Формирование шестичленных азагетероциклов в реакциях B-ароилакриловых кислот с бинуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

62 12/7

ХАРЬКОВСКИМ НАЦИОНАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ В.Н. КАРАЗИНА

На правах рукописи

!Х

Березкина Татьяна Владимировна

УДК 547.866+541.65+539.26

ФОРМИРОВАНИЕ ШЕСТИЧЛЕННЫХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛОВ В РЕАКЦИЯХ р-АРОИЛАКРИЛОВЫХ КИСЛОТ С БИНУКЛЕОФИЛАМИ

02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель -Колос Надежда Николаевна, кандидат химических наук, доцент

Харьков - 2003

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................................4

РАЗДЕЛ 1. (3-АРОИЛАКРИЛОВЫЕ КИСЛОТЫ КАК СТРОИТЕЛЬНЫЕ

БЛОКИ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ (литературный обзор).....................8

1Л. Синтез и строение |3-ароилакриловых кислот...................................10

1.2. Реакции Р-ароилакриловых кислот с нуклеофильными

реагентами..........................................................................................14

1.2.1. Взаимодействие |3-ароилакриловых кислот

с мононуклеофилами.................................................................15

1.2.2. Р-Ароилакриловые кислоты в реакциях

с 1,2-бинуклеофилами...............................................................26

1.2.3. Реакции Р-ароилакриловых кислот

с 1,3-бинуклеофилами...............................................................29

1.2.4. Взаимодействие Р-ароилакриловых кислот

с 1,4-бинуклеофилами...............................................................32

РАЗДЕЛ 2. Р-АРОИЛАКРИЛОВЫЕ КИСЛОТЫ В РЕАКЦИЯХ С 1,4-БИНУКЛЕОФИЛАМИ............................................................................36

2.1. Реакции с замещенными о-фенилендиамина....................................36

2.2. Трансформация 3-(2-арил-2-оксоэтил)хиноксалин-2-онов

в З-арил-2-метилиденкарбоксихиноксалины....................................47

2.3. Синтез 2-(2-арил-2-оксоэтил)-4Н-бензо-1,4-тиазин-3-онов.............53

2.4. Реакции Р-ароилакриловых кислот с о-аминофенолами..................59

2.5. Циклоконденсации Р-ароилакриловых кислот

с гетероциклическими диаминами....................................................66

РАЗДЕЛ 3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ р-АРОИЛАКРИЛОВЫХ КИСЛОТ С 1,3-БИНУКЛЕОФИЛАМИ - 4-АРИЛ-1,2-ДИАМИНОИМИДАЗОЛАМИ ...76 РАЗДЕЛ 4. РЕАКЦИИ 3-АРОИЛ-2,3-ДИБРОМПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ С БИНУКЛЕОФИЛАМИ...........................................................*.....................82

4.1. Взаимодействие 3-бензоил-2,3-дибромпропионовой кислоты

с замещенными о-фенилендиамина..................................................82

4.2. Реакции 3-ароил-2,3-дибромпропионовых кислот

с о-аминотиофенолом........................................................................91

4.3. Взаимодействие 3-бензоил-2,3-дибромпропионовой кислоты

с 5,6-диамино-1,3-диметилурацилом................................................93

4.4. Синтез солей триазолопиримидиния.................................................97

РАЗДЕЛ 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ............................................104

5.1. Синтез исходных соединений..........................................................104

5.2. Синтез целевых соединений............................................................106

5.3. Рентгеноструктурные исследования...............................................116

5.4. Условия спектрометрических измерений и определения физико-химических характеристик.................................................117

5.5. Квантово-химические расчеты........................................................117

ВЫВОДЫ.........................................................................................................121

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ.......................................123

ПРИЛОЖЕНИЕ...............................................................................................140

ВВЕДЕНИЕ

Азотсодержащие гетероциклические системы привлекают внимание исследователей уже достаточно длительное время, однако интерес к химии этих соединений не ослабевает. Это, в первую очередь, обусловлено большими возможностями модифицирования их структуры с целью придания им необходимых физических, химических и фармакологических свойств. С другой стороны, такие соединения являются удобными моделями для решения многих вопросов теоретической органической химии, таких как реакционная способность, стерео- и региоселективность взаимодействия, таутомерные превращения, конформационный анализ.

Одним из наиболее общих методов синтеза азотсодержащих гетероциклов является взаимодействие а,Р-непредельных карбонильных соединений (биэлектрофилов) с бинуклеофильными реагентами. В качестве первых можно использовать Р-ароил акр иловые кислоты, в молекулах которых содержится три электрофильных центра. В качестве бинуклеофилов могут выступать гидразины, ароматические и гетероциклические диамины, аминотиофенолы и аминофенолы. Взаимодействия такого типа, чаще всего, протекают с высокой региоселективностью, что позволяет планировать и проводить направленный синтез гетероциклических систем.

Актуальность темы. Химия Р-ароилакриловых кислот изучается достаточно давно, однако сведения об их взаимодействии с азотсодержащими бинуклеофилами весьма ограничены. Представленные данные зачастую противоречивы, не имеют однозначных и четких доказательств. Достаточно широкий спектр физиологической активности (фунгицидная, противоопухолевая, гипотензивная и др.), которую выявили у производных Р-ароилакриловых кислот и соединений на их основе, а также возможность использования некоторых из них в качестве ингибиторов и люминофоров, делают исследование их реакций с 1,4- и 1,3-бинуклеофилами актуальным направлением в синтезе азотсодержащих гетероциклов.

Связь работы с научными программами, планами и темами.

Диссертационная работа является частью плановых исследований кафедры органической химии в рамках бюджетных тем "Конденсоваш азотовмюш речовини - продукта реакцй циклоконденсацй карбоншьних сполук з азабшуклеофшами" (№ державно! реестрацй 097X1016700) и "Нов1 ансамбл1 гщрогешзованих азолоазишв" (№ державно! реестрацй 0102Ш03999).

Цель и задачи исследования. Цель работы состояла в установлении общих закономерностей реакций Р-ароилакриловых кислот и их 2,3-дибромпроизводных с ароматическими и гетероциклическими диаминами. В связи с этим ставились следующие задачи:

• изучить взаимодействие Р-ароилакриловых с 1,4-бинуклеофилами, содержащими неэквивалентные нуклеофильные центры (замещенные о-фенилендамины, вицинальные диамины гетероциклического ряда);

• исследовать реакционную способность Р-ароилакриловых кислот по отношению к бинуклеофилам, содержащим нуклеофильные центры различной природы (о-аминотиофенол, о-аминофенолы, 1,2-диаминоазолы);

• установить особенности циклизации 3-ароил-2,3-дибромпропионовых кислот с 1,3- и 1,4-бинуклеофилами.

Объект исследования - Р-ароилакриловые и 3-ароил-2,3-дибромпропионовые кислоты, 3 -(2-арил-2-оксоэтил)хиноксалин-2-оны, З-арил-2-метилиденкарбоксидигидрохиноксалины, бензотиазин-3-оны,

бензоксазин-2-оны, бензоксазин-3-оны, птеридины, имидазо[1,5-Ь]пири-дазины, бромиды триазоло[1,5-а]пиримидиния.

Предмет исследования - реакции циклоконденсации как метод формирования шестичленных азагетероциклов.

Методы исследования - физико-химический анализ с использованием спектральных методов (ИК, ЯМР, УФ спектроскопия, масс-спектрометрия) и рентгеноструктурного анализа.

Научная новизна полученных результатов. Впервые исследованы реакции р-ароилакриловых кислот и их 2,3-дибромпроизводных с азотсодержащими 1,4- и 1,3-бинуклеофилами. Обнаружена трансформация 3-(2-арил-2-оксоэтил)хиноксалин-2-онов и их гетероаналогов в 2-метилиденкарбокси-З-арилхиноксалины и производные дигидроптеридина соответственно. Однозначно установлено, что продуктами взаимодействия Р-ароилакриловых кислот с о-аминотиофенолом являются 2-(2-арил-2-оксоэтил)-4Н-бензо-1,4-тиазин-3-оны, а не 4-арил-2-карбоксибензо-1,5-тиазепины. Впервые показано, что в реакции Р-ароилакриловых кислот с о-аминофенолами может реализоваться как 1чГ-, так и О-алкилирование, что приводит к образованию производных бензо-1,4-оксазин-2(либо 3)-онов. Впервые выделены интермедиаты - аддукты гетарилирования еноновых систем - в реакциях Р-ароилакриловых кислот с 4-арил-1,2-диаминоимидазолами.

Практическое значение полученных результатов. Разработаны препаративные методы синтеза конденсированных азотсодержащих гетероциклов на основе Р-ароилакриловых кислот и их 2,3-дибромпроизводных. Изучены условия протекания процессов перегруппировки 3-(2-арил-2-оксоэтил)хиноксалин-2-онов и их гетероаналогов в З-арил-2-метилиденкарбоксихиноксалины и производные дигидроптеридина соответственно. Пересмотрены литературные данные о протекании реакций Р-ароилакриловых кислот с о-аминотиофенолом. Синтезировано 65 не описанных в литературе соединений. Большинство полученных продуктов являются перспективными объектами для фармакологического скрининга.

Личный вклад автора заключается в участии в постановке задач работы, синтезе целевых и некоторых исходных соединений, измерении УФ спектров, интерпретации спектральных характеристик полученных продуктов. Вклад автора в работах, выполненных в соавторстве, заключается в синтезе всех целевых соединений, интерпретации спектральных

характеристик продуктов, обсуждении результатов и участии в написании научных статей.

Рентгеноструктурные исследования выполнены совместно с д.х.н. Шишкиным О.В., Шишкиной C.B. и Зубатюком Р.И. Автор благодарит к.б.н. Мусатова В.И. и сотрудников фирмы "Енамин" за измерение спектров ЯМР, Василенко JI.B. и Юрченко E.H. за измерение ИК спектров, к.х.н. Жикола O.A. за проведение квантово-химических расчетов, научного руководителя -к.х.н. Колос H.H. и проф. Орлова В.Д. за помощь, оказанную в постановке задач работы и обсуждении полученных результатов.

Апробация результатов диссертации. Основные результаты работы были представлены на I и V региональных конференциях молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии (Днепропетровск, 1999 и 2003 гг), международных научных конференциях "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, 1999 г) и "Химия азотсодержащих гетероциклов (ХАГ-2000)" (Харьков, 2000 г), XIX Украинской конференции по органической химии (Львов, 2001 г), Украинских конференциях "Актуальш питания оргашчно1 та елементооргашчно1 xiMiï i аспекта викладання оргашчно'! xiMiï у вищш школ!" (Нежин, 2002 г) и "Домбровсью xiMÎ4Hi читання" (Черкассы, 2003 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей в международных и украинских научных журналах и 7 тезисов докладов на научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (раздел 1), трех разделов, где изложены основные результаты работы, экспериментальной части (раздел 5), общих выводов, списка использованных литературных источников (148 наименований), приложения. Диссертация содержит 21 рисунок, 25 таблиц, общий объем работы 144 страницы, в том числе 5 страниц приложения.

РАЗДЕЛ 1

Р-АРОИЛАКРИЛОВЫЕ КИСЛОТЫ КАК СТРОИТЕЛЬНЫЕ БЛОКИ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ (литературный обзор)

Поиск антибиотиков, производимых микроорганизмами, стимулировал исследования сравнительно простых синтетических соединений, которые имеют ряд общих структурных фрагментов с натуральными антибиотиками. К наиболее важным характеристикам изучаемых веществ относится селективное действие на бактерии: одни действуют в большей мере на грамм-положительные формы, и только немногие из них распространяют свое действие на грамм-отрицательные; другие же действуют на бактерии обеих этих групп. Среди последних значительное место занимают клавацин (1) и пенициллиновая кислота (2) [1].

Гейгер и Конн [1] обратили внимание на структурную группировку -СН=С-С=0, общую для 1 и 2, предположив, что именно с ней связана антибактериальная и фунгицидная активность обоих соединений. Гипотеза подкрепляется тем, что соединения 1, 2 и многие другие а,Р-ненасыщенные кетоны способны реагировать [2] с сульфгидрильными группами энзимных систем или метаболитов бактерий и дезактивироваться при избытке кетона:

Реакция присоединения протекает легче всего, если Б^ = Аг, = Яз = Н. Это объясняет тот факт, что даже такие весьма доступные соединения, как

О

1

ОН

акрилофенон (3), бензальацетофенон (4) и фурфуральацетофенон (5) проявляют значительное антибактериальное и фунгицидное действие [3]. 0 0 О

Ph

Ph

Позже [4, 5] было выявлено антибактериальное действие а,Р-ненасыщенных кетокислот и их производных с общей формулой R-C0-[CX=CH]n-C02H, где R - Alk, Ar, Het, X = Н или Hal, n = 1 или 2. В частности, было установлено, что некоторые ß-ароилакриловые кислоты проявляют значительную активность in vitro против целого ряда грамм-отрицательных бактерий. Примером может служить и работа [6], в которой с целью получения бензоидных гомологов клавацина был осуществлен гидролиз 2-карбэтокси-у-хроманона (6).

О О

он- ^ ^ ^^

О

6 ОС2Н5 7

Полученная Р-(2-гидрокси)бензоилакриловая кислота (7) проявила бактериостатическую активность против грамм-положительных и грамм-отрицательных бактерий.

Интерес к Р-ароилакриловым кислотам обусловлен еще и тем, что в них сочетается хорошая растворимость в водных средах, высокая физиологическая активность с их синтетической доступностью. В работе [4] сообщалось об антибактериальной активности 4-хлор-, 2,4-дихлор- и 4-ацетаминопроизводных Р-бензоилакриловой кислоты. Авторы [7] исследовали активность 4-алкилзамещенных Р-бензоилакриловых кислот и пришли к выводу, что увеличение их активности как агонистов грамм-положительных бактерий наблюдается до 4-нонилпроизводного.

Интересными соединениями с точки зрения проявляемой физиологической активности являются как функциональные производные

(3-ароилакриловых кислот (эфиры [4, 6], амиды [6]), так и продукты присоединения по двойной связи [8-11].

Р = СН3, С2Н5, С1-С2Н4 = с6н5, н21\ю2зс6н5 Р = А1к К = А1к

8 9 10 11

К последним относятся весьма важные соединения - кинуренин (12) и 3-гидроксикинуренин (13) [8, 12]:

Кинуренин (12) - это природная а-аминокислота, которая играет большую роль в генном образовании пигментов у насекомых, а также является центральным продуктом метаболизма триптофана у млекопитающих и микроорганизмов. З-Гидроксикинуренин (13) является интермедиатом в метаболическом превращении триптофана в никотиновую кислоту [8].

Все вышесказанное привлекает внимание исследователей и к более глубоким трансформациям (3-ароилакриловых кислот, в частности, к их участию в реакциях с нуклеофилами, формированию на их основе гетероциклических систем, получению сополимеров с другими непредельными соединениями (бутадиен, стирол) [13], синтезу красителей [14].

1.1. Синтез и строение Р-ароилакриловых кислот

Впервые (3-бензоилакриловая кислота была получена Пехманом [15] в 1882 г. из малеинового ангидрида и бензола в присутствии А1С13. В настоящее время известно уже более 120 Р-ароилакриловых кислот, большая часть которых получена в стандартных для реакции ацилирования

ароматических соединений условиях [5-7, 11, 16-22]. Взаимодействие проходит либо в самом ароматическом углеводороде, либо в его растворе в подходящем растворителе (С8г, СбНУЧОг, СгНгСЦ, С2Н2ВГ4 и др.).

Этот процесс может сопровождаться побочными реакциями. Так, при большом избытке ароматического соединения и длительном нагревании реакционной смеси наблюдается образование а-аддуктов - Р-ароил-а-арилпропионовых кислот [5]. Избыток хлорида алюминия приводит к изомеризации (3-ароилакриловых кислот в соответствующие З-кетоиндан-1-карбоновые кислоты 15 [18, 19], выход которых возрастает с увеличением числа алкильных групп в бензольном кольце.

Так, если сама Р-бензоилакриловая кислота не дает циклического изомера, а 4-толил-производное циклизуется лишь в малой степени, то высшие гомологи формируют кетоинданкарбоновые кислоты (15) с хорошими выходами (60-80%). Продукты аналогичного строения выделены из расплавленной смеси Р-1- и Р-2-нафтоилакриловых кислот с А1С13 и ЫаС1 при 100°С [18].

Метод Пехмана не применим как к синтезу орто-монозамещенных Р-ароилакриловых кислот, так и кислот, содержащих электроноакцепторные заместители в ароматическом ядре. В этих случаях используют другие методы синтеза, один из которых состоит в дегидробромировании соответствующих Р-ароил-Р-бромпропионовых кислот [23-25]. Другие

Аг-Н +

10 СООН

= 4-СН3, 4,5-(СН3)2, 2,4-(СН3)2, 2,4,6-(СН3)3, 2,3,5,6-(СН3)4, 2,3,4,5-(СН3)4

подходы заключаются в конденсации малоновой кислоты с арилглиоксалями в пиридине [26], ацетофенонов - с глиоксалевой кислотой [10, 27]. ОО Оно со О О О

14 ОН

Аг = 2-Вг-С6Н4, 2-С1-С6Н4, 3-СР3-С6Н4, 2-СН3-С6Н4 А.Н.Несмеянов с соавторами разработал метод синтеза Р-ароилакриловых кислот при гидролизе арил-Р-цианвинилкетонов, которые, в свою очередь, могут быть получены из Р-хлорвинилкетонов [28].

л кем 9 н2зо4 О нмо л

ЪСдН^ ^^ С1 R-C6H4/ ^ СЫ ^ соын2 ^^ соон

Р = Н, 2-01, 2-Вг, 4-В г, 2-1\Ю2

Предложенный метод позволяет получать труднодоступные орто-замещенные Р-ароилакриловые кислоты, в частности, Р-(о-нитробензоил)акриловую кислоту, от которой легко осуществляется переход к кинуренину (12) [8, 12, 25].

Из литературных данных [29-31] следует, что синтезированные Р-ароилакриловые кислоты находятся исключительно в транс-конфигурации (14А), о чем, прежде всего, свидетельствует вицинальная константа спин-спинового взаимодействия (КССВ) виниленовых протонов, равная 15.6 Гц [32].

ОН (IV Н Н

СООН

СООН 0 14Б

УФ-спектры (этанол) [34] Х^х 245 нм (е= 10.7-10"3) Х^х 238 нм (а = 11.7-10"3) При ультрафиолетовом облучении растворов Р-ароилакриловых кислот в хлороформе транс-форма практически пол�