2-(циклопент-1-енил)анилин в синтезе новых 3,1-бензоксазин-4,1'-циклопентановых производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЗАРИПОВ РАМИЛЬ РАВИЛОВИЧ

2-(ЦИКЛОПЕНТ-1-ЕНИЛ)АНИЛИН В СИНТЕЗЕ НОВЫХ 3,1-БЕГООКСАЗИН-4,1'-ЦИКЛОПЕНТАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

№ № Б

005559779

Уфа-2015

005559779

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный аграрный университет» и Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Уфимском институте химии Российской академии наук.

Научный руководитель: кандидат химических наук

Салнхов Шамиль Мубаракович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Краснов Виктор Павлович Заведующий лабораторией асимметрического синтеза Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, г. Екатеринбург

кандидат химических наук Хабнбуллина Гузель Ражаповна

старший научный сотрудник лаборатории гетероатомных соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уфимский государственный нефтяной технический университет»

Защита диссертации состоится «26» марта 2015 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Уфимском институте химии РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Тел./факс: +7(347)2356066. E-mail: chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН и на сайте http://www.chem.anrb.ru/.

Автореферат разослан «17» февраля 2015 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Особое место в ряду органических веществ ввиду своего чрезвычайного многообразия и исключительной важности для жизнедеятельности человека занимают азотсодержащие гетероциклические соединения. В частности, это касается гетероциклических систем с несколькими гетероатомами (Ы и О), - 4Н-3,1-бензоксазинов, для которых были обнаружены различные виды фармакологаческой и биологической активности. 4Н-3,1-Бензоксазины применяются в медицине в качестве противосудорожных и противовирусных препаратов, проявляют транквилизирующее, анальгетическое, спазмолитическое, седативное действие, при низкой токсичности. Кроме того, 4Н-3,1-бензоксазины в виде свободных оснований и солей предложены в качестве гербицидов и регуляторов роста растений. Осуществленные вариант синтеза 4Н-3,1-бензоксазиновых структур базируются на традиционной сырьевой базе — о/дао-аминобензиловых спиртах и галогенидах, также перспективны о/иио-алкенилариламины, ставшие доступными в результате реализации ароматической амино-перегруппировки Кляйзена. Немаловажно, что как традиционные, так и новые подходы к синтезу 4Н-3,1-бензоксазинов еще не получили четкой интерпретации механизма реакции гетероциклизации, что является одной из первоочередных задач в развитии этого направления. До настоящего времени также не решен вопрос синтеза оптически активных молекул 4Н-3,1-бензоксазинов, фармакологическая и биологическая активность которых может быть существенно выше. Таким образом, развитие нового подхода к синтезу 4Н-3,1-бензоксазинов, выход к его оптически активным производным и выявление природы реакции гетероциклизации обуславливают актуальность этого исследования.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно- исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме «Развитие новых методов синтеза гетероциклических систем» (№ гос. регистрации 0120.0801444), а также при поддержке Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (проект по заявке 2012-1.2.1-12-0001006-007 (соглашение 8458, утв. 31.08.12 г.) на 2012-2013 г.г.).

Цель работы: Разработка методов синтеза новых 3,1-бензоксазин-4,Г-циклопентановых производных на основе 2-(циклопент-1-енил)анилина.

Для реализации цели предусмотрено решение следующих задач:

- синтез новых производных 2-арилспиро-3,1-бензоксазин-4,Г-циклопентанов ацилированием 2-(циклопент-1-енил)аншшна замещенными бензойными кислотами с последующей гетероциклизацией;

- изучение процесса гетероциклизации М-бензоил-2-(циклопент-1-енил)анилина в 3,1-бензоксазины действием дейтерированного ОС1 методами хроматомасс- и ЯМР-спектроскопни;

- апробация возможности создания оптически активных 3,1-бензоксазинов на основе хиральных а-аминокислот и природных кислот тритерпенового ряда;

- синтез замещенных 2-амино-3,1-бензоксазин-4,Г-циклопентанов и 2-амшш-1,3-бензотиазин-4Д'-циклопентанов конденсацией 2-(циклопент-1-енил)анилина с органическими тио- или изоцианатами и последующей гетероциклизацией действием элек-трофильных реагентов.

Научная новнзна и практическая значимость.

Осуществлена гетероциклизация ^бешоил-2-(циклопент-1-еши)аншшна в соответствующий 2-фенил-3,1-бензоксазин-4,Г-циклопентан действием и установлено, что начальные скорости присоединения дейтерия и образования промежуточного ка-

тиона 3,1-бензоксазиния одного порядка, а процесс депротонизации лимитирует скорость образования целевого продукта.

Получены новые производные 3,1-бензоксазин-4,Г-Циклопентанов взаимодействием 2-(циклопент-1-енил)анилина с хиральпыми a-аминокислотами и З-О-ацетил-глицирретовой кислотой, с последующей гетероциклизацией образующихся амидов действием электрофильных реагентов.

Предложен новый способ получения 4-алкил-1,3-бензотиазинов на основе 2-(циклопент-1-енил)анилина и З-изотиоцанопропена-1.

Получены новые функщюнализированные 2-амино-3,1-бензоксазин-4,Г-циклопентаны и 4-алкил-1,3-бензотиазины, представляющие интерес в качестве исходных соединений для получения потенциальных биологически активных веществ и создана библиотека 3,1-бензоксазинов, включая амиды.

^(2-Циклопент-1-ен-1-илфенил)-2-М-фталимидогексанамид предложен в качестве ингибитора коррозии стали в минерализованных водно-нефтяных средах, содержащих диоксид углерода.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на VI-VIII Всероссийских конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012», «Менделеев-2013», «Менделеев-2014» (г. Санкт-Петербург, 2012 г., 2013 г., 2014 г.), Международной заочно-практической конференции «Современные тенденции науки и образования» (Липецк, 2012 г.), Международной научно-практической конференции «Общество, современная наука и образование: проблемы и перспективы» (Тамбов, 2012 г.), Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2013» (Москва, 2013 г.), III Всероссийской научно-практической конференции «Практические аспекты нефтепромысловой химии» (Уфа, 2013 г.), IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии (Уфа, 2013 г.), VII Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2013 г.), Всероссийской конференции с международным участием "Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов» (Санкт-Петербург, 2014 г.), Всероссийской научно-практической конференции для студентов и аспирантов «Химия в сельском хозяйстве» (Уфа, 2014 г.), XVI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Казань, 2014 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 4 статьи в изданиях, входящих в перечень ВАК, тезисы 12 докладов на Международных и Всероссийских научных конференциях, получен 1 патент РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы (108 наименований). Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 18 схем, 3 таблицы и 2 рисунка.

Автор выражает глубокую благодарность д.х.н., проф. Абдрахманову Ильдусу Бариевичу за внимание, поддержку и ценные замечания на всех этапах выполнения и оформления работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез бензоксазннов на основе замещенных ареикарбоновых кислот

Системы на основе бензоксазннов, имеющих в качестве заместителя остатки аренкарбоновых кислот, и их металлокомплсксы нашли практическое обоснование в качестве инициаторов в контролируемой радикальной полимеризации и антиоксидан-тов радикально-цепного окисления нетоксичных полимеров.

В данной работе были продолжены систематические исследования в этой области. С целью расширения библиотеки 3,1-бензоксазннов в рамках предложенного подхода нам представлялось интересным изучение синтетического потенциала доступных моно- и дизамещенных производных бензойной кислоты. Для этого взаимодействием SOCI2 с соответствующей карбоновой кислотой при 80°С получены хлорангидриды 2-7, вступающие в реакцию с о£>то-(циклопент-1-енил)анилином (1) с образованием амидов различного строения 8-13 (схема 1). Барботирование газообразного НС1 в растворы полученных соединений в CH2CI2 и дальнейшая обработка 10%-ным водным раствором ЫаНСОз привели к бензоксазинам 14-19.

Реагенты и условия: а) БОСЬ, СНС13, кипячение; Ь) НС1(г), СН2С12, затем 10% №НС03.

Таким образом, проведена гетероциклизация синтезированных амидов под действием газообразного НС1 с образованием новых 3,1-бензоксазинов, производных 2-фенилспиро[3,1-бензоксазин-4,Г-циклопентан]ов, с хорошими выходами (70-90%). Наиболее высокий выход целевых соединений достигнут в случае использования 2-метоксибензойной кислоты, обладающей электронодонорными свойствами.

2. Изучение особенностей механизма гетероциклизации К-(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)бензамида методами масс- и ЯМР-спектрометрии

Развитие новых схем формирования азотсодержащих и кислородсодержащих гете-роциклов может быть предтечей синтеза легкодоступных исходных соединений, способных известными путями трансформироваться в желаемые гетероциклы, являющиеся, как правило, фармакофорными фрагментами лекарственных препаратов. В подтверждение сказанного, например, было установлено, что относительно легкодоступные функционально замещенные ариламиды способны трансформироваться в соответствующие 3,1-бензоксазины. Известно, что кислотно-катализируемые одностадийные превращения

Схема 1

функционально замещенных цикпопент-1-енилариламинов, по существу, являются следствием внутримолекулярного взаимодействия образующегося го ненасыщенного пяти-члеиного цикла карбепиевого иона с о/ияо-замесшгеяями, проявляющими нуклеофильные свойства, при этом формируются интермедиаты, которые в условиях реакции не претерпевают превращений, а соответствующие им оксазины выделяются при нейтрализации кислотных растворов. В последовательности амид —> интермедиат —> оксазин известны структуры первого и последнего членов, которые однозначно идентифицируются по ЯМР и масс-спектрам электронной ионизации. Нам необходимо экспериментально показать существование или влияние интермедиата на получение конечного продукта, тогда особенности механизма будут установлены. Предполагаемая трансформация бензамидов на примере Ы-бензо1ш-2-(циклопент-1-енил)анишша (20) представлена на схеме 2.

Поскольку передвижение протона в процессе гетероциклизации оставалось неизвестным, задачей нашей дальнейшей работы являлось изучение внутримолекулярной перегруппировки амида 20 в гетероцикл. Для этого была проведена реакция с помощью изотопа 2Н, который в реакционную среду вводили в виде ос1 (схема 2).

Схема 2

21-d, 21-d2 21-п, 21-а,

Реагенты и условия: а) DCl(r), cdc13; b) Na2C03.

Интерпретацию механизмов переноса дейтрона осуществляли, опираясь на результаты сравнительного масс-спектрометрического анализа и ЯМР спектроскопии. На рис. 1 приведен график временной зависимости выхода (%) 21-Di-21-D4 в реакции бен-замида 20 с DC1.

Для проб 21 и его дейтерированных аналогов, отобранных в ходе протекашш химической реакции, проведен сопоставительный анализ масс-спектров электронного удара (ЭУ). Анализ хроматограмм и масс-спектров ионной масс-фрагментацией показал, что спустя 0.5 мин после начала реакции образовались 21-d,-содержащий бензок-сазин м* 264.1372 а.е.м. состава CigH13D4NO, вклад в хроматографический пик которого составил 97.1%, и 21-d2 м+264.1456 а.е.м., c18hi5d2no, вклад - 2.9%. Слишком малый вклад 21-d2 в хроматографический пик свидетельствует о практическом завершении h/d обмена через 0.5 мин после начала реакции. В спектрах дейтеробензоксазинов, отобранных в последующие промежутки времени, зарегистрировано по четыре пика М+ с числом d-атомов от 1 до 4, состава ci8hi6dno, c18h15d2no, c|8h14d3no, ci8h,3d4no.

Общи» выход, %

----г--1 '

о го 40 м so

45

Время, **йн

Рис. 1. Временная зависимость выхода дейтеробензоксазинов 21-di-21-d4 в реакции бензамида 20 с DC1. 1- 21-D,; 2- 21-D2; 3- 21-D3; 4- 21-D4;

На рис. 1 хорошо видно, что вклад Di-бензоксазина 21-di в общий выход продуктов со временем понижался и через 45 мин после начала реакции достигал постоянной в дальнейшем величины порядка 23%. Одновременно вклады D2, D3, D4-содержащих бензоксазинов возрастали, а после 45 мин становились практически постоянными. Через 90 мин образовались D-бензоксазины 21-Db 21-D2, 21-D3, 21-D4 с числом D-атомов от одного до четырех, высокой изотопной чистотой и близкими вкладами в хроматографический пик.

Поскольку в масс-спектре 21 регистрировались фрагменты [М-С2Н5]+, диагностический процесс распада молекулярных ионов (МИ) 2-фенил-сииро[3,1-бензоксазин-4,1'-циклопентана] (20) при ЭУ можно объяснить только деструкцией циклопентаново-го ядра. Сопоставительный анализ данных масс-спектра 21 и его dj-дейтерированного аналога 21-dj позволил выяснить происхождение ионов [М-С2Н5]+ и [m-c2h4d] в случае с М+ 264 (ci8h|6dno) 21-d,: ациклические структуры А и в (схема 3) ответственны за отщепление алкильных радикалов С2Н5, c2h4d, не содержащихся в исходном М+ 264 21-d,. Наличие пиков ионов m/z 235- c16hndno и m/z 234-ci6h12no в спектре меченого продукта показывало, что оба типа ионов образовались с участием 5'-D-aTOMa.

Схема 3

21-D, [Mf

nVz 264

- C2HS'

- C2H5D*

гн.

D

[М-СоН,]"1" nVz235

[M-CytiDf т<г234

Исходя из этого было предположено, что в случае МИ соединений 2I-D2, 21-D3, 2I-D4 с m/z, соответственно, 265, 266, 267 алкильные радикалы отщепились по той же схеме. Спектры ЯМР подтверждали наличие дейтероатомов в циклопентановом кольце в положении 2' и 5'.

Предложен вероятный механизм реакции гетероциклизации. Обнаружение в процессе реакции бензамида с DC1 ионов с m/z 264, 235, 234, 179 свидетельствовало о протекании дейтерообмена в начальный момент времени, где начальные скорости присоединения дейтерия и циклизации одного порядка, и переносился только один дейтрон, с образованием промежуточного комплекса 20'. В последующем, промежуточный комплекс 20' перегруппировывался в солеобразный комплекс 21', скорость депротонизации которого определяла скорость всего процесса. Образование полидейтерированных продуктов объясняется тем, что по мере накопления солеобразного комплекса 21' скорость D/H обмена начинала превышать скорость депротонизации, поэтому появлялась возможность дейтерирования других атомов углерода циклопентанового кольца. Следует также отметить, что недейтерирован-ный бензоксазин не вступал в D/H обмен при взаимодействии с DC1.

Таким образом, внутримолекулярная циклизация К-(2-циклопент-1-ей-1 -илфенил)бензамида, проведенная с участием DC1 показала, что, кроме ожидаемого мо-нодейтерированного продукта 21-D], образуются полидейтерированные 21-D2, 21-D3,

21-D4, обусловленные процессами дейтерообмена исключительно у ß-углеродных атомов пятичленного цикла. Регистрация полидейтерированных продуктов — свидетельство существования интермедиата.

3. Синтез 3,1-бензоксазинов на основе природных а-аминокислот

Классическим способом синтеза таких соединений является взаимодействие легкодоступного продукта аминоперегруппировки Кляйзена - оржо-(циклопент-1-енил)анилина (1), с карбоновыми кислотами. В качестве кислотной компоненты в данном случае были выбраны хиральные а-аминокислоты, защищенные по аминогруппе.

Вначале сплавлением фталильного ангидрида с соответствующими оптически активными а-аминокислотами с дальнейшей перекристаллизацией из метанола с высокими выходами были синтезированы соединения 22-25. Взаимодействие хлорангидридов

22-25 с ори1о-(циклопент-1-енил)анилином (1) в присутствии К2С03 в СНС13 привело к образованию амидов 26-29 (схема 4).

Схема 4

NPH

30

22:R=CH(Me)2

23:R=Bii

24: R= (CI^SMc

25:R-CH2CH(Me)2

26: R= CH(Me>, 27: R= Bu

28: R- (Cft^SMe, [S]u— +20.5 29: R- CH2CH(Me)2, [6]D= -10.3

Реагенты и условия: a) SOCl2, К2С03, СНС13, затем 10% NaHC03.

В поисках вариантов внутримолекулярной гетероциклизации амидов 26-29 в качестве электрофильных агентов использовали HCl, CF3COOH, Вг2 или Н202. Оказалось, что во всех случаях превращения в целевые 3,1-бензоксазины не протекал, и

инициировать циклизацию не удалось, что, вероятно, связано с электронным влиянием фталильной защитной группы на карбоксильный атом кислорода.

Следует отметить, что при взаимодействш! амида К'-фталимиднорлейцина 27 с избытком перекиси водорода в МеСК произошло окисление двойной связи с образованием кетона 31 (схема 5):

Схема 5

йры ЯРЫ

27 31

Реагенты и условия: а) Н202, МеСЫ, затем 10% Ыа2В203.

Изменением последовательности реакций снятия защитной группы и циклизации удалось достичь образования бенкзоксазинового цикла. Стадия снятия фталильной защиты аминогруппы нагреванием в моноэтаноламине протекала гладко с образованием амидов 32-35 с высокими выходами. Оказалось, что при этом происходила рацемизация продуктов реакции, на что указывает отсутствие угла вращения.

Схема 6

СО

о

и

NH—С

NPht

26: R- СН(Ме)2 27: R= Bu 28:R-(CH2);SMe 29:R-CH2CH(Me)j

^R

NH2 32: R= CJI(Me)2 33: R = Bu 34:R=(CH2hSMe 35: R= CH2CH(Me)2

36: R = CH(Me)2 37: R- Bu 38: R= (CH2);SMe 39:R-CH2CII(Me)2

Реагенты и условия: a) HOCH2CH2NH2; 80°С; b) HCl(r), CH2C12, затем 10% NaHC03.

Гстсрогшклизацию амидов 32-35 осуществляли в СН2С12 барботированием газообразного HCl. После обработки реакционной массы 10% водным раствором NaHC03 были выделены 3,1-бензоксазины 36-39 с выходами 18-74% (схема б).

Окислительная гетероциклпзация фталимидов действием Н202 протекала по различным направлениям с образованием смеси оптически неактивных продуктов. Так, взаимодействие амидов 33-35 с Н202 в щелочной среде приводило к возникновению N-оксимов 40-45. Вероятно, неполное окисление аминогруппы в оксимную в бензоксазшах 40, 41 происходило одновременно с гетероциклизацией, а образование кетонов 42 и 43 - результат конкурентной реакции гидрокснлирования-окисления двойной связи (схема 7).

Схема 7

33,35

40: R= n-Bu 4X:R=CH2CII(Me)2

Реагенты н условия: а) 50% Н202, MeCN.

42: R= n-Bu

43: R = CH2CH(Me)2

Попытки гетероциклизации амида 34 в аналогичных условиях сопровождались образованием сложной смеси неразделимых рацематов. Между тем, при циклизации амида 32 установлено наличие в реакционной смеси третьего продукта - стереоизомерного 3,1-бензоксазина 46а,Ь, в котором аминогруппа подвергнута окислению до нитрогруппы (схема 8). Строение соединений было подтверждено данными ЯМР 'Н, 13СиИК-спектроскопии.

Схема 8

32

Q-««

n-oh

44 45

Реагепты и условия: а) Н202, MeCN.

n-oh

46a,b

Таким образом, изучены методы синтеза 3,1-бензоксазинов с рядом а-аминокислот и показано, что единственный оптимальный путь - гетероцшслизация амидов при отсутствии N-защитной фталоильной группы.

Альтернативным способом получения оптически активных 3,1-бензоксазинов оказалось использование в качестве N-защитной группы трети-бутоксикарбонила (Вое), который можно легко удалить в условиях кислотного гидролиза. Это позволяет проводить в одну стадию реакцию снятая защитной группы и гетероциклизацию амида в 3,1-бензоксазин. Так, при перемешивании соответствующих а-аминокислот с ди-трет-бутоксикарбонилангидридом (Вос20) в присутствии NaHC03 в ТГФ/Н20 (соотношение 1:1) были синтезированы Вос-аминокислоты 47-49 (схема 9).

Схема 9

47: R- СН(Ме)2 48: R= (CH^SMe 49:R=CH2CH(Me)2

NHBoc

50: R= СЩМсЬ ¡6]D = +35.5 51: R= (CH^SMe, [6]D- -54.0 52: R= CH2CH(Me)2, (<%, = +26.7

nii2

56: R=aiíMe)2, [fí]n= +20.3 57: R- (CH2)2SMe, [6]D = -40.8 58: R= СНзСЩМеЬ [6Jo = +10.7

Реагенты и условия: a) DCC, ор/по-(цнклопент-1-енил)анилин (1), СН2С12; b) CFjCOOH, СН2С12; с) НС1(Г), СН2С12, затем 10% NaHCOj.

Конденсацией /прет-бутоксикарбонилвалина 47, трет-

бутоксикарбонилметионина 48 и трет-бутоксикарбониллейцина 49 с орто-(циклопент-1-енил)анилином (1) в присутствии дициклогексилкарбодиимида (DCC) получены соответствующие амиды 50-52. Попытка гетероциклизации полученных амидов действием CF3COOH привела к снятию тпрет-бутоксикарбонильной защитной группы. Взаимодействие амидов 53-55 с газообразным НС1 в СН2С12 и последующая обработка 10% NaHC03 привели к целевым оптически активным 3,1-бензоксазинам 5658 с выходами 29-80%.

Таким образом, на основе о/?то-(циклопент-1-енил)анилина и трет-бутоксикарбониламинокислот получены новые оптически активные бензоксазины.

4. Синтез бензоксазинов на оспове производных глицирретовой кислоты

Оптически активные соединения играют важную роль в синтезе биологически активных соединегаш. Часто роль источника хиральности в синтезе выполняют природные соединения, в частности, соединения тритерпенового ряда. С целью получения оптически активных 3,1-бензоксазинов на основе соединений терпенового ряда изучена внутримолекулярная гетероциклизация амида взаимодействием З-О-ацетил-глицирретовой кислоты 59 с орто-(циклопент-1-ен-1-ил)анилином (1) (схема 10).

Схема 10

63:1! = Вг,[бЬМ= +«■2

Реагепты и условия: а) БОСЬ, СбН6, кипячение; Ь) орто-(циклопент-1-енил)анилин (1), К2СОэ, СНС13; с) СР3СООН, СНС13, 61-80%; (1) Н202, МеСЫ, 62-26%; е) Вг2, СН2С12, 63-74%.

Так, взаимодействием о/няо-(циклопент-1-енил)анилина (1) с З-О-ацетил-глицирретовой кислотой 59 синтезирован амид 60 с выходом 82%. Взаимодействие образовавшегося амида 60 с трифторуксусной кислотой, Вг2 или 50% Н202 протекало с образованием ожидаемых бензоксазинов 61-63 с выходами 25-80% (схема 10).

Синтетические возможности получения 3,1-бензоксазина на основе 11-дезоксо-глицирретовой 44 и хинопимаровой кислот 66 изучались в аналогичных условиях гете-роциклизации (схема 11).

Схема 11

Реагенты и условия: а) БОСЬ, С0Н6, кипячение; Ь) орто-(циклопент-1-енил)анилин (1), К2С03, СНС13; с) СР3СООН, СНС13; (1) Н202, МеСМ; е) Вг2, СН2С12.

Однако, дальнейшие попытки гетероциклизадии полученного амида 65 под действием газообразного НС1, СР3СООН пли Вг2 не дала целевых 3,1-бензоксазинов, а лишь привели к образованию смеси неразделимых продуктов.

Присоединение о/?/ло-(циклопент-1-ен-1-ил)анилина (1) к хлорангидриду хино-пимаровой кислоты 66 идет с образованием амида 67 с высоким выходом. Оказалось, что реакция сопровождается образованием двойной связи в дигвдрохиноновом фрагменте. Попытки гетероциклизации 67 в вышеописанных условиях не привели к желаемому результату (схема 12).

Схема 12

соон

Реагенты и условия: а) ЗОС12, С6Н6; Ь) о/>/яо-(циклопент-1-енил)анилин (1), К2С03, СНС13; с) СРзСООН, СНС13; с1) НС1(г), СН2С12.

5. Синтез бензоксазннов на основе нзоцианатов

Известно, что свойства бензоксазинов во многом определяются геометрией 1,3-оксазинового цикла и взаимным влиянием гетероциклического и ароматического фрагментов. Введение в их структуру аминогруппы может представлять практический интерес.

С целью синтеза замещенных амино-3,1 -бензоксазинов в качестве субстратов использовали алкил- и фенилизоцианаты, выбор которых обусловлен несколькими причинами: 1) конденсация аминов с изоцианатами является удобным и доступным способом синтеза производных мочевин; 2) появляется возможность синтезировать бензок-сазины с расположением аминогруппы в положении С-2- гетероцикла.

Схема 13

70:Я = РЬ

71:К=СН2-СН=СН2

68:11=Р11

69: п = оь-сп-аь

Реагенты и условия: а) РЬ-ЫСО или СН2=СНСН2ЫСО, С6Н6; Ь) 1. СР3СООН, СН2С12; 2. 10% ЫаНС03; с) 1. Н202, МеСК; 2. 10% №25203, Н20; с!) 1. Вг2, СН2С12; 2. 10% \аНС03.

Так, взаимодействие ортс-(циклопент-1-ен-1-ил)анштна (1) с фенил- и аллил-изоцианат'ами в СН2С12 при комнатной температуре в течение 2-х часов количественно привело к соответствующим амидам 68 и 69, которые в ацетоне легко выпадали из реакционной смеси в виде порошков (схема 13). Гетероциклизация амидов 68 и 69 действием CF3COOH с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором NaHCOj привела к бензоксазпнам 70 и 71, которые полностью охарактеризованы методами ЯМР 'Н и 13С. Бензоксазины 72-75 получены взаимодействием 68 или

69 с Н202 или Вг2 соответственно.

При взаимодействии амида 69 с CF3COOH в результате реакции внутримолекулярной гетероциклизацни возможно образование двух разных соединений А и В, а также их енольных форм (схема 14).

Схема 14

69

Анализ спектров ЯМР показал, что в спектре 'Н-13С-НМВС присутствует корреляционный пик Н27С\ а взаимодействие Н2"/С4 отсутствует, что возможно только для структуры В. Кроме того, атом углерода С4 регистрируется при 97.05 м.д., что характерно для величин химических сдвигов сигналов зр'-гибридизованных атомов углерода, связанных с атомом кислорода. В спектре 'Н-15К-НМВС (Рис.2) видно, что протон Н-3" взаимодействует с атомом азота N-1", а ароматический протон Н-8 - с азотом N-1. Все эти данные позволяют утверждать, что полученное соединение соответствует структуре А.

Рис.2. Фрагмент спектра 'H-^N-HMBC соединения 69.

При изучении поведения амида 69 в условиях окислительной и бромированнои гетероциклизацни было установлено, что в результате реакции электрофильный реагент присоединяется только по двойной связи циклопентенильного кольца исходного амида с образованием целевого бензоксазина, хотя электрофильная атака по свободной двойной связи аллильного фрагмента тоже могла бы быть конкурирующей реакцией.

С целью увеличения растворимости полученных бензоксазинов в воде в дальнейшем была предпринята попытка выделения их в виде соли. Так, взаимодействием амида 68 с газообразным НС1 в СН2С12, без обработки основанием, удалось выделить гидрохлорид 76 в виде серого порошка с выходом 80% (схема 15).

Схема 15

гл

Реагенты и условия: НС1(Г>, СН2С12.

Были изучены возможности синтеза новых ЗД-бензоксазинов с использованием диизоцианатов, содержащих как фенильный, так и алкильньш заместитель. Так, конденсация 1 с изоцианатами 77 и 78 сопровождалась быстрым образованием амидов 79 и 80. Принимая во внимание тот факт, что амиды 79, 80 оказались малорастворимыми в низкокипящих органических растворителях, циклизацию амидов проводили в присутствии СР3СООН без растворителя, дальнейшая обработка реакционной массы 10% Ыа-НСОз привела к получению целевых симметричных 3,1-бензоксазинов 81 и 82, с выходами 61 и 67% соответственно (схема 16).

Схема 16

ОСИ—Я—ЬГСО + 2

ын-со-ын-я-ын—со-кн

79 и= -едсцАН,-80Я=-(СНг)6-

81 -одоъед-82И=ЧОЩ6-

Реагенты и условия: а) С6Н6,20 °С; Ь) СР3СООН, СН2С12, затем 10% ЫаНСО,. 6. Синтез 1,3-бензотиазинов

С целью дальнейшего поиска новых вариантов внутримолекулярных превращений в ряду замещенных ароматических соединений необходимо выяснить, способны ли производные алкил-тиомочевины претерпевать подобные превращения с образованием бензотиазинов. Анализ работ по синтезу бензотиазинов В показал, что существует только один метод синтеза таких соединений - обработка галогенидов 4Н-ЗД-бензоксазиния А пятисернистым фосфором.

R=H, Ph; R=Me, Ph, Fur, Hal Реагепты и условия: a) P;S5. t°.

Пршшмая во внимание этот факт, было предположено, что 1,3-беюотиазины можно получить в одну стадию путем гетероциклизации производного тиомочевины 83, полученного из орто-(циклопент-1 -ен-1 -ил)анилина (1) и аллилизотиоцианата взаимодействием с элекгрофильными агентами. Так, взаимодействием орто-(циклопент-1-ен-1-ил)анилина (1) и аллилизотиоцианата в бензоле в мягких условиях получен тиоамид 83. Как и ожидалось, при обработке тиомочевины 83 CF3COOH получен продукт 84 (выход 67%), соответствующий структуре 1,3-бензотиазина. Действием на 83 Н202 или Вг2 в выше описанных условиях также получены соответствующие гидрокси- и бромпроизводные бензотиазинов 85 и 86 с выходами 62% и 58%, соответственно (схема 17).

Схема 17

Реагенты и условия: а) С6Н6; b) CF3COOH, СН2С12, затем 10% NaHC03; с) Н202, MeCN; d) Br2, СН2С12, затем 10% NaHC03.

Таким образом, в результате проделанной работы был разработан новый подход к синтезу 3,1 -бензоксазинов и 1,3-бензотиазинов путем гетероциклизации производных фенил-, аллилмочевины и аллилтиомочевины действием CF3COOH, Н202 или Вг2.

Синтезированные 2-аминобензоксазшпл и 2-аминобензотиазины являются перспективными соединениями в плане изучения их биологической активности.

7. Прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной программы PASS

Для впервые синтезированных амидов и 3,1-бензоксазинов, в том числе оптически активных, с предсказательной вероятностью в 70-80% было проведено теоретическое прогнозирование с использованием программного продукта Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS,Version 2007, V. Poroikov, D. Filimonov).

Нами было прогнозировано, что оптически активные амиды и 3,1-бензоксазины на основе а-аминокислот 51, 52, 56, 58 преимущественно могут ингибировать пепсин и химозин, а также оказывать терапевтическое действие при фобиях. Обзор предсказа-

тельных результатов программного продукта Prediction of Activity Spectra for Substances по изучению фармакологических свойств оптически активных амидов и 3,1-бензоксазинов на основе тритерпеновых кислот 60-62, 65 позволили сделать заключение, что они могут являться ингибиторами оксидоредукгазы и стимуляторами факторов транскрипции. Для амидов, бензоксазинов и бензотиазинов 71, 72, 82, 85 характерны антидиабетическое и антисептическоее действия, способность лечить заболевания почек и дегенеративные заболевания нервной системы (таблица 1).

Таблица 1

Прогнозируемые программой PASS свойства амидов и 3,1-бензоксазинов

Свойство Вероятность проявления свойства, Ра/Р;

51 52 56 58 60 61 62 65 71 72 82 85

Лечение нейродегенера-тнвных забол. 0.838

Агонист рецептора имидазолина 11 0.800

Снижение симптомов диабета 0.856

Лечение забол. почек 0.855

Ингибитор химозина 0.738 0.738

Ингибитор пепсина 0.738 0.738

Лечение фобии 0.758 0.758 0.734 0.747

Антисептик 0.729

Ингибитор оксидоредутазы 0.863 0.838 0.844 0.818

Стимулятор факторов транскрипции 0.801

8. Антикоррозионная активность Лг-(2-циклогекс-1-ен-1-илфенил)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изонндол-2-11л)гексанбутаиамида (27)

Аг-(2-Циклогекс-1 -ен-1 -илфенил)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)гексанбутанамид (27) предложен в качестве ингибитора коррозии в минерализованных водно-нефтяных средах, содержащих диоксид углерода.

Испытания защитного действия амида 27 в качестве ингибитора коррозии стали в минерализованной водно-нефтяной среде, содержащей 400 мг/л диоксида углерода, проводились гравиметрическим методом в соответствии с РД 39-0147-276-359-86 «Руководство по проведению коррозионных исследований сред, выбору эффективных ингибиторов и антикоррозионных покрытий для защиты оборудования систем добычи и сбора нефти при применении двуокиси углерода с целью повышения нефтеотдачи»

ООО «БашНШТИнефть», 1987 г В качестве прототипа служил ингибитор коррозии ГГБ-5, представляющий из себя продукт конденсации анилина с уротропином. Результаты испытания приведены в таблице 2.

Таблица 2

Эффективность ЛЧ2-циклогекс-1 -ен-1 -илфенил)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)гексанбутанамида в качестве ингибитора коррозии в минерализованных водно-нефтяных средах, содержащих диоксид углерода

№ п/п Концентрация ингибитора, мг/л Скорость коррозии, г/м2-ч Степень защиты, %

Контроль - 0.61 -

Прототип (ГТБ-5) 200.0 0.36 40.0

1 300.0 0.025 95.8

2 200.0 0.024 96.0

3 100.0 0.030 95.0

4 50.0 0.038 93.7

5 25.0 0.058 90.3

По данным таблицы 2 следует, что скорость коррозии стали в минерализованной водно-нефтяной среде без ингибитора составляла 0.61 г/м2 ч, а в присутствии Я-(2-циклогекс-

1-ен-1-илфенил)-2-(1,3-диоксо-1,3-д1тщро-2Н-изоиндол-2-ил)гексанбутанамида снижалась до 0.024 г/м2ч при концентрации 200 мг/л. Степень защиты от коррозии в указанных условиях равна 96%. В случае проведения испытания в присутствии аналогичных количеств прототипа скорость коррозии составляла 0.61 г/м2-ч без реагента и 0.36 г/м -ч в присутствии прототипа, что обеспечивало степень защиты в указанных условиях - 40%. Наиболее оптимальный интервал концентраций ингибитора колеблется от 50 до 200 мг/л. Повышение его концентрации выше 200 мг/л не приводило к более существенному увеличению скорости ингибирования, а понижение концентрации ингибитора меньше 50 мг/л не влияло на скорость процесса ингибирования.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о высокой эффективности предлагаемого способа защиты стали от коррозии в минерализованных водно-нефтяных средах, содержащих диоксид углерода, который может найти применение в нефтяной отрасли.

9. Комплексообразование родня (III) с 1-(2-цпклопент-1-ен-1-нлфеш1л)-3-проп-

2-еи-1-илтпоамндом (83)

Соединение 1-(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)-3-проп-2-ен-1-илтиоамид (83), содержащее два донорных атома азота и один донорный атом серы, было испытано в качестве экстрагента на родий (III)".

В опытах по экстракции применяли 0.1 моль/л раствор 1-(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)-3-проп-2-ен-1-илтиоамида (83) в хлороформе. Растворы родия(Ш) готовили нз К2КЬС15(Н20). Были определены оптимальные условия экстракции родия(Ш) из свежеприготовленных солянокислых растворов: 2 моль/л НС1, время контакта фаз 5 ч (при Си^ш )=0.01 моль/л. Б=3.9). При извлечении из состаренных растворов коэффициент распределения уменьшался до 1.2. Показано, что извлечение родия(Ш) осуществляется по механизму внедрения донорного атомы серы экстрагента во

1 Автор выражает благодарпость к.х.н. Хуснитдинову Р.Н.

2 Автор выражает благодарность к.х.н. Хисзмутдинову P.A. и к.х.н. Афзалстдиновой Н.1

внутреннюю координационную сферу иона родия(П1). Экстракционным методом было выделено соединение состава RhCl3(H20)2L.

Состав и строение этого соединения было подтверждено данными элементного анализа, ЯМР 'Н, 13С, ПК- и электронного спектра поглощения.

ВЫВОДЫ

1. Осуществлена гетероциклизация Ы-бензоил-2-(циклопент-1-енпл)анилина в 3,1-бензоксазин под действием DC1 и предложен вероятный механизм реакции гетероцшс-лизации, протекающий через стадию присоединения дейтрона к двойной связи, образование карбкатиона, его изомеризации в ион бензоксазиния и депротонизации.

2. Установлено, что образование полидейтерированных 3,1-бензоксазин-4,Г-циклопентанов происходит на стадии накопления промежуточного катиона 3,1-бензоксазиния. Показано, что недейтерированный 2-фенил-3,1-бензоксазин-4Д'-циклопентан не вступает в D/Н обмен при обработке с DC1.

3. Получены оптически активные производные 3,1-бензоксазин-4,Г-циклопентанов взаимодействием 2-цшслопентен-1-ил-анилина с хиральными а-аминокислотами, а так же с глицирретовой кислотой, с последующей гетероциклизацией образующихся амидов обработкой электрофильными реагентами.

4. Разработан способ получения 2-амино-1,3-бензотиазинов и производных 2-аш1но-3,1-бензоксазинов конденсацией 2-циклопент-1-енил)анилина с аллил-, фенил-, диизоцианатами и последующей обработкой CF3COOH.

5. Выявлено защитное действие N-(2-miicioneiiT-l-CH-l-илфенил)-2-К-фталимидо-гексанамида в качестве ингибитора коррозии стали в минерализованных водно-нефтяных средах, содержащих диоксид углерода.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Salikhov Sh.M., Zaripov R.R., Kiasko S.A., Latypova L.R., Gubaidullin N.M., Abdrakhmanov I.B., Zaikov G.E., Sofina S.Yu. Efficient synthesis of a bisspiro-3,l-benzoxazin-4,l'-cyclopentanes // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - Т. 17. -№ 13.-С. 211-215.

2. Галкин Е.Г., Ерастов A.C., Вырыпаев Е.М., Фурлей И.И., Салихов Ш.М., Абдрахма-нов И.Б., Зарипов P.P. Внутримолекулярная циклизация орто-(циклопент-1-ен-1-ил)бензамида с участием дейтерохлорида // Химия гетероциклических соединений. -2013.-№7,- С. 1166-1170.

3. Зарипов P.P., Салихов Ш.М., Мустафин А.Г., Абдрахманов И.Б. Синтез и свойства производных 3,1-бензоксазинов // Вестник Башкирского университета. - 2013. - Т 18. -№4.-С. 1009-1018.

4. Казарьянц (Красько) С.А, Иванова С.Р., Зарипов P.P., Якупова Л.Р., Салихов Ш.М. Антиокпслительные свойства производных 3,1-бензоксазинов и анилинов // Вестник Башкирского университета. - 2010. - Т. 15. - №3. - С. 581-584.

5. Зарипов Р.Р., Давлетова А.З., Салихов Ш.М. Синтез новых производных 3,1-бензоксазина на основе орто-(циклопент-1-енил)анилина и З-О-ацетил-глицирретовой кислоты // Материалы VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием«Менделеев-2012». -Санкт-Петербург, апрель 2012. -С. 252-253.

6. Зарипов P.P. Синтез производных 1,3-бензоксазина на основе орто-(циклопент-1-енил)анилина и природных о-аминокислот // Сборник научных трудов Международной заочно-практической конференции «Современные тенденции науки и образования». -Липецк, октябрь 2012. — С. 20-21.

7. Зарипов Р.Р., Салихов Ш.М., Галкин Е.Г., Абдрахманов И.Б. Изучение гетероциклиза-нии 1^-(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)бензамида действием DCI // Сборник научных трудов по материалам Международной научно-практической конференции «Общество, современная наука и образование: проблемы и перспективы». - Тамбов, ноябрь 2012. — С. 51 -52.

8. Зарипов Р.Р, Галяутдинов И.Г., Салихов Ш.М. Синтез новых производных 3,1-бензоксазинов на основе орто-(циклопентенил)анилина и фенилизоцианата // Тезисы докладов VIT Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев-2013». - Санкт-Петербург, апрель 2013.-С. 63-64.

9. Зарипов P.P., Салихов Ш.М., Абдрахманов И.Б. Синтез новых оптически активных гетероциклических 4Н-1,3-бензоксазинов на основе орто-(циклопент-1-енил)анилина и а-аминокислот // Материалы Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2013». - Москва, апрель 2013. - С. 63.

10. Зарипов P.P., Салихов Ш.М., Абдрахманов И.Б. Синтез производных ариламинов-новых катионо-поверхностно-активных веществ // Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции «Практические аспекты нефтепромысловой химии». - Уфа, май 2013.-С. 45-46.

11. Зарипов P.P., Салихов Ш.М., Абдрахманов И.Б. Новые 2-амино-3,1-бензоксазины на основе 2-(1-циклопентенил)апилина и фенил- и аллилизоцианатов // Тезисы докладов IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии. - Уфа-Абзаково, июнь 2013. - С. 60.

12. Зарипов P.P., Салихов Ш.М., Нурушев P.A., Абдрахманов И.Б. Синтез новых 4Н-3,1-бензоксазинов на основе а-аминокислот и изоцианатов // Сборник Всероссийской конференция с международным участием "Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов». - Санкт-Петербург, СПбГЛТУ, март 2014.-С. 77.

13. Зарипов P.P., Салихов Ш.М., Казарьянц С.А., Галкин Е.Г., Абдрахманов И.Б. Внутримолекулярная циклизация о-(цикл(пент-1-енил)ариламидов в условиях масс-спектра // Материалы VII Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». - Уфа, ноябрь 2013.-С. 60-61.

14. Зарипов P.P., Салихов Ш.М. Синтез новых биологически активных 4Н-ЗД-бензоксазинов с сопряженными ароматическим кольцом заместителями // Тезисы докладов VIII Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых по химии «Менделеев 2014». - Санкт-Петербург, СГТбГУ, апрель 2014. - С. 46-48.

15. Зарипов P.P., Латыпова Л.Р., Габидуллин Р.Ф., Салихов Ш.М., Абдрахманов И.Б. Синтез 3,1-бензоксазинов как аналогов природных компонентов хлеба // Материалы Всероссийской научно-практической конференции для студентов и аспирантов «Химия в сельском хозяйстве». - Уфа, июнь 2014. - С. 131-134.

16. Афзалетдинова Н.Г., Хисамутдинов P.A., Зарипов P.P., Абдрахманов И.Б., Салихов Ш.М., Муринов Ю.И. Комплексообразование родия (Ш) с №аллил-Ы'-(2-циклопент-1-ен-1-ил-фенил)-тиоамидом // Материалы XVI Международной Чугаевской конференции по координационной химии. - Казань, октябрь 2014. - С. 208.

17. Зарипов P.P., Салихов Ш.М., Хуснитдинов Р.Н., Шарафутдинов В.М., Абдрахманов И.Б., Исламова P.M. Способ защиты стали от коррозии в минерализованных водно-нефтяных средах, содержащих диоксид углерода // Патент РФ на изобретение № 2524527, июнь 2014.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 28.01.2015 г. Бумага офсетная. Отпечатано методом ризографии. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 170 экз. Заказ Л"» 012

Типография ГБОУ ВПО «Башгосмедуниверситет» Минздрава РФ 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3