в сухом ТГФ приводит к замещению хлора остатком нуклеофила и образованию 2-(3-(фенилэтинил)хиноксалин-2(1Я)-илиден)малонон1ггрила 8 с выходом 37% (схема 5). Последний не циклизуется в циклопентахиноксалин 9 даже при длительном нагревании с /-ВиОК в ДМСО. Соединение 8 - это оранжевое кристаллическое вещество (Хтах 472 нм). Его ИК спектр содержит характеристические полосы поглощения тройных связей при 2153 и 2195 см'1 и широкую полосу поглощения асс. Ы-Н связи при 3000-3500 см' . Н ЯМР спектр, записанный в ДМСО-Об, - малоинформативен и включает лишь сигналы ароматических протонов. В спектре 13С ЯМР нет сигналов ^-гибридных углеродов, но присутствуют сигналы при 3 89.0 и 95.2 м.д., типичные для углеродов С=С связей. В масс-спектре самый интенсивный пик принадлежит молекулярному иону.

и см сн2(СМ)2 5 1

Гу

/-ВиОК

ТГФ Д, 6 ч

РЬ

/-ВиОК -X-

дмсо

70-100 °С, 18 ч

МССМ

8 (37%)

Обработка соединения 1 этилцианоацетатом в тех же условиях дает смесь соединений 10 и 11 (схема 6). Основной продукт - (2)-этил-2-циано-2-(9-циано-10-оксо-8-фенил-5Я-пиридо[1,2-а]хиноксалин-6(10Я)-илиден)ацетат 10 выделен с выходом 22%. Вторым продуктом оказалось соединение 11, аналогичное по структуре соединению 8.

(Ш

11 (7%)

Спектральные характеристики соединения 11 подобны характеристикам дицианметильного производного 8. Пиридохиноксалин 10 - желто-оранжевое вещество (Xmlx 422 нм). В его масс-спектре наблюдается интенсивный пик молекулярного иона. В ИК спектре присутствуют полосы vc=o при 1648, 1662 см'1 и vCEtJ при 2206 см"1, а также полоса поглощения асс. N-H связи при 3000-3500 см"1. Спектр 13С ЯМР содержит сигналы при 160.7 и 169.9 м.д., отвечающие карбонильным углеродам. Оба соединения 10 и 11, по-видимому, существуют в метилиденовой таутомерной форме, которая стабилизирована внутримолекулярной водородной связью N-H...O типа. В частности, их 'Н ЯМР спектры содержат слабопольный сигнал 5nh = 13.5-14.3 м.д. (CDC13).

Возможный механизм образования пиридохиноксалина 10 представлен на схеме 7. Реакция начинается с присоединения карбаниона этилцианоацетата к тройной связи исходной молекулы. Образующийся при этом винильный интермедиат 12 перегруппировывается в более стабильный 1-азапентадиенильный анион 13. Последующая внутримолекулярная нуклеофильная атака кольцевого гетероатома N(4) по сложноэфирному карбонилу в интермедиате 13 приводит к замыканию пиридинового кольца и образованию хлоропиридохиноксалина 14. Завершает процесс нуклеофильное замещение хлора остатком этилцианоацетата. Другой путь реакции через первоначальное образование соединения 11 и последующее внутримолекулярное присоединение С-нуклеофила к С=С связи представляется менее вероятным по стерическим причинам.

Г^-N^CI ... y^N^XI

Схема 7

Нагревание 2-хлор-3-(фенилэтинил)хиноксалина 1 с малоновым эфиром и /-ВиОК в сухом ТГФ протекает иначе и приводит к аннелированию циклопентадиенового кольца к исходной гетеросистеме (схема 8). Структура единственного продукта этой реакции - диэтил-2-фенил-1 Я-циклопента[й]хиноксал!ш-1,1 -дикарбоксилата 16а однозначно установлена с

помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 1).* 1,3-Диметил-6-хлор-7-(фенилэтинил)птеридин-2,4(1#,ЗЯ)-дион 2 в системе диэтилмалонат//-ВиОКЯГФ ведет себя аналогично, образуя циклопентаптеридин 17 с выходом 54%.

16а (52%)

О

Ме~ыЛ|

I 17(54%) Ме

Схема 8

В принципе, образование соединений 16а и 17 можно представить, как тандемный процесс, включающий нуклеофильное замещение хлора в соединении 1 или 2 остатком С-нуклеофила с последующим замыканием циклопентадиенового кольца (путь А) или первоначальное присоединение нуклеофила к С=С связи соединения 1 или 2 с последующим внутримолекулярным замещением хлора (путь Б, изображен на схеме 8). Путь Б представляется более вероятным по причине формирования винильного ингермедиата 15 с благоприятной для дальнейшей циклизации геометрией. В случае птеридина 2 низкая подвижность хлора в положении 6 - дополнительный аргумент в пользу этого механизма. Более того, как отмечалось выше, соединение 8 не циклизуется в соответствующий циклопентахиноксалин 9 даже при длительном нагревании в основной среде.

Рис. 1. Молекулярная структура диэтил-2-фенил-1 Я-циклопента[6]хиноксалин-1,1-дикарбоксилата 16а по данным РСА

Следует подчеркнуть, что существует несколько способов аннелирования циклопентадиенового кольца к алкинам. Наиболее общие из них: 1) катализируемая комплексами переходных металлов или другими элекгрофилами внутримолекулярная циклизация алкинов, имеющих в боковой цепи группы, стабилизирующие карбанионный центр (см. раздел 1.1.3); и 2) катализируемое комплексами переходных металлов сочетание внутренних алкинов с арилгалогенидами, обладающими С-нуклеофильными центрами в орто-положении к галогену. Насколько нам известно, в литературе не было сообщений о тандемной 5-эндо-дигональной карбоциклизации 2-алкиниларилгалогенидов, включающей присоединение карбаниона к С=С связи и последующее внутримолекулярное замещение галогена.

Реакция 2-хлор-3-(фенилэтинил)хиноксалина 1 с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой и г-ВиОК в ДМСО протекает неожиданно. Принимая во внимание результат предыдущей циклизации, мы надеялись получить спироциклическое соединение 18 (схема 9). Однако единственным продуктом этой реакции был 2-метил-4-фенил-2,6,10Ь-триазаацефенантрилен-1,3(2#,10Ь#)-дион 19. В его масс-спектре пик молекулярного иона (М+ т/: 327) является наиболее интенсивным. В ИК спектре имеются две характеристические полосы амидных карбонильных групп при 1644 и 1667 см"1. В 'Н ЯМР спектре присутствуют трехпротонный синглет И-Ме группы при 5 3.85 м.д., однопротонный синглет при 5 6.65 м.д., принадлежащий протону Н(5), и сигналы девяти других ароматических протонов. ,3С ЯМР

■ Здесь и далее ренггеноструктурный анализ выполнен 3. А. Стариковой (ИНЭОС РАН, г. Москва). Структура 16а депонирована в Кэмбриджском центре кристаллографических данных под номером ССОС836379.

спектр содержит сигналы от восемнадцати углеродов, в том числе один сигнал при 8 29.4 м.д. (яр3 С) и два сигнала при 8 159.7и 161.7 м.д., отнесенных к углеродным ядрам С=0 групп.

О

Ме^Х^Ме

<АА>

!-ВиОК

ДМСО 70 °С, 5 ч

IX

Ме, О. N.

N 18

мД

М-Ме

О Р|1

Ме

Оу^у0

РСо-

РЬ

19 (73%)

О

Ме.мА|

N I'

Ме 20 (65%)

Схема 9

Мы предположили, что в ходе реакции первоначально образующееся спироциклическое соединение 18 подвергается рециклизации с элиминированием молекулы метипизоцианата (схема 10). Вначале, карбанион 1,3-диметилбарбитуровой кислоты присоединяется к тройной связи исходной молекулы 1, образуя интермедиат 21. Последний подвергается спироциклизации в соединение 18 путем внутримолекулярного нуклеофильного замещения. Под действием треш-бутилат-иона пиримидиновое кольцо раскрывается, давая карбамат 22. Последующее отщепление молекулы метилизоцианата ведет к интермедиату 23, способному к внутримолекулярной реакции ацилирования с участием кольцевого гетероатома и сложноэфирной группы в боковом заместителе. Конечным продуктом этого процесса является соединение 19. Способность 5,5-дизамещенных и спиробарбитуровых кислот к сужению цикла под действием алкоксид-ионов или других нуклеофилов хорошо известна. В литературе также имеются сведения и о нуклеофильных реакциях трет-бутилата калия.

О Ме

ЧН О Ме

- - "уо

1 или 2

№ о

21

Ме

Ме

-С1

- Ме^=С=0

- (-ВиО"

19 или 20

Обработка 1,3-диметил-6-хлор-7-(фенилэтинил)птеридин-2,4(1Я,ЗЯ)-диона 2 1,3-диметилбарбитуровой кислотой и f-BuOK в ДМСО привела к образованию 2,7,9-триметил-4-фенил-1Я-2,6,7,9,10Ь-пентаазаацефенантрилен-1,3,8,10(2Я,7Я,9Я)-тетраона 20 с выходом 65% (схемы 9, 10). Структура 20 была подтверждена данными УФ, ИК, *Н и |3С ЯМР спектроскопии. Химсдвиги протонов N(2)-Me и Н(5) (5 3.8 и 6.7 м.д., соответственно) в его 'Н ЯМР спектре подобны таковым для производного хиноксалина 19. ИК и 13С ЯМР спектры свидетельствуют об отсутствии С=С связи в молекуле 20. В то же время в 13С ЯМР спектре имеются три сигнала углеродов N-метильных групп при 5 28.8, 28.9 и 29.8 м.д., а углероды С=0 групп проявляются пиками при 8 158.7, 160.0, 161.1 и 161.2 м.д. Масс-спектр соединения 20 содержит интенсивный пик М+ m/z 389.

Различия в СН-кислотности используемых пронуклеофилов и, следовательно, нуклеофильности соответствующих карбанионов не могут объяснить наблюдаемую разницу в реакционной способности 2-хлор-3-(фенилэтинил)хиноксалина 1 по отношению к СН-кислотам. Очевидно, нуклеофил может атаковать два электрофильных центра молекулы 1: кольцевой С(2) атом и C(ß) атом алкинильной группы (схема 11). Однако нуклеофильная атака на атом С(2) стерически более затруднительна. Как следствие, относительно небольшой анион малонодинитрила замещает хлор в соединении 1. В то же время, более объемные анионы диэтилмалоната или 1,3-диметилбарбитуровой кислоты присоединяются к тройной связи. При действии этилцианоацетата в основной среде соединение 1 демонстрирует реакционную способность обоих типов.

2.2. Взаимодействие орто-диалкииилгетаренов 3-6 с карбанионами СН-кислот

При нагревании 2,3-бис(фенилэтинил)хиноксалина За с малонодинитрилом и /-ВиОК в ТГФ образуются продукты нуклеофильного присоединения соответствующего карбаниона к одной или обеим тройным связям исходной молекулы - соединения 24 и 25, соответственно (схема 12). В пользу существования соединений 24 и 25 в метилиденовой форме свидетельствует их глубокая красная окраска, а также данные ЯМР, ИК и УФ спектроскопии.

рК, (ДМСО) 8.4

11.2

13.1

16.4

Схема 11

CN

Использование цианоуксусного и малонового эфиров в качестве пронуклеофилов в тех же условиях приводит к аннелировашпо двух пиридиновых ядер к исходной гетеросистеме За и образованию полиядерных соединений 26а и 26Ь, соответственно (схема 12). Механизм этой циклизации подобен, представленному на схеме 7. Дипиридохиноксалины 26 - желто-оранжевые вещества. Их масс-спектры содержат пики молекулярных ионов. В ИК спектре соединения 26а присутствуют полосы валентных колебаний амидного карбонила (v 1659 см'1) и CsN связи (v 2221 см'1). ИК спектр дипиридохиноксалина 26Ь включает две характеристические полосы vc=o при 1662 и 1740 см"1. 'Н ЯМР спектры обоих соединений 26а,Ь говорят о симметричной структуре и содержат три пары магнитно эквивалентных ароматических протонов [Н(6) и Н(9), Н(7) и Н(8), Н(1) и Н(14)]. В |3С ЯМР спектре 26Ь наблюдаются сигналы углеродов двух карбонильных групп (S 159.5 и 165.7 м.д.), двух sp3-гибридных углеродов (8 14.2 и 62.2 м.д.) и одиннадцати других углеродных ядер.

Результат реакции 2,3-бис(фенилэтинил)хиноксалина За с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой трудно предсказуем. При нагревании этих соединений с /яре/и-бутилатом калия в ДМСО был получен спирощшшческий продукт 27а с выходом 44% (схема 13). Его структура однозначно доказана с помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 2).' Интересно, что аналогичная реакция толильного производного ЗЬ приводит к образованию карбоксамида 27Ь с выходом 49%.

О

ОС<

F

За (R = Ph) ЗЬ (R = p-Tol)

Me.NAN.Me

<АА>

f-BuOK ДМСО 70 °С, 8 ч

27а (R = Ph, Y = H, 44%)

27b (R = p-Tol, Y = C(0)NHMe, 49%)

Схема 13

Рис. 2. Молекулярная структура 27а по данным РСА

Соединения 27а и 27Ь имеют близкие спектральные характеристики (табл. 1), в частности, химсдвиги протонов Н(3) и метальной группы Ме(Г), а также углеродных ядер C(l), Me(l') и С=0. ИК и ЯМР спектры соединения 27Ь включают также соответствующие сигналы карбоксамидной функции, а в его масс-спектре присутствует пик молекулярного иона (М+ m/z 514).

* Структура 27а депонирована в Кэмбриджском центре кристаллографических данных под номером ССЕ>С836384.

Таблица 1. Сравнительные спектральные данные для соединений 27а, 27Ь, 32 и 33

27а 27Ь 32 33

ИК (см"1) 1673 (СО) 1713 (СО) 1651-1677 (СО) 1716 (СО) 3338 (Ы-Н) 1667 (СО) 1683 (СО) 1708 (СО) 1724 (СО) 1676 (СО) 1712 (СО)

*Н ЯМР б (м.д.) 3.38 [МеОО] 6.70 [НО] 7.62 [Н(3)1 2.63 [МНМе] 3.42 [Ме(1')] 7.48 [Н(3)1 3.33 -1 3.52 У [Ы-Ме] 3.63 J 6.67 [Н(5')] 7.56 [Н(6)1 3.34 [Ме(1')] 669 [Н(5')] 7.66 [Н(6)]

13С ЯМР 6 (м.д.) 27.6 [Ме(Г)] 65.3 [С(1)] 165.1 [СО] 169.4 [СО! 26.9 [ШЛ/е] 28.0 [Ме(1')3 65.5 [С(1)] 163.8 [СО] 164.6 [СО] 168.4 [СО! 27.6 [Ме(1')] 65.3 [С(8)] 164.7 [СО] 169.0 ГС01

Предполагаемый механизм образования соединений 27 представлен на схеме 14. Вначале, карбанион 1,3-диметилбарбитуровой кислоты присоединяется к одной из тройных связей молекулы 3, инициируя процесс замыкания циклопентадиенового кольца с участием второй С=С связи (5-экзо-<Эиг-карбоциклизацию). Образующийся при этом интермедиат 28 претерпевает раскрытие пиримидинового кольца под действием /яре/я-бутилат-иона, давая амид 29. Очевидно, эта стадия подобна одной из стадий трансформации 1(2)—>19(20), представленной на схеме 10. Перенос протона и последующая спироциклизация промежуточного аниона 30 приводят к спиро[циклопента[6]хиноксалин-1,3'-пиридину] 31. Дальнейшее развитие процесса зависит от природы заместителя Я при ацетиленовой связи. Если Я = /?-То1, то реакция на этом останавливается. Когда же Я = РЬ, соединение 31 теряет молекулу метилизоцианата, образуя продукт 27а. Это различие в реакционной способности диалкинилхиноксалинов За и ЗЬ не вполне понятно. Возможно, это связано с низкой растворимостью соединения 27Ь в ДМСО, которое в условиях реакции выпадает в осадок.

- (-ВиО

- Ме-М=С-

31 [27Ь (В = Р-Т0|)1

В тех же условиях о/ияо-диалкинилпроизводные птеридина 4 и пиридо[2,3-6]пиразина 5 подвергаются аналогичной трансформации, образуя спироциклические продукты 32 и 33, соответственно (схема 15). В обоих случаях первичная нуклеофильная атака направлена на более элекгронодефицитную алкинильную группу исходной молекулы (7-алкинил в случае 4 и 3-алкинил в случае 5 ). Структурные решения для соединений 32 и 33 основывались на сравнении их спектральных характеристик с таковыми для соединений 27. Как видно из таблицы 1, для всех соединений 27а, 27Ь, 32 и 33 химические сдвиги 'Н, 13С, а также частоты валентных колебаний С=0 связей, очень близки. В масс-спектрах всех этих соединений зарегистрированы пики молекулярных ионов.

О

Ме.ыХ„.Ме

N N

ЛЫ-р

ТЫ-р

-То1-р

То1-р

<-ВиОК

дмсо

70 °С, 10 ч

о

N N ?-ВиОК

дмсо

70 °С. 8 ч

Схема 15

32 (15%)

33 (24%)

Следует заметить, что нуклеофильная атака на ендииновый субстрат, как правило, приводит к б-эндо-дигонапьной карбоциклизации. Едва ли не единственное исключение -взаимодействие алкиллитиевых реагентов с ор/яо-диалкиниларенами, приводящее к замыканию фульвенового кольца (см. раздел 1.2.3). Обнаруженная нами каскадная циклизация конденсированных о/ияо-диалкинилпиразинов 3, 4 и 5 в спиропиридины 27, 32 и 33 также включает промотируемое карбанионом аннелирование фульвенового кольца к исходной гетеросистеме как одну из ключевых стадий. Но в отличие от орто-диалкиниларенов, при действии бутиллитием на 2,3-бис(фенилэтинил)хиноксалин За обе его алкинильные связи остаются неизменными, а единственным продуктом реакции является характерный для обычных азинов 1,2-аддукт 34 (схема 16). Вероятно, нуклеофильной атаке на атом С(2) пиразинового кольца предшествует координация иона лития по азагруппе, как показано в структуре 35.

34 (23%)

Интересно, что и 1-метил-4,5-бис(фенилэтинил)имидазол 6 при действии бутиллития в ТГФ при -20 °С образует с выходом 18% продукт окислительной димеризации по положению 2 - тетраалкинилпроизводный 36 (схема 17).

Схема 17

По-видимому, это превращение протекает через стадию одноэлектронного переноса, а образованию анион-радикала 37 способствуют алкинильные группы. Данные ИК и ЯМР спектроскопии соответствуют структуре 36. Масс-спектр полученного тетраацетилена 36 содержит пик молекулярного иона М+ m/z 562.

Далее мы установили, что при длительном нагревании 2,3-бис(фенилэтинил)хиноксалин За способен реагировать даже с нейтральными нуклеофилами, в частности, с 4-циклопентенилморфолином, образуя с выходом 13% 2-(1-фенил-2-(3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-ил)этилиден)циклопентанон 38 (схема 18). Промежуточный продукт присоединения енамина к тройной связи 39 в процессе выделения подвергается гидролизу.

~~ ,Pti

<™ гг.,

ТГФ 50 °С, 9 дней

За

NH

Схема 18

2.3. Взаимодействие З-алкииилхиноксалин-2-карбонитрилов 7 с СН-кислотами

Недавно в нашей лаборатории было показано, что взаимодействие 3-алкинилхиноксапин-2-карбонитрилов 7 с первичными алкиламинами в присутствии основания протекает как тандемный процесс присоединения нуклеофила к С=С связи и последующей 6-э/ао-с>ыг-циклизации, приводя к образованию пиридо[3,4-6]хиноксалин-1(2Я)-иминов 40 (схема 19). Мы предположили, что реакция З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов 7 с метиленакгивными соединениями как пронуклеофилами позволит аналогично получить производные феназина 41.

NH м

<

7 R 41

Схема 19

Феназиновое ядро входит в состав множества биологически активных соединений, включая более чем 100 природных антибиотиков (как правило, производных феназин-1-карбоновой кислоты), продуцируемых Pseudomonas, Streptomyces, морскими и другими микроорганизмами. Феназины обладают противоопухолевой, антималярийной и противопаразитарной активностью. Биологическая активность феназинов основана на их способности к интеркаляции, ингибированию топоизомераз и радикальных окислительных

СНгХУ основание

процессов, переносу электронов в процессе метаногенеза и т.д. До сих пор не существует общего и эффективного метода синтеза замещенных феназинов. Обычно заместители вводятся в строительные блоки перед формированием феназинового кольца Большинство известных методов имеют ограничения по расположению и электронной природе заместителя в исходных реагентах, дают низкий выход продукта и характеризуются жесткими условиями. Наиболее эффективные методы синтеза феназинов основаны на каталитических реакциях Бухвальдта-Хартвига и Ульмана, связанных, к сожаленью, с использованием дорогостоящих палладиевых катализаторов и фосфиновых лигандов. Все это делает разработку новых методов синтеза феназинов весьма актуальной.

2.3.1. Результаты экспериментов

Обработка 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 7а малоновым эфиром (1.2 экв.) и /-ВиОК (1.2 экв.) в сухом ТГФ при 20 °С в течение 24 ч приводит к образованию смеси этил-1-амино-3-фенилфеназин-2-карбоксилата 43а и диэтил-2-фенил-1Я-циклопента[6]хиноксалин-1,1-дикарбоксилата 16а с выходом 13 и 26%, соответственно (схема 20, табл. 2, опыт 1). Использование 2 экв. диэтилмалоната и /-ВиОК позволяет увеличить выход обоих продуктов 43а и 16а (опыт 2). При этом образуется также небольшое количество этил-б-циано-10-оксо-8-фенил-10Я-пиридо[ 1,2-а]хиноксалин-9-карбоксилата 44а. В обоих случаях исходное вещество 7а было частично регенерировано. Увеличение времени реакции не сказывается существенно на выходах (опыт 3). Напротив, нагревание реакционной смеси до 65 °С ведет к драматическим изменениям (опыт 4). Основным продуктом реакции в этом случае является дикарбоксилат 16а, а феназин 43а образуется лишь в следовых количествах. Реакция карбонитрила 7Ь с малоновым эфиром и /-ВиОК при комнатной температуре дает соединения 43Ь и 16Ь (опыт 5).

Взаимодействие 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 7а с циануксусным эфиром наряду с феназином 43с (основной продукт, 55%) дает (2)-этил-2-циано-2-(9-циано-10-оксо-8-фенил-5Я-пиридо[1,2-сг]хиноксалин-6(10Я)-илиден)ацетат 10 (опыт 6). Реакция карбонитрила 7Ь с этилцианоацетатом в тех же условиях приводит к образованию феназина 43(1 и пиридохиноксалина 44Ь с выходом 36 и 4%, соответственно (опыт 7).

При использовании малонодинитрила в качестве метиленактивного соединения реакция протекает селективно с образованием 1-амино-3-фенилфеназин-2-карбонитрила 43с с 60-64% выходом (опыты 8, 9). При обработке 2-тозилацетонитрилом и /-ВиОК при комнатной температуре 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонигрил 7а также превращается в феназин 43с (опыт 10). Нагревание реакционной смеси при 65 °С приводит к увеличению выхода соединения 43с и появлению еще одного продукта - 1-имино-3-фенил-2-тозил-1,2-дигидрофеназин-2-карбонитрила 41а(1 (опыт 11).

ын2

7,16: И = РЛ (а); р-То1 (Ь) 42: X, У = ССда С02Е1 (а); СЫ, СОгЕ1 (Ь); СМ, СЫ (с); СЫ, Тоэ (й);

1-метип-1Н-бензо[с(]имидазол-2-ил. СМ (е); N02. Н (I) 43: И. X = РП, С02Е1 (а); р-То1. С02Е1 (Ь); РЬ, CN (с); р-То1, СМ (й);

РЬ. 1-метил-1Н-бензо[£*]имидазол-2-ил (е); р-То1.1-метил-1Н-бензо[0]имидазол-2-ил (0; Р11. N02 (д); р-То1, N02 №) 44: X = РИ, СОгЕ1 (а); р-То!, CN (Ь)

Таблица 2. Взаимодействие карбошприлов 7 с СН-кислотами (/-ВиОК, ТГФ)

Опыт СН2ХУ Условия реакции Выход, % Регенерировано 7, %

Исходное вещество X У рКо дмсо экв.

1 7а СОЛ:! С02Е1 1.2 20 "С, 24 ч 13 (43а) 26 (16а) 19

2 16.4 2 20 °С, 24 ч 23 (43а) 29 (16а) 1 (44а) 7

3 2 20 °С, 8 дней 24 (43а) 35 (16а) 3 (44а) 3

4 2 65 °С, 48 ч следы (43 а) 59 (16а) 5 (44а) 0

5 7Ь С02Е1 СОД 16.4 2 20 °С, 24 ч 17 (43 Ь) 33 (16Ь) 32

6 7а сы СОД 13.1 2 20 °С, 24 ч 55 (43с) 4(10) 17

7 7Ь сы сод 13.1 2 20 °С, 24 ч 36 (43с!) 4 (44 Ь) 24

8 7а CN сы 11.1 2 20 °С, 24 ч 64 (43с) следы

9 2 65 °С, 7 ч 60 (43с) следы

10 7а сы Тоэ 12.0 2 20 °С, 24 ч 34 (43с) 62

11 2 65 °С, 11ч 40 (43с) 19 (41ас1) следы

12 7а «г Ме СЫ 13.2 (Н20-ацетон) 2 20 °С, 48 ч 24 (43е) 25

13 2 65 °С, 16 ч 18 (43 е) 5

14 7Ь «г ме СЫ 13.2 (Н20-ацетон) 2 20 °С, 72 ч 18(430 34

15 7а ыо2 н 17.2 2 20 °С, 48 ч 6 (438) 78

16 7Ь Ы02 н 17.2 2 20 °С, 72 ч 2 (43 Ь) 86

При взаимодействии соединений 7а и 7Ь с 2-(1 -метил- 1#-бензоМимидазол-2-ил)ацетонитрилом в присутствии /-ВиОК образуются производные феназина 43е и 43С, соответственно, с низким выходом 18-24% (опыты 12-14). Нагревание реакционной смеси ведет к ее значительному осмолению.

Реакция карбонитрилов 7а,Ь с нитрометаном дает феназины 43g,h с выходом лишь 2-6% (опыты 15, 16). Большая часть исходного вещества в этих опытах была регенерирована.

Карбонитрил 7а не реагирует с 1,3-диметилбарбшуровой кислотой и /-ВиОК в ТГФ, по-видимому, из-за низкой растворимости барбитурата калия в этом растворителе.

Причиной низких выходов соединений 43g.li могла быть низкая СН-кислотность нитрометана (табл. 2). Чтобы получить лучшие результаты, мы исследовали другие системы основание/растворитель для этой реакции. Кипячение карбонитрила 7а с 6-кратным избытком нитрометана в триэтиламине не ведет к улучшению выхода продукта 43g (схема 21, табл. 3, опыт 1). Использование системы ОВи/ацетонитрил немного улучшило выход 43g, но привело к образованию еще одного продукта - 3-фенилпиридо[4,3-6]хиноксалин-1(2//)-она 46 (опыт 2). При использовании /-ВиОК в ДМСО феназин 43g был получен с выходом 36% (опыт 3). Из реакционной смеси был также выделен 2-(нитрометил)-3-(фенилэтинил)хиноксалин 45 в сравнимом количестве.

+

46

Схема 21

Таблица 3. Взаимодействие карбонитрила 7а с нитрометаном

Опыт CH3NO2 (экв.) Основание Растворитель Условия реакции Выход, % Регенерировано 7, %

1 6 Et3N - кипячение, 5 дней 4 (43g) 66

2 3 DBU MeCN кипячение, 7ч 9 (43g) 10 (46) следы

3 2 /-ВиОК ДМСО 20 °С, 24 ч 36 (43g) 29 (45) -

Система /-ВиОК/ДМСО оказалась более эффективной, чем /-ВиОК/ТГФ, и в реакции 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 7а с малонодинитрилом, позволив получить феназин 43с с выходом 73%. Однако применение этого основания и растворителя в реакции соединения 7а с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой даже при комнатной температуре дает сложную смесь продуктов. При нагревании карбонитрила 7а с 1,3-димегилбарбитуровой кислотой и К2СО3 в ДМФА единственным изолированным продуктом неожиданно оказался 3-метил-5-фенилпиримидо[4,5-о]феназин-2,4(1Я,3//)-ДИон 47 (схема 22).

О

Ме .11

К2С03, ДМФА 80 °С, 30 ч

Схема 22

47 (4%)

2.3.2. Структура продуктов

Феназины 43a-h — красно-оранжевые кристаллические вещества с Хтах 478—497 нм. Их масс-спектры содержат пики молекулярных ионов, которые в спектрах соединений 43а,с,d,g,h являются наиболее интенсивными. ИК спектры указывают на присутствие NH2 группы (vœ 3462-3482 см"' и vs 3339-3378 см"1). В спектрах 1-аминофеназинов 43а,b присутствует также характеристическая полоса vc=0 при 1662-1684 см"'. Спектры нитрильных производных 43с,d содержат полосу vc.n при -2200 см"1. В 'н ЯМР спектрах

феназинов 43с-Г в СОС1з протоны аминогруппы резонируют при 8 6.4-6.5 м.д. Аналогичный сигнал в спектрах соединений 43а,Ь^,И сдвинут в слабое поле (8 7.4-7.7 м.д.), по-видимому, из-за слабой хелатации №1-протона В спектрах феназинов 43а,<1^ протон Н(4) проявляется в виде синглета при 8 7.3-7.7 м.д. Структуры 43а и 43е однозначно установлены с помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 3 и 4).*

Продукты 16а и 10 были идентичны полученным ранее (см. раздел 2.1). Спектральные характеристики толильного производного 16Ь подобны таковым для фенильного аналога

Этил-6-циано-10-оксо-8-фенил-10Я-пиридо[ 1,2-а]хиноксалин-9-карбоксилат 44а -желтое кристаллическое вещество (Хт„ 440 нм), ИК и 13С ЯМР спектры которого свидетельствуют о присутствии в его структуре двух С=0 групп (vc=o 1652 и 1731 см'1; 8 160.1, 165.7 м.д.). Характеристическая полоса валентных колебаний C=N связи наблюдается при 2234 см'1. В спектре 'Н ЯМР присутствуют сигналы этильной группы и десяти ароматических протонов, среди которых наиболее специфическим является однопротонный синглет при 8 7.32 м.д., принадлежащий протону Н(7). Масс-спектр соединения 44а содержит пик молекулярного иона.

Подобно соединению 44а, 10-оксо-8-л-толил-10#-пиридо[1,2-я]хиноксалин-6,9-дикарбонитрил 44Ь имеет желтую окраску. Полосы валентных колебаний при 1673 и 2223 см'1 в его ИК спектре подтверждают присутствие С=0 и C=N групп. В |3С ЯМР спектре 44Ь имеется сигнал при 8 157.1 м.д., отвечающий углероду амидной карбонильной группы. В 'Н ЯМР спектре сигнал протона Н(7) при 8 7.37 м.д. расщеплен в дублет с константой J = 0.8 Гц из-за дальнего спин-спинового взаимодействия с протонами л-толильной группы. В масс-спектре 44Ь пик молекулярного иона является наиболее интенсивным.

3-Фенилпиридо[4,3-6]хиноксалин-1(2//)-он 46 - желтое кристаллическое вещество (А.тах 483 нм). ИК и 13С ЯМР спектры подтверждают наличие С=0 (vc=o 1725 см"1; 5 165.0 м.д.) и N-H групп (vn-h 3238 см'1) в этой молекуле. Его 'Н ЯМР спектр содержит сигналы десяти ароматических протонов, среди которых однопротонный синглет при 8 7.09 м.д. отнесен к протону Н(4). В масс-спектре соединения 46 наблюдается интенсивный сигнал молекулярного иона.

Рис. 3. Молекулярная структура феназина 43а по данным РСА

Рис. 4. Молекулярная структура феназина 43е по данным РСА

16а.

" Структуры депонированы в Кэмбриджском центре кристаллографических данных под номерами CCDC 993247 (43а) и CCDC 993248 (43е).

Масс-спектр 3-метш1-5-фенилпиримидо[4,5-я]феназин-2,4(1Я,3//)-диона 47 содержит пик М+ m/z 354. Две характеристические полосы валентных колебаний амидных карбонильных групп при 1668 и 1674 см'1 присутствуют в его ИК спектре. В *Н ЯМР спектре соединения 47 имеются трехпротонный синглет N-Me группы при 8 3.4 м.д., синглет при 8 7.8 м.д., принадлежащий протону Н(6), сигналы девяти других ароматических протонов и уширенный синглет NH-протона при 8 10.0 м.д. Структуре 47 соответствуют и данные |3С ЯМР спектра, содержащего сигналы от девятнадцати углеродных ядер. Среди них, были зарегистрированы один сигнал при 8 27.8 м.д. (sp3 С) и два пика при 8 158.7 и 161.7 м.д., отнесенных к углеродам карбонильных групп.

2.3.3. Механизмы образования продуктов

Возможные механизмы образования соединений 43, 16, 44, 10 и 41 представлены на схеме 23. Реакция начинается с присоединения карбаниона СН-кислоты к С=С связи исходной молекулы 7, давая после протонного переноса аллильный карбанион 48. Дальнейшее развитие процесса зависит от заместителей X и Y и происходит по одному из путей А, В и С или сразу по нескольким направлениям.

Путь А - основной и реализуется как б-э/сзо-дыг-карбоциклизация интермедиата 48 в имин 41. Последний отщепляет заместитель Y при атоме С(2), давая ариламид 50 и, после протонирования, соответствующий феназин 43. Вероятно, элиминированию заместителя Y из имина 41 способствует нуклеофильная атака mpe/и-бутилат-иона. Действительно, во всех случаях уходящая группа Y - более электрофильна, чем сохраняющаяся в продукте 43 группа X (X = CN, Y = COjEt, Tos; X = 1-метил-1Я-бензоМимидазол-2-ил, Y = CN; X = N02, Y = H). Движущей силой этого процесса, по-видимому, является ароматизация. Дополнительным аргументом в пользу предложенного механизма служит выделение производного дигидрофеназина 41ad из реакции соединения 7а с 2-тозилацетонитрилом.

Путь В - внутримолекулярное нуклеофильное ароматическое замещение цианогруппы в интермедиате 48 остатком присоединившейся к С=С связи СН-кислоты, приводящее к образованию циклопентахиноксалина 16. Этот путь реализуется лишь при использовании малонового эфира в качестве метиленактивного соединения. Как видно из таблицы 2, эта СН-кислота имеет наибольшее значение рКа (за исключением нитрометана). Следовательно, соответствующие карбанионы 48аа и 48Ьа должны быть наиболее нуклеофильными в серии. Благодаря этому, аннелирование циклопентадиенового кольца к исходной молекуле 7 конкурирует с (или даже превалирует над) образованием феназина 43. По-видимому, циклизация карбаниона 48 в имид 49 обратима. Сравнивая реакции соединения 7а с диэтилмалонатом, выполненные при комнатной температуре (табл. 2, опыт 2) и при 65 °С (табл. 2, опыт 4), можно предположить, что образование феназина 43а (путь А) - кинетически контролируемый процесс, в то время как циклизация в циклопентахиноксалин 16а (путь В) происходит в условиях термодинамического контроля.

Побочный путь С представляет собой внутримолекулярную реакцию ацилирования с участием кольцевого гетероатома и этоксикарбонильной группы в интермедиате 48. Эта реакция реализуется лишь при использовании в качестве пронуклеофилов малонового и циануксусного эфиров и приводит к образованию производных пиридохиноксалина 44 и 10. Последнее является продуктом дальнейшего замещения цианогруппы остатком циануксусного эфира в молекуле 44с (R = Ph, X = CN).

Образование 2-(нитрометил)-3-(фенилэтинил)хиноксалина 45 в реакции карбонитрила 7а с нитрометаном демонстрирует еще одну возможность, а именно, нуклеофильное ароматическое замещение цианогруппы остатком СН-кислоты в исходной молекуле.

?-ВиОК . СН2ХУ ■ СНХУ

- /-ВиОН

N

СНХУ

УХНСИ

,СХУ к

Путь Л

48

Путь В Х = У=С02Е1 Путь С Х = СМ, С02Е1 У = ссде

49

/-ВиОН - ?-ВиО"

-СМ"

*

да

41

Г-ВиО" | - /-ВиОУ

-ЕЮ"

44

"СН(СЫ)С02Е1 - СМ

Й

-ын

50

I

43

16

10

41,48:

К X, У = РП. С02Е1, С02Е1 (аа); РЬ, СМ, С02Е1 (аЬ);

РЬ, СМ, СМ (ас); Р(1, СМ, Тоэ (аа);

РИ, 1-метил-1Н-бензо[с7]имидазол-2-ил, СМ (ае);

РИ. N02, Н (а^; РЬ, -С(0)-Ы(Ме)-С(0)^(Ме)-С(0)- (ад);

р-То!, С02Е1, С02Е1 (Ьа); р-То1, СМ, С02Е1 (ЬЬ);

р-То1, СМ, СМ (Ьс); р-То1, СЫ, Тоэ (М);

р-То1, 1 -метил-1 Н-бензо[с?]имидазол-2-ил, СЫ (Ье);

р-То1, М02. Н (М); р-То1, -С(0)-Ы(Ме)-С(0)-М(Ме)-С(0)- (Ьд)

Схема 23

Взаимодействие соединения 7а с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой в присутствии К2СОз в ДМФА, очевидно, также вначале следует по пути А, образуя спироциклический имин 41ag (схема 24). Однако последний подвергается внутримолекулярной нуклеофильной атаке иминного азота по С(2)=0 группе пиримидинового фрагмента, результатом чего

является элиминирование молекулы цикла к феназиновому кольцу.

° »

метилизоцианата и аннелирование пиримидинового

Н.,

Ме

7а

К2С03, ДМФА

РЬ°

■Ме

- MeNCO

47

41ад

Схема 24

К образованию пиридохиноксалинона 46 приводят, по-видимому, гидролиз исходного карбонитрила 7а до соответствующего амида и последующая 6-эндо-диг- циклизация. Мы показали, что этот процесс происходит на силикагеле в ходе хроматографирования реакционной смеси. Когда смесь 7а, ОВ11 и ацетонитрила (без нитрометана) была

подвергнута такой же переработке, как и после реакции с нитрометаном, соединение 46 было получено как единственный продукт с выходом 58%.

2.3.4. Реакции с изоцианоуксусньш эфиром и хлоридом Ы-(2-этокси-2-оксоэтил)пиридиния

Взаимодействие 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 7а с изоцианоуксусным эфиром в присутствии f-BuOK в ТГФ протекает иначе и после 48 ч перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре дает пиррол-2-карбоксилат 51 в качестве единственного продукта (схема 25). Пиррол 51 - бесцветное кристаллическое вещество (Хтах = 356 нм). В его ИК спектре присутствуют полосы vCo 1670 см"1, vCen 2229 см'1 и vN_H 3293 см'1. 'Н ЯМР спектр содержит сигналы протонов этильной группы, а среди сигналов одиннадцати других протонов следует выделить дублет (J - 3.3 Гц) при 7.60 м.д., принадлежащий протону Н(5), а также уширенный сигнал пиррольного NH-протона при 9.62 м.д. 13С ЯМР и масс-спектры также отвечают предложенной структуре.

CHN—CH2C02Et

f-BuOK, ТГФ 20 °С

7а (X = N) За (X = C-Ph)

NH

рь-Ч

COjEt

51 (X = N, 18%)

52 (X = C-Ph, 21%)

Схема 25

Очевидно, что карбанион этилизоцианоацетата, имеющий формально двухвалентный концевой атом углерода, в ходе реакции присоединяется к СгС связи исходной молекулы подобно 1,3-диполю (схема 26). Однако процесс начинается с нуклеофильной атаки карбанионного центра по электронодефицитному С(Р) атому С=С связи, и лишь затем замыкается связь между С(а) атомом и концевым углеродом изонитрильной группы. Образующийся при этом интермедиат 53 (в силу пространственных или (и) электронных факторов) не подвергается 5-экзо-с)иг-циклизации 53-»54, а лишь протонируется, давая конечный продукт 51.

с=й-сн2со2Е1

CHC02Et

/-BuO" IL - f-BuOH C=N-CHC02Et

N" j+Ph

Pn H Ph-CX Ph HVOP, Ph^CO.Et

H C02Et COjEt H

54 53 56 57

55 C02Et

Схема 26

51 или 52

Первые примеры подобного формального 1,3-диполярного циклоприсоединения изоцианидов к элекгронодефицигным ацетиленам (производным эфиров пропаргиловой кислоты) в основной среде или в присутствии медных катализаторов были описаны независимо немецкими и японскими химиками в 2005 году. В этих работах отмечалось, что ацетилены с арильными и гетарильными (2-пиридил, 2-тиенил) заместителями при тройной связи менее реакционноспособны, чем алкильные аналоги. Реакция в этом случае протекает лишь при нагревании до 80-120 "Сив присутствии катализатора - соединений меди. Выход соединения 51 в наших опытах не превышал 18%, при этом половина исходного вещества оставалась неизменной. К сожаленью, попытки увеличить температуру реакции приводили к осмолению реакционной массы.

Следует заметить, что электронное строение карбаниона этилизоцианоацетата подобно строению азид-иона. Ранее в нашей лаборатории было показано, что З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилы 7 при взаимодействии с азидом натрия образуют триазолы, в то время как 2,3-диалкинилхиноксалины 3 в тех же условиях подвергаются тандемному превращению, включающему 1,3-диполярное циклоприсоединение и последующую б-энйо-^иг-циклизацию (схема 27). Различия в реакционной способности связаны с тем, что поляризация С=Ы связи в соединениях 7 противоположна поляризации С=С связи в соединениях 3. На этом основании мы предположили, что реакция 2,3-диалкинилхиноксалинов с изоцианоуксусным эфиром в основной среде будет также иметь каскадный характер и позволит получить пирролофеназины 57.

№N3

р^'

ДМФА (Х = К)

№Ы3

РИ

ДМФА (Х = С-Р(1)

Схема 27

Однако оказалось, что 2,3-бис(фенилэтинил)хиноксалин За не отличается по своей реакционной способности от 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 7а и при действии этилизоцианоацетата в системе /-ВиОКУТГФ образует исключительно пиррол 52 (схемы 25, 26).

Далее мы изучили взаимодействие 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 7а с хлоридом 1-(2-этокси-2-оксоэтил)пиридиния, который при депротонировании превращается в 1,3-диполь 58 (схема 28), и можно было ожидать, что реакция в этом случае будет развиваться аналогично реакции с этиизоцианоацетатом. При действии на 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрил 7а хлоридом 1-(2-этокси-2-оксоэтил)пиридиния в присутствии Г-ВиОК в ТГФ (20 °С, 48 ч) образуется индолизин 59 с выходом 37% (схема 29). Кипячение реакционной смеси позволяет сократить время реакции до 8 ч и увеличивает выход до 66%.

Г-ВиОК

ОМ-СН,С02Е1 -

- (-ВиОН С1 - КС1

О-1

СНС02В

н

+^-СНС02Е1 58

Схема 28

7а

N 0+-СН2С02В

СГ

/-ВиОК. ТГФ

Как и при использовании этилизоцианоацетата, реакция карбонитрила 7а с солью пиридиния протекает региоселективно. Интересно, что непосредственный ее продукт - 3,8а-дигидроиндолизин 60 самопроизвольно окисляется, по-видимому, кислородом воздуха (схема 30). Структура соединения 59 установлена с помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 5).

<{ :М-СНС02Е1

[О], ,н - Н20 СН202Е1

69

Схема 30

Рис. 5. Молекулярная структура индолизина 59 по данным РСА

Необходимо подчеркнуть, что 1,3-диполярное циклоприсоединение пиридиний-илидов к алкинам - один из наиболее эффективных методов синтеза индолизинов. Однако диполярофилами, как правило, служили эфиры ацетилендикарбоновой кислоты, алкилпропаргилаты и их аналоги. В литературе описан едва ли не единственный пример использования в качестве диполярофилов арилацетиленов (фенилацетилена, п-толилацетилена и 1,4-дифенилбута-1,3-диина). Поэтому обнаруженная нами реакция представляется весьма перспективной для распространения на другие гетарилацетилены.

Выводы

1. Алкинилгетарены, в частности, конденсированные З-алкинил-2-хлор-, 2,3-диалкинилпиразины (хиноксалины, птеридины, пиридо[2,3-6]пиразины), 3-апкинилхиноксалин-2-карбонитрилы и 4,5-диалкинилимидазолы, отличаются от алкиниларенов по своей реакционной способности по отношению к С-нуклеофилам. Во-первых, алкинилгетарены более активны и вступают в реакцию даже с нейтральными С-нуклеофилами (енаминами). Во-вторых, реакционная способность алкинилгетаренов более разнообразна. Большинство изученных реакций алкинилгетаренов с карбанионами СН-кислот начинается с присоединения нуклеофила к С=С связи. Далее, как правило, развивается каскадный процесс, приводящий к образованию полиядерного гетероциклического соединения. Это объясняется элекгроноакцепторной природой азагруппы, которая активирует сопряженную СзС связь и другие элекгрофильные центры исходной молекулы. К тому же, поскольку используемые в качестве пронуклеофилов СН-кислоты имеют электрофильные реакционные центры, азагруппа алкинилгетарена может участвовать как нуклеофил на одной из стадий каскадной циклизации.

В то время как реакции орто-диалкиниларенов с алкиллитиевыми реагентами протекают как тандемный процесс присоединения карбаниона к С^С связи и последующей 5-экзо-дигональной циклизации, действие бутиллития на орто-диалкинилгетарены не затрагивает тройные связи и приводит либо к присоединению нуклеофила к кольцевой С=Ы связи (как в случае 2,3-диалкинилхиноксалинов), либо к окислительной димеризации исходной молекулы (как в случае 4,5-диалкинилимидазолов).

2. Найдены ранее неизвестные каскадные превращения конденсированных З-алкинил-2-хлор- и 2,3-диалкинилпиразинов под действием С-нуклеофилов.

Показано, что взаимодействие конденсированных З-алкинил-2-хлорпиразинов (хиноксалинов и птеридинов) с малоновым эфиром в присутствии основания включает присоединение нуклеофила к С=С связи и последующее внутримолекулярное нуклеофильное замещение хлора остатком присоединившегося нуклеофила, приводя к образованию диэтил-2-арил-1 Я-циклопента[А]хиноксалин-1,1 -дикарбоксилатов и диэтил-7-арил-1Я-циклопеета[£]птеридин-6,6(2Я)-дикарбоксилатов. Реакция З-алкинил-2-хлорпиразинов с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой развивается аналогично, но пиримидиновый фрагмент образующихся при этом Г,3'-диметил-ГЯ-спиро[циклопента[6]хиноксалин-1,5'-пиримидин]-2',4|,6'(3'Я)-триона и 1,1',3,3'-тетраметил-1^-спиро[циклопет-аИт"еридин-6,5'-пиримидин]-2,2^4,4',6,(1Я,ЗЯ,3'Я)-пентаона подвергается рециклизации, конечными продуктами которой являются соответствующие 2,6,10Ь-триазаацефенантрилен и 2,6,7,9,10Ь-пентаазаацефенантрилен.

Реакции конденсированных 2,3-диалкинилпиразинов (хиноксалинов, птеридинов, пиридо[2,3-6]пиразинов) с карбанионом 1,3-диметилбарбитуровой кислоты развиваются как каскадный процесс присоединения нуклеофила к С=С связи, 5-экзо-диг-карбоциклизации с участием обеих тройных связей и рециклизации пиримидинового кольца, приводя к образованию ранее неизвестных спироциклических систем спиро[циклопента[6]хиноксалин-1,3'-пиридина], спиро[циклопента[^]птеридин-8,3'-пиридина] и спиро[циклопента[е]пиридо[3,2-6]пиразин-8,3'-пиридина], соответственно.

3. З-Алкинилхиноксалин-2-карбонитрилы при действии СН-кислот (диэтилмалоната, этилцианоацетата, малонодинитрила, 2-тозилацетонитрила, 2-(1-метил-1Я-бензимидазол-2-ил)ацетонитрила, нитрометана) в системе /-ВиОК / ТГФ или ДМСО превращаются в 2,3-дизамещенные феназин-1-амины. Новый каскадный процесс включает нуклеофильное присоединение карбаниона СН-кислоты к С=С связи З-алкинилхиноксалин-2-карбонитрила, 6-экзо-дыг-циклизацию аллильного интермедиата в 2,2-дизамещенный 1-имино-1,2-дигидрофеназин и ароматизацию через элиминирование С(2)-заместителя. Обнаруженная реакция представляет собой новый метод синтеза феназинов, преимуществом которого являются мягкие условия. К тому же, присутствие амино-, циано- и (или) этоксикарбонильной групп в полученных феназинах позволяет осуществлять их дальнейшую модификацию.

В отличие от этого, взаимодействие З-алкинилхиноксалин-2-карбонигрилов и 2,3-диалкинилхиноксалинов с этилизоцианоацетатом или хлоридом 1-(2-этокси-2-оксоэтил)пиридиния в присутствии /лрг/я-бутилата калия в ТГФ протекает формально как 1,3-диполярное циклоприсоединение по CsC связи и ведет к образованию полизамещенных производных пиррола или индолизина, соответственно.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. А. V. Gulevskaya, Н. Т. L. Nguyen. A. S. Tyaglivy, A. F. Pozharskii. New insight into anionic cyclizations of alkynyl- and ortho-dialkynylarenes: A specific reactivity of 3-alkynyl-2-chloro-and 2,3-dialkynylquinoxalines and related compounds towards CH-acids' carbanions. Tetrahedron, 2012, 68,488-498 (DOI: 10.1016/j.tet.2011.11.018).

2. H. T. L. Nguyen. A. V. Gulevskaya, A. F. Pozharskii, J. I. Nelina-Nemtseva. Base-promoted cyclization of 3-alkynyIquinoxaline-2-carbonitriles with CH-acids: A new method for the phenazine ring synthesis. Tetrahedron, 2014, 70,4617-4625 (DOI: 10.1016/j.tet.2014.05.023).

3. А. В. Гулевская, А. С. Тягливый, X. Т. JI. Нгуен. Циклизации моно- и диалкинилпроизводных пиразинов и пиридазинов под действием нуклеофилов. В сборнике серии Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений "Современные аспекты химии гетероциклов". Под ред. д.х.н., акад. РАЕН В.Г. Карцева. - М.: Издано Международным благотворительным фондом "Научное партнерство", 2010, с.253-257.

4. А. В. Гулевская, А. С. Тягливый, X. Т. JI. Нгуен. Нуклеофильные циклизации моно- и диалкинил пиразинов и пиридазинов. Материалы Второй Международной конференции

"Новые направления в химии гетероциклических соединении" (Железноводск, 25-30 апреля 2011), У-6, с.36.

5. А.В. Гулевская, X. Т. Л. Нгуен. Анионные циклизации алкинил- и орто-диалкиниларенов: специфическая реакционная способность З-алкинил-2-хлор- и 2,3-диалкинилхиноксалинов и родственных соединений по отношению к карбанионам СН-кислот. Материалы VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием "МЕНДЕЛЕЕВ-2012" (Санкт-Петербург, 3-6 апреля 2012), Секция 3 Органическая Химия, с. 368-370.

6. Н. Т. L. Nguyen. A. S. Tyaglivy, А. V. Gulevskaya. New insight into anionic cyclizations of alkynyl and oriAo-dialkynylquinoxalines and related compounds. XXV European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Reading, August 13-17, 2012), IL-6.