Синтез и гетероциклизации алкинилпроизводных 1,3-диметиллумазина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Данг Ван Ши
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Ростов-на-Дону
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Данг Ван Ши
СИНТЕЗ И ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ АЛКИНИЛПРОИЗВОДНЫХ 1,3-ДИМЕТИЛЛУМАЗИНА
02 00 03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Ростов-на-Дону 2007
003058056
Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Южного федерального университета
Научный руководитель
доктор химических наук, профессор
Гулевская Анна Васильевна
Официальные оппоненты
доктор химических наук, профессор
Аксенов Александр Викторович
кандидат химических наук Бичеров Александр Викторович
Ведущая организация
Южно-Российский государственный технический университет (НПИ)
Защита состоится ' -íi. " мая 2007 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212 208 14 при Южном федеральном университете по адресу 344090 г Ростов-на-Дону, пр Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии, конференц-зал
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу 344006 г Ростов-на-Дону, ул Пушкинская, 148
Автореферат разослан "üL" апреля 2007 года
Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук
Г А Душенко
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. В последние годы все большее применение в синтезе конденсированных гетероциклов находят производные ацетилена В общем случае к замыканию гетерокольца ведет присоединение нуклеофилыюй группировки к т, олной углерод-углеродной связи в соответствии со схемой 1, при этом возможно образование как продуктов еис/о-Л^-циклизации, так и гетероциклов с экзоциклической С=С связью
М
( ) епбо-Фд ^— №|Х
о*
ехо-йдг
ЫиХ
гУ
\_^и Схема 1
Ми = >Щ,0,5идр X = Н или другая уходящая группа
Нам казалось, что этот метод может быть с успехом применен в ряду 6- и 7-алкинилпроизводных 1,3-диметилптеридин-2,4(1#,ЗЯ)-диона (1,3-диметиллумазина, 1) Выбор объекта исследования был продиктован двумя обстоятельствами во-первых, лумазин является метаболитом фотиевой кислоты, во-вторых, гетероаннелирование на его основе позволило бы получить конденсированные соединения, близкие по структуре к таким природным птеридинам, как кофактор молибдоэнзимов молибдоптерин 2 и его метаболит уротион 3
Б—Мо
Ме„
сА
■¡■Г^Г»^«
н2м
Ме
1
СН(ОН)СН2ОН
ОРО(ОН)2
Еще одной отправной точкой диссертации послужила циклизация Бергмана -термическое или фотохимическое замыкание цис-Ъ -гексеи-) ,5-диинов в 1,4-арины, которые в присутствии доноров атомов водорода или других свободных радикалов превращаются в соответствующие арены (схема 2)
Л
Схема 2
2Н"
Это превращение лежит в основе механизма биологического действия так называемых ендииновых антибиотиков, содержащих в своей структуре г/ис-3-гекссн-1,5-дииновый фрагмент На биологическом уровне роль донора атомов водорода выполняет молекула ДНК, что приводит к ее деструкции Это определяет противовирусную и противораковую активность данных антибиотиков Осуществление циклизации Бергмана в ряду 6,7-диг "мтгиллумазинов позволило бы получить производные биологически значимой молекулы - аллоксазина, что представлялось весьма интересным
Цель настоящей диссертации состояла в синтезе и исследовании реакций гетеро- и карбоциклизации 6-алкинил-, 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов 4-6
4 5
Научная новизна и практическая значимость Разработан эффективный метод получения ранее неизвестных 6-алкинил-, 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов, основанный на реакции Соногаширы
Алкиниллумазины впервые использованы в качестве исходных веществ в синтезе пирроло[3,2-£]-, пирроло[2,3-£]-, тиено[3,2-#]-, фуро[2,3-^]-, инридо[3,4-^]-, пирано[2,3-#]-, пирано[3,4-^]-, 1Я-1,2,3-триазоло[1',5',1,2]пиридо[4,3-£]- и 1Я-1,2,3-триазоло[1',5',1,2]-пиридо[3,4-£]птеридинов, структурно аналогичных некоторым природным птеридинам Пиридо[3,4-^]-, пирано[2,3-£]-, пирано[3,4-й]-, 1#-1,2,3-триазоло[Г,5',1,2]пиридо[4,3-£]- и 1#-1,2,3-триазоло[Г,5',1,2]пиридо[3,4-£]птеридины являются новыми гетероциклическими системами
Найден новый метод синтеза [с]-конденсированных пиридинов и пиранов, заключающийся в катализируемой основанием циклизации о-(Р-аминовинил)- и о-([3-гидроксивинил)гетарилацетиленов соответственно
Обнаружена неизвестная ранее тандемная циклизация 6,7-диалкиниллумазинов в \Н-1,2,3-триазоло[Г,5',1,2]пиридо[4,3-^]птеридины и изомерные им 1Я-1,2,3-триазоло[1',5',1,2]-пнридо[3,4-£]птеридины, протекающая под действием азида натрия и включающая 1,3-диполярное циклоприсоединение азид-иона к С=С связи и внутримолекулярную анионную циклизацию с участием второй С=С связи
Большинство разработанных методов имеет препаративную значимость и позволяет синтезировать новые конденсированные птеридины, биоскрининг которых может дать практически полезные результаты
Апробация работы и публикации Основные результаты работы докладывались на V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002) и 9 Международном симпозиуме по химии и фармакологии пиридазинов (Антверпен, Бельгия, 2004) [9th Internationa! Symposium оп the Chemistry and Pharmacology of Pyridazines, Antwerpen - Belgium, 30th June -3rd July 2004] По материалам работы опубликовано 3 статьи и тезисы 2 докладов
Структура и объем диссертации Диссертационная работа общим объемом 109 страниц состоит из введения, литературного обзора, обсуждения собственных результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка литературы (130 наименований) и содержит 11 таблиц, 10 рисунков и 10 приложений
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез гетерокопдснсированных птеридинов (литературный обзор)
В литературном обзоре, содержащем 101 ссылку, представлены сведения о природных нтеридинах, конденсированных с гетерокольцом, и обобщены данные по синтезу гетероконденсированных птеридинов в соответствии с типом синтезируемой гегеросистемы
2. Синтез алкинилпроизводных 1,3-диметиллумазина и гетероцик.ппацнн на их основе 2,1 Синтез 6-алкинил-, 7-алкннил-б-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов
Алкипиллумазины 4-6 были синтезированы из 1,3-диметил-6-хяорлумазина 7 и 1,3-диметил-6,7-дихлорлумазина 8 по реакции Соногаширы
"•¿ibf "Är
O^N N CT^N ГГ"С1
i i Me Ме
7 8
Взаимодействие хлорида 7 с терминальными алкинами 9a,b,d в ДМФА в атмосфере аргона в присутствии комплексов палладия и каталитических количеств Cul и К2СО3 дает 6-алкинилпроизводные 4a,b,d (56-79%) Сочетание 7 с летучим триметилсилилацетиленом 9с проводили в запаянной ампуле в отсутствии растворителя, используя систему РсЬсИэаз / PPI13 в качестве катализатора (dba - дибензилиденацетон) и Et3N как основание
о
о
я
■С\
+
я
Ме.
О'
Ме
Мг
7
9а-с)
4а-с)
I = Ра^Ьаз, РРИ3, К2С03, Си!, ОМР, 90-100°С, Аг
4, 9 К = Р(1 (а), п-С6Н13 (Ь), 8|Ме3 (с), 1-пиперидиноциклогексил-1 (с1)
Гетарилацетилены 4 - практически бесцветные вещества с ^.щах 353-369 нм В их ИК спектрах присутствует малоинтенсивная полоса поглощения Ус„с при 2167-2207 см"1 В спектрах ЯМР 'Н наблюдаются синглеты двух Л-метилышх групп при 5 35 и 37 мд, а также сигналы алкинильного фрагмента и протона Н(7) при 8 8 6-8 7 м д В масс-спектрах соединений 4 зарегистрированы пики молекулярных ионов интенсивностью 30-100%
Различная подвижность атомов хлора в 1,3-диметил-6,7-дихлорлумазине 8 позволяет проводить как их моно-, так и дизамещение Взаимодействие соединения 8 с эквимолярньш количеством 1-алкина в условиях реакции Соногаширы при 20-30 °С приводит к образованию 7-алкинилпроизводных 5а-Г (20-64%) Реакция дихлорлумазина 8 с двукрагным избытком фенил- или триметилсилилацетилена при более высокой температуре (90-100 °С) дает 6,7-диалкиниллумазины 6а,Ь (23-33%) Сочетанием 7-фенилэтиниллумазина 5а с (1-пиперидиноцикпогексил-1)ацетиленом и 1-октином при 90-100 °С получены соединения 6с,d
I = Рс)2с!Ьаз, РРЬ3, К2С03, Си1, ОМЯ, Аг
5 И = Р(1 (а), 1-гидроксициклогексил-1 (Ь), 1-пиперидиноцикло''ексил-1 (С), СН2ОН (а), С(ОН)Ме2(е), о-МО2С6Н5(0
6 Р = К1 = РИ (а), Я = И.1 = БгМез (Ь), И = РЬ, Р1 = 1-пиперидиноциклогексил-1 (с), Р = РИ, Я1 = л-С6Н13 (с!)
(37-54%)
О
Я'
Строение соединений 5 и 6 подтверждено спектральными данными и элемлгтным анализом В ИК спектрах моноацетиленов 5 присутствует полоса vc.c средней интенсивности при 2207-2223 см"1 В ИК спектрах диалкиниллумазинов 6 наблюдаются два различных сигнала тройных связей умеренной интенсивности, в случае триметилсилильного производного 6Ь подобные сигналы отсутствуют Выполнен рентгенострукгурный анализ диацетилена 6а (рис 1) *
Предлагаемый нами синтез 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов 6, несмотря на умеренные выходы, имеет некоторые преимущества перед недавно описанным способом, основанным на циклизации 5,6-диаминоурацила с диэтинил-1,2-дикетонами [N Choy, К С Russell, Heterocycles, 1999, 51, 13-16], поскольку позволяет последовательно вво-ть в молекулу 8 различные алкинильные группы
Известно, что 1,3-диметиллумазин 1 легко аминируется аммиаком и алкиламинами в присутствии окислителя, образуя соответствующие 7-аминопроизводные [А В Гулевская, А Ф Пожарский, Л В Ломаченкова, ХГС, 1990, 1575-1576] Мы предположили, что окислительное аминирование 6-алкиниллумазинов 4 позволит получить 7-ашшо-б-алкиниллумазины 11, циклизация которых в присутствии основания или другого катализатора приведет к конденсированным пирротам Однако единственным продуктом реакции 6-алкиниллумазинов 4а,Ь с первичными алкиламинами и А^у2МпС>4 оказались 1-Я1-2-Я-6,8-диметилпирроло[3,2-^]птеридин-5,7(6Я,8Д)-дионы 10а-Г (32-75%) При обработке триметилсилилацетилена 4с пропиламином вместо ожидаемого пиррола был выделен продукт его десилилирования 10% (74%) Соединения 4а,Ь не реагируют с КМЬ в
сип ССИ
Рис 1.
Молекулярная структура 1,3-диметил-6,7-ди(фенил-этинил)лумазина
2 2 Гетероцпклизации 6-алкинил-1,3-диметиллумазинов
* РСА выполнен 3 А Стариковой, ИНЭОС РАН, г Москва
жидком аммиаке в присутствии КМп04 при -60—55 °С Триметилсилилпроизводное 4с в этих условиях, по-видимому, подвергается десилилированию и полимеризации
О
И
о
о
л
Ме
АдРу2Мп04 20°С
*
Ме И1
10а-Ь
Ме
4а-с
11И
10 а Ь с а е f 9Ь
И РЬ РЬ РП РИ л-С6Н,з п-С6Н,з Н Н Я1 Рг Рг1 Ви Ви' Рг Ви' Рг Ви'
Легкость обнаруженной гетероциклизации ацетиленов 4 зависит от объема используемого амина и заместителя Я Реакция 4а,Ь с тре/и-бутиламином более продолжительна и протекает с низким выходом При действии /ирет-бутиламина на соединение 4с образуется смесь пиррола 10Ь и о-аминоацетилена 11Ь п соотношении 1 0 85 (по данным ЯМР)
Логично предположить, что превращение 4-»10 является результатом гетероциклизации промежуточных о-аминогетарилацетиленов 11В пользу этого свидетельствует тот факт, что сочетание 7-метиламино-6-хлорлумазина 12 с фенилацетиленом в вышеописанных условиях дает исключительно пиррол 10| (81%)
Однако нельзя отрицать и иной механизм, включающий первоначальное присоединение амина по тройной связи с образованием соответствующего еиамина и последующее замыкание пиррольного кольца Так, при обработке ацетилена 4а пиперидином в присутствии окислителя вместо ожидаемого аминопроизводного 13 был выделен продукт раскрытия урацильного кольца - карбоксамид 14 (7 5%) и кетон 15 (10%) Образование последнего можно представить только как результат гидролиза енамина 16 Относительно соединения 14, следует заметить, что разрушение урацильного кольца под действием нуклеофилов - одна из самых распространенных реакций урацилсодержащих соединений
О
О
Ме 12
I = Рс12ЙЬаз, РРИз, К2С03, Си!, РМР, 90-100°С
Ме
Ме
101
Me
15
Пирролоптеридины 10 - вещества бледно-желтого цвета с XmM 343-381 нм В их ИК спектрах наблюдаются полосы поглощения Voo 1650-1710 см"1 В спектрах *Н ЯМР сигнал протона Н(3) пиррольного ядра в области 6 6 54-6 82 м д характерен для конденсированных пирролов Протоны групп а-СНг и а-СН заместителя при N(1) в соединениях 10 дезэкрани-рованы азагруппой N(9) и проявляются в слабом поле при S 4 18-4 67 м д В масс-спектрах пирролов 10 зарегистрированы пики молекулярных ионов, которые в случае 10a-c,g являются самыми интенсивными
Структурной основой уротиона 3 является тиено[3,2^]птеридин Мы попытались аннелировать тиофеновое кольцо к полученным 6-алкиниллумазинам 4 недавно описанным методом, который включает присоединение брома к тройной связи гетариладетилена и последующее викариозное нуклеофилыюе замещение водорода под действием тритио-карбоната натрия [M Armengol, J A Joule, J Chem Soc, Perkin Trans 7,2001,154-158]
Было найдено, что 6-алкиниллумазины 4а-с легко присоединяют бром в р'1 створе хлороформа, образуя дибромвинилпроизводные 17а-с (70-88%) При этом в больги ястве случаев образуется только один стереоизомер, очевидно, Я-форма Реакция 4с с бромом дает смесь Е- и Z-дибромидов 17с в соотношении 2 7 1 Полученную смесь не разделяли, поскольку оба изомера могут использоваться в реакции с Na2CS3
Взаимодействие соединений 17а,b с тригиокарбонатом натрия в водно-метанольном растворе приводит к образованию 2-К-6,8-диметилтиено[3,2-£]птеридин-5,7(6Я,8#)-дионов 18а,b (58-61%) Реакция 17с с NaîCSî дает сложную смесь продуктов, что, по-видимому, связано с быстрым десилилированием исходного вещества и дальнейшей полимеризацией
N32053 МеОН
н2о
Ме
Л
з
У*
4а-с
= РИ (а), л-С6Н13 (Ь), Б|Ме3 (с)
18а, Ь
Тиеногггеридины 18 — желтые вещества с 374-392 нм Полосы поглощения С=0 групп в их ИК спектрах наблюдаются при 1657-1717 см'1 В 'Н ЯМР спектрах присутствуют сигналы протонов двух Ы-СН3 групп (5 3 5 и 3 8 м д), заместителя Я, а также характерный для конденсированных тиофенов сигнал протона Н(3) в области 6 7 26-7-79 м д В масс-спектрах соединений 18 обнаруживаются два пика молекулярных ионов, отвечающих изотопам 32Б и З43, с относительной интенсивностью 100 4 Типичные для фрагментации тиофенов ионы [М-5]+ и [М-8Н]+ имеют интенсивность < 5 %
2.3. Гетероциклизации 7-алкинил-б-хлор- и 6,7-диалкииил-1^-диметиллумазинов
Мы предположили, что замещение атома хлора аминогруппой в 7-алкинил-6-хлор-1,3-диметиллумазинах 5 и последующая гетероциклизация о-аминогетарилацетиленов 19 приведут к пирроло[2,3-й]птервдин-6,8(5Я,7Я)-дионам 20, изомерным полученным соединениям 10 Взаимодействие 6,7-диалкиниллумазинов 6 с аминами, в свою очередь, позволит получить [с]-конденсированные пирролы 21
Ме.
тАг^
Ме
19
Са1
21
Ме.
■"V
Ме
И /
N
/>
20
Однако мы установили, что как при 20 °С, так и при кипячении 7-фенилэтянил-6-хлорлумазина 5а в пропиламине вместо ожидаемого аминопроизводйого 19 (Я = РЬ, Я1 = Рг) с выходом 93% образуется енамин 22
5а 22
Спектр 'И ЯМР соединения 22 (рис 1) помимо сигналов протонов N-CH3 групп, пропильного и фенильного заместителей содержит однопротонный синглет винильного протона при 5 73 м д и сигнал протона NH-группы в виде слаборазрешепного триплета при 10 13 м д Величина химсдвига последнего свидетельствует о наличии в молекуле 22 внутримолекулярной водородной связи между атомом азота N(8) лумазинового ядра и NH-протоном алкнламиыофуппы Образованию енамина 22, очевидно, способствует то обстоятельство, что алкинильная группа в соединении 5а сопряжена с карбонилом С(4)=0 и, таким образом, активирована к нуклеофильной атаке, в то время как атом хлора пассивирован за счет донорного влияния гетероатома пиррольного типа N(1)
Рг
/- Al I сн
Ме(3)
Ме(1)
¡0 0 I 9 0
70 60 SO 40
0>P*D
30 20
Рис 1 Спектр Н ЯМР 1,3-диметил-7-(2-пропиламино-2-фенилвинил)-6-хлорлумазина 22
(CDCh, 250 МГц)
6,7-Диалкиниллумазины 6а,с взаимодействуют с алкиламинами аналогично, образуя уже при -10-25 °С енамины 23а-е
сАм^ы
Ме
N
Р(1
гГ РИ
А'
6а,с 6 К = РИ(а)
23 а Ь
Я РИ
23а-е
Ь с
рц рь С)-»о С)-мЗ>
>(с) с й
Е1
Рг
Ви Е1
Ви
В ИК спектрах енаминов 23 полосы поглощения СзС связи чрезвычайно слабы или вовсе отсутствуют Однако сравнение спектров 13С ЯМР диацетилена 6а и продукта присоединения 23с не оставляет сомнений в правильности предложенной структуры 23 Так, в спектре 6,7-ди(фенилэтинил)лумазина 6а (рис 2) присутствует четыре сигнала ,чр-гибридных углеродов двух С=С связей два синглета при 85 4 и 86 3 м д и два триплета при 96 0 м д (1/с н = 5 8 Гц) и 99 9 м д (3-/с,п = 49 Гц), отнесенных к атомам углерода, непосредственно связанным с фенильным кольцом и взаимодействующим с его срто-протонами В спектре енамина 23с (рис 3) наблюдается синглет при 86 0 Гц и триплет при 94 5 м д (3Ус н = 5 3 Гц) от ацетиленовых углеродов 6-алкинилыюй группы, а также дублет метанового углерода при 93 2 м д ('УСн = 163 7 Гц) и дублет при 132 4 м д (27сн = 36 Гц) от другого углерода винильной группы Весьма характерен для понимания структуры 20с сигнал мостикового углерода С(4а), проявляющийся при 156 89 м д как дублет с константой 3/сн = 3 Гц, что свидетельствует о наличии внутримолекулярной водородной связи и взаимодействии ядра С(4а) и МН-протона алкиламиногруппы
С8
СР
С"
Рис. 2 Фрагмент спектра "с ЯМР 1,3-диметил-6,7-ди(фенилэтинил)лумазина6а (СБСЬ, 75 МГц)
Т > > | ■ | | ■ « -(-■---1-.-1---1-----1-.-1-----,---,-----1---------1—
120 115 110 105 100 95 90 В5
Рис 3 Фрагмент спектра 13С ЯМР 7-(2-б>тиламино-2-фенилвинил)-1,3-диметил-6-фенилэтиниллумазина 23с (СИСЬ, 75 МГц)
Енамины 22 и 23 - весьма стабильные вещества, не гидролизующиеся даже при кипячении в 20%-ном растворе Н^СЬ Однако при нагревании соединений 22 и 23Ь в 50%-ной СИзСООН образуются кетоны 24 и 25, находящиеся в растворе в равновесии с енолами 24' и 25' соответственно По данным 'Н ЯМР (СОСЬ) соотношение 24 24' равно 16 1, а для 25 25'-1 4 8
О
мехУг
С1
50% СР3С02Н
N N Ме
22
Н
Р11
О
о N N сн2
сАР|1
Ме
24
Р|1
24'
23Ь
7-Алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкиниллумазины 5а,Ь и 6а образуют стабильные енамины 2бл-с и 27 соответственно и при действии вторичных аминов (пиперидина и морфолина) Однако в отличие от енаминов 22 и 23 соединения 26а,Ь и 27 имеют ^-конфигурацию, о чем можно судить по 'Н ЯМР спектрам Так, сигнал протонов М(1)-метильной группы в соединениях 26а,Ь и 27 (6 2 6 м д ) лежит на ~1 мд в более сильном поле, чем в лумазинах 5,6,22 и 23, что может быть связано с экранирующим эффектом бензольного кольца
ба ((* = РЬ) 5Ь(Я= -тф )
НО
26а (X = СН2) 26Ь (X = О)
Из вышесказанного следует, что устойчивость енаминов 22, 23, 26 и 27 является, в основном, результатом сопряжения аминогруппы с гетерокольцом, а не образования внутримолекулярной водородной связи между азагруппой и ЫН-протоном аминного остатка
О-
Mev
„N. .X
NR R'
1о2
R NR1R2
Ме
Далее мы установили, что длительное кипячение 7-фенилэтинил-6-хлорлумазина 5а в бутиламине, в отличие от реакции в пропиламине, дает 1-бутил-5,7-диметил-2-фенилпирроло[2,3-£]птеридин-6,8(5#,7Я)-дион 20Ь (73%) При нагревании енамина 22 с К2СО3 в диметилформамиде образуется пирролоптеридин 20а (60%)
BUNH2
" Л
¿clxi-
СГ N N Ме
к2со3
DMF
Д
Ме
5а
20а (R = Рг) 20Ь (R = Ви)
Ме 22
H^Ph
1
Рг
Кетон 24 и енамин 26с в тех же условиях циклизуются в фуро[2,3-£]птеридин 28 (65%) и пирано f 2,3-g]птсридин 29 (55%) соответственно
Чу-
26с
29
При нагревании енаминов 23Ь,с с К2СО3 в диметилформамиде вместо ожидаемых пирролов 21 были выделены пиридо[3,4-^]птеридины 30а,b (85-88 %) В тех же усювиях соединение 25 превращается в пирано[3,4-^]птеридин 31 (67%)
РИ
о
Р11
К2С03
ОМР
д
РЬ
Ме
14
23Ь (Р = Рг) 23с (Р* = Ви)
30а (Г* = Рг) ЗОЬ (Я = Ви)
РИ
РЬ
К2С03
д
Ме
Р(1
25
31
Брутго-состав исходных веществ и продуктов в каждой из реакций 23—>30 и 25-»31 одинаков Однако их ИК, УФ, 'Н ЯМР и масс-спектры существенно различаются Наиболее ярко эти отличия проявляются в УФ спектрах гетарилацетилены 23 и 25 - оранжевые вещества 450-470 нм), а пиридоптеридины 30 и пираноптеридин 31, имеющие
структуру ангидрооснований, окрашены в глубокий пурпурный цвет (Хтач 498-520 нм)
Катализируемые основанием гетероциклизации о-(Р-аминовинил)- и о-((5-гидроксивинил)гетарилацетиленов типа 23->30 и 25->31 являются новым методом синтеза [с]-конденсированных шфидинов и пиранов Соединения 29, 30 и 31 являются производными ранее неописанных гетеросистем пирано[2,3-^]-, пиридо[3,4-£]- и пирано[3,4-£]птеридина Пираны 29 и 31 имеют гетеросистему изомерную той, которая лежит в основе кофермента мотибдоптерина 2
2 4. Взаимодействие 6,7-дналкннил-1,3-диме1 иллумазинов с азидом натрия
Одной из целей диссертационной работы было осуществление термической циклизации Бергмана в ряду 6,7-диалкиниллумазинов 6, что позволило бы получить производные аллоксазина 32
6
32
Экспериментальные данные свидетельствуют об определенной взаимосвязи расстояния
d между концевыми атомами углерода ацетиленовых групп ендиина и температуры, при
которой становится возможной циклизация Бергмана Если оно велико, то реакция протекает
в очень жестких условиях или не идет совсем Так, цис-2-гсксен-1,5-диин 33 циклизуегся
лишь при 200°С (период полураспада хуг = 30 с), а циклизация 3-циклодецен-1,5-диина 34
начинается уже при 37°С (iy2 = 18 ч) Критическая дистанция d, при которой циклизация
происходит при комнатной температуре, составляет 290-340 нм [К С Nicolaou, A L Smith,
Лее Chem Res, 1992, 25, 497-503, Н Н Wenk, М Winkler, W Sander, Angew Chem Int Ed
Engl, 2003,42,502-528]
t = 200°C —. t = 37°C
■c-,,2 = 30 С z5^ / \
+2H-
Qj^r- CO
34
d ~ 3 25А
Решгеноструктурный анализ 6,7-ди(фенилэтинил)-1,3-диметиллумазина 6а (рис 1) показал, что расстояние d между терминальными атомами углерода двух ацетиленовых групп в нем составляет 4 095 А На этом основании мы предположили, что реакция Бергмана в эгом соединении будет протекать не самопроизвольно, а при нагревании Однако при нагревай™ 6,7-диалкшшл-1,3-диметиллумазинов 6а,с до 160-170 °С в ДМСО, ацетонитриле или без растворителя в присутствии 100-кратного избытка 1,4-циклогексадиена образовывалась сложная смесь продуктов, которую не удалось разделить
Попытки понизить температурный барьер циклизации добавками каталитических количеств комплексов палладия (за счет координации и сближения тройных углерод-углеродных связей в исходных молекулах) не дали желаемого результата, а привели лишь к восстановлению тройных углерод-углеродных связей и образованию соединения 35
Pd2dba3
MeCN O^N
170-175 С, 8 ч
Me
Rh
r-к J Си
Y
J. fH
N 1
н' Sh
35
В некоторых случаях циклизацию Бергмана инициируют нуклеофильные pe.i _нты Недавно было показано, что при нагревании ендиинов 36 с азидом натрия в апротонных диполярных растворителях образуется смесь изомерных бензотриазолов 37 и 38 [Zh-Y Chen, M-J Wu, Org Lett, 2005, 7, 475-477] Механизм превращения включает 1,3-диполяр-
40
Оба типа продухтов превращения 6—>39,40 являются производными ранее неизвестных гетероциклических систем и представляют интерес для дальнейшего изучения, как с точки зрения потенциальной биологической активности, так и необычных химических и физико-химических свойств
i
Ph, Ph'
Pty Н(В),
! Г
p 1'
N g » 7
Jio,, Jl 12,
Me
Me(11)
Me(9)
fc 5 - s s S; sS ж - й
n
I ls-1
Ph, Ph'
Ph, Ph'
, H(6)
Me(8) Me(10)
Ж
Рис. S 'H ЯМР спектры соединений 39a (о) и 40 (6) (CDC!3,250МГц)
Обнаруженная нами тандемная гетероциклизация диалкиниларенов в триазоло-пиридоарены не была известна ранее Чтобы проверить границы применимости этой реакции мы синтезировали 1,2-ди(фенилэтинил)бензол 43 из о-дийодбензола и 2,3-ди(фенилэтинил)хиноксалин 44 из 2,3-дихлорхиноксалина по методу Соногаширы и ввели их во взаимодействие с азидом натрия
Мы нашли, что диалкинилхиноксалин 44 легко реагирует с азидом натрия в растворе диметилформамида при комнатной температуре, образуя с выходом 77% 1,5-дифенил-Ш-1,2,3-трназоло[1',5,,1,2]пиридо[3,4-й]хиноксалш1 45 В отличие от этого диалкинилбензол 43 оказался инертным к действию азида натрия, реакция не протекала даже при длительном нагревании реакционной смеси до 80°С
43 44 45
Соединение 45 - ярко-желтое кристаллическое вещество с Я^и., 427 нм, раствор которого в хлороформе обладает зеленой флуоресценцией В его *Н ЯМР спектре помимо сигналов протонов двух фенильных групп и хиноксалинового фрагмента появляется синглет при 5 7 51 мд, отвечающий протону Н(6) пиридинового кольца Масс-спектр не содержит пика молекулярного иона, наиболее интенсивным является пик [М-М2]+
На основании полученных результатов можно сделать вывод, что дтя осуществления гетероциклизации диалкиниларенов в триазолопирпдоарены необходимо, чтобы обе тройные углерод-углеродные связи алкинильных фрагментов были активированы сопряженными электроноакцепторными группами Что касается циклизации ендиинов 36 в бензотриазолы 37,38, то решающим фактором, обеспечивающим ее протекание, является, по-видимому, высокая ароматичность продуктов
Выводы
1 Осуществлен синтез ранее неизвестных 6-алкинил-1,3-диметиллумазинов взаимодействием 1,3-диметил-6-хлорлумазинов с 1-алкинами в условиях реакции Соногаширы Установлено, что сочетание 1,3-диметил-6,7-дихлорлумазина с алкинами при 20°С приводит к образованию 7-алкинил-6-хлорлумазинов, а при нагревании до 90-100°С и действии избытка алкина дает 6,7-диалкинилпроизводные Последние могут быть также получены из 7-алкинил-6-хлорлумазинов
2 Показано, что окислительное аминирование 6-алкинил-1,3-диметиллумазинов первичными алкиламинами сопровождается самопроизвольным замыканием пиррольного кольца в промежуточных 7-алкиламинопроизводных и образованием 1-К'-2-К-6,8-диметатирроло[3,2-£]птеридин-5,7(6Я,8Я)-дионов
3 Предложен эффективный метод синтеза 2-К-6,8-диметилтиено[3,2-2]птеридин 5,7(6Я,8Я)-дионов, включающий присоединение брома к тройной связи б-алкинил-1,3-диметиллумазинов и последующее викариозное нуклеофильное замещение водорода Н(7), протекающее под действием тритиокарбоната натрия
4 Найдено, что 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазины легко присоединяют первичные и вторичные алкиламины по С(Р)-атому 7-алкинильной группы, образуя устойчивые енамины Гидролиз последних протекает лишь в жестких условиях и дает соответствующие кетоны
5 Нагревание 7-(Р-алкиламиновинил)-6-хлор-1,3-диметиллумазинов в присут-ствии основания ведет к замыканию пиррольного кольца и образованию 1-И'-2-К-5,7-диметилпирроло[2,3-£]птеридин-5,7(6Я,8Я)-дионов В тех же условиях 7-(Р-гидрокси-Р-фенилвинил)-6-хлор-1,3-диметиллумазин циклизуется в 2-фенил-5,7-диметилфуро[2,3-й]птеридин 5,7(6Я,8Я)-дион
6 Осуществлена гетероциклизация 1,3-диметил-7-[2-морфолино-2-(1-гидрокси-циклогексил-1)винил]-6-хлорлумазина в 1,3-диметил-8-мофолино-2,4-диоксо-1Я,2Я,ЗЯ,4Я,7Я-пирано[2,3^]птеридин-7-спироциклогексан Последний является производным новой гетероциклической системы
7 Предложен новый метод синтеза [с]-конденсированных пиридинов и пиранов, заключающийся в катализируемой основанием циклизации о-(р-аминовинил)- и о-(Р" гидроксивинил)гетарилацетиленов соответственно Получены производные ранее неизвестных гетероциклических систем пиридо- и пирано[3,4^]птеридина
8 Обнаружена ранее неизвестная тандемная циклизация 6,7-диалкиниллумазинов в 1Н-1,2,3-триазоло[Г,5',1,2]пиридо[4,3^]птеридины и изомерные им 1Я-1,2,3-триазоло[Г,5',1,2]пиридо[3,4-£]птеридины, протекающая под действием азида натрия и включающая 1,3-диполярное циклоприсоединение азид-иона к С=С связи и внутримолекулярную анионную циклизацию с участием второй С^С связи Продукты превращения являются производными новых гетероциклических систем Обсуждены границы применимости данной гетероциклизации
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1 А В Гулевская, Данг Ван Ши, А Ф Пожарский Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе 20 Гетероциклизащш в ряду 6-алкинил-1,3-диметиллумазинов Синтез пиррольных и тиофеновых аналогов некоторых природных птеридинов Известия АН Сер хим, 2003, №6, с 1328-1334
2 Данг Ван Ши, А В Гулевская, А Ф Пожарский, Р В Котелевская Пурины, пиримидины
и конденсированные системы на их основе 22 Синтез и гетероциклизации 7-алкинил- и 6,7-диалкиниллумазинов ХГС, 2005, № 1, с 140-152
3 А V Gulevskaya, Dang Van Shee, A F Pozharskn Synthesis and Heterocychzations of 3-Alkynyl-6,8-dimethylpyrimido[4,5-c]pyridazme-5,7(6#,8Ä)-diones and Their Lumazme Analogues J Heterocyclic Chem, 2005, vol 42, p 413-419
4 В В Горюненко, Данг Ван Ши, А В Гулевская, А Ф Пожарский Синтез новых гетероциклических систем пирроло[2',3',5,6]1шридазино[3,4^]пиримидина и пирроло[3',2',5,6]пиразино[2,3-с/]пиримидина V Молодежная научная школа-конференция по органической химии (Екатеринбург, 22-26 апреля 2002 г) Тезисы докладов Екатеринбург УрО РАН, 2002, с 142
5 А V Gulevskaya, V V Gorunenko, Dang Van Shee, A F Pozharskn Synthesis and Heterocychzations of 3-Alkynyl-6,8-dimethylpynmido[4,5-c]pyndazme-5,7(6H,8H)-diones and their Lumazine Analogues 9th International Symposium on the Chemistry and Pharmacology of Pyridazines, 30th June -3rd July 2004, Antwerpen - Belgium University of Antwerpen, Book of Thesis, OC2, p 33
Благодарность Автор выражает глубокую благодарность заведующему кафедрой органической химии Южного федерального университета профессору Александру Феоровичу Пожарскому за научную консультацию при выполнении диссертационной работы, а также Анне Владимировне Ткачук, Валентине Александровне Исаджанян и Геннадию Сергеевичу Бородкину за запись ЯМР и ИК спектров
Издательство ООО «ЦВВР» Лицензия ЛР № 65-36 от 05 08 99 г Сдано в набор27 03 07 г Подписано в печать 27 03 07 г Формат 60*84 1/ 16 Заказ № 827 Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Оперативная печать Тираж 100 экз Печ Лист 1,0 Услпечл 1,0 Типография Издательско-полиграфическая лаборатория УНИИ Валеологии
«Южный федеральный университет» 344091, г Ростов-на-Дону, ул Зорге, 28/2, корп 5 «В», тел (863)247-80-51 Лицензия на полиграфическую деятельность № 65-125 от 09 02 98 г
Введение
1. Синтез гетероконденсированных нтеридинов (литературный обзор)
1.1. Гетерокондеисироваииые итеридины в природе
1.2. Общая классификация методов синтеза гетероконденсированных 8 птеридинов
1.3. Азетидино[1,2-/]птеридины
1.4. Пирролоптеридины
1.5. Фуроптеридины
1.6. Тиеноптеридины
1.7. Пиразоло-и изотиазолоптеридины
1.8. Имидазоптеридины
1.9. Тиазоло-и 1,3-дитиолоптеридины
1.10. 1,2,4-Триазолоитеридин1.
1.11. Пиридоитеридины
1.12. Пираноптеридины
1.13. Пиримидоптеридины
1.14. Другие гггеридины, конденсированные с 41 шестичлениым гетерокольцом
1.15. 11теридины, конденсированные с семичленпым гетерокольцом
1.16. Полиядерные конденсированные птеридины
2. Синтез алкииилпроизводпых 1.3-диметиллумазина и 50 гетероциклизации на их основе (обсуждение результатов)
2.1. Синтез 6-алкинил-, 7-алкинил-б-хлор- и 6,7-диалкинил
-1,3-Диметиллумазинов
2.2. Гетероциклизации 6-алкинил-1,3-Дтшетиллумазинов
2.3. Гетероциклизации 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил- 61 -1,3-диметиллумазинов
2.4. Взаимодействие 6,7-диалкинил-1,3-Диметиллумазинов 74 с азидом натрия
3. Экспериментальная часть
3.1. Синтез 6-(алкин-1 -ил)- 1,3-диметиллумазинов
3.2. Синтез 7-(алкин-1-ил)-1,3-диметил-6-хлорлумазинов
3.3. Синтез 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов
3.4. Синтез 1-К'-2-К-6,8-димстнлпирроло[3,2-£]птеридин- 87 -5,7(6//,8//)-дионов
3.5. Синтез 2-к-6,8-диметилтиено[3,2-^]птеридин-5,7(6//,8//)-дионов
3.6. Синтез 7-(2-алкиламино-2-алкилвинил)-1,3-Диметил- 89 -6-Х-лумазинов
3.7. Синтез 1,3-диметил-7-фенацил-6-Х-лумазинов
3.8. Синтез 1-11-5,7-диметил-2-фенилпирроло|2,3-£]птеридин- 91 -6,8(5//,7//)-дионов
3.9. Синтез 5,7-диметил-2-фенилфуро[2,3-#]птеридин- 91 -6,8(5Я,7Я)-диона
3.10. Синтез 1,3-Диметил-8-\к>рфолино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро
7Я-иирано[2,3-^]птеридин-7-спироциклогекеана
3.11. Синтез 6-бензилиден-1,3-диметил-7-алкил-8-фенил-6,7-дигидро- 92 пиридо[3,4-#]птеридин-2,4( 1 Н,ЗН)-щонов
3.12. Синтез 6-бензилиден-1,3-диметил-8-фенил-67/- 93 -1шрано[3,4-^]нтеридин-2,4( 1 Н,ЗН)-диона
3.13. Синтез 1,3-диметил-6,7-ди(2-фенилвинил-1)лумазина
3.14. Синтез 1//-1,2,3-триазоло[Г,5';1,2]пиридипов 94 Выводы 96 Список литературы 98 Приложение
Последние годы ознаменовались подлинным ренессансом химии ацетиленов. Разработаны эффективные методы их синтеза, основанные на катализируемых переходными металлами реакциях кросс-сочетания органогалогенидов и трифлатов с 1-алкинами [1], алкинилбороновыми кислотами [2J, алкинилстаннаиами [3J и т.п. Ставшие доступными ацетилены с успехом применяются в синтезе разнообразных карбо- и гетероциклических соединений [4-9]. В общем случае к замыканию гетерокольца ведет присоединение нуклеофилыюй группировки к тройной углерод-углеродной связи в соответствии со схемой 1, при этом возможно образование как продуктов i'M/oJ/g-циклизации, так и гстероциклов с экзоциклической С=С связью (еда-<%-циклизации):
Нам казалось, что этот метод может быть с успехом применен в ряду 6- и 7-алкинилироизводных 1,3-диме1 иллумазина (1,3-диметилптеридин-2,4( 1 Н,ЗН)-диона, 1). Выбор объекта исследования был продиктован двумя обстоятельствами: во-первых, лумазин является метаболитом фолиевой кислоты и производным важнейшей биомолекулы - птеридина, во-вторых, гетероаннелирование на его основе позволило бы получить конденсированные соединения, близкие по структуре к таким природным итеридинам, как кофактор молибдоэнзимов молибдоптерин 2 и его метаболит уротион 3 [10,11]. r
Nu - N11,0,S и др. X = Н или другая уходящая группа
Схема 1 1 2 3
Еще одной отправной точкой диссертации послужила циклизация Бергмана -термическое или фотохимическое замыкание г/ноЗ-гексен-1,5-диинов и 1,4-арины, которые в присутствии подходящих доноров атомов водорода или других свободных радикалов превращаются в соответствующие арены (схема 2) [12]. D
2Н* Л
• Схема 2
Это, на первый взгляд, экзотическое превращение лежит в основе механизма биологического действия так называемых ендииновых антибиотиков, содержащих в своей структуре г/ис-3-гексен-1,5-дииновый фрагмент [13,14]. На биологическом уровне роль донора атомов водорода выполняет молекула ДНК, что приводит к се деструкции. Это определяет не только антибактериальную, но также противовирусную и противораковую активность данных антибиотиков. Осуществление циклизации Бергмана в ряду 6,7-диалкиниллумазинов позволило бы получить производные другой биологически важной молекулы - аллоксазипа, что представлялось весьма интересным.
Таким образом, целью настоящей диссертации стал синтез и исследование реакций гетеро- и карбоциклизации 6-алкинил-, 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазинов 4-6. О
Ме^Хж
O^N^N R Me
Диссертационная работа сосюит из трех глав. Первая глава - литературный обзор, посвященный синтезу гетероконденсированных птеридинов. Во второй главе обсуждены результаты исследований автора, в ходе которых на основе ацетиленов 4-6 осуществлен сингеч иирроло-, фуро-, гиено-, пиридо-, пирано- и триазолониридопгеридинов 7-15 (схема 3).
Me.
SN
О' N N I
Me
R' Ж
СГ N N I
Me О
I /-R О
Me^. , N N ^ aaXVr
O N N s
Me
Me.
Me
Схема 3
В третьей главе представлены экспериментальные методики. Завершают работу выводы и список цитируемой литературы.
Выводы
1. Осуществлен синтез ранее неизвестных 6-алкинил-1,3-диметиллумазинов взаимодействием 1,3-димеп1л-6-хлорлумазинов с 1-алкинами в условиях реакции Соногаширы. Установлено, что сочетание 1,3-диметил-6,7-дихлорлумазина с алкинами при 20°С приводит к образованию 7-алкинил-6-хлорлумазинов, а при нагревании до 90-100°С и действии избытка алкина дает 6,7-диалкинилироизводные. Последние могут быть также получены из 7-алкинил-6-хлорлумазинов.
2. Показано, что окислительное аминирование 6-алкинил-1,3-диметиллумазииов первичными алкиламинами сопровождается самопроизвольным замыканием пиррольного кольца в промежуточных 7-алкиламинопроизводных и образованием 1-К1-2-К-6,8-диметилиирроло[3,2-^]птеридин-5,7(6//,8//)-дионов.
3. Предложен эффективный метод синтеза 2-11-6,8-димстилтиено[3,2-£]птеридин 5,7(6Я,8Я)-дионов, включающий присоединение брома к тройной связи 6-алкинил-1,3-диметиллумазинов и последующее викариозное нуклсофпльнос замещение водорода Н(7), протекающее иод действием тритиокарбоната натрия.
4. Найдено, что 7-алкинил-6-хлор- и 6,7-диалкинил-1,3-диметиллумазины легко присоединяют первичные и вторичные алкиламины по С(Р)-ато.му 7-алкинильной группы, образуя устойчивые енамипы. Гидролиз последних протекает лишь в жестких условиях и дает соответствующие кетоны.
5. Нагревание 7-(Р-алкиламиновинил)-6-хлор-1,3-диметиллумазинов в присутствии основания ведет к замыканию пиррольного кольца и образованию l-R'-2-11-5,7-диметилпирроло[2,3-£]птеридин-5,7(6Я,8Я)-дионов. В тех же условиях 7-(Р-гидрокси-Р-фенилвинил)-6-хлор-1,3-диметиллумазин циклизуется в 2-фенил-5,7-диметилфуро[2,3-^]птеридип 5,7(6//,8//)-дион.
6. Осуществлена гегероциклизация 1,3-диметил-7-[2-морфолино-2-(1-гидрокси-циклогексил-1)вииил]-6-хлорлумазипа в 1,3-димстил-8-мофолино-2,4-диоксо-1//,2//,3//,4Я,7Я-иирано[2,3-^][псридин-7-спироцикло1'ексан. Последний является производным новой гетероциклической системы.
7. Предложен новый метод синтеза [с]-конденсированных пиридинов и пиранов, заключающийся в катализируемой основанием циклизации о(|5-амииовииил)- и г?-(Р-гидроксивинил)гетарилацетиленов соответственно. Получены производные ранее неизвестных гетероциклических систем пиридо- и nnpano[3,4-gj-птеридина.
8. Обнаружена ранее неизвестная тапдемная циклизация 6,7-диалкиниллумазинов в 1#-1,2,3-триазоло[Г,5';1,2]пиридо[4,3-#]птеридины и изомерные им 1//-1,2,3-триазоло[Г,5';1,2]пиридо[3,4-^|птеридипы, протекающая под действием азида натрия и включающая 1,3-динолярное циклоприсоединение азид-иона к С=С связи и внутримолекулярную анионную циклизацию с участием второй ОС связи. Продукты превращения являются производными новых гетероциклических систем. Обсуждены границы применимости данной гстероциклизации.
В ходе работы синтезировано 54 новых соединений.
1. К. Sonogashira, Y. Tohda, N. I Iagihara, Tetrahedron Lett., 1975, 16,4467-4470.
2. N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483.
3. E. Shirakavva, K. Yamasaki, '1'. Hiyama, Synthesis, 1998, 1544-1549.
4. Li J. J., Gribblc G. W. Palladium in Heterocyclic Chemistry. A Guide for the Synthetic Chemist. Tetrahedron Organic Chemistry Series; volume 20. Amsterdam, 2002,413 р.
5. R. C. Larock, Pure Appl. Chem., 1999, 71, 1435-1442.
6. В. C. G. Soderberg, Coord. Chem. Rev., 2002, 224, 171-243.
7. G. Zeni, R. C. Larock, Chem. Rev., 2004,104,2285-2309.
8. T. Sakamoto, Y. Kondo, I I. Yamanaka, Heterocyeles, 1988, 27,2225-2249.
9. S. Cacchi, G. Fabrizi, L. M. Parisi, Heteroeycles, 2002, 58, 667-682.
10. K. Ushio, M. Ishizuka, M. Kogushi, S. Fukui, T. Toraya, Biochem. Biophys. Research Commun. 1986,135, 256-261.
11. B. Bradshaw, A. Dinsmore, W. Ajana, D. Collison, C. D. Garner, J. A. Joule, J. Chem. Soc. Perkin 1,2001, 3239-3244.
12. R. R. Jones, R. G. Bergman,./. Amer. Chem. Soc., 1972,94,660-661.
13. К. C. Nicolaou, A. L. Smith, Лее. Chem. Res., 1992, 25, 497-503.
14. II. H. Wenk, M. Winkler, W. Sander, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2003, 42, 502528.
15. P. Van Beelen, J. W. Van Neck, R. M. de Cock, G. D. Vogels, W. Guijt, C. A. G. Haasnoot, Biochemistry, 1984, 23, 4448-4454.
16. N. Theobald, W. Pfleiderer, Chem. Ber., 1978, 111, 3385-3402.
17. W. Pfleiderer, J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, 583-605.
18. T. Kosuge, H. Zenda, A. Ochiai, Tetrahedron Lett., 1972,2545-2548.
19. S. Inoue, K. Okada, H. Tanino, H. Kakoi, Tetrahedron, 1994, 50, 2753-2770.
20. T. Nishio, T. Nishiyama, Y. Omote, Liehigs Ann. Chem., 1988,441 -443.
21. И. В. Казанцева, В. Г. Баклыков, В. II. Чарушин, О. II. Чупахин, Химия гетероцикл. соедии., 1986, 420-421.
22. R. II. Baur, W. Pfleiderer, Israeli Chem., 1986, 27, 81-86.
23. E. С. Taylor, D. J. Dumas, J. Org. Chem., 1982, 47,116-119.
24. Comprehensive Heterocyclic Chemistry I; A. R. Katrilzky, C. W. Recs, Eds.; Pergamon, 1984, vol. 2, part 2.13, Pyrimidines and their Benzo Derivatives, by D. J. Brown ; p. 57-155.
25. P. Г. Глушков, О. С. Сизова, Г. А. Модникова, А. С. Соколова, В. А. Чернов, Хгш.-фарм. жури., 1995, 19-21.
26. М. Hori, Т. Kataoka, Н. Shimizu, Е. Imai, Y. Matsumoto, М. Kawachi, Helerocycles, 1982,19, 1845-1848.
27. М. Viscontini, Y. Furuta, Helv. Chim. Acta, 1973, 56, 1819-1825.
28. A. Kaiser, H. P. Wessel, Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 766-770.
29. N. Nishimura, Y. Ilasegawa, S. Mizuno, M. Yuasa, I. Maeba, Helerocycles, 1998, 48,2339-2345.
30. I. Maeba, K. Kitaori, C. Ito,./. Org. Chem., 1989, 54, 3927-3930.
31. A. Alberto, H. Mizuno, J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1,1973, 1615-1619.
32. A. Alberto, II. Mizuno, J. Chem. Soc., Perkin Trans. /, 1974, 1974-1980.
33. K. Abou-Hadeed, W. Pfleidercr, "Chem. and Biol. Pteridines, Ptcridines and Folic Acid Deriv. Proc.", 7 Int. Synip., St. Andrews, Sept. 21-24, 1982, Berlin-New York, 1983,493-498.
34. S. Murata, M. Kujima, T. Sugimoto, K. Murakami, C. Seo, Helerocycles, 1999, 50, 117-124.
35. A. Sakurai, M. Goto, Tetrahedron Lett., 1968,2941-2944.
36. E. C. Taylor, L. A. Reiter,./. Org. Chem., 1982, 47, 528-531.
37. E. C. Taylor, L. A. Reiter, J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 285-291.
38. E. C. Taylor, A. L. Saab, J. Org. Chem., 1988, 53, 5839-5847.
39. E. C. Taylor, E. Wachsen,J. Org. Chem., 1978, 43,4154-4158.
40. E. C. Taylor, W. R. Sherman,./. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 2464-2471.
41. I. J. Pachter, P. E. Neneeth,./. Org. Chem., 1963, 28, 1203-1206.
42. K. Shirai, K. Fukunish, A. Yanagisawa, H. Takanashi, M. Matsuoka,J. Heterocyclic Chem., 2000, 37, 1151-1156.
43. II. Marki-Danzig, С. II. Eugster, Helv. Chim. Acta, 1984, 67, 570-573.
44. E. C. Taylor, M. Inbasekaran, Helerocycles, 1978,10, 45-51.
45. G. R. Rodgcrs, W. J. P. Neish, Monatsh. Chem., 1986,117, 879-882.46. 'Г. Okawa, М. Kawase, S. Eguchi, Л. Kakchi, M. Shiro, J. С hem. Soc., Perkin Trans. 1,1998, 2277-2285.
46. T. Ueda, M. Asahi, S.-i. Nagai, J. Sakakibara, J. Heterocyclic Chem., 1996, 33, 169172.
47. A. Z. Chowdhury, Y. Shibata, M. Morito, К. Kaya, K. Hiratani, ./. Heterocyclic Chem., 2001,38, 1173-1177.
48. T. Sugimoto, K. Shibata, S. Matsuura, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 867-870.
49. T. Sugimoto, K. Shibata, S. Matsuura, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1977, 50, 2744-2747.
50. W. Ried, T. Russ, Collect. Czech. Chem. Commun., 1991,56, 2288-2297.
51. D. D. Davey, P. W. Erhardt, H. I I. Cantor, S. S. Grecnberg, W. R. Ingebretsen, J. Wiggins, J. Med. Chem., 1991, 34, 2671-2677.
52. E. Uhlmann, W. Pfleiderer, Helerocycles, 1981,15,437-453.
53. И. И. Науменко, Г. В. Шишкин, Химия гетероцикл. соедии., 1983, 1406-1413.
54. Е. Falch, Acta Chem. Scand. В, 1977, 31, 167-172.
55. I. W. Southon, W. Pfleiderer, ('hem. Ber., 1978, 111,971-981.
56. T. A. Abdallah, M. A. Darwish, H. M. Ilassaneen, Molecules, 2002, 7, 494-500.
57. D. J. Brown, K. Shinozuka, Austr. J. Chem., 1981, 34,2635-2639.
58. H. Rudy, O. Majer, Ber., 1938, 71, 1243-1248.
59. H. Rudy, O. Majer, Ber., 1939, 72, 933-939.
60. J. B. Ziegler,,/. Amer. Chem. Soc., 1949, 77, 1891 -1893.
61. Y. Yano, M. Ohshima, I. Yatsu, S. Sutoh, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1985, 753-758.
62. B. Skalski, J. Bartoszewicz, S. Paszyc, Z. Gdaniec, R. W. Adamiak, Tetrahedron, mi, 43,3955-3961.
63. S. Yayeraman, L. Teitler, B. Skalski, A. S. Verkman, Amer. J. Physiol. Cell Physiol, 1999,277,1008-1018.
64. S. Inoue, K. Okada, H. Tanino, K. Hashizume, H. Kakoi, Tetrahedron, 1994, 50, 2729-2752.
65. S. Inoue, K. Okada, H. Tanino, K. Hashizume, H. Kakoi, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1547-1550.
66. R. Soyka, W. Pfleiderer, R. Prewo, Helv. Chim. Acta, 1990, 73, 808-826.
67. J. N. Low, M. D. Lopez, M. L. Quijano, A. Sanchez, M. Nogueras, Acta Cryst., 1999, C55,452-454.
68. W. Pfleiderer, J. Heterocyclic ('hem., 1992,29, 583-605.
69. D. Guiney, C. L. Gibson, C. J. Suckling, Org Biomol. Chem., 2003, 1, 664-675.
70. B. Bradshavv, D. Collison, С. I). Garner, J. A. Joule, Chem. Commun., 2001, 123124.
71. R. B. Angier, V. V. Curran, J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 5650-5655.
72. P. II. Iten, S. Arihara, С. II. Hugster, Helv. Chim. Acta, 1973, 56, 302-310.
73. H. S. Forrest, R. Hull, H. J. Rodda, A. R. Todd,J. Chem. Soc., 1951, 3-7.
74. E. C. Taylor, Jr., С. K. Cain, II. M. Loux, J. Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 18741876.
75. E. C. Taylor, Jr., H. M. Loux, E. A. Falco, G. H. Hitchings, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 2243-2248.
76. R. M. Cresswell, T. Neilson, H. C. S. Wood, J. Chem. Soc., 1960,4776-4779.
77. J. Davoll, D. D. Evans, J. Chem. Soc., 1960, 5041-5049.
78. W. Pfleiderer, G. Nubel, Chem. Ber., 1962, 95, 1615-1620.
79. E. B. Skibo, 'Г. C. Bruice,./. Amer. Chem. Soc., 1983,105, 3304-3315.
80. I I. Bredereck, I. Hennig, W. Pfleiderer, O. Deschler, Ber., 1953, 86, 845-850.
81. E. C. Taylor, E. E. Garcia, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86,4721-4722.
82. T. Nagamatsu, E. Matsumoto, F. Yoneda, Chem. Lett., 1982, 1127-1130.
83. Y. Maki, M. Sako, E. C. Taylor, Tetrahedron Lett., 1971, 45,4271-4274.
84. F. Yoneda, T. Nagamatsu, S. Nishigaki, Chem. Pharm. Bull., 1972, 20, 2063-2064.
85. T. Nagamatsu, H. Yamamoto, K. Takai, F. Yoneda, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983,563.
86. F. Yoneda, T. Nagamatsu, Chem. Pharm. Bull., 1975, 23, 1885-1888.88. US Patent 6600042.
87. S. Nishigaki, K. Ogiwara, F. Yoneda,J. Med. Chem., 1971, 14, 1246-1247.
88. F. Yoneda, Y. Sakuma, J. Heterocyclic Chem., 1973, 993-996.
89. F. Yoneda, T. Tachibana, J. Tanone, T. Yano, Y. Sakuma, Heterocycles, 1981, 15, 341-344.
90. M. Sako, I. Yaekura, S. Oda, К. I Iirota, J. Org. Chem., 2000, 65, 6670-6675.
91. К. Hirota, К. Maruhashi, Т. Asao, S. Senda, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 33773379.
92. W. Pfleiderer, K.-H. Schundehiitte, Lieh. Ann. Chem., 1958, 615, 57-59.
93. A. F. M. Fahmy, ARK1VOC, 2006, part (VII).
94. F. F. Blicke, H. C. Godt, Jr.,./. Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 2798-2800.
95. F. Yoneda, S. Nishigaki, Chem. Pharm. Bull., 1971,19, 1060-1062.
96. E. C. Taylor, G. P. Beardsley, Y. Maki, J. Org. Chem., 1971,36, 3211-3217.
97. M. Sako, S. Ohara, K. Hirota, K. Kano, Y. Maki, J. Org. Chem., 1991, 56, 63026306.
98. E. C. Taylor, Y. Maki, A. MeKillop, J. Org. Chem., 1972, 37, 1601-1605.
99. Y. Okamoto, K. Ogura, Y. Kurasawa, T. Kinoshita, Heterocycles, 1984, 22, 12311234.
100. H. Ogura, M. Sakaguchi, T. Okamoto, K. Gonda, S. Koga, Heterocycles, 1979, 12, 359-363.
101. M. Sakaguchi, Y. Miyata, H. Ogura, K. Gonda, S. Koga, T. Okamoto, Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 1094-1100.
102. S. Mineo, II. Ogura, K. Nakagawa, Chem. Pharm. Bull., 1980,28, 2835-2838.
103. J. Clark, F. S. Yates,J. Chem. Soc. (C), 1971,371-374.
104. A. Krantz, B. Kokel, J. Org. Chem., 1980, 45,4245-4248.
105. L. Zheng, J. Xiang, Q. Dang, S. (iuo, X. Bai, J. Comb. Chem., 2005, 7, 813-815.
106. E. C. Taylor, J. L. Pont, J. C. Warner,./. Org. Chem., 1988,53, 3568-3572.
107. E. C. Taylor, J. L. Pont, J. C. Warner, Tetrahedron, 1987, 43, 5159-5168.
108. W. C. J. Ross, J. Chem. Soc., 1948, 219-224.
109. K. J. Black, H. Huang, S. High, L. Starks, M. Olson, M. E. McGuire, Inorg. Chem., 1993, 32,5591-5596.
110. A. Heckel, W. Pfleiderer, Helv. Chim. Acta, 1986, 69, 708-717.
111. F. Yoneda, M. Koga, K. Tanaba. Y. Yano, J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 12211228.
112. P. Ge, Т. I. Kalman, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 3023-3026.
113. H. Steppan, J. Hammer, R. II. Baur, R. Gotlicb, W. Pfleiderer, Liebigs Ann. Chem., 1982, 67,2135-2145.
114. F. F. Blicke, H. C. Godt, J. Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 2798-2800.
115. A. Meckel, W. Pfleiderer, Helv. Chim. Acta, 1986, 69, 708-717.
116. N. Choy, К. C. Russell, Helerocycles, 1999, 51, 13-16.
117. Л. В. Гулевская, А. Ф. Пожарский, JI. В. Ломаченкова, Химия гетероцикл. соедии., 1990, 1575-1576.
118. Химия ацетиленовых соединений. Под ред. Г. Г. Вийе. Пер. с англ. Химия, Москва, 1973, 416 с. Chemistry of Acetylenes, Ed. П. G. Viehe, Marscl Dekker, New York, 1969.
119. A. V. Gulevskaya, A. F. Pozharskii. In Targets in Heterocyclic Systems, Ed. O. A. Attanasi, D. Spinelli, Italian Society of Chemistry, 1998, 2, 101-150.
120. A. R. Katritzky, A. F. Pozharskii. Handbook of heterocyclic chemistry, 2nd ed., Elsevier, Amsterdam, 2000, pp. 63,74,75.
121. M. Armengol, J. A. Joule, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,2001, 154-158.
122. A. Arcadi, S. Cacchi, F. Marinelli, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2581-2584.
123. M. S. Shvurtsberg, J. D. Ivanchikova, N. I. Lebedeva, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 5757-5758.
124. D. Ames, M. I. Brohi,./. Chem. Soc., Perkin Trans.l, 1980, 1384-1389.
125. D. Ames, J. C. Mitchell, С. C. Takundwa, J. Chem. Res. (S), 1985, 144-145.
126. Zh.-Y. Chen, M.-J. Wu, Org. Lett., 2005, 7, 475-477.
127. E. E. Campaigne, J. E. Van Vcrth,./. Org. Chem., 1958,23, 1344-1346.
128. H. M. Woodburn, W. E. Hoffman,./. Org. Chem., 1958,23,262-268.
